Elonva 100 mikrogramov raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Elonva 100 mikrogramov
Zdravilo Elonva je indicirano za nadzorovano stimulacijo jajčnikov (COS) v kombinaciji z uporabo antagonista gonadotropin sproščujočega hormona (GnRH) za razvoj več foliklov pri ženskah v programu asistirane reprodukcije (ART).
Zdravilo Elonva je indicirano za zdravljenje mladostnikov moškega spola (14 let ali več) s hipogonadotropnim hipogonadizmom, v kombinaciji s humanim horionskim gonadotropinom (hCG).
Zdravljenje z zdravilom Elonva za COS je treba uvesti pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v zdravljenju težav s plodnostjo.
Zdravljenje z zdravilom Elonva za hipogonadotropni hipogonadizem je treba uvesti in mora biti pod nadzorom zdravnika, ki je izkušen v zdravljenju hipogonadotropnega hipogonadizma.
Odmerjanje
Za zdravljenje žensk v rodni dobi se odmerek zdravila Elonva določi glede na telesno maso in starost.
-
Za ženske, ki tehtajo 60 kilogramov ali manj in so stare 36 let ali manj, je priporočljiv enkraten odmerek 100 mikrogramov.
-
Enkraten odmerek 150 mikrogramov je priporočljiv za ženske:
-
ki tehtajo več kot 60 kilogramov, ne glede na starost.
-
ki tehtajo 50 kilogramov ali več in so starejše od 36 let.
-
Uporabe pri ženskah, starejših od 36 let in s telesno maso manj kot 50 kilogramov, niso raziskali.
| Telesna masa | ||||
| Manj kot 50 kg | 50 – 60 kg | Več kot 60 kg | ||
| Starost | 36 let ali manj | 100 mikrogramov | 100 mikrogramov | 150 mikrogramov |
| Več kot 36 let | Ni raziskano | 150 mikrogramov | 150 mikrogramov | |
Priporočeni odmerki zdravila Elonva so bili določeni le v ciklusu zdravljenja z antagonistom GnRH, ki so ga uporabili od 5. ali 6. dne stimulacije naprej (glejte poglavja 5.1).
1. dan stimulacije:
Zdravilo Elonva dajte bolnici v obliki enkratne subkutane injekcije, najbolje v trebušno steno, in sicer med zgodnjo folikularno fazo menstrualnega ciklusa.
ali 6. dan stimulacije:
Zdravljenje z antagonistom GnRH je treba začeti na 5. dan stimulacije oziroma na 6. dan, odvisno od odziva jajčnikov, tj. od števila in velikosti rastočih foliklov. V pomoč je lahko tudi sočasna določitev serumskih koncentracij estradiola. Antagonist GnRH uporabimo za preprečevanje prezgodnjega zvišanja koncentracije luteinizirajočega hormona (LH).
8. dan stimulacije:
Sedem dni po injiciranju zdravila Elonva na 1. dan stimulacije lahko zdravljenje COS nadaljujete z vsakodnevnimi injekcijami (rekombinantnega) folikle stimulirajočega hormona [(rek)FSH], dokler ne bodo izpolnjeni kriteriji za sprožitev dokončnega zorenja jajčeca (3 folikli ≥ 17 mm). Dnevni odmerek (rek)FSH je lahko odvisen od odziva jajčnikov. Pri ženskah, ki se normalno odzivajo na zdravljenje, svetujemo dnevni odmerek 150 i.e. (rek)FSH. Dajanje (rek)FSH na dan uporabe humanega horionskega gonadotropina (hCG) lahko izpustite, odvisno od odziva jajčnikov. Na splošno velja, da je zadosten razvoj foliklov dosežen v povprečju do devetega dne zdravljenja (razpon: od 6. do 18. dne).
Kakor hitro opazite tri folikle premera ≥ 17 mm, dajte bolnici eno injekcijo od 5.000 do 10.000 i.e. hCG isti dan ali naslednji dan, da boste sprožili dokončno zorenje jajčeca. Če je odziv jajčnikov premočan, pa glejte priporočila, ki so podana v poglavju 4.4, da boste zmanjšali tveganje za nastanek sindroma hiperstimulacije jajčnikov (OHSS).
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Klinične študije pri bolnikih z ledvično insuficienco niso bile opravljene. Ker je lahko pri teh bolnikih zmanjšana stopnja izločanja korifolitropina alfa, uporaba zdravila Elonva pri njih ni priporočljiva (glejte poglavji 5.2).
Okvara jeter
Čeprav podatki za bolnike z okvaro jeter niso na voljo, je malo verjetno, da bi okvara jeter vplivala na izločanje korifolitropina alfa (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Pri zdravljenju mladostnikov moškega spola (14 let ali več) s hipogonadotropnim hipogonadizmom se zdravilo Elonva odmerja na podlagi telesne mase.
Za mladostnike moškega spola s telesno maso 60 kg ali manj
100 mikrogramov zdravila Elonva enkrat na dva tedna, 12 tednov, čemur sledi sočasna uporaba zdravila Elonva (enkrat na 2 tedna) s hCG. Če se pri bolnikih, ki začnejo zdravljenje s
100 mikrogrami, telesna masa med zdravljenjem poveča na več kot 60 kg, razmislite o povečanju odmerka.
Za mladostnike moškega spola s telesno maso več kot 60 kg
150 mikrogramov zdravila Elonva enkrat na dva tedna, 12 tednnov, čemur sledi sočasna uporaba zdravila Elonva (enkrat na 2 tedna) s hCG.
Za razvoj odraslih spolnih žlez bo morda potrebno kombinirano zdravljenje s hCG dvakrat na teden (500 – 5.000 i.e.) 52 tednov ali dlje.
Ni podatkov, ki bi podpirali varnost in učinkovitost zdravljenja, ki traja dlje kot 52 tednov in/ali po
17. letu starosti.
Način uporabe
Ženske
Subkutano injiciranje zdravila Elonva lahko izvede ženska sama ali pa ji zdravilo injicira njen partner, pod pogojem, da sta od zdravnika dobila ustrezna navodila. Zdravilo Elonva si smejo same injicirati samo tiste ženske, ki so motivirane in ustrezno usposobljene za to ter imajo dostop do nasveta strokovnjaka.
Pediatrična populacija
Mladostniki moškega spola (14 let ali več)
Subkutano injiciranje v trebušno steno lahko izvede bolnik sam ali skrbnik, pod pogojem, da sta bila ustrezno usposobljena. Zdravilo Elonva je treba injicirati enkrat na dva tedna, zjutraj, na isti dan v tednu, v kombinaciji s hCG dvakrat na teden (500 – 5.000 i.e.).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,
-
tumorji jajčnikov, dojk, maternice, hipofize ali hipotalamusa,
-
nenormalne (tj. nemenstrualne) vaginalne krvavitve brez znanega oz. diagnosticiranega vzroka,
-
primarna odpoved jajčnikov,
-
ciste na jajčnikih ali povečani jajčniki,
-
fibroidni tumorji maternice, ki so nezdružljivi z nosečnostjo,
-
malformacije reproduktivnih organov, ki so nezdružljive z nosečnostjo,
-
dejavniki tveganja za sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS):
-
sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS) v pretekli anamnezi,
-
če ste pri prejšnjem ciklusu nadzorovane stimulacije jajčnikov (COS) dobili več kot 30 foliklov premera ≥ 11 mm, kar je bilo izmerjeno pri ultrazvočnem pregledu,
-
bazalno število antralnih foliklov > 20,
-
sindrom policističnih jajčnikov (PCOS).
-
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Ocena neplodnosti pred začetkom zdravljenja
Pred začetkom zdravljenja je treba pri paru oceniti, ali je njuna neplodnost sploh primerna za tovrstno zdravljenje. Še posebej je treba te ženske pregledati, da ugotovite, ali imajo hipotireozo, adrenokortikalno insuficienco, hiperprolaktinemijo in tumorje hipofize ali hipotalamusa, ter jim uvesti ustrezno specifično zdravljenje. Prav tako je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Elonva oceniti bolezenska stanja, pri katerih je nosečnost kontraindicirana.
Odmerjanje med ciklusom stimulacije
Zdravilo Elonva je namenjeno samo za enkratno subkutano injiciranje. V istem ciklusu zdravljenja ženska ne sme prejeti dodatnih injekcij zdravila Elonva. (Glejte tudi poglavje 4.2.)
Po prejemu zdravila Elonva ženski pred 8. dnevom stimulacije ne smete dati dodatnega zdravila, ki vsebuje FSH (glejte tudi poglavje 4.2).
Ledvična insuficienca
Pri bolnnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično insuficienco je lahko stopnja izločanja korifolitropina alfa zmanjšana (glejte poglavji 5.2), zato uporaba zdravila Elonva pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Zdravljenje skupaj z agonistom GnRH ni priporočljivo pri ženskah v programu ART
Podatkov o uporabi zdravila Elonva v kombinaciji z agonistom GnRH je malo. Izsledki majhne nenadzorovane študije pa so pokazali večji odziv jajčnikov kot pri uporabi kombinacije z antagonistom GnRH. Zato uporaba zdravila Elonva ni priporočljiva v kombinaciji z agonistom GnRH (glejte tudi poglavje 4.2).
Zdravljenje ni priporočljivo za mladostnike moškega spola, ki so bili predhodno zdravljeni z GnRH, gonadotropini ali testosteronom.
Pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z GnRH, gonadotropini (npr. hCG, FSH) in androgeni (npr. testosteron itd.) ni na voljo nobenih podatkov, razen za namene diagnostičnega testiranja.
Sindrom hiperstimulacije jajčnikov (OHSS)
OHSS je medicinski sopojav, ki se razlikuje od preprostega povečanja jajčnikov brez zapletov. Klinični znaki in simptomi blagega in zmernega OHSS so trebušne bolečine, slabost, driska, blago do zmerno povečanje jajčnikov in ciste na jajčnikih. Hud OHSS je lahko življenjsko nevaren. Klinični znaki in simptomi hudega OHSS so velike ciste na jajčnikih, akutne trebušne bolečine, ascites, plevralni izliv, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološke motnje in povečanje telesne mase. V redkih primerih lahko v povezavi z OHSS nastopijo venski ali arterijski tromboembolizmi. V povezavi z OHSS so prav tako poročali o prehodno nenormalnih izvidih preiskav delovanja jeter, ki kažejo na motnje delovanja jeter, z ali brez morfoloških sprememb, ugotovljenih pri jetrni biopsiji.
OHSS lahko povzročita uporaba hCG in nosečnost (endogeni hCG). Zgodnji OHSS običajno nastopi v 10 dneh po prejemu hCG in je lahko združen s čezmernim odzivom jajčnikov na spodbujanje z gonadotropini. Pozni OHSS nastopi več kot 10 dni po prejemu hCG kot posledica hormonskih sprememb v nosečnosti. Zaradi tveganja za nastanek OHSS je treba ženske spremljati še najmanj dva tedna po prejemu hCG.
Ženske z znanimi dejavniki tveganja za močan odziv jajčnikov so lahko po zdravljenju z zdravilom Elonva še posebej nagnjene k nastanku OHSS. Pri ženskah, ki imajo prvi ciklus stimulacije jajčnikov in so dejavniki tveganja pri njih le delno znani, pa je priporočljivo pozorno spremljanje glede zgodnjih znakov in simptomov OHSS.
Za zmanjšanje tveganja za nastanek OHSS med programom asistirane reprodukcije (ART) je treba slediti trenutni klinični praksi. Za zmanjšanje tveganja za nastanek OHSS je pomembno upoštevanje priporočenega odmerka zdravila Elonva in režima zdravljenja, ter skrbno spremljanje odziva jajčnikov pri ženski. Za spremljanje tveganja za nastanek OHSS je treba opraviti ultrazvočno oceno razvoja foliklov pred zdravljenjem in v rednih časovnih razmikih med zdravljenjem. V pomoč je lahko tudi sočasna določitev serumskih koncentracij estradiola. Pri asistirani reprodukciji obstaja povečano tveganje za OHSS pri 18 ali več foliklih premera 11 mm ali več. Če se OHSS pojavi, je treba uvesti in upoštevati standardne in ustrezne ukrepe za obvladanje OHSS.
Torzija jajčnikov
Po zdravljenju z gonadotropini, vključno z zdravilom Elonva, so poročali o torziji jajčnikov. Torzija jajčnikov je lahko povezana z drugimi stanji, kot so OHSS, nosečnost, predhodne operacije trebuha, torzija jajčnikov v preteklosti in v preteklosti ali trenutno prisotne ciste jajčnikov. Poškodba jajčnikov zaradi zmanjšane prekrvavitve se lahko omeji z zgodnjim odkritjem in takojšnjo detorzijo (odvitjem).
Večplodna nosečnost
Pri vseh vrstah zdravljenja z gonadotropini, vključno z zdravilom Elonva, so poročali o večplodnih nosečnostih in rojstvu več otrok. Pred začetkom zdravljenja morate žensko in njenega partnerja torej obvestiti o potencialnih tveganjih za mater (zapleti med nosečnostjo in pri porodu) in novorojenčka (majhna porodna teža). Pri ženskah v programu asistirane reprodukcije je tveganje za večplodno nosečnost povezano predvsem s številom prenesenih zarodkov.
Ektopična nosečnost
Pri neplodnih ženskah v programu asistirane reprodukcije je povečana incidenca ektopičnih nosečnosti. Pomembno je, da zgodaj opravite ultrazvočno preiskavo in potrdite intrauterino nosečnost ter izključite možnost ektopične nosečnosti.
Kongenitalne malformacije
Incidenca kongenitalnih malformacij po asistirani reprodukciji je lahko nekoliko večja kot po spontani zanositvi. Menijo, da je to posledica razlik v značilnostih staršev (npr. starosti matere, značilnostih sperme) in večje incidence večplodnih nosečnosti.
Novotvorbe na jajčnikih in na drugih delih reproduktivnega sistema
Poročali so o nastanku tako benignih kot malignih novotvorb na jajčnikih in na drugih delih reproduktivnega sistema pri ženskah, ki so prejele več shem zdravljenja neplodnosti. Ni bilo ugotovljeno, ali zdravljenje z gonadotropini poveča tveganje za nastanek teh tumorjev pri neplodnih ženskah ali ne.
Zapleti žilnega sistema
Po zdravljenju z gonadotropini, vključno z zdravilom Elonva, so poročali o tromoemboličnih pojavih, tako povezanih, kot tudi nepovezanih z OHSS. Intravaskularna tromboza, ki se lahko začne v venski ali arterijski žili, lahko posledično povzroči zmanjšan krvni obtok v vitalnih organih ali okončinah. Pri ženskah, ki imajo splošno priznane dejavnike tveganja za tromboembolične pojave, na primer pri tistih s tromboembolični pojavi v osebni ali družinski anamnezi, hudo debelostjo ali trombofilijo, lahko zdravljenje z gonadotropini dodatno poveča omenjeno tveganje. Pri teh ženskah je torej treba pretehtati koristi in tveganja uporabe gonadotropinov. Treba pa je upoštevati, da tudi sama nosečnost prinaša povečano tveganje za trombozo.
Pediatrična populacija
Povišana raven endogenega FSH kaže na primarno odpoved testisov. Taki bolniki se ne odzivajo na zdravljenje z zdravilom Elonva/hCG.
Po zaključku pubertetnega prehoda s kombiniranim zdravljenjem z zdravilom Elonva in hCG, je za ohranitev sekundarnih spolnih znakov pri bolnikih s HH potrebno dolgotrajno zdravljenje s testosteronom. Vendar pa nadaljni protokoli zdravljenja hormoske podpore niso bili ocenjeni.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na injekcijo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Študij medsebojnega delovanja zdravila Elonva z drugimi zdravili niso izvedli. Ker pa korifolitropin alfa ni substrat za encime citokroma P450, ni pričakovati nikakršnih presnovnih interakcij z drugimi zdravili.
Zdravilo Elonva lahko povzroči lažno pozitiven hCG test nosečnosti, če se test izvede med stimulacijo jajčnikov v ART ciklu. To je lahko zaradi navzkrižne reaktivnosti nekaterih hCG testov nosečnosti s karboksi-terminalnim peptidom beta podenote zdravila Elonva.
Nosečnost
V primeru, da je v času nosečnosti prišlo do nenamerne izpostavljenosti zdravilu Elonva, dosedanji klinični podatki niso zadostni, da bi lahko izključili neželeni izid nosečnosti. V študijah pri živalih so opazili toksičnost oz. vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba zdravila Elonva med nosečnostjo ni indicirana.
Dojenje
Uporaba zdravila Elonva med dojenjem ni indicirana. Plodnost
Zdravilo Elonva je indicirano za uporabo pri neplodnosti pri ženskah:
Pri ženskah se zdravilo Elonva uporablja pri zdravljenju nadzorovane stimulacije jajčnikov v kombinaciji z GnRH v programih ART (glejte poglavje 4.1).
Zdravilo Elonva je indicirano za zdravljenje HH pri mladostnikih moškega spola:
Pri mladostnikih moškega spola (14 let ali več) se zdravilo Elonva uporablja za zdravljenje hipogonadotropnega hipogonadizma v kombinaciji s hCG (glejte poglavje 4.1). Vendar pa ni znano ali to zdravljenje vpliva na plodnost.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.
Zdravilo Elonva lahko povzroči omotico. Bolnikom svetujte, naj v primeru omotičnosti ne vozijo in ne upravljajo strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje poročani neželeni učinki med zdravljenjem z zdravilom Elonva v kliničnih preskušanjih pri ženskah (N = 2.397) so bili neugodje v medenici (6,0 %), OHSS (4,3 %, glejte tudi poglavje 4.4), glavobol (4,0 %), bolečine v medenici (2,9 %), slabost (2,3 %), utrujenost (1,5 %) in občutljivost dojk (1,3 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V spodnji preglednici so podani glavni neželeni učinki pri odraslih, zdravljenih z zdravilom Elonva v kliničnih preskušanjih in v času trženja zdravila, razvrščeni po organskih sistemih in po pogostnosti; zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (od
≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni imunskega sistema | neznana pogostnost | preobčutljivostne reakcije, takolokalne kot generalizirane, vključno z izpuščajem* |
| Psihiatrične motnje | občasni | nihanje razpoloženja |
| Bolezni živčevja | pogosti občasni | glavobol omotica |
| Žilne bolezni | občasni | navali vročine |
| Bolezni prebavil | pogosti občasni | slabostnapihnjenost trebuha, bruhanje, driska, zaprtje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | občasni | bolečina v hrbtu |
| Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnemobdobju | občasni | spontani splav |
| Motnje reprodukcije in dojk | pogosti | OHSS, bolečine v medenici, neugodje v medenici, občutljivost dojk |
| občasni | torzija jajčnikov, bolečine v materničnih adneksih, prezgodnja ovulacija, bolečine v dojkah | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pogostiobčasni | utrujenosthematom na mestu injiciranja, |
| bolečina na mestu injiciranja, razdražljivost | ||
| Preiskave | občasni | zvišanjealanin-aminotransferaze, zvišanjeaspartat-aminotransferaze |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti postopkov | občasni | bolečina ob postopku |
* Neželene učinke so opazili v času trženja zdravila.
Opis izbranih neželenih učinkov
Poleg tega so poročali o ektopični nosečnosti in večplodni nosečnosti, ki naj bi bili povezani z asistirano reprodukcijo ali posledično nosečnostjo.
V redkih primerih je bil z zdravilom Elonva, tako kot z ostalimi gonadotropini, povezan pojav tromboembolizma.
Pediatrična populacija (14 let ali več)
V spodnji tabeli so navedeni neželeni učinki zdravila Elonva, poročani v klinični študiji pri mladostnikih moškega spola (odmerek je prejelo 17 bolnikov), razvrščeni po organskih sistemih in po pogostnosti: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).
| Organski sistem | Pogostnost1 | Neželeni učinek |
| Bolezni prebavil | pogosti | bruhanje |
| Žilne bolezni | pogosti | vročinski obliv |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pogosti | bolečina na mestu injiciranja |
1 Neželeni učinki, o katerih so poročali le enkrat, so navedeni kot pogosti, ker posamezni primer dvigne pogostnost nad 1 %.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ženske
Dajanje več kot ene injekcije zdravila Elonva v posameznem ciklusu zdravljenja ali uporaba prevelikega odmerka zdravila Elonva in/ali (rek)FSH lahko povečata tveganje za OHSS (glejte OHSS v poglavju 4.4).
Pediatrična populacija
Učinki prevelikega odmerjanja zdravila Elonva v populaciji mladostnikov moškega spola niso znani.
Farmakološke lastnosti - Elonva 100 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Spolni hormoni in modulatorji genitalnega sistema, gonadotropini oznaka ATC: G03GA09
Mehanizem delovanja
Korifolitropin alfa je dolgotrajnejši stimulant rasti foliklov in ima enak farmakodinamični profil kot (rek)FSH, vendar znatno daljše trajanje aktivnosti FSH. Dolgotrajna aktivnost FSH je bila dosežena z dodajanjem karboksi terminalnega peptida β podenote humanega horionskega gonadotropina (hCG) β verigi humanega FSH. Korifilotropin alfa ne izraža nobene intrinzične aktivnosti LH/hCG.
Ženske
Ker je korifolitropin alfa zmožen sprožiti in ohranjati rast več foliklov ves teden, lahko ena subkutana injekcija priporočenega odmerka zdravila Elonva nadomesti prvih sedem injekcij katerega koli
pripravka (rek)FSH za vsakodnevno dajanje pri ciklusu zdravljenja z nadzorovano stimulacijo jajčnikov.
Pediatrična populacija mladostnikov moškega spola (14 let ali več)
Podaljšana FSH aktivnost korifolitropina alfa spodbuja nezrele Sertolijeve celice v testisih k začetku gonadalnega razvoja, ki služi kot podpora nadaljni spermatogenezi. Kombinacija FSH in hCG začne puberteto s stimulacijo delovanja leydigovih celic in s povečanjem proizvodnje testosterona, dokler volumen testisov ne doseže odrasle velikosti.
Klinična učinkovitost in varnost
V treh randomiziranih, dvojno slepih kliničnih preskušanjih so zdravljenje z enkratno subkutano injekcijo zdravila Elonva v odmerku 100 mikrogramov (študija ENSURE) ali v odmerku
150 mikrogramov (študiji ENGAGE in PURSUE) v prvih sedmih dneh nadzorovane stimulacije jajčnikov (COS) primerjali z zdravljenjem z dnevnim odmerkom 150, 200 oziroma 300 i.e. (rek)FSH. V vseh treh kliničnih preskušanjih so zavirali delovanje hipofize z antagonistom GnRH (injekcija ganireliksacetata v dnevnem odmerku 0,25 mg).
V študiji ENSURE so pri 396 zdravih ženskah z normalno ovulacijo, starih od 18 do 36 let in s telesno maso 60 kg ali manj, v okviru programa ART opravili en ciklus zdravljenja s 100 mikrogrami zdravila Elonva in z zaviranjem hipofize z antagonistom GnRH. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo število dobljenih jajčec. Mediana vrednost celotnega trajanja stimulacije je bila v obeh skupinah
9 dni. To kaže, da sta bila za popolno stimulacijo jajčnikov od 8. dne stimulacije naprej potrebna dva dneva uporabe (rek)FSH (v tej študiji sta bila (rek)FSH in hCG prejeta isti dan).
V študiji ENGAGE so pri 1.506 zdravih ženskah z normalno ovulacijo, starih od 18 do 36 let in s telesno maso od 60 kg do vključno 90 kg, v okviru programa ART opravili en ciklus zdravljenja s 150 mikrogrami zdravila Elonva in z zaviranjem hipofize z antagonistom GnRH. Primarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila delež potekajočih nosečnosti in število dobljenih jajčec. Mediana vrednost celotnega trajanja stimulacije je bila v obeh skupinah 9 dni. To kaže, da sta bila za popolno stimulacijo jajčnikov od 8. dne stimulacije naprej potrebna dva dneva uporabe (rek)FSH (v tej študiji sta bila (rek)FSH in hCG prejeta isti dan).
V študiji PURSUE so pri 1.390 zdravih ženskah z normalno ovulacijo, starih od 35 do 42 let in s telesno maso 50 kg ali več, v okviru programa ART opravili en ciklus zdravljenja s 150 mikrogrami zdravila Elonva in z zaviranjem hipofize z antagonistom GnRH. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež vitalnih nosečnosti. Število dobljenih jajčec je bil ključni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti. Mediana vrednost celotnega trajanja stimulacije je bila v obeh skupinah 9 dni. To kaže, da je bil za popolno stimulacijo jajčnikov od 8. dne stimulacije naprej potreben en dan uporabe (rek)FSH (v tej študiji na dan uporabe hCG ni bil prejet (rek)FSH).
Število dobljenih jajčec
V vseh treh študijah je zdravljenje z eno injekcijo zdravila Elonva (100 ali 150 mikrogramov) v prvih sedmih dneh COS doseglo večje število dobljenih jajčec, kot je bilo doseženo z dnevnim odmerkom (rek)FSH. Toda razlike so bile znotraj vnaprej opredeljenih mej enakovrednosti (študiji ENGAGE in ENSURE) ali neinferiornosti (študija PURSUE). Glejte preglednico 1 spodaj.
Preglednica 1: Povprečno število dobljenih jajčec v študijah ENSURE, ENGAGE in PURSUE Populacija z namenom zdravljenja (ITT – intent-to-treat)
| Parameter | ENSURE(18-36 let starosti) (telesna masa 60 kg ali manj) | ENGAGE(18-36 let starosti) (telesna masa več kot60 kg do vključno 90 kg) | PURSUE(35-42 let starosti) (telesna masa 50 kg ali več) | |||
| Elonva 100 µg | (rek)FSH 150 i.e. | Elonva 150 µg | (rek)FSH 200 i.e. | Elonva 150 µg | (rek)FSH 300 i.e. | |
| N = 268 | N = 128 | N = 756 | N = 750 | N = 694 | N = 696 | |
| Povprečno število jajčec | 13,3 | 10,6 | 13,8 | 12,6 | 10,7 | 10,3 |
| Razlika [95 % IZ] | 2,5 [1,2; 3,9] | 1,2 [0,5, 1,9] | 0,5 [-0,2, 1,2] | |||
Nosečnost iz ciklov z uporabo svežih zarodkov v študijah ENGAGE in PURSUE
V študiji ENGAGE so neinferiornost dokazali s primerjavo deležev potekajočih nosečnosti med zdravilom Elonva in (rek)FSH, pri čemer je bil delež potekajočih nosečnosti opredeljen kot prisotnost vsaj enega ploda z delovanjem srca (ocenjeno vsaj 10 tednov po prenosu zarodka).
V študiji PURSUE so neinferiornost dokazali s primerjavo deležev vitalnih nosečnosti med zdravilom Elonva in (rek)FSH, pri čemer je bil delež vitalnih nosečnosti opredeljen kot odstotek žensk z vsaj enim plodom z delujočim srcem (ocenjeno od 5 do 6 tednov po prenosu zarodka).
Rezultati nosečnosti iz ciklov z uporabo svežih zarodkov v študijah ENGAGE in PURSUE so povzeti v preglednici 2 spodaj.
Preglednica 2: Rezultati nosečnosti iz ciklov z uporabo svežih zarodkov v študijah ENGAGE in PURSUE
Populacija z namenom zdravljenja (ITT)
| Parameter | Cikli z uporabo svežih zarodkov v študiji ENGAGE†(18-36 let starosti) (telesna masa več kot 60 kg dovključno 90 kg) | Cikli z upotabo svežih zarodkov v študiji PURSUE‡(35-42 let starosti) (telesna masa 50 kg ali več) | ||||
| Elonva 150 µg | (rek)FSH 200 i.e. | Razlika [95 % IZ] | Elonva 150 µg | (rek)FSH 300 i.e. | Razlika [95 % IZ] | |
| N = 756 | N = 750 | N = 694 | N = 696 | |||
| Delež vitalnihnosečnosti | 39,9 % | 39,1 % | 1,1 [-3,8, 5,9] | 23,9 % | 26,9 % | -3,0 [-7,3,1,4] |
| Deležpotekajočih nosečnosti | 39,0 % | 38,1 % | 1,1 [-3,8, 5,9] | 22,2 % | 24,0 % | -1,9 [-6,1,2,3] |
| Deležživorojenih* | 35,6 % | 34,4 % | 1,3 [-3,5, 6,1] | 21,3 % | 23,4 % | -2,3 [-6,5,1,9] |
†Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji ENGAGE je bila potekajoča nosečnost (ocenjena vsaj 10 tednov po prenosu zarodka).
‡Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji PURSUE je bil delež vitalnih nosečnosti, tj. odstotek žensk z vsaj enim plodom z delujočim srcem, ocenjen od 5 do 6 tednov po prenosu zarodka.
*Delež živorojenih je bil v študijah ENGAGE in PURSUE sekundarni opazovani dogodek.
Profil varnosti ene injekcije zdravila Elonva je bil v teh kliničnih preskušanjih podoben kot pri uporabi vsakodnevnih injekcij (rek)FSH.
Nosečnost iz ciklov s prenosom zamrznjenih-odmrznjenih zarodkov (FTET – Frozen-Thawed Embryo Transfer) v študijah ENGAGE in PURSUE
V nadaljevanje študije ENGAGE s FTET so bile vključene ženske, pri katerih so vsaj en zarodek odmrznili za uporabo do najmanj enega leta po krioprezervaciji. Povprečno število prenešenih zarodkov v FTET ciklih študije ENGAGE je bilo v obeh skupinah 1,7.
V nadaljevanje študije PURSUE s FTET so bile vključene ženske, pri katerih so vsaj en zarodek odmrznili za uporabo v dveh letih od datuma zadnje krioprezervacije za to preskušanje. Povprečno število prenešenih zarodkov v FTET ciklih študije PURSUE je bilo v obeh skupinah 2,4. V tem preskušanju so pridobili tudi podatke o varnosti glede otrok, rojenih iz krioprezerviranih zarodkov.
Maksimalno število ciklov FTET je bilo 5 v nadaljevanju študije ENGAGE s FTET in 4 v navaljevanju študije PURSUE s FTET. Rezultati nosečnosti iz prvih dveh FTET ciklov študij ENGAGE in PURSUE so povzeti v Preglednici 3 spodaj.
Preglednica 3: Rezultati nosečnosti iz FTET ciklov študij ENGAGE in PURSUE Populacija z namenom zdravljenja (ITT)
| FTET cikli študije ENGAGE (starost 18-36 let)(telesna masa večja od 60 kg in manjša ali enaka 90 kg) | FTET cikli študije PURSUE (starost 35-42 let)(telesna masa večja ali enaka 50 kg) | |||||||||||
| Elonva150 µg | (rek)FSH200 i.e. | Elonva150 µg | (rek)FSH300 i.e. | |||||||||
| n | N | % | n | N | % | n | N | % | n | N | % | |
| FTET cikel 1a | ||||||||||||
| Potekajoča nosečnost | 55 | 148 | 37,2 | 45 | 147 | 30,6 | 43 | 152 | 28,3 | 42 | 145 | 29,0 |
| Živo rojstvo | - | - | - | - | - | - | 43 | 152 | 28,3 | 41 | 145 | 28,3 |
| FTET cikel 2a | ||||||||||||
| Potekajoča nosečnost | 9 | 38 | 23,7 | 9 | 31 | 29,0 | 8 | 23 | 34,8 | 6 | 14 | 42,9 |
| Živo rojstvo | - | - | - | - | - | - | 8 | 23 | 34,8 | 6 | 14 | 42,9 |
n = število preiskovank z dogodkom; N = celotno število preiskovank
a na prenos zarodka
Prirojene malformacije, o katerih so poročali pri otrocih, rojenih po ciklu FTET
Po uporabi zdravila Elonva se je rodilo 61 otrok po FTET ciklu v nadaljevanju študije PURSUE in 607 otrok po ART ciklu s svežimi zarodki skupno v študijah ENSURE, ENGAGE in PURSUE. Delež prirojenih malformacij (manjših in večjih skupaj) pri otrocih, rojenih po FTET ciklu v nadaljevanju študije PURSUE (16,4 %), je bil podoben deležu pri otrocih, rojenih po ART ciklu s svežimi zarodki skupno v študijah ENSURE, ENGAGE in PURSUE (16,8 %).
Imunogenost
Od 2.511 žensk, zdravljenih z zdravilom Elonva, pri katerih so opravili preiskave glede nastajanja protiteles po zdravljenju, so nastajanje protiteles ugotovili pri štirih (0,16 %); tri od njih so bile zdravilu Elonva izpostavljene enkrat, ena pa dvakrat. Pri nobeni ženski ta telesa niso bila nevtralizirajoča in niso vplivala na odziv na stimulacijo ali na normalne fiziološke odzive hipotalamo-hipofizno-ovarijske osi. Dve od teh štirih žensk so zanosile med istim ciklusom
zdravljenja, med katerim so bila odkrita protitelesa. To kaže, da prisotnost nenevtralizirajočih protiteles po stimulaciji z zdravilom Elonva ni klinično pomembna.
Pediatrična populacija
Odprta študija z eno samo skupino je bila izvedena za ovrednotenje učinkovitosti in varnosti zdravljenja z zdravilom Elonva v kombinaciji s hCG, za indukcijo in/ali ponovno vzpostavitev pubertete ter za indukcijo in/ali ponovno vzpostavitev spermatogeneze pri 17 mladostnikih moškega spola, starih 14 let ali več, za zdravljenje hipogonadotropnega hipogonadizma. Začetno obdobje zdravljenja z zdravilom Elonva namesto hCG pri mladostnikih s HH je bilo vpeljano za posnemanje gonadotropnih vzorcev normalne pubertete, stimulacija FSH receptorjev na Sertolijevih celicah s korifolitropinom alfa še pred stimulacijo LH receptorjev na Leydigovih celicah s hCG. Študija ni vključevala mladostnikov, ki so predhodno prejemali GnRH, gonadotropine ali zdravljenje s testosteronom. Zdravilo Elonva so injicirali enkrat na 2 tedna, 64 tednov, samostojno prvih 12 tednov (začetno obdobje), nato pa 52 tednov v kombinaciji z odmerkom hCG dvakrat na teden (od 500 do 5.000 i.e.) (obdobje kombiniranega zdravljenja).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil povečanje volumna testisov, ki je bil merjen kot vsota volumnov levih in desnih testisov z uporabo ultrazvoka. Med celotnim obdobjem zdravljenja se je opaženo povečanje volumna testisov v 64. tednu spremenilo z geometrične sredine 1,4 ml na 12,9 ml, povprečno povečanje za 9,43-krat (95 % IZ: 7,44; 11,97). Primarni opazovani dogodek varnosti je pokazal, da so bolniki korifolitropin alfa na splošno dobro prenašali in med njimi ni bilo primerov s potrjeno prisotnosjo protiteles proti korifolitropinu alfa, nepričakovanih vrednosti ali sprememb kliničnih laboratorijskih testov oziroma ocen vitalnih znakov (glejte poglavje 4.8).
Dodatne ugotovitve v 64. tednu so vključevale povečano raven testosterona, hitrost rasti in napredovanje pubertete (Tanner III, IV in V), kar kaže na ustrezne odzive na hCG. Upadanje ravni anti-Müllerjevega hormona in zvišanje ravni inhibina B kažeta na začetek spermatogeneze.
Farmakokinetične parametre korifolitropina alfa so ocenili po subkutani uporabi pri ženskah, pri katerih je potekal ciklus zdravljenja COS.
Zaradi dolgega razpolovnega časa izločanja so po uporabi priporočenega odmerka serumske koncentracije korifolitropina alfa zadostne, da ohranjajo rast več foliklov ves teden, kar opraviči zamenjavo prvih sedmih vsakodnevnih injekcij (rek)FSH z eno samo subkutano injekcijo zdravila Elonva pri nadzorovani stimulaciji jajčnikov, da bi dosegli razvoj več foliklov in zanositev v programu asistirane reprodukcije (glejte poglavje 4.2).
Izpostavljenost korifolitropinu alfa je odvisna od telesne mase. Izpostavljenost korifolitropinu alfa po enkratni subkutani injekciji je 665 ur*ng/ml (AUC, 426-1.037 ur*ng/ml1) in je podobna po dajanju 100 mikrogramov korifolitropina alfa ženskam s telesno maso 60 kilogramov ali manj in po dajanju 150 mikrogramov korifolitropina alfa ženskam s telesno maso, večjo od 60 kilogramov.
Absorpcija
Po enkratni subkutani injekciji zdravila Elonva je največja serumska koncentracija korifolitropina alfa 4,24 ng/ml (2,49 - 7,21 ng/ml1) in je dosežena 44 ur (od 35 do 57 ur1) po odmerku. Njegova absolutna biološka uporabnost je 58 % (od 48 do 70 %1).
1 Napovedani razpon za 90 % preiskovank.
Porazdelitev
Po porazdelitvi, presnovi in izločanju je korifolitropin alfa zelo podoben drugim gonadotropinom, kot so FSH, hCG in LH. Po absorpciji v kri se korifolitropin alfa porazdeli predvsem v jajčnike in ledvice. Porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja je 9,2 l (od 6,5 do 13,1 l1). Izpostavljenost korifolitropinu alfa se v razponu odmerkov od 60 do 240 mikrogramov povečuje sorazmerno odmerku.
Izločanje
Razpolovna doba izločanja korifolitropina alfa je 70 ur (59 do 82 ur1), očistek znaša 0,13 l/h (od 0,10 do 0,18 l/h1). Korifolitropin alfa se izloča predvsem skozi ledvice, zato je stopnja njegovega izločanja lahko zmanjšana pri bolnikih z ledvično insuficienco (glejte poglavji 4.4). Tudi presnova v jetrih prispeva k izločanju korifolitropina alfa, vendar v majhni meri.
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Čeprav ni podatkov za bolnike z okvaro jeter, je malo verjetno, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetični profil korifolitropina alfa.
Pediatrična populacija
V študiji, v katero so bili vključeni mladostniki moškega spola, stari od 14 do manj kot 18 let, s hipogonadotropnim hipogonadizmom (n = 17), ki so prejemali 100 mikrogramov (telesna masa 60 kg ali manj) ali 150 mikrogramov (telesna masa več kot 60 kg) zdravila Elonva na dva tedna, je bila povprečna serumska koncentracija zdravila Elonva (dva tedna po odmerjanju) 591 ng/ml pri samostojnem dajanju zdravila Elonva in 600 ng/ml pri sočasnem dajanju zdravila Elonva z nCG (dvakrat na teden). Serumske koncentracije zdravila Elonva so bile primerljive pri udeležencih, ki so prejemali 100 mikrogramov, in tistimi, ki so prejemali 150 mikrogramov zdravila Elonva.
