DUVYZAT 8,86 mg/ml peroralna suspenzija
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - DUVYZAT 8,86 mg/ml
Zdravilo Duvyzat je indicirano za zdravljenje Duchennove mišične distrofije (DMD) pri pokretnih
bolnikih, starih 6 let in več, ob sočasnem zdravljenju s kortikosteroidi.
Zdravljenje z givinostatom mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem Duchennove mišične distrofije.
Odmerjanje
Pred začetkom zdravljenja z givinostatom je treba pridobiti in oceniti izhodiščno število trombocitov in trigliceridov. Givinostata se ne sme začeti uporabljati pri bolnikih s številom trombocitov, manjšim od 150 x 109/l. Število trombocitov in trigliceridov je treba med zdravljenjem spremljati v skladu s priporočili, da se ugotovi, ali so potrebne spremembe odmerka (glejte poglavje 4.4 in navodila za prilagoditev odmerka spodaj).
Poleg tega je treba pri bolnikih z osnovno boleznijo srca ali bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki povzročajo podaljšanje intervala QT, ob začetku zdravljenja z givinostatom, med sočasno uporabo in kot je klinično indicirano, opraviti EKG (glejte poglavje 4.4).
Priporočeni odmerek givinostata je odvisen od telesne mase in ga je treba jemati peroralno dvakrat na dan (glejte preglednico 1).
Preglednica 1 – Priporočeno odmerjanje
| Telesna masa(a) | Odmerjanje | Volumen peroralne suspenzije |
| 15 kg do manj kot 20 kg | 22,2 mg dvakrat na dan | 2,5 ml dvakrat na dan |
| 20 kg do manj kot 40 kg | 31 mg dvakrat na dan | 3,5 ml dvakrat na dan |
| 40 kg do manj kot 60 kg | 44,3 mg dvakrat na dan | 5 ml dvakrat na dan |
| 60 kg ali več | 53,2 mg dvakrat na dan | 6 ml dvakrat na dan |
(a) Na podlagi dejanske telesne mase
Odločitev o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, ki ne morejo hoditi, mora zdravnik sprejeti po lastni presoji na podlagi splošne ocene koristi in tveganja.
Prilagoditev odmerka zaradi trombocitopenije, driske ali hipertrigliceridemije
Zmanjšanje odmerka (glejte preglednico 2) je potrebno pri bolnikih s:
- številom trombocitov < 150 x 109/l, potrjeno z dvema meritvama v enotedenskem intervalu, ali
- zmerno ali hudo drisko (več kot 4 odvajanja na dan), ali
- vrednostjo trigliceridov na tešče > 300 mg/dl, potrjeno z dvema meritvama v enotedenskem intervalu.
Glede na resnost teh neželenih učinkov je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja pred spremembo odmerka.
Preglednica 2 – Spremembe odmerjanja zaradi neželenih učinkov
| Prva sprememba odmerjanja(b) | Druga sprememba odmerjanja(c) | |||
| Telesna masa(a) | Odmerjanje | Volumen peroralnesuspenzije | Odmerjanje | Volumen peroralne suspenzije |
| 15 kg do manj kot 20 kg | 17,7 mg dvakrat na dan | 2 ml dvakrat na dan | 13,3 mg dvakrat na dan | 1,5 ml dvakrat na dan |
| 20 kg do manj kot 40 kg | 22,2 mg dvakrat na dan | 2,5 ml dvakrat na dan | 17,7 mg dvakrat na dan | 2 ml dvakrat na dan |
| 40 kg do manj kot 60 kg | 31 mg dvakrat na dan | 3,5 ml dvakrat na dan | 26,6 mg dvakrat na dan | 3 ml dvakrat na dan |
| 60 kg ali več | 39,9 mg dvakrat na dan | 4,5 ml dvakrat na dan | 35,4 mg dvakrat na dan | 4 ml dvakrat na dan |
(a) Na podlagi dejanske telesne mase
(b)Če neželeni učinki ne izzvenijo po prvi spremembi odmerjanja, nadaljujte z drugo spremembo odmerjanja.
(c)Če neželeni učinki ne izzvenijo po drugi spremembi odmerjanja, je treba zdravilo Duvyzat ukiniti.
Bolniki ne smejo vzeti dvojnega ali dodatnega odmerka, če so odmerek izpustili.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Duvyzat pri otrocih, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Pred uporabo je treba suspenzijo stresati vsaj 30 sekund z obračanjem plastenke za 180° približno 40-krat in vizualno preveriti homogenost suspenzije.
Zaradi nepravilnega stresanja lahko pride do prevelikega ali premajhnega odmerjanja.
Zdravilo Duvyzat je treba jemati takšno, kot je (tj. ne sme se redčiti z vodo ali drugimi tekočinami). Suspenzijo je treba dajati s priloženo graduirano brizgo za peroralno dajanje, s katero se odmeri ustrezen volumen suspenzije, ki ustreza predpisanemu odmerku za bolnika.
Zdravilo Duvyzat je treba jemati skupaj s hrano, da se ublaži grenak okus givinostata.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Hematološki učinki
Givinostat je povezan s trombocitopenijo, povezano z odmerkom, in drugimi znaki mielosupresije, vključno z zmanjšano vrednostjo hemoglobina in nevtropenijo.
Učinek je najbolj izrazit pri številu trombocitov (glejte poglavje 4.8).
Pred začetkom zdravljenja z givinostatom je treba opraviti popolno krvno sliko. Število trombocitov je treba med zdravljenjem z givinostatom skrbno spremljati, tj. vsaka dva tedna prva dva meseca zdravljenja, 3. mesec in nato vsake tri mesece.
V primeru vztrajne trombocitopenije je treba odmerek givinostata prilagoditi. Zdravljenje je treba prekiniti, če nepravilnosti še vedno vztrajajo (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, pri katerih je bil odmerek povečan zaradi povečanja telesne mase, je treba v prvih dveh mesecih po povečanju odmerka skrbno spremljati število trombocitov vsaka dva tedna.
Povečana vrednost trigliceridov
Givinostat je povezan s povečanjem serumskih trigliceridov.
Pred začetkom zdravljenja z givinostatom je treba izmeriti raven trigliceridov.
Trigliceride je treba spremljati vsaj v tretjem mesecu zdravljenja, šestem mesecu in nato vsakih 6 mesecev.
Pri bolnikih z DMD, pri katerih se raven trigliceridov na tešče vztrajno povečuje (> 300 mg/dl), je treba odmerek givinostata prilagoditi, kot je navedeno v poglavju 4.2.
Zdravljenje z givinostatom je treba prekiniti, če vrednosti trigliceridov kljub ustreznemu prehranskemu ukrepanju in prilagoditvi odmerka ostanejo povišani (glejte poglavje 4.2).
Prebavne motnje
Driska in bruhanje sta bila zelo pogosta neželena učinka zdravila v kliničnih preskušanjih givinostata
pri bolnikih z DMD (glejte poglavje 4.8).
Driska in bruhanje se običajno pojavita v prvih nekaj tednih po začetku zdravljenja z givinostatom. Med zdravljenjem z givinostatom se lahko razmisli o uporabi antiemetikov ali antidiaroikov.
Tekočino in elektrolite je treba po potrebi nadomeščati, da se prepreči dehidracija.
V primeru zmerne ali hude driske (več kot 4 odvajanja na dan) je treba odmerek givinostata prilagoditi
(glejte poglavje 4.2).
Zdravljenje je treba prekiniti, če nepravilnosti še vedno vztrajajo (glejte poglavje 4.2).
Podaljšanje intervala QTc
Givinostat lahko povzroči podaljšanje intervala QTc pri odmerkih, ki so 5-krat večji od priporočenega
odmerka.
Givinostat je treba previdno uporabljati pri bolnikih s povečanim tveganjem za ventrikularne aritmije (vključno s torsades de pointes), bolnikih s prirojenim sindromom dolgega QT, koronarno boleznijo, motnjami elektrolitov ali sočasno uporabo drugih zdravil, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QT. Pri teh bolnikih je treba ob začetku zdravljenja z zdravilom Duvyzat, med sočasno uporabo in kot je klinično indicirano opraviti EKG.
Pri bolnikih s hipokaliemijo jo je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja z givinostatom in jo spremljati v primeru dehidracije zaradi diareje.
Zdravilo Duvyzat je treba prekiniti, če je interval QTc > 500 ms ali če je sprememba glede na izhodiščno vrednost > 60 ms.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo (HFI) ne smejo vzeti tega zdravila.
To zdravilo vsebuje 400 mg sorbitola v vsakem ml, kar je enako 40 mg/kg.
Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano.
Količina sorbitola v zdravilih za peroralno uporabo lahko vpliva na biološko uporabnost drugih zdravil za peroralno uporabo, ki se jemljejo sočasno.
To zdravilo vsebuje 4,4 mg natrijevega benzoata v vsakem ml, kar je enako 0,44 mg/kg.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Pri predpisovanju zdravila Duvyzat je potrebna previdnost, če ga uporabljamo sočasno z zdravili, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT z znanim ali možnim tveganjem za torsades de pointes, npr. anestetiki (npr. sevofluran, propofol), antiaritmiki razreda III (npr. amiodaron, sotalol), antiemetiki (ondansetron), antibiotiki (azitromicin, klaritromicin, ciprofloksacin), antimikotiki (flukonazol), antipsihotiki (aripiprazol, risperidon) in antihistaminiki (npr. famotidin). Ta seznam je okviren in ni izčrpen.
Učinek sočasne uporabe zdravila Duvyzat z antitrombotičnimi zdravili na število trombocitov ni znan.
Zdravilo Duvyzat je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, za katera je znano, da povečujejo vrednosti trigliceridov, saj se lahko poveča tveganje za hipertrigliceridemijo.
Učinek givinostata na farmakokinetiko drugih zdravil
Šibko zaviranje CYP3A4, predvsem v črevesju, se je pokazalo v študiji o medsebojnem delovanju zdravil (DDI – Drug-Drug Interaction) pri ljudeh. Pri sočasni uporabi givinostata z zdravili, ki so substrati CYP3A4 in imajo ozko terapevtsko območje, je potrebna previdnost.
Ni mogoče izključiti možnosti zaviranja črevesnega prenašalnega proteina P-gp. Zdravila, za katera je znano, da so substrat prenašalca P-gp in imajo ozko terapevtsko območje, je treba z givinostatom uporabljati previdno.
Pri meritvah kreatinina so in vitro in v kliničnih preskušanjih z givinostatom ugotovili šibko zaviranje ledvičnega privzemnega prenašalca OCT2. Zdravila, za katera je znano, da so substrat transporterja OCT2 in imajo ozko terapevtsko območje, je treba z givinostatom uporabljati previdno.
Nosečnost
Podatkov o uporabi givinostata pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na
sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Kot previdnostni ukrep je priporočljivo, da se izogibamo uporabi givinostata med nosečnostjo.
Dojenje
Ni znano, ali se givinostat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Givinostata se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu givinostata na plodnost pri ljudeh. Givinostat je škodljivo vplival na akcesorne žleze pri samcih podgan, vendar to ni vplivalo na plodnost živali (glejte poglavje 5.3). Pomen za človeka ni znan.
Givinostat ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Po dajanju givinostata se lahko pojavita omotica in utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil zdravila Duvyzat temelji na 18-mesečni dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji
3. faze pri 179 pokretnih bolnikih z DMD, starih 6 let ali več, ki so se sočasno zdravili s steroidi, od katerih jih je 118 prejemalo givinostat do 62 mg dvakrat na dan, 61 pa placebo (študija EPIDYS).
Najpogostejši dogodki, ki so se pojavili v s placebom nadzorovani študiji (na podlagi združenih izrazov, kjer je to primerno), so bili driska (38,1 %), bolečine v trebuhu (33,9 %), trombocitopenija (32,2 %), bruhanje (28,8 %) in hipertrigliceridemija (22,9 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskih sistemih glede na MedDRA in pogostnost (glejte preglednico 3). Preglednica vsebuje neželene učinke, o katerih so v študiji EPIDYS poročali pri bolnikih, zdravljenih z givinostatom, s pogostnostjo večjo kot 2 % v primerjavi z bolniki zdravljenimi s placebom.
Skupine pogostnosti so opredeljene v z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do< 1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000); neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3 – Neželeni učinki, o katerih so v s placebom nadzorovani študiji EPIDYS poročali pri bolnikih, zdravljenih z givinostatom, s pogostnostjo večjo kot 2 % v primerjavi z bolniki zdravljenimi s placebom
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti |
| Infekcijske in parazitskebolezni | gastroenteritis | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | trombocitopenija(a) | |
| Bolezni prebavil | hipertrigliceridemija(b) | zmanjšan apetit |
| Psihiatrične motnje | tesnoba | |
| Bolezni živčevja | omotica | |
| Žilne bolezni | hematom | |
| Bolezni prebavil | driska(c), bruhanje,bolečine v trebuhu(d) | konstipacija |
| Bolezni kože in podkožja | eritem, izpuščaj | |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | mialgija, artralgija, mišičnaoslabelost | |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | pireksija | utrujenost |
| Preiskave | povečanje ščitnico stimulirajočega hormona vkrvi (e) |
(a) trombocitopenija vključuje zmanjšano število trombocitov in trombocitopenijo; (b)hipertrigliceridemija vključuje hipertrigliceridemijo in povečane trigliceride v krvi; (c)driska vključuje drisko in mehko blato;
(d)bolečine v trebuhu vključujejo bolečine v trebuhu in bolečine v zgornjem delu trebuha; (e)Povečana koncentracija ščitnico stimulirajočega hormona v krvi vključuje nenormalno delovanje ščitnice in povečano koncentracijo ščitnico stimulirajočega hormona v krvi.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hematološke spremembe
Givinostat dokazano zmanjšuje število trombocitov, pri čemer je bilo največje zmanjšanje opaženo po približno 88 dneh, število trombocitov pa je ostalo nizko ves čas zdravljenja. S trombocitopenijo povezanih resnih krvavitev ni bilo. Po zmanjšanju odmerka givinostata se trombociti vrnejo na normalne vrednosti v približno 3-4 tednih.
Trombocitopenija se je pojavila pri 32,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Duvyzat, in pri nobenem bolniku, ki je prejemal placebo. Od teh reakcij jih je bilo 86,8 % poročanih kot blage, 13,2 % pa kot zmerne.
Zaradi nizkega števila trombocitov so pri 28 % bolnikov zmanjšali odmerek givinostata. Bolniki z
izhodiščnim številom trombocitov pod spodnjo mejo normale so bili iz študij izključeni.
Pri bolnikih, zdravljenih z givinostatom, so v primerjavi s placebom opazili tudi znižanje hemoglobina
in zmanjšanje nevtrofilcev.
Spremenjene vrednosti trigliceridov
Dokazano je bilo, da givinostat zvišuje raven trigliceridov, največje zvišanje pa je bilo opaženo po približno 221 dneh. Po prekinitvi odmerjanja givinostata se raven trigliceridov vrne na izhodiščne vrednosti v približno 90 dneh.
Zaradi visokih vrednosti trigliceridov (tj. vrednosti > 300 mg/dl) je bilo zdravljenje prekinjeno pri 2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Duvyzat, pri 8 % bolnikov pa je bila potrebna sprememba odmerjanja.
Hipertrigliceridemija se je pojavila pri 22,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Duvyzat. Od teh dogodkov je bilo 70,4 % poročanih kot blagih, 25,9 % kot zmernih in v enem primeru (3,7 %) kot hudih.
Prebavne motnje
Pri bolnikih, ki so se zdravili z givinostatom, so se pojavile prebavne motnje, vključno z drisko, bruhanjem in bolečinami v trebuhu.
O driski je poročalo 38 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Duvyzat (poročali so o 1 hudem primeru), v primerjavi z 18 % bolnikov, ki je prejemalo placebo. Driska se običajno pojavi v prvih nekaj tednih po začetku zdravljenja z zdravilom Duvyzat.
Bruhanje se je pojavilo pri 29 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Duvyzat (poročali so o 2 hudih primerih), v primerjavi s 13 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Bruhanje se je običajno pojavilo v prvih 2 mesecih zdravljenja.
Bolečina v trebuhu se je pojavila pri 34 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Duvyzat, v primerjavi s 23 % bolnikov, ki so prejemali placebo. En primer bolečine v trebuhu je bil resen.
Opis drugih laboratorijskih nepravilnosti
Neželene reakcije hipotiroidizma in/ali povečanja ščitnico stimulirajočega hormona (TSH) so se pojavile pri 5 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Duvyzat, v primerjavi z 2 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Poleg tega so bili med dolgotrajnim zdravljenjem opaženi primeri hipotiroidizma (pogosti) . Ravni ščitnico stimulirajočega hormona v krvi so bile na splošno znotraj 2-kratnika zgornje meje
normale, pri čemer ščitnični hormoni niso bili spremenjeni ali so bile spremembe manjše.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - DUVYZAT 8,86 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje motenj mišično-skeletnega sistema,
oznaka ATC: M09AX14 Mehanizem delovanja
Givinostat je zaviralec histonske deacetilaze (HDAC) razreda I in II, ki uravnava nenadzorovano aktivnost HDAC v distrofičnih mišicah, kar prispeva k patologiji Duchennove mišične distrofije (DMD).
Dokazano je, da zaviranje HDAC z givinostatom zmanjšuje poškodbe mišičnih vlaken, kronično mišično vnetje, fibrozo, odlaganje maščob in spodbuja biogenezo mitohondrijev.
Mehanizem delovanja givinostata je neodvisen od osnovne mutacije gena za distrofin, ki povzroča
bolezen.
Delež mišične maščobe, ocenjen z MR spektroskopijo
V študiji EPIDYS so odstotek maščobne frakcije v mišicah vastus lateralis (VLM) stegna merili z magnetnoresonančno spektroskopijo. Po 18 mesecih je bilo pri bolnikih z izhodiščnim deležem maščobe v VLM v razponu od > 5 % do ≤ 30 % povprečno povečanje maščobnega deleža v VML po metodi najmanjših kvadratov 7,63 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Duvyzat, v primerjavi z 10,56 % povečanjem pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost zdravila Duvyzat pri bolnikih z DMD so ocenili v študiji EPIDYS. EPIDYS je bila 18-mesečna randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija 3. faze z razmerjem 2:1, v kateri je sodelovalo 179 pokretnih bolnikov z DMD, starih 6 let ali več. Givinostat ali placebo so dajali poleg stabilnega odmerka kortikosteroidov ves čas študije. Bolniki so bili vključeni v
2 skupini:
-
Skupina A (120 bolnikov): preiskovanci z izhodiščno vrednostjo VL MFF v razponu > 5 % in
≤ 30 %, kot je bilo ocenjeno z MRS.
-
Skupina B (59 bolnikov): preiskovanci z izhodiščno vrednostjo VL MFF zunaj zgoraj navedenega razpona (druga merila so bila enaka).
Uporabljena je bila shema zdravljenja z odmerki glede na telesno maso. Začetni odmerek je bil sprva 17,7–62 mg givinostata peroralno dvakrat na dan, nato pa je bil zmanjšan na 11,8–41,4 mg dvakrat na dan. Protokol je bil nato spremenjen tako, da je bil začetni odmerek za nove udeležence zmanjšan na 11,8–41,4 mg dvakrat na dan, kar je omogočilo nadaljnje zmanjšanje odmerka na 9,4–33,1 mg dvakrat na dan
Primarna končna točka v skupini A (vnaprej določena populacija za primarno analizo) je bila sprememba časa, potrebnega za prehod štirih stopnic (4SC - 4 stairs climb) v 18 mesecih.
Primarna končna točka je bila dosežena, givinostat je na podlagi vnaprej določene analize v logaritemski skali pomembno (p = 0,035) zmanjšal upad 4SC v primerjavi s placebom (preglednica 4). Pri analizi rezultatov v nelogaritemski skali se je povprečni 4SC povečal za 1,25 sekunde v skupini z givinostatom v primerjavi s 3,03 sekunde v skupini s placebom (glejte preglednico 4). Zato je bil učinek zdravljenja (sprememba glede na izhodiščno vrednost, givinostat minus placebo) -1,78 sekunde (p = 0,037).
Preglednica 4 – EPIDYS študija: Čas (v sekundah) do 4SC, sprememba od izhodiščne vrednosti do 18 mesecev (skupina A)
| Čas do 4SC | Givinostat§(N = 81) | Placebo§(N = 39) |
| Analiza v logaritemski skali* | ||
| Povprečje GLS (logaritemska lestvica SE) | 1,27 (0,040) | 1,48 (0,058) |
| (95-% IZ) | (1,172; 1,372) | (1,317; 1,657) |
| Povprečno razmerje GLS (givinostat/placebo) | 0,86 (0,071)(0,745; 0,989)0,0345 | |
| (logaritemska lestvica SE) | ||
| (95-% IZ) | ||
| vrednost p | ||
| Analiza v nelogaritemski skali | ||
| povprečje LS | 1,25 | 3,03 |
| (95-% IZ): | (0,311; 2,181) | (1,666; 4,394) |
| Razlika v srednjih vrednostih LS (givinostat-placebo)(95-% IZ)vrednost p | -1,78(-3,462; -0,106)0,0374 | |
* Ker podatki niso bili normalno porazdeljeni, je bila izvedena analiza v logaritemski skali.
§ Givinostat ali placebo so dajali poleg stabilnega odmerka kortikosteroidov ves čas študije.
Opomba: Srednje vrednosti najmanjših kvadratov (LS - least square), IZ in vrednosti p so pridobljene iz modela analize kovariance (ANCOVA) za spremembo 4SC od izhodiščne vrednosti v 18. mesecu. Srednjo vrednost GLS glede na izhodiščno vrednost je treba razlagati kot spremembo stopnje (EOS/izhodiščna vrednost).
Slika 1 opisuje opazovani povprečni čas do 4SC v 72 tednih zdravljenja v obeh skupinah.
Slika 1 - Študija 48:
Opazovana povprečna sprememba v sekundah do 4SC glede na zdravljenje skozi čas (skupina
A)
*Givinostat ali placebo so dajali poleg stabilnega odmerka kortikosteroidov ves čas študije.
Ključne sekundarne končne točke učinkovitosti v skupini A so bile spremembe od izhodiščne vrednosti do 18 mesecev v telesni funkciji, ocenjene z metodo North Star Ambulatory Assessment (NSAA), čas za dvig s tal (TTR - time to rise); razdalja, prehojena v 6 minutah (6MWT); mišična moč, ocenjena z iztegom kolena in upogibom komolca, izmerjena z ročno miometrijo (HHM - hand-held myometry); in delež maščobe v mišicah vastus lateralis, ocenjen s tehniko magnetne resonančne spektroskopije (MRS). Na splošno rezultati ključnih sekundarnih končnih točk, ki so ocenjevale delovanje, moč in morfologijo mišic, na podlagi vnaprej določene Hochbergove analize niso dosegli formalne statistične pomembnosti, vendar so bili vsi rezultati v prid givinostatu (slika 2).
Slika 2 – Študija EPIDYS: Primarne in ključne sekundarne končne točke učinkovitosti givinostata v primerjavi s placebom (skupina A)§
Standardizirani učinek zdravljenja in 95-% IZ
§ Givinostat ali placebo so dajali poleg stabilnega odmerka kortikosteroidov ves čas študije.
Dolgoročna varnost, prenašanje in učinkovitost givinostata se ocenjujejo v tekoči prospektivni odprti dolgoročni podaljšani študiji (OLE), imenovani STUDY 51. V študijo STUDY 51 so bili vključeni bolniki, ki so zaključili 2. fazo preskušanja givinostata (STUDY 43), in bolniki, ki so zaključili 3. fazo preskušanja givinostata (EPIDYS). Poleg tega je bilo v kohorto OLE vključenih tudi 30 bolnikov, predhodno nezdravljenih z givinostatom. Skupaj je bilo vključenih 207 bolnikov moškega spola, ki prejemajo givinostat z režimom odmerjanja glede na telesno maso, ki se giblje od 9,4 mg dvakrat na dan do 62 mg dvakrat na dan. Vsi bolniki so pred vključitvijo v raziskavo prejemali stabilen odmerek kortikosteroidov in so z zdravljenjem s kortikosteroidi nadaljevali ves čas študije.
Korist/tveganje givinostata brez sočasnega zdravljenja s kortikosteroidi pri bolnikih z DMD ni bilo določeno.
Korist/tveganje givinostata pri bolnikih, ki ne morejo hoditi, ni bila določena. Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Duvyzat za eno ali več podskupin pediatrične populacije za DMD.
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Absorpcija
Givinostat se po peroralni uporabi hitro absorbira. Srednje plazemske koncentracije naraščajo sorazmerno z odmerkom, največje plazemske koncentracije pa se dosežejo približno 2-3 ure po dajanju. Standardni obrok z visoko vsebnostjo maščob je povzročil določeno povečanje izpostavljenosti (približno 30-% povečanje površine pod krivuljo plazemske koncentracije v času [AUC] in približno 20-% povečanje največje plazemske koncentracije [Cmax]) in zakasnitev časa do največje koncentracije (Tmax) od 2 do 3 ure. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene v 5 do 7 dneh po odmerjanju enkrat na dan in dvakrat na dan. Po dajanju dvakrat na dan so opazili zmerno akumulacijo, manj kot 2-kratno.
Fiziološko utemeljena farmakokinetična analiza, ki je vključevala podatke o zdravih prostovoljcih, je predvidela peroralno biološko uporabnost pri ljudeh ≥ 50 % po enkratnem peroralnem dajanju v razponu odmerkov od 44,3 do 177,2 mg.
Porazdelitev
Givinostat je v približno 96 % vezan na beljakovine človeške plazme in se nekoliko porazdeli v rdeče krvničke (razmerje med krvjo in plazmo = 1,3).
Biotransformacija
Študije in vitro s človeškimi encimskimi pripravki skupaj z živalsko presnovo in vitro in in vivo so pokazale, da se givinostat obsežno presnavlja in tvori več presnovkov. CYP450 in UGT ne sodelujeta pri glavnih presnovnih reakcijah. Encimi, ki tvorijo primarne presnovke, so bili le delno identificirani. Pri ljudeh in živalskih vrstah so bili opisani štirje glavni presnovki, ki so neaktivni, čeprav se količinsko razlikujejo.
Izločanje
V plazmi ima givinostat dvofazni eliminacijski profil s povprečno navidezno končno fazo izločanja (razpolovna doba) približno 6 ur. Izločanje givinostata je verjetno odvisno od presnove, ki ji sledi ledvično in žolčno izločanje. Izločanje givinostata in glavnih presnovkov z urinom pri ljudeh so ocenili pri zdravih prostovoljcih po enkratnem in ponavljajočih se odmerkih givinostata. Odstotek nespremenjenega givinostata, izločenega z urinom, je bil zelo nizek tako po enkratnem kot po večkratnem dajanju dvakrat na dan (< 3 % odmerka).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika givinostata je linearna, saj je AUC∞, dobljena po enkratni uporabi, primerljiva z AUC∞, dobljeno po večkratni uporabi enkrat na dan, pri čemer je možna minimalna vidna akumulacija učinkovine skozi čas (ugotovljeno razmerje akumulacije 1,0 - 1,7).
Linearnost je bila testirana po enkratnem dajanju odmerkov od 44,3 do 354,4 mg in večkratnem dajanju odmerkov od 44,3 do 177,2 mg.
Telesna masa
Na podlagi populacijskih FK analiz je telesna masa pomembno vplivala na očistek givinostata. Učinek ni linearen, tj. učinek je večji pri manjši telesni masi in manjši pri telesni masi 30 kg in več Zato se priporoča odmerjanje glede na telesno maso.
Značilnosti pri specifičnih skupinah bolnikov
Populacijske FK analize kažejo, da starost ali sočasno jemanje kortikosteroidov ne vpliva na
farmakokinetiko givinostata.
Farmakokinetika givinostata je bila ocenjena pri pediatričnih bolnikih z DMD moškega spola, starih več kot 6 let.
Okvara jeter
Givinostata niso preučevali pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter. Pri dajanju in spremljanju
zdravila pri teh bolnikih je potrebna previdnost.
Okvara ledvic
Givinostata niso preučevali pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Vendar ni pričakovati, da bi ledvična okvara vplivala na izpostavljenost givinostatu, ker izločanje z ledvicami ni pomemben način izločanja givinostata.
Farmacevtski podatki - DUVYZAT 8,86 mg/ml
polisorbat 20 (E432) glicerol (E422) tragakant guma (E413) natrijev benzoat (E211)
aroma breskve: naravne aromatične snovi, aromatične snovi, propilenglikol (E1520) aroma smetane: naravne aromatične snovi, aromatične snovi, propilenglikol (E1520) natrijev saharin (E954)
tekoči sorbitol (E420) vinska kislina (E334) natrijev hidroksid (E524) prečiščena voda
Jantarna plastenka iz polietilentereftalata, ki vsebuje 140 ml peroralne suspenzije, zaprta z za otroke varno zaporko iz polietilena visoke gostote, z nastavkom za brizgo iz polietilena nizke gostote.
Vsako pakiranje vsebuje eno plastenko in eno 10 ml graduirano brizgo za peroralno dajanje.
10 ml brizga je graduirana od 1 do 10 ml po 0,5 ml.