Tegsedi 284 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tegsedi 284 mg
Zdravilo Tegsedi je indicirano za zdravljenje polinevropatije 1. ali 2. stopnje pri odraslih bolnikih z dedno transtiretinsko amiloidozo (hATTR – hereditary Transthyretin Amyloidosis).
Zdravljenje mora uvesti in nadalje nadzorovati zdravnik, ki je izkušen v zdravljenju bolnikov z dedno transtiretinsko amiloidozo.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 284 mg inotersena; zdravilo se daje v obliki subkutane injekcije. Odmerke je treba dajati enkrat tedensko. Za zagotavljanje doslednosti odmerjanja morajo bolniki vsak teden dobiti injekcijo na isti dan.
Prilagoditev odmerka pri zmanjšanem številu trombocitov
Inotersen je povezan z zmanjšanjem števila trombocitov, kar lahko povzroči trombocitopenijo.
Odmerjanje je treba prilagoditi glede na laboratorijske vrednosti, kot sledi:
Preglednica 1. Priporočila za spremljanje in odmerjanje glede na število trombocitov| Število trombocitov (x 109/l) | Pogostost spremljanja | Odmerjanje |
| > 100 | Vsaka 2 tedna | Tedensko odmerjanje je treba nadaljevati. |
| Od ≥ 75 do < 100* | Vsak teden | Pogostnost odmerjanja je treba zmanjšati na 284 mg vsaka2 tedna. |
| < 75* | Dvakrat tedensko, dokler niso 3 zaporedne vrednosti nad 75, nato tedensko spremljanje. | Odmerjanje je treba ustaviti, dokler niso 3 zaporedne vrednosti > 100. Ob ponovniuvedbi zdravljenja je treba pogostnost odmerjanja |
| Število trombocitov (x 109/l) | Pogostost spremljanja | Odmerjanje |
| zmanjšati na 284 mg vsaka 2 tedna. | ||
| < 50‡† | Dvakrat tedensko, dokler niso 3 zaporedne vrednosti nad 75, nato tedensko spremljanje.Če so prisotni dodatni dejavniki tveganja za krvavitev, je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju. | Odmerjanje je treba prekiniti, dokler niso 3 zaporedne vrednosti > 100. Ob ponovni uvedbi zdravljenja je treba pogostnost odmerjanja zmanjšati na 284 mg vsaka2 tedna.Če so prisotni dodatni dejavniki tveganja za krvavitev, je treba razmisliti o uporabikortikosteroidov. |
| < 25† | Dnevno, dokler nista2 zaporedni vrednosti nad 25. Nato spremljanje dvakrat tedensko, dokler niso3 zaporedne vrednosti nad 75. Nato tedensko spremljanje, dokler vrednosti niso stabilne. | Zdravljenje je treba prekiniti.Priporočeni so kortikosteroidi. |
* Če poznejši test potrdi začetni rezultat testa, je treba pogostnost spremljanja in odmerjanje prilagoditi, kot je priporočeno v preglednici.
‡ Dodatni dejavniki tveganja za krvavitev vključujejo starost > 60 let, jemanje antikoagulansov ali antitrombotikov in/ali večje krvavitve v anamnezi.
† Če kortikosteroidi niso kontraindicirani, je zelo priporočljivo zdraviti bolnika z glukokortikoidi, da se zmanjšano število trombocitov začne večati. Bolniki, ki prekinejo zdravljenje z inotersenom zaradi števila trombocitov, manjšega od 25 x 109/l, se ne smejo ponovno začeti zdraviti.
Izpuščeni odmerki
Ob izpustitvi odmerka inotersena je treba naslednji odmerek uporabiti čim prej, razen če je naslednji odmerek načrtovan v dveh dneh – v tem primeru je treba izpuščeni odmerek preskočiti in uporabiti naslednji odmerek skladno z načrtovanim odmerjanjem.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starih 65 let ali več, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Inotersena se ne sme uporabljati pri bolnikih z razmerjem med beljakovinami in kreatininom v urinu (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) ali ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije
(eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 (glejte poglavje 4.3).
Zaradi tveganja za glomerulonefritis in morebitno poslabšanje delovanja ledvic je treba med zdravljenjem z inotersenom spremljati UPCR in eGFR (glejte poglavje 4.4). Če se potrdi akutni glomerulonefritis, je treba razmisliti o trajni opustitvi zdravljenja.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Inotersena se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).
Bolniki s presajenimi jetri
Inotersena niso ocenili pri bolnikih, ki so prestali presaditev jeter. Zato je priporočljivo, da se inotersen opusti pri ljudeh, ki morajo prestati presaditev jeter.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost inotersena pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Samo za subkutano uporabo. Vsaka napolnjena injekcijska brizga je samo za enkratno uporabo.
Prvo injiciranje, ki ga opravi bolnik ali negovalec, mora potekati pod vodstvom ustrezno usposobljenega zdravstvenega delavca. Bolniki in/ali negovalci morajo biti usposobljeni za subkutano dajanje zdravila Tegsedi.
Med primernimi mesti injiciranja so trebuh, zgornji del stegna ali zunanji del nadlakti. Pomembno je, da se mesta injiciranja menjava. Pri injiciranju v nadlaket mora injekcijo dati druga oseba. Injiciranje okoli pasu in na drugih predelih, kjer lahko pride do pritiska ali drgnjenja oblačil, ni priporočljivo.
Zdravila Tegsedi se ne sme injicirati na predelih s kožnimi boleznimi ali poškodbami. Odsvetuje se tudi injiciranje na predelih s tetovažami in brazgotinami.
Napolnjena injekcijska brizga se mora pred injiciranjem segreti na sobno temperaturo. Iz hladilnika jo
je treba vzeti najmanj 30 minut pred uporabo. Drugačni načini segrevanja se ne smejo uporabljati.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Število trombocitov < 100 x 109/l pred zdravljenjem.
Razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) pred zdravljenjem.
Ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2. Huda okvara jeter
Trombocitopenija
Inotersen je povezan z zmanjšanjem števila trombocitov, kar lahko povzroči trombocitopenijo, kadar koli med zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Število trombocitov je treba spremljati na vsaka 2 tedna med celotnim trajanjem zdravljenja in še 8 tednov po prekinitvi zdravljenja. Priporočila za prilagajanje pogostosti spremljanja in odmerjanja inotersena so v preglednici 1 (glejte poglavje 4.2).
Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, če se pojavijo nenavadne ali dolgotrajne krvavitve (npr. petehije, spontane podplutbe, subkonjuktivalna krvavitev, krvavitve iz nosu, krvavitve dlesni, kri v urinu ali blatu, krvavitev v beločnicah), togost vratu ali atipičen močan glavobol, ker so ti simptomi lahko posledica krvavitve v možganih.
Posebna previdnost je potrebna pri starejših bolnikih, bolnikih, ki jemljejo antitrombotična zdravila, antiagregacijska zdravila in zdravila, ki lahko zmanjšajo število trombocitov (glejte poglavje 4.5), ter bolnikih z večjimi krvavitvami v anamnezi.
Glomerulonefritis/poslabšanje delovanja ledvic
Pri bolnikih, zdravljenih z inotersenom, se je pojavil glomerulonefritis (glejte poglavje 4.8). Opazili so tudi poslabšanje delovanja ledvic pri številnih bolnikih brez znakov glomerulonefritisa (glejte poglavje 4.8).
UPCR in eGFR je treba spremljati na vsake 3 mesece ali pogosteje, kot je klinično indicirano glede na zgodovino kronične bolezni ledvic in/ali ledvične amiloidoze. UPCR in eGFR je treba spremljati še
8 tednov po prekinitvi zdravljenja. Bolnike z vrednostjo UPCR, ki ustreza najmanj dvakratni zgornji normalni vrednosti, ali z vrednostjo eGFR < 60 ml/min, ki se potrdi s ponovnim testiranjem ali če ni drugačnega pojasnila, je treba spremljati na vsake 4 tedne.
Če se eGFR zniža za > 30 % in za to ni mogoče najti drugačnega pojasnila, je treba razmisliti o
prekinitvi odmerjanja inotersena, dokler se vzroka nadalje ne razišče.
Če je UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol) in se vrednost potrdi s ponovnim testiranjem, je treba odmerjanje inotersena prekiniti, medtem ko se opravlja nadaljnja ocena glede akutnega glomerulonefritisa. Če se potrdi akutni glomerulonefritis, je treba trajno prenehati zdravljenje z inotersenom. Ob izključitvi glomerulonefritisa se lahko odmerjanje nadaljuje, če je klinično indicirano in po izboljšanju delovanja ledvic (glejte poglavje 4.3).
Če se potrdi diagnoza glomerulonefritisa, je treba razmisliti o zgodnjem začetku zdravljenja z
imunosupresivi.
Pri uporabi nefrotoksičnih zdravil in drugih zdravil, ki lahko poslabšajo delovanje ledvic, je potrebna
previdnost (glejte poglavje 4.5). Pomanjkanje vitamina A
Na podlagi mehanizma delovanja se pričakuje, da bo intersen zmanjšal ravni vitamina A (retinola) v plazmi pod spodnjo normalno mejo (glejte poglavje 5.1).
Pred uvedbo zdravljenja z inotersenom je treba popraviti plazemske ravni vitamina A (retinola), ki so pod spodnjo normalno mejo, in vse morebitne očesne simptome ali znake pomanjkanja vitamina A.
Bolniki, ki prejemajo inotersen, morajo peroralno jemati tudi približno 3000 i.e. vitamina A dnevno, da se zmanjša potencialno tveganje za očesne toksične učinke zaradi pomanjkanja vitamina A. Bolnika je priporočljivo napotiti na oftalmološki pregled, če se pojavijo očesni simptomi, ki se ujemajo s pomanjkanjem vitamina A, vključno z naslednjimi: poslabšan nočni vid ali nočna slepota, persistentna suhost oči, vnetje oči, vnetje ali razjede roženice, zadebelitev roženice, perforacija roženice.
V prvih 60 dneh nosečnosti so lahko prevelike in premajhne ravni vitamina A povezane s povečanim tveganjem malformacij ploda. Zato je treba pred začetkom zdravljenja nosečnost izključiti, ženske v rodni dobi pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6). Če ženska želi zanositi, je treba zdravljenje z inotersenom in dodajanje vitamina A prekiniti, ravni vitamina A v plazmi pa spremljati in počakati, da se vrnejo v normalni razpon pred poskusom zanositve.
Če pride do nenačrtovane nosečnosti, je treba zdravljenje z inotersenom prekiniti. Zaradi dolgega razpolovnega časa izločanja inotersena (glejte poglavje 5.2), se pomanjkanje vitamina A lahko pojavi tudi po prekinitvi zdravljenja. Ni mogoče dati priporočila, ali je treba v prvem trimesečju nenačrtovane nosečnosti dodajanje vitamina A prekiniti ali nadaljevati. Če se dodajanje vitamina A nadaljuje, dnevni odmerek ne sme presegati 3000 i.e. vitamina A na dan, zaradi pomanjkanja podatkov, ki bi podpirali večje odmerke. Pozneje je treba dodajanje vitamina A v odmerku 3000 i.e na dan nadaljevati v drugem in tretjem trimesečju, če se ravni retinola v plazmi še niso vrnile v normalni razpon, saj obstaja povečano tveganje za pomanjkanje vitamina A v tretjem trimesečju
Ni znano, ali bo dodajanje vitamina A v nosečnosti zadostovalo za preprečevanje pomanjkanja vitamina A, če nosečnica nadaljuje zdravljenje z inotersenom. Vendar pa zaradi mehanizma delovanja inotersena ni verjetno, da bi povečanje vnosa vitamina A nad 3000 i.e. dnevno med nosečnostjo popravilo koncentracijo retinola v plazmi, poleg tega je lahko škodljivo za mater in zarodek.
Spremljanje delovanja jeter in z zdravili povzročena okvara jeter
Pri bolnikih, ki se zdravijo z inotersenom, se pogosto pojavljajo zvišane vrednosti transaminaz. Poročali so tudi o primerih resne, z zdravili povzročene okvare jeter, (drug induced liver injury - DILI), vključno s primeri s poznim začetkom (do 1 leto). Pred uvedbo zdravljenja z inotersenom je treba oceniti delovanje jeter. Ravni jetrnih encimov je treba preveriti 4 mesece po začetku zdravljenja z zdravilom Tegsedi, pozneje pa letno ali pogosteje, če je klinično indicirano. Takojšnjo klinično oceno in teste delovanja jeter je treba opraviti pri bolnikih, ki poročajo o simptomih, ki bi lahko kazali na okvaro jeter, kot so utrujenost, anoreksija, nelagodje v desnem zgornjem delu trebuha, temen urin ali zlatenica, po možnosti v 72 urah. Razmisliti je treba o prekinitvi odmerjanja, dokler nista opravljeni klinična ocena in ocena delovanja jeter. Če domnevamo, da se je pri bolniku razvila okvara jeter, ki jo je povzročil inotersen, je treba inotersen trajno ukiniti.
Inotersen se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudimi okvarami jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.3).
Zavrnitev presajenih jeter
Pri bolnikih po presaditvi jeter inotersena v kliničnih preskušanjih niso preučevali (poglavje 4.2). Poročali o primerih zavrnitve presajenih jeter pri bolnikih zdravljenih z inotersenom. Bolnike po predhodni presaditvi jeter je treba med zdravljenjem z inotersenom nadzorovati glede znakov in simptomov zavrnitve presadka. Pri teh bolnikih je treba opravljati teste delovanja jeter enkrat na mesec.
Pri bolnikih, pri katerih med zdravljenjem pride do zavrnitve presajenih jeter, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja z inotersenom.
Previdnostni ukrepi pred začetkom zdravljenja z inotersenom
Pred zdravljenjem z zdravilom Tegsedi je treba preveriti število trombocitov, ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR), razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinu (UPCR), jetrne encime, nosečnost in ravni vitamina A.
Pri nekaterih bolnikih se lahko po uvedbi inotersena pojavijo prehodna zvišanja ravni C-reaktivnega proteina (CRP) in trombocitov. Ta reakcija navadno spontano mine po nekaj dneh zdravljenja.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 1,5 ml, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Pri uporabi antitrombotičnih zdravil, antiagregacijskih zdravil in zdravil, ki lahko zmanjšajo število trombocitov, na primer acetilsalicilne kisline, klopidogrela, varfarina, heparina, heparina z nizko molekulsko maso, zaviralcev faktorja Xa, kot sta rivaroksaban in apiksaban, ter zaviralcev trombina, kot je dabigatran, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Previdno je treba sočasno uporabljati tudi nefrotoksična zdravila in druga zdravila, ki lahko poslabšajo delovanje ledvic, kot so sulfonamidi, antagonisti aldosterona, anilidi, naravni alkaloidi opija in drugi opioidi (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba inotersena in potencialno nefrotoksičnih zdravil ni bila sistematično ocenjena.
Ženske v rodni dobi
Inotersen bo znižal plazemske ravni vitamina A, ki je ključnega pomena za normalen razvoj ploda. Ni znano, ali bo dodajanje vitamina A zadostovalo za zmanjšanje tveganja za plod (glejte poglavje 4.4). Zato je treba nosečnost izključiti začetkom zdravljenja z inotersenom, ženske v rodni dobi pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi inotersena pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Ni dovolj študij na živalih, ki bi proučevala reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Zaradi morebitnega teratogenega tveganja, ki je posledica neuravnovešenih ravni vitamina A, se inotersena med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je zaradi kliničnega stanja ženske potrebno zdravljenje z inotersenom. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z inotersenom uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Dojenje
Ni znano, ali se inotersen/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje presnovkov inotersena v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Tegsedi, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu inotersena na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Študije na živalih niso pokazale nobenih učinkov inotersena na plodnost samcev ali samic.
Zdravilo Tegsedi nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje opaženi neželeni učinki med zdravljenjem z inotersenom so bili dogodki, povezani z reakcijami na mestu injiciranja (50,9 %). Drugi najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavili pri uporabi inotersena, so bili navzea (31,3 %), glavobol (23,2 %), pireksija (19,6 %), periferni edem (18,8 %), mrazenje (17,9 %), bruhanje (15,2 %), anemija (13,4 %), trombocitopenija (13,4 %) in zmanjšano število trombocitov (10,7 %).
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 2 so neželeni učinki zdravila, razvrščeni po organskih sistemih glede na sistem MedDRA. Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti. Ustrezna kategorija pogostnosti za vsak neželeni učinek temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10); občasni (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); redki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); zelo redki (< 1/10 000); in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2. Seznam neželenih učinkov v kliničnih študijah in virih po prihodu zdravila na trg| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | trombocitopenija anemijazmanjšano število trombocitov | eozinofilija | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | |||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | |||
| Žilne bolezni | ortostatskahipotenzija hipotenzijahematom | |||
| Bolezni prebavil | bruhanjenavzea | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišane ravni transaminaz | z zdravili povzročena okvara jeter | ||
| Bolezni kože in podkožja | pruritusizpuščaj | |||
| Bolezni sečil | glomerulonefritis proteinurija odpoved ledvicakutna poškodba ledvicokvara ledvic | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija mrazenjereakcije na mestu injiciranjaperiferni edem | bolezen, podobna gripiperifernootekanjesprememba barve mesta injiciranja | ||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | kontuzija |
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
Najpogosteje opaženi neželeni učinki so vključevali tiste, povezane z reakcijami na mestu injiciranja (bolečine na mestu injiciranja, eritem, pruritus, oteklost, izpuščaj, induracija, podplutbe in krvavitev). Ti učinki navadno minejo sami od sebe ali pa jih je mogoče obvladati s simptomatskim zdravljenjem.
Trombocitopenija
Inotersen je povezan z zmanjšanjem števila trombocitov, kar lahko povzroči trombocitopenijo. V preskušanju 3.faze NEURO-TTR so pri 54 % bolnikov, ki so prejemali inotersen, in pri 13 % bolnikov, ki so dobivali placebo, opazili zmanjšanje števila trombocitov pod normalno mejo (140 x 109/l); zmanjšanje na manj kot 100 x 109/l so opazili pri 23 % bolnikov, ki so se zdravili z inotersenom, in pri 2 % bolnikov, ki so prejemali placebo; 10,7 % bolnikov, ki so se zdravili z
inotersenom, je imelo potrjeno število trombocitov < 75 x 109/l. Trije (3 %) bolniki so imeli število trombocitov < 25 x 109/l; eden od teh bolnikov je doživel smrtno intrakranialno krvavitev. Bolnike je treba med zdravljenjem z inotersenom spremljati zaradi možnosti trombocitopenije (glejte
poglavje 4.4).
Imunogenost
V ključni študiji 2./3. faze je bilo 30,4 % bolnikov, zdravljenih z inotersenom, po 15 mesecih zdravljenja pozitivnih na protitelesa proti zdravilu. Za razvoj protiteles proti inotersenu sta bila značilna pozen nastop (mediani nastop > 200 dni) in nizek titer (mediani najvišji titer 284 v ključni študiji). Ob prisotnosti protiteles proti zdravilu niso opazili nobenih učinkov na farmakokinetične lastnosti (največja koncentracija v plazmi (Cmax), površina pod krivuljo (AUC) ali razpolovni čas) in učinkovitost inotersena, vendar so imeli bolniki s protitelesi proti zdravilu več reakcij na mestu injiciranja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Tegsedi 284 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX15 Mehanizem delovanja
Inotersen je 2′-O-2-metoksietilni (2‘-MOE) fosforotioatni protismerni oligonukleotidni (ASO) zaviralec proizvodnje humanega transtiretina (TTR). Selektivna vezava inotersena na informacijsko RNK (mRNK) transtiretina povzroči degradacijo mutiranega in divjega (normalnega) tipa mRNK za TTR. To preprečuje sintezo beljakovine TTR v jetrih, kar ima za posledico pomembno zmanjšanje ravni mutiranega in divjega tipa beljakovine TTR, ki se izloča iz jeter v krvni obtok.
TTR je prenašalna beljakovina za beljakovino 4, ki veže retinol (RBP4), ki je glavni prenašalec vitamina A (retinola). Zato se pričakuje, da bo znižanje ravni TTR v plazmi znižalo ravni retinola v plazmi pod spodnjo normalno mejo.
Farmakodinamični učinki
V ključni študiji, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 2./3. faze za oceno učinkovitosti in varnosti ISIS 420915 pri bolnikih z družinsko amiloidno polinevropatijo (študija NEURO-TTR), so v skupini, zdravljeni z inotersenom, opažali močno zmanjšanje ravni
krožečega TTR skozi celotno 15-mesečno obdobje zdravljenja, pri čemer so se povprečne odstotne spremembe serumskih ravni TTR glede na izhodišče od 13. do 65. tedna gibale med 68,41 % in 74,03 % (mediani razpon: od 74,64 % do 78,98 %) (slika 1). V skupini, ki je prejemala placebo, se je povprečna koncentracija TTR v serumu v 3. tednu znižala za 8,50 % in nato ostala dokaj konstantna skozi celotno obdobje zdravljenja.
Teden študije
% sprememba od izhodišča
LSM (± SN)
Slika 1 Odstotna sprememba serumskih ravni TTR glede na izhodišče skozi časTranstiretin (TTR)
Srednja vrednost najmanjših kvadratov (LSM)
Standardna napaka (SE)
Klinična učinkovitost in varnost
Multicentrično, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje NEURO-TTR je vključevalo
172 zdravljenih bolnikov z dedno transtiretinsko amiloidozo s polinevropatijo (hATTR-PN). Bolezen hATTR-PN je razvrščena v tri stadije, pri čemer i) bolniki v 1. stadiju ne potrebujejo pomoči pri gibanju, ii) bolniki v 2. stadiju potrebujejo pomoč pri gibanju in iii) so bolniki v 3. stadiju vezani na invalidski voziček. V ključni študiji NEURO-TTR so sodelovali preskušanci v 1. in 2. stadiju hATTR-PN ter z rezultatom na lestvici za oceno nevropatske prizadetosti (NIS) ≥ 10 in ≤ 130. V študiji so ocenjevali 284 mg odmerek inotersena, ki se je v 65-tedenskem obdobju zdravljenja uporabljal v obliki ene subkutane injekcije enkrat tedensko. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 za prejemanje bodisi inotersena ali placeba. Primarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila sprememba od izhodišča do 66. tedna v sestavljenem rezultatu modificiranega rezultata za oceno nevropatske prizadetosti + 7 testov (mNIS + 7) ter v skupnem rezultatu na norfolškem vprašalniku o kakovosti življenja – diabetična nevropatija (Norfolk QoL-DN). Bolniki so bili stratificirani glede na stadij bolezni (1. stadij ali 2. stadij), mutacijo TTR (V30M ali ne-V30M) in predhodno zdravljenje s tafamidisom ali diflunisalom (da ali ne). Demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob izhodišču so prikazane v preglednici 3.
Preglednica 3. Izhodiščni demografski podatki| Placebo (N = 60) | Inotersen (N = 112) | |
| Starost (leta), srednja vrednost (SD) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Starost 65 let in več, n (%) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Moški, n (%) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| mNIS+7, srednja vrednost (SD) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Placebo (N = 60) | Inotersen (N = 112) | |
| Norfolk QoL-DN, srednja vrednost (SD) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Stadij bolezni, n (%) | ||
| 1. stadij | 42 (70,0) | 74 (66,1) |
| 2. stadij | 18 (30,0) | 38 (33,9) |
| Mutacija TTR V30M1, n (%) | ||
| Da | 33 (55,0) | 56 (50,0) |
| Ne | 27 (45,0) | 56 (50,0) |
| Predhodno zdravljenje s tafamidisom ali diflusinalom1, n (%) | ||
| Da | 36 (60,0) | 63 (56,3) |
| Ne | 24 (40,0) | 49 (43,8) |
| hATTR-CM2, n (%) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
| Trajanje bolezni hATTR-PN3 (meseci) | 64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
| Srednja vrednost (SD) | ||
| Trajanje bolezni hATTR-CM3 (meseci) | 34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
| Srednja vrednost (SD) |
1 Na podlagi klinične podatkovne zbirke.
2 Opredeljeno kot vsi bolniki z diagnozo dedne transtiretinske amiloidoze s kardiomiopatijo (hATTR-CM) ob vstopu v študijo ali z debelino stene levega prekata > 1,3 cm na ehokardiogramu brez znane zgodovine persistentne hipertenzije.
3 Trajanje od začetka simptomov do datuma informirane privolitve. modificiran rezultat za oceno nevropatske prizadetosti (mNIS) kakovost življenja – diabetična nevropatija (QoL-DN)
dedna transtiretinska amiloidoza s polinevropatijo (hATTR-PN) standardni odklon (SD)
Spremembe glede na izhodiščno vrednost v obeh primarnih opazovanih dogodkih (mNIS+7 in Norfolk QoL-DN) so pokazale statistično pomembno korist zdravljenja z inotersenom v 66. tednu
(preglednica 4). Rezultati v zvezi z več značilnostmi bolezni [mutacija TTR (V30M, ne-V30M)], stadij bolezni (1. stadij, 2. stadij), predhodno zdravljenje s tafamidisom ali diflunisalom (da, ne), prisotnost hATTR-CM (da, ne) v 66. tednu so pokazali statistično značilno korist v vseh podskupinah na podlagi sestavljenega rezultata mNIS+7 in v vseh podskupinah razen ene (skupina CM-EhoKG, p = 0,067) na podlagi skupnega rezultata na vprašalniku Norfolk QoL-DN (preglednica 5). Poleg tega so bili rezultati komponent mNIS+7 in deli sestavljenih rezultatov vprašalnika Norfolk QoL-DN skladni z analizo primarnih opazovanih dogodkov ter kažejo koristnost pri motoričnih, senzoričnih in avtonomnih nevropatijah (slika 2).
Preglednica 4. Analiza primarnih opazovanih dogodkov mNIS+7 in Norfolk QoL-DN| mNIS+7 | Norfolk-QOL-DN | |||
| Placebo (N = 60) | Inotersen (N = 112) | Placebo (N = 60) | Inotersen (N = 112) | |
| Izhodišče | ||||
| n | 60 | 112 | 59 | 111 |
| Srednja vrednost (SD) | 74,75 (39,003) | 79,165 (36,958) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Sprememba v 66. tednu nLSM (SE)95-odstotni IZ Razlika v LSM (Tegsedi – Placebo)95-odstotni IZ Vrednost P | 60 | 112 | 59 | 111 |
| 25,43 (3,225) | 10,54 (2,397) | 12,94 (2,840) | 4,38 (2,175) | |
| 19,11; 31,75 | 15,85; 15,24 | 7,38; 18,51 | 0,11; 8,64 | |
| –14,89 | –8,56 | |||
| -22,55; –7,22 | -15,42; –1,71 | |||
| < 0,001 | 0,015 | |||
kakovost življenja – diabetična nevropatija (QoL-DN)
standardni odklon (SD)
srednja vrednost najmanjših kvadratov (LSM)
Preglednica 5. Analiza podskupin mNIS+7 in Norfolk QoL-DN| mNIS+7 | Norfolk QoL-DN | |||||
| Sprememba glede naizhodišče(inotersen – placebo) | Sprememba glede naizhodišče(inotersen – placebo) | |||||
| Podskupina | n (placebo,inotersen) | RazlikaLSM (SE) | Vrednost P | n (placebo,inotersen) | RazlikaLSM (SE) | Vrednost P |
| 66. teden | ||||||
| V30M | 32,58 | 13,52 | p < 0,001 | 32,58 | –8,14 | p.=.0,042 |
| (3,795) | (3,998) | |||||
| Ne-V30 | 28,54 | –19,06 | p < 0,001 | 27,53 | –9,87 | p = 0,034 |
| (5,334) | (4,666) | |||||
| Bolezen v | 39,74 | –12,13 | P = 0,002 | 38,73 | –8,44 | p = 0,023 |
| I. stadiju | (3,838) | (3,706) | ||||
| Bolezen v | 21,38 | –24,79 | p < 0,001 | 21,38 | –11,23 | p = 0,033 |
| II. stadiju | (5,601) | (5,271) | ||||
| Predhodna | 33,61 | –18,04 | p < 0,001 | 32,60 | –9,26 | p = 0,022 |
| uporaba | (4,591) | (4,060) | ||||
| stabilizatorjev | ||||||
| Predhodno | 27, 51 | –14,87 | p < 0,001 | 27, 51 | –10,21 | p = 0,028 |
| nezdravljeni | (4,377) | (4,659) | ||||
| Skupina CM- | 33,75 | –14,94 | p < 0,001 | 33,75 | –7,47 | p = 0,067 |
| EhoKG | (4,083) | (4,075) | ||||
| Skupina brez | 27,37 | –18,79 | p < 0,001 | 26,36 | –11,67 | p = 0,006 |
| CM-EhoKG | (5,197) | (4,213) | ||||
sprememba +7 (p=0,020)
NIS-W (p<0,001) NIS-R (p=0,177) NIS-S (p<0,001) HRDB srčni utrip-globoko dihanje (p=0,704)prevodnost živcev (p=0,051) otip-pritisk (p=0,101)
toplota-bolečina (p=0,007)
koristi inotersena koristi placebaRazlika LSM v spremembi od izhodišča v 66. tednu (velikost učinka inotersena-placeba, 95 % IZ)
Slika 2. Razlika v spremembi od izhodišča srednje vrednosti najmanjših kvadratov (LSM) med zdravljenimi skupinami v mNIS+7 in komponentahsrednja vrednost najmanjših kvadratov (LSM) kakovost življenja – diabetična nevropatija (QoL-DN)
modificiran rezultat za oceno nevropatske prizadetosti (mNIS)
NIS-W – podocena za oslabelost
NIS-R – podocena za reflekse pri iztegu mišice
NIS-S – podocena za klinične zaznave
srčni utrip med globokim dihanjem (HRDB)
Analiza odziva mNIS+7 z uporabo mejnih vrednosti povečanja glede na izhodiščno vrednost, ki se gibljejo med 0 točkami in 30 točkami (uporaba skupine bolnikov za analizo varnosti), je pokazala, da je imela skupina z inotersenom približno dvakrat višjo stopnjo odziva kot skupina s placebom pri vsakem testiranem pragu, kar kaže doslednost odziva. Odziven bolnik je bil opredeljen kot preskušanec s spremembo od izhodiščne vrednosti, ki je bila enaka mejni vrednosti ali manjša.
Bolniki, ki so prezgodaj prekinil zdravljenje ne glede na vzrok, ali bolniki, za katere ni podatkov za
66. teden, se štejejo kot bolniki, ki se niso odzvali. Statistična pomembnost v korist inotersena je bila dokazana pri vseh pragovih, ki presegajo spremembo za 0 točk.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tegsedi za vse podskupine pediatrične populacije s transtiretinsko amiloidozo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po subkutani aplikaciji se inotersen hitro absorbira v sistemski obtok v odvisnosti od odmerka, pri čemer je srednji čas do najvišje koncentracije inotersena v plazmi (Cmax) navadno od 2 do 4 ure.
Porazdelitev
Inotersen se močno veže na beljakovine v človeški plazmi (> 94 %) in vezani delež je neodvisen od koncentracije. Navidezni volumen porazdelitve inotersena v stanju dinamičnega ravnovesja je
293 litrov pri bolnikih s hATTR. Velik volumen porazdelitve nakazuje, da se inotersen po subkutanem
dajanju obsežno porazdeli v tkiva. Biotransformacija
Inotersen ni substrat za presnovo, ki poteka prek citokroma CYP450. V tkivih se presnavlja z endonukleazami, pri čemer se oblikujejo krajši neaktivni oligonukleotidi, ki so substrati za dodatno presnovo z eksonukleazami. Prevladujoča komponenta v obtoku je nespremenjen inotersen.
Izločanje
Izločanje inotersena poteka s presnovo v tkivih in izločanje z urinom. S človeškim urinom se izločajo inotersen in njegovi krajši oligonukleotidni presnovki. 24 ur po odmerku je v urinu prisotno manj kot 1 % izhodiščne učinkovine. Po subkutani uporabi je razpolovni čas izločanja inotersena približno
1 mesec.
Posebne skupine bolnikov
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost, telesna masa, spol in rasa nimajo klinično pomembnega učinka na izpostavljenost inotersenu. Dokončne ocene so bile v nekaterih primerih omejene, ker so bili kovariati omejeni s skupnimi nizkimi števili.
Starejši bolniki
Med starejšimi bolniki in drugimi odraslimi niso opazili nobenih splošnih razlik v farmakokinetiki.
Okvara ledvic
Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da blaga ali zmerna okvara ledvic nima klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost inotersenu. Podatki o bolnikih s hudo okvaro ledvic niso na voljo.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter niso preučili farmakokinetike inotersena. Jetrna presnova ni glavna pot očistka inotersena, inotersen ni substrat za oksidacijo s citokromom CYP450 in v vseh tkivih, kamor se porazdeli, ga večinoma presnavljajo nukleaze. Zato se farmakokinetika pri blagi do zmerni okvari jeter ne bi smela spremeniti.
Farmacevtski podatki - Tegsedi 284 mg
voda za injekcije
klorovodikova kislina (za prilagoditev vrednosti pH)
natrijev hidroksid (za prilagoditev vrednosti pH)
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
5 let.
Zdravilo Tegsedi se lahko shranjuje zunaj hladilnika do 6 tednov, če je temperatura nižja od 30 °C. Če
se ne uporabi v 6 tednih, ga je treba zavreči.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
1,5 ml raztopine v napolnjeni injekcijski brizgi iz prosojnega stekla tipa 1. Podstavek s pokrovom, ki se odtrga.
Pakiranja z 1 ali 4 napolnjenimi injekcijskimi brizgami. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo Tegsedi je treba pred uporabo vizualno pregledati. Raztopina mora biti bistra in brezbarvna do bledo rumena. Raztopine, ki je motna ali vsebuje vidne delce, se ne sme injicirati.
Vsako napolnjeno injekcijsko brizgo se sme uporabiti samo enkrat, nato jo je treba zavreči v posodo za odlaganje ostrih odpadkov.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.