Epirubicin se uporablja za zdravljenje različnih novotvorb, med katerimi so:

• karcinom dojke

• napredovali rak jajčnika

• rak želodca

• drobnocelični pljučni rak

  Intravezikalno uporabljeni epirubicin koristi pri zdravljenju:

• papilarnega prehodnoceličnega karcinoma sečnega mehurja

• carcinoma in situ sečnega mehurja

• preprečevanju ponovitev površinskega karcinoma sečnega mehurja po transuretralni resekciji

Odmerjanje

Zdravilo Epirubicin Rivopharm je namenjeno samo za intravensko ali intravezikalno uporabo.

Pediatrična populacija

Podatkov o varnosti in učinkovitosti pri otrocih ni.

Intravenska uporaba

Najprej preverite, da je igla pravilno nameščena v veni. Potem je priporočljivo, da zdravilo Epirubicin Rivopharm aplicirate po sistemu prosto tekoče intravenske infuzije fiziološke raztopine. Poskrbeti je treba, da ne pride do ekstravazacije (glejte poglavje 4.4). V primeru ekstravazacije morate apliciranje nemudoma ustaviti.

Običajni odmerek

Če epirubicinijev klorid uporabljate v monoterapiji, je priporočeni odmerek za odrasle od 60 do

90 mg/m² telesne površine. Epirubicinijev klorid je treba injicirati intravensko v teku 3 do 5 minut. Odmerek je treba ponavljati v 21-dnevnih presledkih, odvisno od bolnikovega hematomedularnega stanja. Če se pojavijo znaki toksičnosti, vključno s hudo nevtropenijo/febrilno nevtropenijo in trombocitopenijo (ki lahko traja 21. dan), morate prilagoditi odmerek ali odložiti uporabo naslednjega odmerka.

Velik odmerek

Monoterapijo z epirubicinijevim kloridom pri visokoodmernem zdravljenju pljučnega raka je treba aplicirati po naslednji shemi:

• Drobnocelični pljučni rak (predhodno nezdravljen): 120 mg/m² 1. dan, vsake 3 tedne.

Za visokoodmerno zdravljenje je mogoče epirubicinijev klorid dati kot intravenski bolus v 3 do 5 minutah, ali kot infuzijo, ki traja do 30 minut.

Rak dojke

Za adjuvantno zdravljenje bolnic z zgodnjim rakom dojke in pozitivnimi bezgavkami so priporočljivi intravenski odmerki epirubicinijevega klorida od 100 mg/m² (v enem odmerku 1. dan) do 120 mg/m² (v dveh deljenih odmerkih na 1. in 8. dan) vsake 3 do 4 tedne, v kombinaciji z intravenskim ciklofosfamidom in 5-fluorouracilom in peroralnim tamoksifenom.

Nižji odmerki (od 60 do 75 mg/m² za konvencionalno zdravljenje in od 105 do 120 mg/m² za visokoodmerno zdravljenje) so priporočljivi za bolnice, ki imajo okvarjeno delovanje kostnega mozga zaradi predhodne kemoterapije ali obsevanja, starosti ali neoplastične infiltracije kostnega mozga.

Celotni odmerek za ciklus je mogoče porazdeliti na 2 do 3 zaporedne dneve.

V monoterapiji in kombinirani kemoterapiji različih tumorjev se pogosto uporabljajo naslednji odmerki epirubicinijevega klorida:

a Odmerki se na splošno dajejo 1. dan ali 1., 2. in 3. dan v 21-dnevnih presledkih

Kombinirano zdravljenje

Če je epirubicinijev klorid uporabljen v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili, morate odmerek ustrezno zmanjšati. Pogosto uporabljene odmerke prikazuje zgornja tabela.

Okvarjeno delovanje jeter

Glavna pot odstranjevanja epirubicina je hepatobiliarni sistem. Bolnikom z okvarjenim delovanjem jeter morate odmerek zmanjšati glede na koncentracijo bilirubina v serumu ali AST takole:

V primeru blage okvare delovanja jeter (bilirubin: 1.4-3 mg/100ml) je potrebno odmerek zmanjšati za 50%, medtem ko je v primeru hude okvare delovanja jeter (bilirubin> 3 mg/100 ml) potrebno odmerek zmanjšati za 75%.

AST*) Zmanjšanje odmerka

2- do 5 kratna zgornja normalna meja 50 %

> 5 kratna zgornja normalna meja 75 %

*)Aspartat-aminotransferaza (oz. serumska glutamat-oksaloacetat transaminaza)

Okvarjeno delovanje ledvic

Skozi ledvice se izloči le malo epirubicina, zato pri zmerni okvari ledvic odmerka ni treba zmanjšati. Kljub temu utegne biti potrebna prilagoditev odmerka pri bolnikih, ki imajo koncentracijo kreatinina v serumu > 5 mg/dl.

Intravezikalna uporaba

Epirubicinijev klorid lahko uporabite intravezikalno za zdravljenje površinskega raka sečnega

mehurja in carcinoma in situ. Ne smete pa ga dajati intravezikalno za zdravljenje invazivnih tumorjev, ki so prodrli v steno sečnega mehurja; v takšnih okoliščinah sta primernejša sistemsko zdravljenje ali operacija (glejte poglavje 4.3). Epirubicinijev klorid so uspešno uporabljali intravezikalno tudi kot profilaktično zdravilo po transuretralni resekciji površinskih tumorjev za preprečitev recidiva.

Za zdravljenje površinskega raka sečnega mehurja je priporočljiva naslednja shema (ob uporabi spodnje tabele za razredčenje):

Instilacija 50 mg/50 ml (razredčeno s fiziološko raztopino ali sterilno destilirano vodo) enkrat na teden 8 tednov. Če se pojavijo lokalni toksični učinki, je odmerek priporočljivo zmanjšati na 30 mg/50 ml.

Carcinoma in situ: Do 80 mg/50 ml (odvisno od individualnega bolnikovega prenašanja).

Za profilakso: 4 tedenske uporabe 50 mg/50 ml in potem 11 mesečnih instilacij enakega odmerka.

Tabela razredčenj za raztopine, namenjene instiliranju v sečni mehur

Raztopina mora ostati v sečnem mehurju od 1 do 2 uri. Da ne bi prišlo do nepotrebnega razredčenja z urinom, morate bolniku naročili, naj 12 ur pred instilacijo ničesar ne pije. Ko je raztopina v sečnem

mehurju, se mora bolnik občasno obračati (rotirati); naročiti mu morate, naj gre ob koncu navedenega časa na vodo (izprazni sečni mehur).

Kontraindikacije za uporabo zdravila Epirubicin Rivopharm so:

• Preobčutljivost za učinkovino ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

• Preobčutljivost za druge antracikline ali antracendione.

• Dojenje.

  Intravenska uporaba:

• Persistentna mielosupresija.

• Izrazita mielosupresija zaradi predhodnega zdravljenja z antineoplastičnimi zdravili ali obsevanjem.

• Predhodna zdravljenja z največjimi kumulativnimi odmerki epirubicina in/ali drugih antraciklinov (npr. doksorubicin ali daunorubicin) oz. antracendionov (glejte poglavje 4.4).

• Prizadetost srca zdaj ali v anamnezi vključno z:

  • srčnim popuščanjem IV. stopnje po NYHA (New York Heart Association),

  • akutnim miokardnim infarktom ali predhodnim miokardnim infarktom z rezidualnim srčnim popuščanjem III. ali IV. stopnje po NYHA,

  • akutna vnetna bolezen srca

  • aritmija z resnimi hemodinamskimi posledicami

• Nestabilna angina pektoris.

• Kardiomiopatija.

• Akutne sistemske okužbe.

• Huda okvara jeter.

  Kontraindikacije za intravezikalno uporabo zdravila Epirubicin Rivopharm so:

• Okužbe sečil.

• Hematurija.

• Invazivni tumorji, ki prodirajo v sečni mehur.

• Katetrizacijske težave.

• Vnetje sečnega mehurja.

Splošno: Zdravilo Epirubicin Rivopharm je dovoljeno uporabiti le pod nadzorstvom usposobljenega zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo citotoksičnih zdravil. Zlahka mora biti na voljo diagnostična in terapevtska oprema, ki omogoča izvajanje terapije in obvladanje morebitnih zapletov zaradi mielosupresije, zlasti po zdravljenju z večjimi odmerki epirubicina.

Pred začetkom zdravljenja z epirubicinom si morajo bolniki opomoči od akutnih toksičnih učinkov predhodnega citotoksičnega zdravljenja (npr. hudega stomatitisa ali mukozitisa, nevtropenije, trombocitopenije in generaliziranih okužb).

Zdravljenje z velikimi odmerki epirubicina (npr. ≥ 90 mg/m² na 3 do 4 tedne) na splošno povzroči podobne neželene učinke kot zdravljenje s standardnimi odmerki (< 90 mg/m² na 3 do 4 tedne), toda resnost nevtropenije in stomatitisa/mukozitisa je lahko večja. Med zdravljenjem z velikimi odmerki epirubicin je treba posebno pozornost nameniti možnim kliničnim zapletom zaradi hude mielosupresije.

Delovanje srca: Kardiotoksičnost je tveganje antraciklinskega zdravljenja, ki se lahko izrazi z zgodnjimi (tj. akutnimi) ali poznimi (tj. zakasnelimi) dogodki.

Zgodnji (tj. akutni) učinki: Zgodnji kardiotoksični učinki epirubicina obsegajo predvsem sinusno tahikardijo in/ali nepravilnosti na elektrokardiogramu (EKG), npr. nespecifične spremembe segmenta ST-T. Opisane so tudi tahiaritmije, vključno z ventrikularnimi ekstrasistolami in ventrikularno tahikardijo, bradikardija ter atrioventrikularni in kračni blok. Ti učinki po navadi ne napovedujejo poznejšega nastanka zapoznelih kardiotoksičnih učinkov, so redko klinično pomembni in na splošno niso razlog za prekinitev zdravljenja z epirubicinom.

Pozni (tj. zapozneli) učinki: Zapozneli kardiotoksični učinki se po navadi pojavijo pozno med zdravljenjem z epirubicinom ali v 2 do 3 mesecih po koncu zdravljenja, opisani pa so bili tudi še pozneje (več mesecev do več let po koncu zdravljenja). Zapoznela kardiomiopatija se kaže z zmanjšanjem iztisnega deleža levega prekata (LVEF) in/ali znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja, npr. z dispnejo, pljučnim edemom, hipostatskimi edemi, kardiomegalijo, hepatomegalijo, oligurijo, ascitesom, plevralnim izlivom in galopnim ritmom. Smrtno nevarno kongestivno srčno popuščanje je najhujša oblika antraciklinske kardiomiopatije in predstavlja tisti toksični učinek zdravila, ki omejuje kumulativni odmerek. Srčno popuščanje se lahko pojavi še več tednov po prenehanju zdravljenja z epirubicinom in je lahko neodzivno za specifično farmakoterapijo.

Pri ugotavljanju največjega kumulativnega odmerka epirubicina je treba upoštevati morebitno sočasno zdravljenje s potencialno kardiotoksičnimi zdravili. Tako pri konvencionalni kot visokoodmerni uporabi epirubicina je dovoljeno kumulativni odmerek 900 mg/m² preseči le izredno previdno. Nad to ravnjo se zelo poveča tveganje ireverzibilnega kongestivnega srčnega popuščanja (glejte poglavje 5.1). Pred vsakim ciklusom zdravljenja in po njem je priporočljivo posneti EKG. Praviloma prehodne in reverzibilne spremembe na EKG (npr. sploščenje ali inverzije vala T, depresija spojnice ST ali pojav aritmij) niso nujno indikacija za prekinitev zdravljenja.

Delovanje srca je treba oceniti pred zdravljenjem z epirubicinom in ga je treba kontrolirati ves čas zdravljenja, da bi čim bolj zmanjšali tveganje pojava hude okvare srca.

Kardiomiopatijo, ki jo povzročijo antraciklini, spremlja trajno znižanje voltaže QRS, podaljšanje sistoličnega intervala (PEP/LVET) prek normalnih meja in zmanjšanje iztisnega deleža. Bolnikom, ki dobivajo epirubicin, je izredno pomembno kontrolirati srce; za ocenjevanje delovanja srca je priporočljivo uporabiti neinvazivne postopke. Spremembe na EKG lahko nakazujejo antraciklinsko kardiomiopatijo, vendar EKG ni ne senzitivna ne specifična metoda za spremljanje antraciklinske kardiotoksičnosti.

Pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab sam ali v kombinaciji z antraciklini, npr. z epirubicinom, so opažali srčno popuščanje (razred II-IV po NYHA [New York Heart Association]). Srčno popuščanje je lahko zmerno do hudo in je bilo povezano s smrtnimi primeri. Trastuzumaba se ne sme uporabljati v kombinaciji z antraciklini, npr. z epirubicinom, razen v dobro nadzorovanih kliničnih preskušanjih z nadzorom delovanja srca. Tveganje za kardiotoksične učinke med zdravljenjem s trastuzumabom obstaja tudi pri bolnikih, ki so predhodno prejemali antracikline, čeprav je tveganje v takšnem primeru manjše kot med sočasno uporabo trastuzumaba in antraciklinov.

Razpolovni čas trastuzumaba je približno 28-38 dni, zato lahko trastuzumab ostane v obtoku še 27 tednov po koncu zdravljenja s trastuzumabom. Bolniki, ki po prenehanju uporabe trastuzumaba prejemajo antracikline, npr. epirubicin, imajo morda večje tveganje za kardiotoksične učinke. Če je mogoče, naj zdravniki ne uporabljajo antraciklinskega zdravljenja do 27 tednov po koncu uporabe trastuzumaba. V primeru uporabe antraciklinov, npr. epirubicina, je treba natančno nadzorovati bolnikovo delovanje srca.

Če se med zdravljenjem s trastuzumabom po zdravljenju z epirubicinom pojavi simptomatsko srčno popuščanje, ga je treba zdraviti s standardnimi zdravili, ki se uporabljajo v ta namen.

Tveganje resne okvare srca je mogoče zmanjšati z rednim spremljanjem iztisnega deleža levega prekata (LVEF) med zdravljenjem; uporabo epirubicina je treba prekiniti nemudoma ob prvem znaku prizadetega delovanja. Prednostna metoda za ponavljajoče se spremljanje delovanja srca je ocena LVEF z multiplo proženo radionuklidno angiografijo (MUGA) ali ehokardiografijo. Priporočljiva je izhodiščna ocena srca z EKG ter MUGA ali ehokardiografijo, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja izrazitejših kardiotoksičnih učinkov. Ocenjevanje LVEF z MUGA ali ehokardiografijo je treba ponavljati, zlasti pri večjih kumulativnih odmerkih antraciklinov. Postopek ugotavljanja mora biti enak ves čas spremljanja. Posebej natančno je treba kontrolirati delovanje srca pri bolnikih z dejavniki tveganja, zlasti predhodno uporabo antraciklinov ali antracendionov.

Glede na tveganje za kardiomiopatijo se sme kumulativni odmerek 900 mg/m² epirubicina preseči le izredno previdno.

Med dejavniki tveganja za kardiotoksične učinke so aktivna ali mirujoča kardiovaskularna bolezen, predhodna ali sočasna radioterapija v predelu mediastinuma/perikarda, predhodno zdravljenje z drugimi antraciklini ali antracendioni in sočasna uporaba drugih zdravil, ki lahko zmanjšajo krčljivost srca, ali kardiotoksičnih zdravil (npr. trastuzumaba) (glejte poglavje 4.5). Povečano tveganje je pri starejših bolnikih.

Delovanje srca je treba posebej natančno nadzorovati pri bolnikih, ki dobijo velike kumulativne odmerke, in pri bolnikih z dejavniki tveganja. Vendar se lahko kardiotoksični učinki epirubicina pojavijo tudi pri manjših kumulativnih odmerkih (< 900 mg/m²), ne glede na to, ali bolnik ima srčne dejavnike tveganja ali ne. Toksičnost epirubicina in drugih antraciklinov ali antracendionov je verjetno aditivna. V primeru srčne insuficience je treba zdravljenje z epirubicinom prekiniti.

Motnje reprodukcije: Epirubicin lahko učinkuje genotoksično. Zato morajo moški bolniki med zdravljenjem z epirubicinom uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito. Ker lahko zdravljenje z epirubicinom povzroči neplodnost, morajo takšni bolniki pred zdravljenjem poiskati nasvet o shranitvi semena, če je to primerno in če je ta možnost na voljo.

Ženske med zdravljenjem z epirubicinom ne smejo zanositi. Moški in ženske, zdravljeni z epirubicinom, morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito. Bolnikom in bolnicam, ki želijo imeti otroke po koncu zdravljenja, je treba priporočiti, naj opravijo genetsko svetovanje, če je to primerno in je na voljo (glejte poglavje 4.6).

Učinki na mest u injiciranja: Injiciranje v majhne žile ali večkratno injiciranje v isto veno lahko povzroči flebosklerozo. Upoštevanje priporočenih postopkov za dajanje lahko minimalizira tveganje flebitisa/tromboflebitisa na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.2).

Ekstravazacija: Ekstravazacija epirubicina med intravenskim injiciranjem lahko povzroči lokalno bolečino, hude poškodbe tkiva (nastajanje vezikul, hudo flegmono) in nekrozo. Če se med intravenskim dajanjem epirubicina pojavijo znaki ali simptomi ekstravazacije, je treba infundiranje nemudoma končati. Neželeni učinek ekstravazacije antraciklinov se lahko prepreči ali zmanjša s takojšnjim specifičnim zdravljenjem na primer z deksrazoksanom (prosimo glejte indikacijska področja). Bolniku je bolečine mogoče olajšati z ohladitvijo prizadetega predela in hlajenjem, uporabo hialuronske kisline in DMSO. Bolnika je treba v nadaljnjem obdobju natančno nadzorovati, kajti nekroza se lahko pojavi več tednov po ekstravazaciji. V primeru potrebe se je treba posvetovati s plastičnim kirurgom glede možne ekscizije.

Hematotoksični uči nki: Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi epirubicin povzroči mielosupresijo. Med zdravljenjem z epirubicinom je treba pred in med vsakim ciklusom zdravljenja natančno nadzirati število eritrocitov, levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov. Od odmerka odvisna, reverzibilna levkopenija in/ali granulocitopenija (nevtropenija) je prevladujoča manifestacija

hematotoksičnosti epirubicina in je najpogostejši akutni toksični učinek tega zdravila, ki omejuje odmerek. Levkopenija in nevtropenija sta praviloma hujši med uporabo shem z velikimi odmerki; večinoma sta najizrazitejši od 10 do 14 dni po uporabi zdravila. Po navadi sta prehodni in število levkocitov/nevtrofilcev se večinoma normalizira do 21. dne. Pojavita se lahko tudi trombocitopenija (<

100.000 trombocitov/mm³) in anemija. Med kliničnimi posledicami hude mielosupresije so zvišana telesna temperatura, okužbe, sepsa/septikemija, septični šok, krvavitev, tkivna hipoksija ali smrt.

Sekundarna levkemija: Med zdravljenjem z antraciklini, vključno z epirubicinom, je opisana sekundarna levkemija, s predlevkemično fazo ali brez nje. Sekundarna levkemija je pogostejša, če so takšna zdravila uporabljena v kombinaciji z antineoplastičnimi zdravili, ki poškodujejo DNA, v kombinaciji z obsevanjem, če so uporabljena pri bolnikih, ki so bili pred tem intenzivno zdravljeni s citotoksičnimi zdravili, in po povečanju odmerka antraciklinov. Takšne levkemije imajo lahko od 1- do 3-letno obdobje latence (glejte poglavje 5.1).

Sindrom tumorske lize: Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi epirubicin povzroči hiperurikemijo zaradi obsežne presnove purina, ki spremlja hitro, medikamentozno povzročeno lizo neoplastičnih celic (sindrom tumorske lize). Zato morate po začetku zdravljenja nadzorovati koncentracijo sečne kisline v krvi, kalij, kalcijev fosfat in kreatinin, da bi ta pojav odkrili in ustrezno zdravili. Možne zaplete sindroma tumorske lize je mogoče omejiti na najmanjšo mero s hidracijo, alkalizacijo urina in profilakso z alopurinolom za preprečitev hiperurikemije.

Imunosupresivni učinki/večja dovzetnost za okužbe: Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv lahko pri bolnikih, ki so imunsko oslabeli zaradi kemoterapevtikov (vključno z epirubicinom), povzroči hude okužbe ali okužbe s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.5). Cepljenju z živimi cepivi se je pri bolnikih, ki prejemajo epirubicin, potrebno izogibati. Lahko se uporabi mrtva ali inaktivirana cepiva, vendar je lahko odziv nanje zmanjšan.

Prebavni: Epirubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se praviloma pojavita zgodaj po uporabi zdravila ter lahko v hudih primerih v nekaj dneh napredujeta v razjede sluznice. Večina bolnikov si po tem neželenem učinku opomore do tretjega tedna zdravljenja.

Delovanje jeter: Epirubicin se odstrani predvsem prek jeter. Pred začetkom zdravljenja z epirubicinom in po možnosti med zdravljenjem morate spremljati delovanje jeter (AST, SGT, alkalno fosfatazo, celotni bilirubin v serumu). Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter je lahko očistek zdravila manjši in toksični učinki v celoti se lahko povečajo. Takšnim bolnikom je priporočljivo zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2 in 5.2). Bolniki s hudo okvaro jeter ne smejo dobiti epirubicina (glejte poglavje 4.3).

Delovanje ledvic: Pred zdravljenjem in redno med zdravljenjem morate kontrolirati koncentracijo kreatinina v serumu. Bolnikom, ki imajo zvišan kreatinin v serumu (> 5 mg/dl), naj bi odmerek zmanjšali (glejte poglavje 4.2).

Drugo: Kot pri vseh citotoksičnih sredstvih so bili sočasno z uporabo epirubicina opisani tromboflebitični in tromboembolični pojavi, vključno s pljučno embolijo (v nekaterih primerih s smrtnim izidom).

En do dva dneva po uporabi epirubicina je urin lahko rdeče obarvan. Dodatna opozorila in previdnostni ukrepi za druge poti uporabe

Intravezikalna uporaba: Uporaba epirubicina lahko povzroči simptome kemičnega cistitisa (npr. dizurijo, poliurijo, nikturijo, strangurijo, hematurijo, nelagodje v mehurju, nekrozo stene mehurja) in

konstrikcijo mehurja. Posebno pozornost je treba nameniti katetrizacijskim težavam (npr. obstrukciji ureterja zaradi masivnih intravezikalnih tumorjev).

Intraarterijska uporaba: Intraarterijska uporaba epirubicina (transkatetrska arterijska embolizacija za lokalizirana ali regionalna zdravljenja primarnega karcinoma jetrnih celic ali jetrnih metastaz) lahko povzroči (poleg sistemskih toksičnih učinkov, ki so kvalitativno podobni kot po intravenski uporabi epirubicina) lokalizirane ali regionalne dogodke. Med takšnimi so gastro-duodenalne razjede (verjetno zaradi refluksa zdravil v želodčno arterijo) in zožitev žolčnih vodov zaradi medikamentoznega sklerozirajočega holangitisa. Ta pot uporabe lahko povzroči razširjeno nekrozo perfundiranega tkiva.

Zdravilo Epirubicin Rivopharm vsebuje 3,54 mg natrija na mililiter. To je potrebno upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z zmanjšanim vnosom natrija.

Epirubicin se v glavnem uporablja v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili. Pojavijo se lahko aditivni toksični učinki, zlasti učinki na kostni mozeg, hematološki učinki in učinki na prebavila (glejte poglavje 4.4). Če bolnik dobiva epirubicin v kombinirani kemoterapiji z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo kardiotoksične učinke (npr. s 5-fluorouracilom, ciklofosfamidom, cisplatinom, taksani), če ga dobiva sočasno z (ali pred) radioterapijo mediastinalnega predela, ali če ga dobiva sočasno z drugimi kardioaktivnimi spojinami (npr. zaviralci kalcijevih kanalčkov), je treba ves čas zdravljenja nadzorovati delovanje srca.

Epirubicin se izdatno presnovi v jetrih. Spremembe delovanja jeter, nastale zaradi sočasno uporabljanih zdravil, lahko vplivajo na presnovo, farmakokinetiko, terapevtsko učinkovitost in/ali toksičnost epirubicina (glejte poglavje 4.4).

Antraciklinov (vključno z epirubicinom) se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi kardiotoksičnimi zdravili, razen v primeru natančnega nadzora delovanja bolnikovega srca. Tveganje kardiotoksičnih učinkov je lahko večje tudi pri bolnikih, ki dobivajo antracikline po koncu zdravljenja z drugimi kardiotoksičnimi zdravili, zlasti takšnimi zdravili, ki imajo dolg razpolovni čas (npr. trastuzumab). Razpolovni čas trastuzumaba je približno 28-38 dni in v obtoku lahko ostane do 27 tednov. Če je mogoče, naj zato zdravniki ne uporabljajo zdravljenja na podlagi antraciklinov do 27 tednov po koncu uporabe trastuzumaba. Če so antraciklini uporabljeni pred pretekom tega časa, je priporočljivo natančno nadzorovati delovanje srca.

Pri bolnikih, ki dobivajo epirubicin, se je treba izogniti cepljenjem z živimi cepivi. Uporabiti je mogoče mrtva ali oslabljena (inaktivirana) cepiva, toda odziv na takšna cepiva je lahko manjši.

Deksverapamil lahko spremeni farmakokinetiko epirubicina in poveča njegove mielosupresivne učinke.

Ena študija je pokazala, da lahko docetaksel poveča koncentracijo presnovkov epirubicina v plazmi, če je uporabljen tik po epirubicinu.

Sočasna uporaba interferona α2b lahko zmanjša terminalni eliminacijski razpolovni čas in celotni očistek epirubicina.

Če je paklitaksel uporabljen pred epirubicinom, lahko povzroči večjo koncentracijo nespremenjenega epirubicina in njegovih presnovkov (npr. epirubicinola) v plazmi, vendar presnovki niso ne aktivni ne toksični. Sočasna uporaba paklitaksela ali docetaksela ni vplivala na farmakokinetiko epirubicina, če je bil epirubicin uporabljen pred taksanom. Ena študija je pokazala, da epirubicin zmanjša očistek

paklitaksela. To kombinacijo je mogoče uporabiti v primeru zamika dajanja med dvema zdraviloma. Med infundiranjem epirubicina in infundiranjem paklitaksela mora miniti vsaj 24 ur.

Kinin lahko pospeši uvodno porazdelitev epirubicina iz krvi v tkiva in lahko vpliva na particioniranje epirubicina v eritrocitih.

Uporaba cimetidina 400 mg dvakrat na dan pred epirubicinom v odmerku 100 mg/m² vsake 3 tedne je povečala AUC epirubicina za 50 % in AUC epirubicinola za 41 % (vrednost p za to, drugo spremembo je < 0,05). AUC 7-deoksidoksorubicinol-aglikona in krvni pretok skozi jetra se nista zmanjšala, zato rezultatov ni mogoče pojasniti z zmanjšanim delovanjem citokroma P-450. Med zdravljenjem z epirubicinom je treba uporabo cimetidina prekiniti.

V primeru zdravljenja ali predhodnega zdravljenja z zdravili, ki vplivajo na kostni mozeg (tj. s citostatiki, sulfonamidi, kloramfenikolom, difenilhidantoinom, amidopiridinskimi derivati, antiretrovirusnimi zdravili), je treba upoštevati možnost za izrazito moteno hematopoezo.

Povečana mielosupresija se lahko pojavi pri bolnikih, ki prejemajo kombinirano terapijo antraciklinov in deksrazoksana.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem izogibajo zanositvi in naj zato uporabljajo zanesljivo kontracepcijo.

Eksperimentalni podatki pri živalih kažejo, da lahko pri nosečnici uporabljeni epirubicin škoduje plodu (glejte poglavje 5.3). Če je epirubicin uporabljen med nosečnostjo ali če bolnica med uporabo tega zdravila zanosi, jo je treba seznaniti z možnimi nevarnostmi za plod. Razmisliti je treba o genetskem svetovanju.

Dokončnih podatkov o tem, ali lahko epirubicin povzroči teratogenezo, ni. Kot večina drugih zdravil proti raku je bil tudi epirubicin pri živalih mutagen in kancerogen (glejte poglavje 5.3). Študij pri nosečnicah ni. Epirubicin se sme med nosečnostjo uporabiti le, če morebitna korist upravičuje možno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se epirubicin pri človeku izloča v materino mleko. Matere morajo pred uporabo tega zdravila nehati dojiti: številna zdravila, vključno z drugimi antraciklini, se namreč pri človeku izločajo v materinem mleku, epirubicin pa lahko pri dojenih otrocih povzroči resne neželene učinke.

Plodnost

Dokončnih podatkov o tem, ali lahko epirubicin pri človeku zmanjša plodnost, ni.

Epirubicin lahko povzroči kromosomsko okvaro človeških spermatozojev. Moški, zdravljeni z epirubicinom, morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo. Če je primerno in mogoče, naj se posvetujejo o shranitvi semena, kajti zdravljenje lahko povzroči ireverzibilno neplodnost.

Moške in ženske, ki prejemajo epirubicin, je treba seznaniti z možnostjo neželenih učinkov zdravila na reprodukcijo. Epirubicin lahko ženskam pred menopavzo povzroči amenorejo ali prezgodnjo menopavzo.

Vpliv epirubicina na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji ni bil sistematično ovrednoten. Epirubicin lahko povzroči epizode navzee in bruhanja, to pa lahko prehodno poslabša sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Med zdravljenjem z epirubicinom so opazili in zabeležili naslednje neželene učinke z naslednjimi pogostnostmi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (≤ 1/10.000), neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Pojav neželenih učinkov je mogoče pričakovati pri več kot 10 % zdravljenih bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki so mielosupresija, neželeni učinki na prebavila, anoreksija, alopecija in okužba.

*Velike odmerke epirubicina so varno uporabili pri velikem številu nezdravljenih bolnikov z različnimi solidnimi tumorji. Zabeleženi neželeni učinki niso bili nič drugačni kot pri uporabi konvencionalnih odmerkov; izjema je reverzibilna huda nevtropenija (< 500 nevtrofilcev/mm³

< 7 dni), ki se je pojavila pri večini bolnikov. Le malo bolnikov je zaradi hudih infekcijskih zapletov pri visokoodmernem zdravljenju potrebovalo hospitalizacijo in podporno zdravljenje.

Intravezikalna uporaba:

Po intravezikalni instilaciji se reabsorbira le malo učinkovine, zato so hudi sistemski neželeni učinki zdravila in alergijske reakcije redki. Pogosto opisane so lokalne reakcije, npr. pekoč občutek in pogosto uriniranje (polakisurija). Občasno so poročali o bakterijskem ali kemičnem cistitisu (glejte poglavje 4.4). Ti neželeni učinki zdravila so večinoma reverzibilni.

Poročanj e o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Akutno preveliko odmerjanje epirubicina bo povzročilo hudo mielosupresijo (v glavnem levkopenijo in trombocitopenijo) v 10 do 14 dneh, toksične učinke na prebavilih (predvsem mukozitis) in akutne srčne zaplete. Zapoznele primere srčnega popuščanja so opažali od več mesecev do več let po koncu zdravljenja z antraciklini (glejte poglavje 4.4). Bolnike je treba natančno opazovati. Če se pojavijo znaki srčnega popuščanja, jih je treba zdraviti v skladu s konvencionalnimi smernicami.

Zdravljenje:

Simptomatsko. Zdravljenje mora biti usmerjeno v podporo bolniku med tem obdobjem; vključuje naj ukrepe, kot so uporaba antibiotikov, transfuzija krvi in izolacija v sterilni sobi. Epirubicina ni mogoče odstraniti z dializo.