Estrofem 2 mg filmsko obložene tablete

Hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ) simptomov pomanjkanja estrogenov pri ženskah po menopavzi.

Za preprečevanje osteoporoze pri pomenopavznih ženskah z visokim tveganjem za zlome v prihodnje, ki ne prenašajo ali imajo kontraindikacije za druga zdravila, odobrena za preprečevanje osteoporoze.

Zdravilo Estrofem je posebej namenjeno za ženske, ki so bile histerektomirane in zato ne potrebujejo kombiniranega estrogensko-progestogenskega zdravljenja.

Izkušnje z zdravljenjem žensk po 65. letu so omejene.

Estrofem je zdravilo za hormonsko nadomeščanje, ki vsebuje samo estrogen. Zdravilo Estrofem se uporablja peroralno, po eno tableto na dan brez prekinitve.

Za uvedbo in nadaljevanje zdravljenja menopavznih simptomov je treba uporabljati najmanjši učinkoviti odmerek in ga uporabljati najkrajši možni čas (glejte poglavje 4.4).

Sprememba/Prehod na večji ali manjši odmerek zdravila Estrofem utegne biti indiciran, če odziv po 3 mesecih ne zagotovi zadovoljivega olajšanja simptomov ali če prenašanje zdravila ni zadovoljivo. Izgubljanje kostnih mineralov je praviloma mogoče doseči z 1 do 2 mg estradiola na dan, zato se za dolgoročno preprečevanje osteoporoze po navadi ne uporabljajo večji odmerki.

Zdravljenje žensk, ki so imele odstranjeno maternico, se lahko začne kateri koli primeren dan. Pri

ženskah z amenorejo, ki še imajo maternico in prehajajo iz sekvenčne sheme za HNZ, se zdravljenje začne 5. dan krvavitve in le v kombinaciji s progestogenom za najmanj 12-14 dni na 28-dnevni cikel; če ženska prehaja iz kontinuiranega kombiniranega HNZ, se zdravljenje z zdravilom Estrofem v kombinaciji s progestinom lahko začne na kateri koli dan, ki jim ustreza. Vrsta in odmerek uporabljenega progestogena morata zagotoviti zadostno zavrtje estrogensko izzvane proliferacije endometrija (glejte tudi poglavje 4.4).

Če bolnica pozabi vzeti tableto, mora tableto vzeti čimprej v naslednjih 12 urah. Če je preteklo več kot 12 ur, mora pozabljeno tableto zavreči. V primeru pozabljenega odmerka se pri ženskah, ki še imajo maternico lahko poveča verjetnost vmesne krvavitve in krvavkastega izcedka.

Pri histerektomiranih ženskah ni priporočljivo dodajati progestogena; izjema je predhodno diagnosticirana endometrioza.

• Obstoječ rak dojke, sum nanj ali anamneza o njem,

• znani estrogensko odvisni maligni tumorji (npr. rak endometrija), sum nanje, ali anamneza o njih,

• diagnostično nepojasnjena krvavitev iz spolovil,

• nezdravljena hiperplazija endometrija,

• predhodna ali obstoječa venska trombembolija (globoka venska tromboza, pljučna embolija),

• znana trombofilna motnja (npr. pomanjkanje proteina C, proteina S ali antitrombina (glejte poglavje 4.4)),

• aktivna ali nedavna arterijska trombembolična bolezen (npr. angina pektoris, miokardni infarkt),

• akutna bolezen jeter ali anamneza o bolezni jeter, v kolikor se testi jetrne funkcije niso normalizirali,

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• porfirija.

Za zdravljenje pomenopavznih simptomov je HNZ dovoljeno uvesti le v primeru simptomov, ki neugodno vplivajo na kakovost življenja. V vseh primerih je treba tveganja in koristi natančno oceniti vsaj enkrat na leto; HNZ se sme nadaljevati le, dokler koristi odtehtajo tveganja.

Ker so izkušnje z zdravljenjem žensk s prezgodnjo menopavzo (zaradi propada jajčnikov ali operacije) omejene, so omejeni tudi dokazi o tveganjih, povezanih s HNZ prezgodnje menopavze. Zaradi nizke ravni absolutnega tveganja pri mlajših ženskah, bi lahko bilo ravnotežje med koristjo in tveganjem bolj ugodno pri mlajših ženskah, kot pri starejših.

Zdravniški pregled in spremljanje

Pred začetkom ali ponovno uvedbo HNZ je treba vzeti popolno osebno in družinsko zdravstveno anamnezo. Klinični pregled (vključno z ginekološkim pregledom in pregledom dojk) se mora opirati na dobljene podatke ter na kontraindikacije in opozorila za uporabo. Med zdravljenjem so priporočljivi redni pregledi; njihovo pogostnost in naravo je treba prilagoditi posameznici. Ženskam je treba povedati, o kakšnih spremembah v dojkah morajo obvestiti svojega zdravnika ali medicinsko sestro (glejte podpoglavje »Rak dojke« v nadaljevanju). Preiskave, vključno s primernimi metodami slikanj, npr. mamografijo, je treba opravljati v skladu z veljavno presejalno prakso in jih prilagoditi kliničnim potrebam posameznice.

Stanja, ki zahtevajo nadzor

Bolnico je treba natančno nadzirati, če je katero od spodaj naštetih stanj prisotno, se je pojavilo v

preteklosti oz. se je poslabšalo med nosečnostjo ali predhodnim hormonskim zdravljenjem. Upoštevati je treba, da se lahko med zdravljenjem z zdravilom Estrofem te bolezni ponovijo ali poslabšajo, še zlasti:

• leiomiomi (maternični miomi) ali endometrioza,

• dejavniki tveganja za trombembolične motnje (glejte spodaj),

• dejavniki tveganja za estrogensko odvisne tumorje, npr. dedna dispozicija za raka dojke v 1. kolenu,

• hipertenzija,

• bolezni jeter (npr. adenom jeter),

• diabetes mellitus s prizadetostjo žil ali brez nje,

• holelitiaza,

• migrena ali (hud) glavobol,

• sistemski eritematozni lupus,

• anamneza hiperplazije endometrija (glejte spodaj),

• epilepsija,

• astma,

• otoskleroza.

  Razlogi za takojšnjo opustitev zdravljenja

  Zdravljenje je treba prekiniti, če se odkrije kontraindikacija ali se pojavi kaj od naslednjega:

• zlatenica ali poslabšanje delovanja jeter,

• pomembno zvišanje krvnega tlaka,

• novonastali glavobol migrenskega tipa,

• nosečnost.

Hiperplazija endometrija in rak endometrija

Med dolgotrajno uporabo samih estrogenov se pri ženskah z ohranjeno maternico poveča tveganje za hiperplazijo endometrija in karcinoma na njem. Opisano tveganje za raka endometrija se pri ženskah, ki jemljejo samo estrogene, poveča od 2 do 12-krat v primerjavi z neuporabnicami, odvisno od trajanja zdravljenja in odmerka estrogena (glejte poglavje 4.8). Po končanju zdravljenja je tveganje lahko povečano še več kot 10 let.

Pri nehisterektomiranih ženskah dodajanje progestogena ciklično vsaj 12 dni na mesec/28-dnevni ciklus ali stalno kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje prepreči čezmerno tveganje, povezano s samo estrogenskim HNZ.

V prvih mesecih zdravljenja se lahko pri ženskah z ohranjeno maternico pojavijo vmesne krvavitve in krvavkast izcedek. Če se vmesna krvavitev ali krvavkast izcedek pojavi po določenem času zdravljenja oz. se nadaljuje po prekinitvi zdravljenja, je treba razlog raziskati; to lahko obsega tudi biopsijo endometrija za izključitev endometrijskega malignoma.

Neoponirana stimulacija z estrogeni lahko povzroči predmaligno ali maligno transformacijo rezidualnih žarišč endometrioze. Pri ženskah, histerektomiranih zaradi endometrioze, je zato estrogenskemu nadomestnemu zdravljenju priporočljivo dodati progestogene, zlasti če je znano, da imajo rezidualno endometriozo.

Rak dojke

Zbrani dokazi kažejo povečano tveganje za raka dojke pri ženskah, ki uporabljajo kombinirano estrogensko-progestogensko HNZ ali samo estrogensko HNZ; to tveganje je odvisno od trajanja HNZ.

V preskušanju WHI (Women's Health Initiative) niso ugotovili povečanega tveganja za raka dojke pri histerektomiranih ženskah, ki so uporabljale samo estrogensko HNZ. Pri opazovalnih študijah so večinoma poročali o majhnem povečanju tveganja za raka dojke, ki je nižje kot pri ženskah, ki uporabljajo estrogensko-progestogenske kombinacije (glejte poglavje 4.8).

Rezultati velike metaanalize so pokazali, da se po prekinitvi zdravljenja povečano tveganje sčasoma zmanjša, čas, potreben za vrnitev na izhodiščno stanje, pa je odvisen od trajanja predhodne uporabe HNZ. Če je ženska HNZ uporabljala več kot 5 let, lahko tveganje obstaja še 10 let ali več.

HNZ, zlasti kombinirano estrogensko-progestogensko zdravljenje, povečuje gostoto na mamografskih posnetkih. To lahko neugodno vpliva na radiološko odkrivanje raka dojke.

Rak jajčnikov

Rak jajčnikov se pojavlja veliko redkeje kot rak dojke. Epidemiološki podatki iz obširne metaanalize kažejo rahlo zvečano tveganje pri ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko ali kombinacijo estrogenskega in progestogenskega HNZ, kar postane očitno po petih letih uporabe in se po prenehanju sčasoma počasi zmanjšuje. Nekatere druge študije, vključno s preskušanjem WHI, kažejo, da je uporaba kombiniranega HNZ lahko povezana s podobnim ali rahlo manjšim tveganjem (glejte poglavje 4.8).

Venska trombembolija

HNZ je povezano z 1,3 do 3-krat večjim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE), tj. globoko vensko trombozo ali pljučno embolijo. Takšni dogodki so verjetnejši v prvem letu HNZ kot pozneje (glejte poglavje 4.8).

Bolnice z znanimi trombofilnimi stanji imajo večje tveganje za VTE. HNZ lahko prispeva k temu tveganju, zato je pri takšnih bolnicah HNZ kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Med splošno priznanimi dejavniki tveganja za VTE so jemanje estrogenov, starost, večje operacije, podaljšana imobilizacija, debelost (indeks telesne mase > 30 kg/m²), nosečnost/poporodno obdobje, sistemski eritematozni lupus in rak. O morebitni vlogi varikoznih ven pri VTE ni soglasja.

Tako kot pri vseh pooperacijskih bolnikih je treba pozornost nameniti preventivnim ukrepom za preprečitev VTE po operacijah. Če je verjetno, da bo elektivni operaciji sledila dolgotrajna imobilizacija, je priporočljivo HNZ prekiniti od 4 do 6 tednov prej. Zdravljenja se ne sme znova začeti, dokler ni ženska povsem mobilizirana.

Ženskam brez osebne anamneze VTE, ki imajo sorodnika z anamnezo tromboze v zgodnji starosti v prvem kolenu, je mogoče ponuditi presejalno testiranje; v tem primeru je treba žensko natančno seznaniti z omejitvami takšnega testiranja (presejanje odkrije le del trombofilnih motenj).

HNZ je kontraindicirano, če je pri družinskih članih ugotovljena s trombozo povezana trombofilna motnja ali če je motnja "huda" (npr. pomanjkanje antitrombina, proteina S ali proteina C, ali kombinacija motenj).

Pri ženskah, ki že prejemajo dolgotrajno antikoagulantno zdravljenje, je treba koristi in tveganja HNZ natančno pretehtati.

Če se VTE pojavi po uvedbi zdravljenja, je zdravilo treba prenehati uporabljati. Bolnicam je treba naročiti, da se morajo takoj posvetovati s svojim zdravnikom, če opazijo možne simptome trombembolije (npr. bolečo oteklost noge, nenadno bolečino v prsih, dispnejo).

Bolezen koronarnih arterij

Randomizirana kontrolirana preskušanja niso pokazala zaščite pred miokardnim infarktom pri ženskah z obstoječo boleznijo koronarnih arterij ali brez nje, ki so prejemale kombinirano

estrogensko-progestogensko ali samo estrogensko HNZ.

Podatki iz randomiziranih kontroliranih preskušanj niso pokazali povečanega tveganja za bolezen koronarnih arterij pri histerektomiranih ženskah, ki uporabljajo samo estrogensko HNZ.

Ishemična možganska kap

Kombinirano estrogensko-progestogensko in samo estrogensko zdravljenje sta povezana z do 1,5-krat večjim tveganjem za ishemično možgansko kap. Relativno tveganje se s starostjo ali trajanjem menopavze ne spreminja. Ker pa je izhodiščno tveganje za možgansko kap močno odvisno od starosti, se celotno tveganje za možgansko kap pri uporabnicah HNZ s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.8).

Druga stanja

Estrogeni lahko povzročijo zastajanje tekočine, zato je treba bolnice z motenim delovanjem srca ali ledvic skrbno spremljati.

Ženske, ki že imajo hipertrigliceridemijo, je treba med nadomeščanjem estrogenov ali hormonskim nadomestnim zdravljenjem skrbno spremljati, ker so pri tej motnji med estrogenskim zdravljenjem opisani redki primeri velikega zvišanja trigliceridov v plazmi, ki so vodili v pankreatitis.

Eksogeni estrogeni lahko povzročijo ali poslabšajo simptome dednega in pridobljenega angioedema.

Estrogeni zvišajo raven vezalnega globulina za tiroksin (TBG – thyroid binding globulin) in tako zvišajo raven celotnega ščitničnega hormona v obtoku, merjenega z beljakovinsko vezanim jodom (PBI – protein-bound iodine), koncentracijo T4 (s kolono ali radioimunskim preizkusom) ali koncentracijo T3 (z radioimunskim preizkusom). Vezava T3 na smolo je zmanjšana, kar odraža zvišanje TBG. Koncentraciji prostega T4 in T3 sta nespremenjeni. Zvišane so lahko še druge vezavne beljakovine v serumu, tj. vezalni globulin za kortikoide (CBG – corticoid binding globulin), kar povzroči zvišanje kortikosteroidov v obtoku, in vezalni globulin za spolne hormone (SHBG – sex-hormone-binding globulin), kar povzroči zvišanje spolnih steroidov v obtoku. Koncentracije prostih ali biološko aktivnih hormonov se ne spremenijo. Zvišajo se lahko druge beljakovine v plazmi (angiotenzinogen/reninski substrat, alfa-I-antitripsin, ceruloplazmin).

Uporaba HNZ ne izboljša kognitivne funkcije. Nekateri izsledki kažejo, da je tveganje za možno demenco večje pri ženskah, ki začnejo uporabljati stalno kombinirano ali samo estrogensko HNZ po

65. letu starosti.

Zvišanje vrednosti ALT

V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z dasabuvirjem ali brez je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti značilno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC (kombinirani hormonski kontraceptivi). Poleg tega so tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z glekaprevirjem/pibrentasvirjem, opazili zvišane vrednosti ALT pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol, kot so CHC. Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju kombinacije učinkovin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z dasabuvirjem ali brez njega in tudi pri kombinaciji učinkovin glekaprevir/pibrentasvir. Glejte poglavje 4.5.

Pomožne snovi

Zdravilo Estrofem vsebuje laktozo. Bolnice z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Presnovo estrogenov lahko zveča sočasna uporaba snovi, ki inducirajo encime za presnovo zdravil, zlasti encime citokroma P450; med takšnimi so antiepileptiki (npr. fenobarbital, fenitoin, karbamazepin) in zdravila za sistemsko zdravljenje infekcij (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ritonavir in nelfinavir, ki sta sicer znana kot močna zaviralca, pa - nasprotno - med sočasno uporabo s

steroidnimi hormoni delujeta kot induktorja. Zeliščni pripravki, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), lahko inducirajo presnovo estrogenov.

Klinično lahko povečana presnova estrogenov povzroči zmanjšanje učinka in spremembe materničnih krvavitev.

Vpliv zdravil za HNZ, ki vsebujejo estrogen, na delovanje drugih zdravil

Hormonski kontraceptivi, ki vsebujejo estrogene, ob sočasni uporabi z lamotriginom značilno zmanjšajo plazemske koncentracije lamotrigina zaradi indukcije glukuronidacije lamotrigina. To lahko zmanjša nadzor nad epileptičnimi napadi. Čeprav potencialna interakcija med hormonsko nadomestno terapijo in lamotriginom ni bila raziskana, je pričakovano, da obstaja podobna interakcija, ki bi lahko pri ženskah, ki jemljejo ti dve zdravili skupaj, vodila v poslabšanje nadzora nad epileptičnimi napadi.

Farmakodinamično medsebojno delovanje

V kliničnih preskušanjih s kombinacijo učinkovin za zdravljenje okužbe s HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z dasabuvirjem ali brez njega je bilo zvišanje vrednosti ALT več kot 5-krat nad zgornjo mejo normalne vrednosti bistveno pogostejše pri ženskah, ki so jemale zdravila z etinilestradiolom, kot so na primer CHC. Pri ženskah, ki so jemale zdravila z drugim estrogenom, z izjemo etinilestradiola, kot je na primer estradiol, je bilo zvišanje vrednosti ALT podobno kot pri ženskah, ki niso prejemale estrogenov; zaradi omejenega števila žensk, ki so jemale druge estrogene, je potrebna previdnost pri sočasnem jemanju kombinacije učinkovin ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z dasabuvirjem ali brez njega in tudi pri kombinaciji učinkovin glekaprevir/pibrentasvir (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

Zdravilo Estrofem ni indicirano med nosečnostjo. Če ženska med uporabo zdravila Estrofem zanosi, je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Izsledki večine doslej opravljenih epidemioloških raziskav, relevantnih glede naključne izpostavljenosti ploda estrogenu, ne kažejo teratogenih ali fetotoksičnih učinkov.

Dojenje

Zdravilo Estrofem ni indicirano med dojenjem.

Ni znano, da bi zdravilo Estrofem vplivalo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Klinične izkušnje

V kliničnih raziskavah je neželene reakcije na zdravilo doživelo manj kot 10 % bolnic. Najpogosteje opisane neželene reakcije so občutljivost dojk/bolečine v dojkah, bolečine v trebuhu, edemi in glavobol.

Med zdravljenjem z zdravilom Estrofem se lahko pojavijo spodaj naštete neželene reakcije.

Izkušnje po začetku trženja

Poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov na zdravilo so bili spontano prijavljeni spodaj opisani; po splošni presoji so lahko povezani z uporabo zdravila Estrofem. Pogostnost poročanja teh spontanih neželenih učinkov na zdravilo je zelo redko (< 1/10 000, neznan (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)). Izkušnje po začetku trženja so podvržene pomanjkljivemu poročanju, predvsem trivialnih in dobro poznanih neželenih učinkov. Navedene pogostnosti je treba tolmačiti v tej luči:

• bolezni imunskega sistema: generalizirane preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaktična reakcija/šok),

• bolezni živčevja: poslabšanje migrene, možganska kap, omotica, depresija,

• bolezni prebavil: diareja,

• bolezni kože in podkožja: alopecija,

• motnje reprodukcije in dojk: neredne krvavitve iz nožnice*,

• preiskave: zvišanje krvnega tlaka.

  V povezavi z drugimi estrogenskimi zdravljenji so bili opisani naslednji neželeni učinki:

• miokardni infarkt, kongestivna srčna bolezen,

• venska trombembolija, tj. globoka venska tromboza nog ali medenice in pljučna embolija,

• bolezen žolčnika,

• bolezni kože in podkožja: kloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, žilna purpura, pruritus,

• vaginalna kandidoza,

• od estrogena odvisne maligne in benigne novotvorbe; npr. rak endometrija (glejte poglavje 4.4), hiperplazija endometrija in povečanje velikosti materničnih miomov*,

• insomnia,

• epilepsija,

• motnje libida NDO (ne dodatno opredeljene),

• poslabšanje astme,

• verjetna demenca po 65. letu starosti (glejte poglavje 4.4).

*pri nehisterektomiranih ženskah

Tveganje za raka dojke

Povečano tveganje pri uporabnicah samo estrogenskega zdravljenja je manjše kot pri uporabnicah estrogensko-progestogenskega zdravljenja.

Ženske, ki uporabljajo kombinirano estrogensko-progestogensko HNZ več kot 5 let, imajo do 2-krat večje tveganje za raka dojke. Raven tveganja je odvisna od trajanja uporabe (glejte poglavje 4.4).

Predstavljene so ocene absolutnega tveganja, ki temeljijo na rezultatih največjega randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja (študija WHI) in največje metaanalize prospektivnih epidemioloških študij

* Na podlagi izhodiščne incidence v Angliji leta 2015 pri ženskah z ITM 27 (kg/m²).

Opomba: Ker se izhodiščna incidenca raka dojke med državami EU razlikuje, se sorazmerno spreminja tudi število dodatnih primerov raka dojke.

* Na podlagi izhodiščne incidence v Angliji leta 2015 pri ženskah z ITM 27 (kg/m²).

Opomba: Ker se izhodiščna incidenca raka dojke med državami EU razlikuje, se sorazmerno spreminja tudi število dodatnih primerov raka dojke.

* Študija WHI pri ženskah brez maternice, ki niso imele večjega tveganja za raka dojke.

** Če je bila analiza omejena na ženske, ki pred študijo niso uporabljale HNZ, v prvih 5 letih ni bilo opaznega večjega tveganja zaradi zdravljenja. Po 5 letih je bilo tveganje večje kot med neuporabnicami.

Tveganje za raka endometrija

Pomenopavzne ženske z maternico

Tveganje za raka endometrija je približno 5 na 1000 žensk z maternico, ki ne prejemajo HNZ. Pri ženskah z maternico samo estrogensko HNZ ni priporočljivo, ker poveča tveganje za raka endometrija (glejte poglavje 4.4).

Odvisno od trajanja samo estrogenskega zdravljenja in odmerka estrogena se je tveganje za raka endometrija v epidemioloških študijah povečalo za 5 do 55 dodatnih diagnosticiranih primerov na 1000 žensk, starih od 50 do 65 let.

Dodatek progestogena samo estrogenskemu zdravljenju za vsaj 12 dni na cikel lahko prepreči to večje tveganje. V študiji Million Women Study 5-letno kombinirano (sekvenčno ali stalno) HNZ ni povečalo tveganja za raka endometrija (relativno tveganje 1,0 (0,8–1,2)).

Tveganje za raka jajčnikov

Uporaba samo estrogenskega ali kombinacije estrogenskega in progestogenskega HNZ je povezana z rahlo zvečanim tveganjem za diagnosticiranje raka jajčnikov (glejte poglavje 4.4).

Pri metaanalizi 52 epidemioloških študij so poročali o povečanem tveganju za raka jajčnikov pri ženskah, ki trenutno uporabljajo HNZ, v primerjavi z ženskami, ki niso nikoli uporabljale HNZ (relativno tveganje: 1,43; 95 % IZ: 1,31-1,56). Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, je 5-letna uporaba HNZ povzročila približno en dodaten primer na 2000 uporabnic. Pri ženskah, starih od 50 do 54 let, ki ne uporabljajo HNZ, bodo v 5-letnem obdobju diagnosticirali raka jajčnikov pri približno dveh ženskah od 2000.

Tveganje za vensko trombembolijo

HNZ je povezano z 1,3- do 3-krat večjim relativnim tveganjem za nastanek venske trombembolije (VTE), tj. globoke venske tromboze ali pljučne embolije. Pojav takšnega dogodka je verjetnejši v prvem letu uporabe HNZ (glejte poglavje 4.4). Rezultati študij WHI so prikazani spodaj.

* Študija pri ženskah brez maternice

Tveganje za bolezen koronarnih arterij

Tveganje za bolezen koronarnih arterij je nekoliko večje pri uporabnicah kombiniranega estrogensko-

progestogenskega HNZ, starejših od 60 let (glejte poglavje 4.4).

Tveganje za ishemično možgansko kap

Uporaba samo estrogenskega ali estrogensko-progestogenskega zdravljenja sta povezani z do 1,5-krat večjim relativnim tveganjem za ishemično možgansko kap. Tveganje za možgansko kap zaradi krvavitve (hemoragična kap) se med HNZ ne poveča.

To relativno tveganje ni odvisno od starosti ali trajanja uporabe, nasprotno pa je izhodiščno tveganje močno odvisno od starosti. Celotno tveganje za možgansko kap pri uporabnicah HNZ se s starostjo povečuje (glejte poglavje 4.4).

* Razlikovanja med ishemično in hemoragično možgansko kapjo ni bilo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Študije akutne toksičnosti niso pokazale povečanega tveganja za pojav neželenih učinkov v primeru nenamerne uporabe prevelikega odmerka zdravila (večkratnik dnevnega terapevtskega odmerka).

V primeru prevelikega odmerjanja se pri nekaterih ženskah lahko pojavi navzea, bruhanje in odtegnitvena krvavitev. Zdravljenje mora biti simptomatsko, saj specifični antidot ne obstaja.