Nintedanib STADA 150 mg mehke kapsule

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjam na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein kinaz,

oznaka ATC: L01EX09.

Mehanizem delovanja

Nintedanib je zaviralec tirozin-kinaze v obliki majhne molekule, vključno z receptorji rastnega faktorja iz trombocitov (PDGFR - platelet derived growth factor receptors) α in β, receptorjev rastnega faktorja fibroblastov (FGFR - fibroblast growth factor receptors) 1-3 in receptorjev žilnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGFR - vascular endothelial growth factor receptors) 1-3. Poleg tega nintedanib zavira kinazo lck (za limfocite specifično tirozin-protein kinazo), kinazo lin (tirozin-protein kinazo lin), kinazo src (proto-onkogeno tirozin-protein kinazo src) in kinazo CSF1R (receptor kolonije spodbujajočega dejavnika 1). Nintedanib se kompetitivno veže na vezavno mesto adenozin trifosfata (ATP) teh kinaz in prepreči kaskade znotrajceličnega signaliziranja, ki so dokazano vključene v patogenezo remodeliranja fibroznega tkiva pri intersticijskih pljučnih boleznih.

Farmakodinamični učinki

Študije in vitro s človeškimi celicami so pokazale, da nintedanib zavira procese, za katere se sklepa, da so vključeni v začetek fibrozne patogeneze, sprostitev profibroznih mediatorjev iz monocitov periferne krvi in polarizacijo makrofagov v alternativno aktivirane makrofage. Izkazalo se je, da nintedanib zavira osnovne procese pri fibrozi organov, proliferaciji in migraciji fibroblastov ter njihovi transformaciji v aktiven miofibroblasten fenotip in pri izločanju izvenceličnega matriksa. V študijah na živalih je pri številnih modelih IPF, SSc/SSc-ILD, intersticijske pljučne bolezni, povezane z revmatoidnim artritisom (RA-ILD) in fibrozah drugih organov, nintedanib pokazal protivnetne učinke in protifibrozne učinke v pljučih, koži, srcu, ledvicah in jetrih. Nintedanib je dejaven tudi v žilah. Zmanjšal je apoptozo dermalnih mikrovaskularnih endotelijskih celic in omilil pljučno vaskularno remodeliranje, pri čemer je zmanjšal proliferacijo vaskularnih gladkomišičnih celic, debelino sten pljučnih žil in odstotek okludiranih pljučnih žil.

Klinična učinkovitost in varnost

Idiopatska pljučna fibroza (IPF)

Klinično učinkovitost nintedaniba so preučili pri bolnikih z IPF v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študija faze III z identično zasnovo (INPULSIS-1 (1199.32) in INPULSIS-2 (1199.34)). Bolniki s predvideno izhodiščno vrednostjo FVC < 50 % ali predvideno izhodiščno vrednostjo difuzijske zmogljivosti za ogljikov monoksid (DLCO korigirano z vrednostjo hemoglobina ) < 30 %, so bili izključeni iz kliničnih preskušanj. Bolnike so v razmerju 3:2 randomizirali za 52-tedensko zdravljenje z nintedanibom 150 mg ali placebom dvakrat na dan.

Primarni opazovani dogodek je bila letna stopnja upada forsirane vitalne kapacitete (FVC - Forced Vital Capacity). Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili sprememba skupnega seštevka od izhodišča po vprašalniku o dihanju bolnišnice St. Georg (SGRQ - Saint George's Respiratory Questionnaire) v 52. tednu in čas do prvega akutnega poslabšanja IPF.

Letna stopnja upada FVC

Letna stopnja upada FVC (v ml) se je značilno zmanjšala pri bolnikih, ki so prejemali nintedanib, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Učinek zdravljenja je bil v obeh preskušanjih skladen. Za posamične in združene rezultate študij glejte preglednico 4.

Preglednica 4: Letna stopnja upada FVC (ml) v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in

združeni podatki -zdravljeni bolniki

1 Ocenjeno na podlagi koeficienta naključnega regresijskega modela.

IZ: interval zaupanja

V analizi občutljivosti, kjer so domnevali, da bo upad FVC po zadnji opaženi vrednosti pri bolnikih z manjkajočimi podatki v 52. tednu enak kot pri vseh bolnikih, ki so prejemali placebo, je bila prilagojena razlika v letni stopnji upada med nintedanibom in placebom 113,9 ml/leto (95 % IZ 69,2; 158,5) v študiji INPULSIS-1 in 83,3 ml/leto (95 % IZ 37,6; 129,0) v študiji INPULSIS-2.

Za razvoj spremembe od izhodišča glede na čas v obeh skupinah zdravljenja na podlagi združene analize

študij INPULSIS-1 in INPULSIS-2 glejte sliko 1.

Slika 1: Povprečna (SEM) opažena sprememba FVC od izhodišča (ml) glede na čas, združeni študiji INPULSIS-1 in INPULSIS-2

bid = dvakrat na dan

Analiza odzivnih FVC

V obeh preskušanjih INPULSIS je bil delež odzivnih FVC, opredeljen kot bolniki z absolutnim upadom napovedanega % FVC do 5 % (meja, ki nakazuje na večje tveganje za smrtnost pri IPF), značilno višji v skupini z nintedanibom v primerjavi s placebom. Podobne rezultate so opazili v analizah z bolj konservativnim pragom 10 %. Za posamične in združene rezultate študij glejte preglednico 5.

Preglednica 5: Delež odzivnih FVC pri 52. tednih v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in

združeni podatki - zdravljeni bolniki

1 Odzivni bolniki so tisti brez absolutnega upada nad 5 % ali več kot 10 % napovedane FVC %, odvisno od praga, z ocenitvijo FVC

pri 52 tednih.

2 Na podlagi logistične regresije.

Čas do napredovanja bolezni (≥ 10 % absolutni upad napovedanega % FVC ali smrt)

V obeh preskušanjih INPULSIS se je tveganje za napredovanje bolezni statistično pomembno zmanjšalo pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom, v primerjavi s placebom. V združeni analizi je bilo razmerje tveganja (HR-hazard ratio) 0,60, kar kaže na 40 % zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom, v primerjavi s placebom.

Preglednica 6: Pogostnost bolnikov z ≥ 10 % absolutnim poslabšanjem FVC ali smrtjo v 52. tednih in analiza časa do poslabšanja v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in združeni podatki-zdravljeni bolniki

1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni).

2 Na podlagi testa log-rank.

3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.

Sprememba od izhodišča v skupnem seštevku SGRQ v 52. tednu

V združeni analizi preskušanj INPULSIS je bil izhodiščni seštevek SGRQ 39,51 v skupini z nintedanibom

in 39,58 v skupini s placebom. Ocenjena povprečna sprememba skupnega seštevka SGRQ od izhodišča do

52. tedna je bila manjša v skupini z nintedanibom (3,53), kot v skupini s placebom (4,96), z razliko med skupinama zdravljenja -1,43 (95 % IZ: -3,09; 0,23; p=0,0923). Na splošno je bil učinek nintedaniba na z zdravjem povezano kakovost življenja, izmerjene kot skupni seštevek SGRQ, skromen, kar kaže na manjše poslabšanje kot pri placebu.

Čas do prvega akutnega poslabšanja IPF

V združeni analizi preskušanj INPULSIS je bilo tveganje opaženega prvega akutnega poslabšanja številčno manjše pri bolnikih, ki so prejemali nintedanib, v primerjavi s placebom. Za posamične in združene rezultate študij glejte preglednico 7.

Preglednica 7: Pogostnost bolnikov z akutnimi poslabšanji IPF v 52. tednih in analiza časa do prvega poslabšanja na podlagi dogodkov, o katerih so poročali raziskovalci v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in združeni podatki - zdravljeni bolniki

1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni).

2 Na podlagi testa log-rank.

3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.

V vnaprej specificirani analizi občutljivosti je bila pogostnost bolnikov z vsaj 1 ovrednotenim poslabšanjem, ki se je pojavilo v 52 tednih, manjša v skupini z nintedanibom (1,9 % bolnikov) kot v skupini s placebom (5,7 % bolnikov). Čas do analize dogodka ovrednotenega poslabšanja z uporabo združenih podatkov je pokazal razmerje tveganja (HR-hazard ratio) 0,32 (95 % IZ 0,16; 0,65; p=0,0010).

Analiza preživetja

V vnaprej specificirani združeni analizi podatkov preživetja v preskušanjih INPULSIS je bila celokupna smrtnost v 52 tednih manjša v skupini z nintedanibom (5,5 % bolnikov) kot v skupini s placebom (7,8 % bolnikov). Analiza časa do smrti je pokazala, da je HR 0,70 (95 % IZ 0,43; 1,12; p=0,1399). Rezultati vseh opazovanih dogodkov preživetja (kot so smrtnost med zdravljenjem in smrtnost zaradi dihal) je pokazala dosledno številčno razliko v korist nintedaniba.

Preglednica 8: Smrtnost zaradi vseh razlogov v 52. tednih v preskušanjih INPULSIS-1, INPULSIS-2 in združeni podatki - zdravljeni bolniki

1 Na podlagi podatkov, zbranih v do 372 dneh (52 tednov + meja 7 dni).

2 Na podlagi testa log-rank.

3 Na podlagi Coxovega regresijskega modela.

Dolgotrajno zdravljenje z nintedanibom pri bolnikih z IPF (INPULSIS-ON)

V odprti podaljšek preskušanja z nintedanibom je bilo vključenih 734 bolnikov z IPF. Bolniki, ki so dokončali 52-tedensko obdobje zdravljenja v preskušanju INPULSIS, so zdravljenje z nintedanibom prejemali v odprtem podaljšku INPULSIS-ON. Mediani čas izpostavljenosti bolnikov, zdravljenih z nintedanibom v preskušanjih INPULSIS in INPULSIS-ON, je bil 44,7 meseca (razpon 11,9–68,3). Raziskovalni opazovani dogodki za oceno učinkovitosti so vključevali letno stopnjo upada FVC v razponu 192 tednov, ki je znašala −135,1 (5,8) ml/leto pri vseh zdravljenih bolnikih in je bila v skladu z letno stopnjo upada FVC pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom v preskušanjih INPULSIS III. faze (−113,6 ml na leto). Profil neželenih učinkov nintedaniba v preskušanju INPULSIS-ON je bil skladen s tistim v preskušanjih INPULSIS III. faze.

Bolniki z IPF in napredovalo okvaro pljučne funkcije (INSTAGE)

Preskušanje INSTAGE je bilo 24-tedensko multicentrično, večnacionalno, prospektivno, randomizirano, dvojno slepo klinično preskušanje z vzporednima skupinama pri bolnikih z IPF in napredovalo okvaro pljučne funkcije (DLCO ≤ 35 % napovedane vrednosti). 136 bolnikov so zdravili z nintedanibom v monoterapiji. Rezultat primarnega opazovanega dogodka je pokazal znižanje skupnega seštevka po vprašalniku o dihanju bolnišnice St. George (SGRQ-Saint George’s Respiratory Questionnaire) za –0,77 enote v 12. tednu na podlagi prilagojene povprečne spremembe od izhodišča. Primerjava post hoc je pokazala, da je bil upad FVC pri teh bolnikih enak upadu FVC pri bolnikih, ki so imeli manj napredovalo bolezen in so jih zdravili z nintedanibom v preskušanjih INPULSIS III. faze.

Profil varnosti in prenašanja nintedaniba pri bolnikih z IPF in napredovalo okvaro pljučne funkcije je bil

enak profilu, ki so ga opazili v preskušanjih INPULSIS III. faze.

Dodatni podatki iz preskušanja INJOURNEY faze IV z nitedanibom 150 mg dvakrat na dan in dodajanjem

pirfenidona

Sočasno zdravljenje z nintedanibom in pirfenidonom so preučevali v eksploracijskem, odprtem, randomiziranem preskušanju, kjer so pri 105 randomiziranih bolnikih primerjali sočasno jemanje intedaniba 150 mg dvakrat na dan in pirfenidona (titriranega do 801 mg trikrat na dan) ter jemanje samo nintedaniba 150 mg dvakrat na dan 12 tednov. Primarni opazovani dogodek je bil odstotek bolnikov z neželenimi učinki prebavil od izhodišča do 12. tedna. Neželeni učinki prebavil so bili pogosti in v skladu z uveljavljenim varnostnim profilom vsake učinkovine. Driska, navzea in bruhanje so bili najpogostejši

neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so poleg nintedaniba jemali tudi pirfenidon, in pri

bolnikih, ki so jemali samo nintedanib.

Povprečne (SE) absolutne spremembe FVC od izhodišča so bile v 12. tednu –13,3 (17,4) ml pri bolnikih, ki so jemali nintedanib in pirfenidon (n = 48), v primerjavi z –40,9 (31,4) ml pri bolnikih, ki so jemali samo nintedanib (n = 44).

Druge kronične fibrozirajoče intersticijske pljučne bolezni (ILD) s progresivnim fenotipom

Klinično učinkovitost nintedaniba so preučevali pri bolnikih z drugimi kroničnimi fibrozirajočimi ILD s progresivnim fenotipom v dvojno slepem, randomiziranem in s placebom nadzorovanem preskušanju faze III (INBUILD). Bolniki z IPF so bili iz preskušanja izključeni. Bolniki s klinično diagnozo kronične fibrozirajoče ILD so bili izbrani, če so imeli ustrezno fibrozo (več kot 10 % lastnosti fibroze) na HRCT in so kazali klinične znake progresije (opredeljeno kot zmanjšanje FVC ≥ 10 %, zmanjšanje FVC ≥ 5 % in

< 10 % s poslabšanjem simptomov ali stanja na slikah ali poslabšanje tako simptomov kot tudi stanja na slikah v 24 mesecih pred presejanjem). Bolniki so morali imeti FVC 45 % ali več napovedane vrednosti in DLCO od 30 % do manj kot 80 % napovedane vrednosti. Pri bolnikih je morala biti prisotna progresija kljub zdravljenju, za katerega v klinični praksi menijo, da je ustrezno za določeno ILD bolnika.

Skupaj so randomizirali 663 bolnikov v razmerju 1 : 1 bodisi v skupino, ki je prejemala 150 mg nintedaniba dvakrat na dan, bodisi v skupino, ki je prejemala placebo, vsaj 52 tednov. Mediana izpostavljenosti nintedanibu je bila v času trajanja celotnega preskušanja 17,4 meseca, povprečna izpostavljenost nintedanibu v času trajanja celotnega preskušanja pa je bila 15,6 meseca. Randomizacija je bila stratificirana na podlagi fibrotičnega vzorca pri računalniški tomografiji visoke ločljivosti (HRCT), kot je bilo ocenjeno pri centralnem odčitavanju. Randomizirali so 412 bolnikov, pri katerih je HRCT pokazala fibrotični vzorec, podoben običajni intersticijski pljučnici (UIP), in 251 bolnikov z drugimi fibrotičnimi vzorci, ki jih je pokazala HRCT. Za analizo v okviru tega preskušanja sta bili določeni 2 soprimarni populaciji: vsi bolniki (celotna populacija) in bolniki s fibrotičnim vzorcem, podobnim UIP, pri HRCT. Bolniki z drugimi fibrotičnimi vzorci pri HRCT so predstavljali "komplementarno" populacijo.

Primarni opazovani dogodek je bila letna stopnja upada FVC (v ml) v 52 tednih. Ključna sekundarna opazovana dogodka sta bila absolutna sprememba skupnega seštevka od izhodišča glede na vprašalnik K-BILD (King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire) v 52 tednu, čas do prvega akutnega poslabšanja ILD ali smrti v 52 tednih in čas do smrti v 52 tednih.

Povprečna starost (standardni odklon [SD, min.–maks.]) je bila 65,8 (9,8, 27–87) let, povprečni odstotek napovedane FVC pa 69,0 % (15,6, 42–137). Osnovne klinične diagnoze ILD v skupinah, ki so bile udeležene v preskušanju, so bile hipersenzitivni pnevmonitis (26,1 %), avtoimune ILD (25,6 %), idiopatska nespecifična intersticijska pljučnica (18,9 %), neklasificirana idiopatska intersticijska pljučnica (17,2 %) in druge ILD (12,2 %).

Preskušanje INBUILD ni bilo zasnovano oziroma namenjeno dokazovanju koristi nintedaniba v specifičnih diagnostičnih podskupinah. Na podlagi diagnoz ILD so bili v podskupinah ugotovljeni učinki, ki so bili skladni. Izkušnje z nintedanibom pri zelo redki progresivni fibrozirajoči ILD so omejene.

Letna stopnja upada FVC

Letna stopnja upada FVC (v ml) v 52 tednih se je značilno zmanjšala za 107,0 ml pri bolnikih, ki so prejemali nintedanib, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (preglednica 9), skladno z relativnim učinkom zdravljenja, ki je bil 57,0 %.

Preglednica 9: Letna stopnja upada FVC (ml) v 52 tednih

1 Na podlagi koeficienta naključnega regresijskega modela s fiksnimi kategoričnimi učinki zdravljenja, vzorca HRCT, fiksnih, neprekinjenih učinkov časa, izhodišča FVC [ml] in ob upoštevanju interakcij zdravljenja v odvisnosti od časa in izhodišča v odvisnosti od časa.

Podobni učinki so bili opaženi v koprimarni populaciji bolnikov, ki so imeli pri HRCT fibrotičen vzorec, podoben UIP. Učinek zdravljenja je bil skladen v komplementarni populaciji bolnikov z drugimi fibrotičnimi vzorci pri HRCT (interakcija vrednosti p 0,2268) (slika 2).

Slika 2: Drevesni diagram letne stopnje upada FVC (ml) v 52 tednih v populacijah bolnikov

bid = dvakrat na dan

Rezultati učinkovitosti nintedaniba pri zmanjševanju letne stopnje upada FVC so bili potrjeni v vseh predhodno specificiranih analizah občutljivosti, v predhodno specificiranih podskupinah učinkovitosti pa so bili rezultati skladni: spol, starostna skupina, rasa, napovedan % FVC ob izhodišču ali prvotna osnovna klinična diagnoza ILD v skupinah.

Slika 3 prikazuje razvoj sprememb FVC od izhodišča v zdravljenih skupinah glede na čas.

Slika 3: Povprečna (SEM) opažena sprememba FVC od izhodišča (ml) v 52 tednih

bid = dvakrat na dan

Ugodni učinki nintedaniba so bili opaženi tudi v prilagojeni povprečni absolutni spremembi v % FVC v 52. tednu glede na izhodišče. Prilagojena povprečna absolutna sprememba % FVC od izhodišča do 52. tedna je bila manjša v skupini z nintedanibom (–2,62 %) kot v skupini s placebom (–5,86 %). Prilagojena povprečna sprememba med zdravljenima skupinama je bila 3,24 (95 % IZ: 2,09; 4,40, nominalna vrednost p < 0,0001).

Analiza odzivnih FVC

Delež odzivnih FVC, opredeljen kot bolniki z relativnim upadom napovedanega % FVC do 5 %, je bil večji v skupini z nintedanibom kot v skupini s placebom. Podobne rezultate so opazili v analizah s pragom 10 % (preglednica 10).

Preglednica 10: Delež odzivnih FVC pri 52. tednu v preskušanju INBUILD

1 Odzivni bolniki so tisti brez absolutnega upada nad 5 % ali več kot 10 % napovedane FVC %, odvisno od praga, z ocenitvijo FVC pri 52 tednih (bolniki z manjkajočimi podatki v 52. tednu so veljali za neodzivne).

2 Na podlagi modela logistične regresije s stalnim kovariantnim izhodiščem napovedane FVC % in binarnim kovariantnim vzorcem HRCT.

Čas do prvega akutnega poslabšanja ILD ali smrti

V celotnem preskušanju je bil delež bolnikov z vsaj enim dogodkom prvega akutnega poslabšanja ILD ali smrtnim izidom 13,9 % v skupini z nintedanibom in 19,6 % v skupini s placebom. Razmerje tveganja je bilo 0,67 (95 % IZ: 0,46; 0,98; nominalna vrednost p = 0,0387), kar pomeni 33 % zmanjšanje tveganja za prvo akutno poslabšanje ILD ali za smrtni izid pri bolnikih, ki prejemajo nintedanib, v primerjavi z bolniki, ki prejemajo placebo (slika 4).

Slika 4: Kaplan–Meierjev diagram časa do prvega akutnega poslabšanja ILD ali smrti v celotnem preskušanju

bid = dvakrat na dan

Analiza preživetja

Tveganje za smrt je bilo v skupini z nintedanibom nižje kot v skupini s placebom. Razmerje tveganja je bilo 0,78 (95 % IZ: 0,50; 1,21; nominalna vrednost p = 0,2594), kar pomeni 22 % zmanjšanje tveganja za smrtni izid pri bolnikih, ki prejemajo nintedanib, v primerjavi z bolniki, ki prejemajo placebo.

Čas do napredovanja bolezni (≥ 10 % absolutni upad napovedanega % FVC) ali smrti

V preskušanju INBUILD se je tveganje za napredovanje bolezni (≥ 10 % absolutni upad napovedanega %

FVC) ali smrti zmanjšalo pri bolnikih, zdravljenih z nintedanibom. Delež bolnikov z dogodkom je bil 40,4

% v skupini z nintedanibom in 54,7 % v skupini s placebom. Razmerje tveganja je bilo 0,66 (95 % IZ: 0,53; 0,83; p = 0,0003), kar pomeni 34 % zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni (≥ 10 % absolutni upad napovedanega % FVC) ali smrtni izid pri bolnikih, ki prejemajo nintedanib, v primerjavi z bolniki, ki prejemajo placebo.

Kakovost življenja

Prilagojena povprečna sprememba skupnega seštevka od izhodišča glede na vprašalnik K-BILD v 52. tednu je bila –0,79 enot v skupini s placebom in 0,55 v skupini z nintedanibom. Razlika med zdravljenima skupinama je bila 1,34 (95 % IZ: –0,31; 2,98; nominalna vrednost p = 0,1115).

Prilagojena povprečna absolutna sprememba simptomov glede na vprašalnik o življenju s pljučno fibrozo (Living with Pulmonary Fibrosis – L-PF) pri dispneji je bila v 52. tednu glede na izhodišče 4,28 v skupini z nintednibom in 7,81 v skupini s placebom. Prilagojena povprečna sprememba med skupinama v korist nintedaniba je bila –3,53 (95 % IZ: –6,14; –0,92; nominalna vrednost p = 0,0081). Prilagojena povprečna absolutna sprememba simptomov L-PF pri kašlju je bila v 52. tednu glede na izhodišče -1,84 v skupini z nintedanibom in 4,25 v skupini s placebom. Prilagojena povprečna sprememba med skupinama v korist nintedaniba je bila –6,09 (95 % IZ: –9,65; –2,53; nominalna vrednost p = 0,0008).

Intersticijska pljučna bolezen, povezana s sistemsko sklerozo (SSc-ILD)

Klinično učinkovitost nintedaniba so preučevali pri bolnikih s SSc-ILD v dvojno slepem, randomiziranem in s placebom nadzorovanem preskušanju faze III (SENSCIS). Bolniki so bili diagnosticirani s SSc-ILD na podlagi klasifikacijskih meril Ameriškega revmatološkega združenja/Evropske lige za boj proti revmatizmu iz leta 2013 za SSc ter računalniške tomografije visoke ločljivosti (HRCT) prsnega koša, opravljene do 12 mesecev prej. Skupaj so randomizirali 580 bolnikov v razmerju 1 : 1 bodisi v skupino, ki je prejemala 150 mg nintedaniba dvakrat na dan, bodisi v skupino, ki je prejemala placebo, za vsaj 52 tednov, od teh pa so zdravili 576 bolnikov. Randomizacijo so izvedli na podlagi statusa protitelesa antitopoizomeraze (ATA). Posamezni bolniki so ostali na zdravljenju v okviru slepega preskušanja do 100 tednov (mediana izpostavljenosti nintedanibu je bila 15,4 meseca, povprečna izpostavljenost nintedanibu pa je bila 14,5 meseca).

Primarni opazovani dogodek je bila letna stopnja upada FVC v 52 tednih. Ključna sekundarna opazovana dogodka sta bila absolutna sprememba ocene mRSS (modified Rodnan Skin Score) glede na izhodišče v 52. tednu in absolutna sprememba skupne ocene od izhodišča glede na vprašalnik SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire) v 52. tednu.

V celotni populaciji je bilo 75,2 % žensk. Povprečna starost (standardni odklon [SD, min.–maks.]) je bila 54,0 (12,2; 20-79) let. Skupno je imelo 51,9 % bolnikov difuzno kožno sistemsko sklerozo (SSc), 48,1 % bolnikov pa je imelo omejeno kožno SSc. Povprečen (SD) čas od prvega pojava ne- Raynaudovega simptoma je bil 3,49 (1,7) leta. 49,0 % bolnikov je v izhodišču prejemalo stabilno terapijo z mikofenolatom (46,5 % mofetilmikofenolat, 1,9 % natrijev mikofenolat, 0,5 % mikofenolno kislino). Varnostni profil bolnikov, ki so prejemali mikofenolat, in bolnikov, ki mikofenolata niso prejemali, je bil primerljiv.

Letna stopnja upada FVC

Letna stopnja upada FVC (v ml) v 52 tednih se je značilno zmanjšala za 41,0 ml pri bolnikih, ki so prejemali nintedanib, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (preglednica 11), skladno s povezanim učinkom zdravljenja, ki je bil 43,8 %.

Preglednica 11: Letna stopnja upada FVC (ml) v 52 tednih

1 Na podlagi koeficienta naključnega regresijskega modela s fiksnimi kategoričnimi učinki zdravljenja, statusa ATA, spola, fiksnih, neprekinjenih učinkov časa, izhodišča FVC [ml], starosti, višine in ob upoštevanju interakcij zdravljenja v odvisnosti od časa in izhodišča v odvisnosti od časa. Naključni učinek je bil vključen za odsek, specifičen za bolnika, in čas, specifičen za bolnika. Model napake znotraj bolnika je bil osnovan z nestrukturirano matrico varianca–kovarianca. Model variabilnosti med posamezniki je bil osnovan na matrici varianca–kovarianca s komponentami variance.

Učinek nintedaniba pri zmanjšanju letne stopnje upada FVC je bil podoben v predhodno določenih analizah občutljivosti, v predhodno določenih podskupinah (glede na starost, spol in uporabo mikofenolata) pa heterogenost ni bila zaznana.

Poleg tega so podobne učinke opazili pri drugih opazovanih dogodkih delovanja pljuč, npr. pri absolutni spremembi od izhodišča FVC v ml 52. teden (slika 5 in preglednica 12) ter stopnji upada FVC v odstotkih, napovedanih za obdobje 52 tednov (preglednica 13), kar predstavlja dodatno potrditev učinkov nintedaniba na upočasnitev napredovanja SSc-ILD. Poleg tega je manj bolnikov v skupini, ki je prejemala nintedanib, imelo predviden absoluten upad FVC > 5 % (20,6 % v skupini, ki je prejemala nintedanib, in 28,5 % v skupini, ki je prejemala placebo, razmerje obetov = 0,65, p = 0,0287). Relativni upad FVC v ml > 10 % je bil primerljiv med skupinama (16,7 % v skupini, ki je prejemala nintedanib, v primerjavi z 18,1 % v skupini, ki je prejemala placebo, razmerje obetov = 0,91, p = 0,6842). V teh analizah so manjkajoče vrednosti FVC

52. teden pripisali bolnikovi najslabši vrednosti pri zdravljenju.

Eksplorativna analiza podatkov do 100 tednov (maksimalno trajanje zdravljenja v preskušanju SENSCIS) je pokazala, da so bili učinki zdravljenja z nintedanibom na upočasnitev napredovanja SSc-ILD prisotni tudi po 52. tednu.

Slika 5: Povprečna (SEM) opazovana sprememba FVC od izhodišča (ml) v 52 tednih

bid = dvakrat na dan

Preglednica 2: Absolutna sprememba FVC (ml) od izhodišča 52. teden

1 Na podlagi mešanega modela za ponovljena merjenja (Mixed Model for Repeated Measures – MMRM) s fiksnimi kategoričnimi učinki statusa ATA, obiska, interakcije zdravljenja v odvisnosti od obiska, starosti ob interakciji izhodišča v odvisnosti od obiska, spola in višine. Obisk je bil ponavljajoča meritev. Model napake znotraj bolnika je bil osnovan z nestrukturirano strukturo varianca–kovarianca. Prilagojeno povprečje je temeljilo na vseh analiziranih bolnikih v modelu (ne le bolnikih z izhodiščem in meritvijo v 52. tednu).

Preglednica 3: Letna stopnja upada FVC (% napovedane) v 52 tednih

1 Na podlagi koeficienta naključnega regresijskega modela s fiksnimi kategoričnimi učinki zdravljenja, statusa ATA, fiksnih, neprekinjenih učinkov časa, izhodišča FVC [% napoved.] ter vključno z interakcijama zdravljenja v odvisnosti od časa in izhodišča v odvisnosti od časa. Naključni učinek je bil vključen za odsek, specifičen za bolnika, in čas, specifičen za bolnika. Model napake znotraj bolnika je bil osnovan z nestrukturirano matrico varianca–kovarianca. Model variabilnosti med posamezniki je bil osnovan na matrici varianca–kovarianca s komponentami variance.

Sprememba od izhodišča pri modificiranem Rodnanovem kožnem testu (Modified Rodnan Skin Score –

mRSS) 52. teden

Prilagojena povprečna absolutna sprememba mRSS od izhodišča v 52. tednu je bila primerljiva med skupino z nintedanibom (-2,17 (95 % IZ -2,69; -1,65)) in skupino s placebom (-1,96 (95 % IZ -2,48; -1,45)). Prilagojena povprečna sprememba med zdravljenima skupinama je bila -0,21 (95 % IZ -0,94; 0,53; p = 0,5785).

Sprememba skupnega seštevka od izhodišča po vprašalniku o dihanju bolnišnice St. George (St. George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) v 52. tednu

Prilagojena povprečna absolutna sprememba skupnega seštevka SGRQ od izhodišča je bila v 52. tednu primerljiva med skupino z nintedanibom (0,81 (95 % IZ -0,92; 2,55)) in skupino s placebom (-0,88 (95 % IZ -2,58; 0,82)). Prilagojena povprečna sprememba med zdravljenima skupinama je bila 1,69 (95 % IZ - 0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analiza preživetja

Smrtnost je bila v celotnem obdobju preskušanja primerljiva med skupino, ki je prejemala nintedanib (n = 10; 3,5 %), in skupino, ki je prejemala placebo (n = 9; 3,1 %). Analiza časa do smrti v celotnem obdobju preskušanja je pokazala, da je razmerje tveganja 1,16 (95 % IZ 0,47; 2,84; p = 0,7535).

Interval QT

V študiji, namenjeni bolnikom z rakom ledvičnih celic, so zabeležene izmerjene vrednosti QT/QTc pokazale, da enkratni peroralni odmerek nintedaniba po 200 mg in večkratni peroralni odmerki nintedaniba po 200 mg, ki so jih dajali 15 dni dvakrat na dan, ne podaljšajo intervala QTcF.

Pediatrična populacija

Klinično pomembna progresivna fibrozirajoča intersticijska pljučna bolezen (IPB) in intersticijska pljučna bolezen, povezana s sistemsko sklerozo (SSc-IPB), pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let

Klinično varnost in učinkovitost nintedaniba pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, s klinično pomembnimi fibrozirajočimi intersticijskimi pljučnimi boleznimi (IPB) so preučevali v raziskovalnem randomiziranem, dvojno slepem in s placebom nadzorovanem preskušanju faze III (InPedILD 1199.337).

Bolnike so v razmerju 2 : 1 randomizirali na 24-tedensko prejemanje nintedaniba dvakrat na dan (odmerki, prilagojeni telesni masi, vključno z uporabo 25-mg kapsule) ali ustreznega odmerka placeba, čemur je sledilo odprto zdravljenje z nintedanibom, ki je trajalo različno dolgo. Dovoljena je bila uporaba standardnega zdravljenja, če je lečeči zdravnik presodil, da je klinično indicirana.

Primarna cilja preskušanja InPedILD sta bila oceniti razmerje med odmerkom in izpostavljenostjo ter varnost nintedaniba pri otrocih in mladostnikih s klinično pomembno fibrozirajočo IPB. Ocena učinkovitosti je bila le sekundarni cilj.

V preskušanje InPedILD so bili vključeni otroci in mladostniki, stari od 6 do 17 let, s klinično pomembno fibrozirajočo ILD in najmanj 25 % predvidene FVC. Bolnikom so postavili diagnozo fibrozirajoče ILD na podlagi znakov fibroze pri dveh slikanjih HRCT (pri čemer je bilo eno slikanje HRCT opravljeno v predhodnih 12 mesecih) ali znakov fibroze pri biopsiji pljuč in enem slikanju HRCT v predhodnih 12 mesecih.

Klinično pomembna bolezen je bila opredeljena kot ocena Fan ≥ 3 ali dokumentirani znaki kliničnega napredovanja v katerem koli časovnem obdobju. Znaki kliničnega napredovanja so temeljili na ≥ 10 % relativnem upadu predvidene FVC, 5-10 % relativnem upadu predvidene FVC s poslabšanjem simptomov, poslabšanju fibroze pri HRCT ali drugih merilih kliničnega poslabšanja, pripisanega napredujoči pljučni fibrozi (npr. povečana potreba po kisiku, zmanjšana difuzijska kapaciteta), čeprav to ni bil pogoj za vključitev bolnikov z oceno Fan ≥ 3.

Skupno so randomizirali 39 bolnikov (61,5 % deklic). Značilnosti ob izhodišču:

• 6–11 let: 12 bolnikov, 12–17 let: 27 bolnikov. Povprečna [standardni odklon (SD)] starost je bila 12,6 (3,3) leta;

• povprečna (SD) telesna masa je bila 42,2 kg (17,8 kg); 6–11 let: 26,6 kg (10,4 kg), 12–17 let: 49,1 kg

  (16,0 kg);

• skupna povprečna Z-ocena ITM glede na starost (SD) je bila ob izhodišču -0,6 (1,8);

• skupna povprečna Z-ocena FVC (SD) je bila ob izhodišču -3,5 (1,9).

  Najpogostejše posamezne osnovne diagnoze IPB pri vključenih bolnikih so bile:

• 'pomanjkanje surfaktantnih proteinov' (nintedanib: 26,9 %; placebo: 38,5 %);

• 'sistemska skleroza' (nintedanib: 15,4 %; placebo: 23,1 %);

• 'toksični/radiacijski/z zdravilom povzročeni pnevmonitis' (nintedanib: 11,5 %; placebo: 7,7 %);

• pri 2 bolnikih so poročali o 'kroničnem ekstrinzičnem alergijskem bronhioloalveolitisu' (nintedanib: 7,7

  %);

• preostale osnovne diagnoze IPB, o katerih so poročali pri po 1 bolniku, so bile:

  • fibroza po presaditvi krvotvornih matičnih celic,

  • juvenilni revmatoidni artritis,

  • juvenilni idiopatski artritis,

  • dermatomiozitis (DM),

  • deskvamativna intersticijska pljučnica,

  • influenca H1N1,

  • nejasna (kronična difuzna pljučna bolezen),

  • sindrom COPA,

  • mutacija gena COPA,

  • nediferencirana bolezen vezivnega tkiva,

  • poinfekcijski obliterantni bronhiolitis,

  • neopredeljena IPB,

  • idiopatska,

  • s STING povezana vaskulopatija.

    Rezultati primarnega opazovanega dogodka so bili naslednji:

• izpostavljenost nintedanibu:

  • izpostavljenost nintedanibu, opisana kot AUCτ,ss na podlagi odvzetih vzorcev v stanju dinamičnega ravnovesja, je bila na splošno podobna pri otrocih in mladostnikih ter primerljiva z AUCτ,ss, opaženo pri odraslih (glejte poglavje 5.2);

• neželeni dogodki, ki so se pojavili med zdravljenjem (po 24 tednih):

  • skupina z nintedanibom: 84,6 % bolnikov (6–11 let: 75,0 %, 12–17 let: 88,9 %);

  • skupina s placebom: 84,6 % bolnikov (6–11 let: 100 %, 12–17 let: 77,8 %).

    Spremembo napovedanega % forsirane vitalne kapacitete (FVC) od izhodišča so preučevali kot sekundarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti. Rezultati (slika 6):

• po 24 tednih:

  • skupina z nintedanibom: prilagojena povprečna sprememba = 0,31 (95-% IZ: -2,36; 2,98);

  • skupina s placebom: prilagojena povprečna sprememba = -0,89 (95-% IZ: -4,61; 2,82);

  • razlika v napovedanem % FVC 1,21 (95-% IZ: -3,40; 5,81) v korist nintedaniba;

• po 52 tednih:

  • randomizirana skupina z nintedanibom: prilagojena povprečna sprememba = 0,79 (95-% IZ: -2,95;

    4,53);

  • randomizirana skupina s placebom: prilagojena povprečna sprememba = -0,98 (95-% IZ: -6,26;

4,30).

Pri pediatričnih bolnikih so pri opazovanem dogodku napovedanega % FVC in številnih drugih raziskovalnih opazovanih dogodkih za oceno učinkovitosti opazili veliko variabilnost v odzivu na zdravljenje z nintedanibom.

Slika 6: Prilagojeno povprečje (SE) absolutne spremembe napovedanega % FVC od izhodišča v 52

tednih – zdravljeni bolniki*

* Po 24 tednih zdravljenja so vsi bolniki v odprtem delu preskušanja prejemali zdravljenje z nintedanibom.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje nintedanib, za vse podskupine pediatrične populacije z IPF. Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje nintedanib, za pediatrično populacijo, mlajšo od 6 let, s fibrozirajočo ILD (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Nintedanib je dosegel največje koncentracije v plazmi približno 2 do 4 ure po zaužitju mehke želatinske kapsule na tešče (razpon 0,5 do 8 ur). Absolutna biološka uporabnost odmerka 100 mg je bila 4,69 % (90 % IZ: 3,615 do 6,078) pri zdravih prostovoljcih. Učinki prenašalca in precejšnja presnova med prvim prehodom zmanjšata absorpcijo in biološko uporabnost. Izpostavljenost nintedanibu se je povečevala sorazmerno z odmerkom pri odmerkih v razponu od 50 do 450 mg enkrat na dan in od 150 do 300 mg dvakrat na dan. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene po največ enem tednu odmerjanja.

Po vnosu hrane se je izpostavljenost nintedanibu povečala za približno 20 % v primerjavi z uporabo na tešče (IZ: 95,3 do 152,5 %), absorpcija pa je bila upočasnjena (mediana t^max na tešče: 2,00 uri; s hrano: 3,98 ure).

V študiji in vitro mešanje kapsul nintedaniba z majhno količino jabolčne čežane ali čokoladnega pudinga do 15 minut ni imelo vpliva na farmacevtsko kakovost. Nabrekanje in deformacijo kapsul zaradi vode, ki jo je vsrkala želatinasta ovojnica kapsule, so opazili pri dolgotrajnejši izpostavljenosti mehki hrani. Zato se ne pričakuje, da bi zaužitje kapsul z mehko hrano spremenilo klinični učinek, če se kapsule zaužijejo takoj.

V študiji relativne biološke uporabnosti nintedaniba v enkratnem odmerku pri zdravih moških odraslih osebah, ki so ga dajali v obliki ene mehke želatinske kapsule po 100 mg ali štirih mehkih želatinskih kapsul po 25 mg, je bila biološka uporabnost pri obeh načinih zdravljenja podobna.

Porazdelitev

Nintedanib se porazdeli v najmanj dveh fazah. Po intravenskem infundiranju so opazili velik porazdelitveni volumen (V^ss: 1.050 l; 45,0 % gCV).

Vezava nintedaniba na beljakovine v plazmi je bila in vitro velika, z vezanim deležem kar 97,8 %. Smatra se, da je albumin v serumu najpomembnejša vezavna beljakovina. Nintedanib se prednostno porazdeljuje v plazmi z razmerjem med krvjo in plazmo 0,869.

Biotransformacija

Prevladujoča presnovna reakcija nintedaniba je hidrolizna cepitev s pomočjo esteraz, pri kateri nastane prosta kislina BIBF 1202, ki jo nato glukuronizirajo encimi uridin 5'-difosfo-glukuronoziltransferaze (UGT), in sicer UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, in UGT 1A10 v glukuronid BIBF 1202.

Le manjši del biotransformacije nintedaniba je potekal po poteh CYP, pri čemer je prevladujoči vpleteni encim CYP 3A4. Glavnega od CYP odvisnega presnovka v študiji ADME pri ljudeh ni bilo mogoče zaznati v njihovi plazmi. Delež od CYP odvisne presnove in vitro je približno 5 % v primerjavi s približno 25 % cepitve estra. V predkliničnih študijah nintedanib, BIBF 1202 in njen glukuronid BIBF 1202 niso zavirali ali inducirali encimov CYP. Medsebojno delovanje med nintedanibom in substrati CYP, zaviralci CYP ali induktorji CYP zato ni pričakovano.

Izločanje

Skupni plazemski očistek po intravenskem infundiranju je bil velik (očistek: 1.390 ml/min; 28,8 % gCV). V 48 urah se je s sečem izločilo približno 0,05 % odmerka nespremenjene zdravilne učinkovine (31,5 % gCV) po peroralnem zaužitju in približno 1,4 % odmerka (24,2 % gCV) po intravenskem vnosu; ledvični očistek je bil 20 ml/min (32,6 % gCV). Glavna pot izločanja z zdravilom povezane radioaktivnosti po zaužitju [¹⁴C] nintedaniba je bila izločanje z blatom/žolčem (93,4 % odmerka, 2,61 % gCV). Prispevek ledvičnega izločanja k skupnemu očistku je bil majhen (0,649 % odmerka, 26,3 % gCV). Skupno izločanje je veljalo za končano (nad 90 %) v 4 dneh po odmerjanju. Končni razpolovni čas nintedaniba je bil med 10 in 15 urami (gCV % približno 50 %).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetiko nintedaniba je mogoče smatrati kot linearno glede na čas (to pomeni, da je podatke o enkratnem odmerku mogoče ekstrapolirati na podatke za večkratne odmerke). Kopičenje po večkratnem dajanju je bilo 1,04-kratno za C^max in 1,38-kratno za AUC^τ. Najmanjše koncentracije nintedaniba so ostale stabilne več kot eno leto.

Prenos

Nintedanib je substrat P-gp. Za možne interakcije nintedaniba s tem prenašalcem glejte poglavje 4.5. Pokazalo se je, da nintedanib in vitro ni substrat ali zaviralec OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ali MRP-2; niti ni substrat BCRP. In vitro so opazili le šibek zaviralni potencial na OCT-1, BCRP in P-gp, za katerega velja, da je klinično le malo pomemben. Enako velja za nintedanib kot substrat OCT-1.

Analiza populacijske farmokokinetike pri posebnih populacijah

Farmakokinetične lastnosti nintedaniba so bile pri zdravih prostovoljcih podobne kot pri bolnikih z IPF, bolnikih z drugimi kroničnimi fibrozirajočimi ILD s progresivnim fenotipom, bolnikih s SSc-ILD in bolnikih z rakom. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z IPF in nedrobnoceličnim pljučnim rakom (N=1.191), ter opisnimi raziskavami na izpostavljenost nintedanibu niso vplivali spol (prilagojen za telesno maso), blaga ali zmerna ledvična okvara (ocenjeno z očistkom kreatinina), pitje alkohola in genotip P-gp.

Populacijske farmakokinetične (PopPK) analize nakazujejo zmerne učinke na izpostavljenost nintedanibu, ki so odvisni od starosti, telesne mase in rase (glejte spodaj). Na podlagi velike variabilnosti izpostavljenosti med posamezniki opaženi zmerni učinki ne veljajo za klinično pomembne (glejte poglavje 4.4).

Starost

Izpostavljenost nintedanibu se je večala linearno s starostjo. Vrednost AUC^τ,ss se je zmanjšala za 16 % pri 45-letnem bolniku in povečala za 13 % pri 76-letnem bolniku v primerjavi z bolnikom s srednjo starostjo 62 let. Obravnavani razpon starosti v analizi je bil 29 do 85 let; približno 5 % populacije je bilo starejše od 75 let. Na podlagi modela PopPK so pri bolnikih, starih 75 let ali več, opazili povečano izpostavljenost nintedanibu za približno 20–25 % v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let.

Pediatrična populacija

Glede na analizo farmakokinetičnih podatkov iz študije InPedILD (1199.337) je peroralna uporaba nintedaniba v skladu z algoritmom za odmerjanje na podlagi telesne mase privedla do izpostavljenosti v razponu, ki so ga opazili pri odraslih bolnikih. Opažena geometrijska sredina izpostavljenosti na podlagi AUC^τ,ss (geometrijski koeficient variacije) je bila 175 ng/ml·h (85,1 %) pri 10 bolnikih, starih od 6 do 11 let, in 167 ng/ml·h (83,6 %) pri 23 bolnikih, starih od 12 do 17 let.

Analize podatkov o izpostavljenosti in odzivu iz študije InPedILD so pokazale razmerju Emax podobno razmerje med izpostavljenostjo in napovedanim % FVC ter Z-oceno FVC, kar potrjujejo tudi podatki za odrasle. Za napovedani % FVC je bila vrednost EC50 4,4 ng/ml (relativna standardna napaka: 28,6 %), medtem ko je bila za Z-oceno FVC vrednost EC50 5,0 ng/ml (relativna standardna napaka: 75,3 %).

Nintedaniba niso proučevali pri otrocih in mladostnikih z jetrno okvaro.

Pri otrocih in mladostnikih s fibrozirajočo IPB in blago jetrno okvaro (Child Pugh A) populacijsko farmakokinetično modeliranje kaže, da bi priporočeno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2) povzročilo izpostavljenost, ki je skladna z izpostavljenostjo nintedanibu pri odraslih bolnikih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A) pri ustreznem priporočenem zmanjšanem odmerku.

Telesna masa

Opazili so inverzno korelacijo med telesno maso in izpostavljenostjo nintedanibu. Vrednost AUC^τ,ss se je povečala za 25 % pri 50 kg bolniku (5. percentil) in zmanjšala za 19 % pri 100 kg (95. percentil) glede na tiste s srednjo telesno maso 71,5 kg.

Rasa

Populacijska srednja izpostavljenost nintedanibu je bila 33–50 % večja pri Kitajcih, Tajvancih in Indijcih ter 16 % večja pri Japoncih, pri Korejcih pa 16–22 % manjša v primerjavi s Kavkazijci (popravljena glede na telesno maso). Podatki za črnce so bili zelo omejeni, vendar v enakem razponu kot za belce.

Jetrna okvara

V namenski študiji z enojnim odmerkom faze I in v primerjavi z zdravimi osebami je bila izpostavljenost nintedanibu na podlagi C^max in AUC 2,2-krat večja pri prostovoljcih z blago jetrno okvaro (Child Pugh A; 90 % IZ 1,3 – 3,7 za C^max oz. 1,2 – 3,8 za AUC). Pri prostovoljcih z zmerno jetrno okvaro (Child Pugh B) je bila izpostavljenost v primerjavi z zdravimi osebami 7,6-krat večja na podlagi C^max (90 % IZ 4,4 – 13,2)

oz. 8,7-krat večja (90-% IZ 5,7 – 13,1) na podlagi AUC.

Oseb s hudo jetrno okvaro (Child Pugh C) niso preučevali.

Sočasno zdravljenje s pirfenidonom

V namenski farmakokinetični študiji so sočasno dajanje nintedaniba in pirfenidona preučevali pri bolnikih z IPF. Prva skupina je prejela enkratni odmerek 150 mg nintedaniba pred in po titraciji navzgor do 801 mg pirfenidona trikrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja (N = 20 zdravljenih bolnikov). Druga skupina je prejela 801 mg pirfenidona v stanju dinamičnega ravnovesja trikrat na dan; pri njej je bilo opravljeno farmakokinetično profiliranje pred sočasnim jemanjem 150 mg nintedaniba dvakrat na dan in vsaj 7 dni po tem (N = 17 zdravljenih bolnikov). V prvi skupini je bilo razmerje prilagojenega geometričnega povprečja nintedaniba (90 % interval zaupanja (IZ)) za C^max 93 % (57 % – 151 %) in za AUC^0-tz 96 % (70 % – 131 %) (n = 12 za primerjavo med posamezniki). V drugi skupini je bilo razmerje prilagojenega geometričnega povprečja pirfenidona (90 % IZ) za C^max,ss 97 % (86 % – 110 %) in za AUC^τ,ss 95 % (86 % – 106 %) (n = 12 za primerjavo med posamezniki).

Ti rezultati niso dokazali pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med nintedanibom in

pirfenidonom, kadar se uporabljata v kombinaciji (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje z bosentanom

V namenski farmakokinetični študiji so sočasno dajanje nintedaniba in bosentana preučevali pri zdravih prostovoljcih. Osebe so prejele enkratni odmerek 150 mg nintedaniba pred večkratnimi odmerki in po večkratnih odmerkih 125 mg bosentana dvakrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja. Razmerji prilagojenega geometričnega povprečja (90 % interval zaupanja (IZ)) sta bili 103 % (86 % – 124 %) za C^max in 99 % (91 % – 107 %) za AUC^0-tz za nintedanib (n=13), kar nakazuje, da sočasno dajanje nintedaniba in bosentana ni spremenilo farmakokinetike nintedaniba.

Sočasno zdravljenje s peroralnimi hormonskimi kontraceptivi

V namenski farmakokinetični študiji so bolnice s SSc-ILD prejele enkratni odmerek kombinacije 30 μg etinilestradiola in 150 μg levonorgestrela pred in po odmerjanju 150 mg nintedaniba dvakrat na dan v obdobju najmanj 10 dni. Razmerji prilagojenega geometričnega povprečja (90 % interval zaupanja (IZ)) sta bili 117 % (108 %–127 %; C^max) in 101 % (93 %–111 %; AUC^0–tz) za etinilestradiol ter 101 % (90 %–113 %; C^max) in 96 % (91 %–102 %; AUC^0–tz) za levonorgestrel (n =15), kar nakazuje, da sočasno dajanje nintedaniba nima pomembnega vpliva na plazemsko izpostavljenost etinilestradiolu in levonorgestrelu.

Razmerje med izpostavljenostjo in odzivom

Analize izpostavljenosti in odziva pri bolnikih z IPF in drugimi kroničnimi fibrozirajočimi ILD s progresivnim fenotipom so pokazale šibko razmerje med izpostavljenostjo nintedanibu v plazmi in povečanjem ALT in/ali AST. Dejanski uporabljeni odmerek je morda boljši pokazatelj tveganja za pojav driske katere koli intenzitete, tudi če plazemske izpostavljenosti kot dejavnika tveganja ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.4).

Za analize izpostavljenosti in odziva pri pediatričnih bolnikih glejte podpoglavje Pediatrična populacija.

Vsebina kapsule trigliceridi, srednjeverižni trda mast

poligliceril-3 dioleat

Ovojnica kapsule

želatina

glicerol

titanov dioksid (E171)

rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172) prečiščena voda

Tiskarsko črnilo

šelak

karmin (E120) (samo za 100 mg)

propilenglikol (E1520) simetikon (samo za 100 mg)

črni železov oksid (E172) (samo za 150 mg)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

To zdravilo ne zahteva posebnih pogojev shranjevanja.

OPA/Alu/PVC//aluminij perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki, ki vsebujejo 30 x 1 ali 60 x 1 mehkih kapsul

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

V primeru stika z vsebino kapsule, je potrebno takoj umiti roke z veliko vode (glejte poglavje 4.2). Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.