Irinotekan Viatris 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Irinotekan Viatris je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim rakom debelega črevesa in danke:

• v kombinaciji s 5-fluorouracilom in folinsko kislino pri bolnikih brez predhodne kemoterapije za napredovalo bolezen;

• kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih uveljavljena shema zdravljenja s 5-fluorouracilom ni bila uspešna.

  Zdravilo Irinotekan Viatris je v kombinaciji s cetuksimabom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, ki ima divji tip KRAS s čezmernim izražanjem receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR - 'Epidermal Growth Factor Receptor'), če bolnik še ni bil zdravljen za metastatsko bolezen ali če je bilo citotoksično zdravljenje, ki je vključevalo irinotekan, neuspešno (glejte poglavje 5.1).

  Zdravilo Irinotekan Viatris je v kombinaciji s 5-fluorouracilom, folinsko kislino in bevacizumabom indicirano kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa ali danke.

  Zdravilo Irinotekan Viatris je v kombinaciji s kapecitabinom (z bevacizumabom ali brez njega) indicirano kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke.

Samo za odrasle. Zdravilo Irinotekan Viatris koncentrat za raztopino za infundiranje je treba infundirati v periferno ali centralno veno.

Odmerjanje:

Monoterapija (za predhodno zdravljene bolnike):

Priporočeno odmerjanje zdravila Irinotekan Viatris je 350 mg/m² vsake tri tedne v obliki intravenske infuzije, ki traja od 30 do 90 minut (glejte poglavji 6.6 in 4.4).

Kombinirano zdravljenje (za bolnike brez predhodnega zdravljenja):

Varnost in učinkovitost irinotekana v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5FU) in folinsko kislino (FA) so ocenjevali pri uporabi po naslednji shemi (glejte poglavje 5.1):

• zdravilo Irinotekan Viatris in 5-fluorouracil/folinska kislina vsaka 2 tedna:

  Priporočeni odmerek zdravila Irinotekan Viatris je 180 mg/m² vsaka dva tedna v obliki intravenske infuzije, ki traja od 30 do 90 minut in ji sledi infuzija folinske kisline in 5-fluorouracila.

  Za odmerjanje in način sočasne uporabe cetuksimaba glejte Povzetek glavnih značilnosti tega zdravila. Običajno se uporablja enak odmerek irinotekana kot v predhodni shemi zdravljenja z irinotekanom.

  Irinotekana se ne sme uporabiti v manj kot 1 uri po zaključku infundiranja cetuksimaba.

  Za odmerjanje in način sočasne uporabe bevacizumaba glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila bevacizumaba.

  Za odmerjanje in način sočasne uporabe kapecitabina glejte poglavje 5.1 in ustrezna poglavja Povzetka glavnih značilnosti kapecitabina.

  Prilagajanje odmerjanja:

  Zdravilo Irinotekan Viatris se sme uporabiti šele po tem, ko si bolnik utrezno opomore od vseh neželenih učinkov do stopnje 0 ali 1 glede na razvrstitev po poenotenih kriterijih toksičnosti Ameriškega inštituta za raziskave raka (razvrstitev NCI-CTC - National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) in ko v celoti izzveni z zdravljenjem povzročena driska.

  Za začetek naslednje infuzije zdravil je treba odmerke irinotekana in 5-fluorouracila, če je potrebno, zmanjšati glede na največjo stopnjo, ki jo je dosegel kateri od neželenih učinkov pri predhodni infuziji. Zdravljenje je treba odložiti za 1 do 2 tedna, da si bolnik lahko opomore od z zdravljenjem povzročenih neželenih učinkov.

  Odmerke irinotekana in/ali 5-fluorouracila je treba zmanjšati za 15 % do 20 %, kadar je to potrebno zaradi naslednjih neželenih učinkov:

• hematološka toksičnost (nevtropenija 4. stopnje, febrilna nevtropenija (nevtropenija 3. - 4. stopnje in povišana telesna temperatura 2. - 4. stopnje), trombocitopenija in levkopenija (4. stopnje)),

• nehematološka toksičnost (3. - 4. stopnje).

  Glede prilagajanja odmerkov cetuksimaba v kombinaciji z irinotekanom se je treba ravnati po Povzetku glavnih značilnosti zdravila cetuksimab.

  V primeru kombinacije s kapecitabinom je bolnikom, starim 65 let ali več, skladno z navodili v Povzetku glavnih značilnosti kapecitabina, priporočljivo zmanjšati začetni odmerek kapecitabina na 800 mg/m² dvakrat na dan. Glejte tudi priporočila za prilagoditev odmerka v primeru kombinirane sheme, ki so navedena v Povzetku glavnih značilnosti kapecitabina.

  Trajanje zdravljenja:

  Zdravljenje z zdravilom Irinotekan Viatris je treba nadaljevati, dokler ne pride do objektivno ugotovljenega napredovanja bolezni ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov zdravila.

  Posebne skupine bolnikov:

  Okvara jeter: Monoterapija: Pri bolnikih s stopnjo zmogljivosti (performance status) ≤ 2 je treba določiti začetni odmerek zdravila Irinotekan Viatris glede na koncentracijo bilirubina v krvi (do 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti). Pri bolnikih s hiperbilirubinemijo in 50 % podaljšanim protrombinskim časom je očistek irinotekana zmanjšan (glejte poglavje 5.2), zato obstaja povečano tveganje za hematološke toksične učinke. Iz tega razloga je treba pri tej populaciji bolnikov vsak teden pregledati celotno krvno sliko.

• Pri bolnikih s koncentracijo bilirubina do 1,5-kratne zgornje meje normalnih vrednosti je priporočeni odmerek zdravila Irinotekan Viatris 350 mg/m².

• Pri bolnikih s koncentracijo bilirubina od 1,5 do 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti je priporočeni odmerek zdravila Irinotekan Viatris 200 mg/m².

• Bolnikov s koncentracijo bilirubina nad 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti se ne sme zdraviti z zdravilom Irinotekan Viatris (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z okvaro jeter ni na voljo podatkov o uporabi zdravila Irinotekan Viatris v kombinaciji z drugimi zdravili.

Okvara ledvic: Pri bolnikih z okvaro ledvic uporaba zdravila Irinotekan Viatris ni priporočljiva, ker pri tej skupini bolnikov niso opravili študij (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejše osebe: Specifičnih farmakokinetičnih študij pri starejših osebah niso opravili. Vendar so v tej skupini bolnikov biološke funkcije pogosto zmanjšane, zato je treba odmerke zanje skrbno izbirati. Pri tej skupini bolnikov je potrebno bolj natančno spremljanje (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Irinotekan Viatris pri otrocih še nista bili potrjeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila je treba upoštevati previdnostne ukrepe. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• kronična vnetna bolezen črevesa in/ali zapora črevesja (glejte poglavje 4.4);

• preobčutljivost na učinkovino ali na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• dojenje (glejte poglavji 4.6 in 4.4);

• koncentracija bilirubina nad 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavje 4.4);

• huda depresija kostnega mozga;

• zmogljivostni status po SZO (SZO - Svetovna Zdravstvena Organizacija) > 2;

• sočasna uporaba izdelkov iz šentjanževke (glejte poglavje 4.5);

• živa oslabljena cepiva (glejte poglavje 4.5).

  Za dodatne kontraindikacije za cetuksimab ali bevacizumab oziroma kapecitabin glejte Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.

Glede na naravo in pogostnost neželenih učinkov je v naslednjih primerih smiselno zdravilo Irinotekan Viatris predpisati šele po presoji razmerja med pričakovanimi koristmi in možnimi tveganji zdravljenja:

1. 1. • pri bolnikih z dejavnikom tveganja, posebno pri tistih, ki imajo zmogljivostni status po SZO = 2,

      • v redkih primerih, v katerih se bolnik po vsej verjetnosti ne bi mogel ravnati po priporočilih za zdravljenje neželenih učinkov (v primeru, da bi bilo ob nastopu pozne driske potrebno takojšnje in

        dolgotrajno zdravljenje z antidiaroiki v kombinaciji z velikim vnosom tekočin). Pri takih bolnikih je priporočen natančen nadzor v bolnišnici.

        Zdravilo Irinotekan Viatris za uporabo v monoterapiji običajno predpišejo v shemi odmerjanja na 3 tedne. Vendar pri bolnikih, ki morda potrebujejo pogostejše preglede ali pri njih obstaja posebno tveganje za hudo nevtropenijo, velja razmisliti o tedenski shemi odmerjanja (glejte poglavje 5).

        Pozna driska

        Bolnike je treba poučiti o tveganju za pozno drisko, do katere lahko pride več kot 24 ur po uporabi zdravila Irinotekan Viatris in kadar koli do naslednjega ciklusa. Pri uporabi v monoterapiji je bil mediani čas do prvega tekočega odvajanja blata 5 dni po infuziji zdravila Irinotekan Viatris. Bolniki morajo o nastopu driske hitro obvestiti zdravnika in takoj začeti z ustreznim zdravljenjem.

        Večje tveganje za drisko je prisotno pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z obsevanjem trebuha ali medenice, pri tistih, z izhodiščno hiperlevkocitozo, pri bolnikih s stanjem zmogljivosti po SZO ≥ 2 in pri ženskah. Če driska ni ustrezno zdravljena, lahko ogroža življenje bolnika, posebno če ima bolnik istočasno tudi nevtropenijo.

        Takoj, ko začne odvajati tekoče blato, mora bolnik začeti s pitjem velikih količin napitkov z elektroliti in takoj začeti z jemanjem ustreznih antidiaroikov. Ta zdravila mu predpišejo na oddelku, kjer so mu dali zdravilo Irinotekan Viatris. Bolnik mora predpisana zdravila prejeti ob odpustu iz bolnišnice, tako da lahko začne z zdravljenjem takoj, ko nastopi driska. Poleg tega mora bolnik o nastopu driske obvestiti zdravnika oziroma oddelek, kjer so mu dali zdravilo Irinotekan Viatris.

        Trenutno priporočen antidiaroik je loperamid v velikih odmerkih (4 mg pri prvem vnosu in nato 2 mg vsaki 2 uri). Z zdravljenjem mora bolnik brez sprememb v odmerjanju nadaljevati še 12 ur po zadnjem odvajanju tekočega blata. Loperamida v takih odmerkih v nobenem primeru ne sme jemati več kot 48 zaporednih ur zaradi tveganja za paralitični ileus, niti ga ne sme jemati manj kot 12 ur.

        Če ima bolnik poleg driske tudi hudo nevtropenijo (število nevtrofilnih granulocitov < 500 celic/mm³), mora poleg zdravljenja z antidiaroikom profilaktično jemati še antibiotik širokega spektra.

        V naslednjih primerih je poleg zdravljenja z antibiotiki za obvladovanje driske priporočeno tudi bolnišnično zdravljenje:

        • driska v povezavi s povišano telesno temperaturo,

        • huda driska (pri kateri je potrebno intravensko nadomeščanje tekočin),

        • driska, ki vztraja več kot 48 ur po začetku zdravljenja z velikimi odmerki loperamida.

        Loperamida se ne sme dajati profilaktično niti bolnikom, ki so že imeli pozno drisko pri predhodnih ciklusih.

        Za bolnike, ki so imeli hudo drisko, je pri naslednjih ciklusih priporočeno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

        Hematologija

        V kliničnih študijah je bila pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z obsevanjem trebuha ali medenice, pogostnost nevtropenije stopnje 3 ali 4 glede na razvrstitev po poenotenih kriterijih toksičnosti Ameriškega inštituta za raziskave raka, značilno večja kot pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni z obsevanjem. Bolniki s celokupnimi vrednostmi bilirubina 1,0 mg/dl ali več, so imeli značilno večjo verjetnost za pojav nevtropenije stopnje 3 ali 4 po prvem ciklu, kot tisti, ki so imeli vrednosti nižje od 1,0 mg/dl.

        V času zdravljenja z zdravilom Irinotekan Viatris je priporočeno tedensko spremljanje celotne krvne slike. Bolniki morajo vedeti, da obstaja tveganje za nevtropenijo, in poznati pomen zvišane telesne temperature. Febrilno nevtropenijo (telesno temperaturo > 38 °C in število nevtrofilnih granulocitov ≤ 1.000 celic/mm³) je treba urgentno zdraviti v bolnišnici z antibiotiki širokega spektra intravensko.

        Za bolnike, ki so imeli hude hematološke neželene učinke, je pri naslednji uporabi priporočeno zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

        Pri bolnikih s hudo drisko obstaja povečano tveganje za okužbe in hematološke toksične učinke. Pri bolnikih s hudo drisko je treba pregledati celotno krvno sliko.

        Okvara jeter

        Pred začetkom kemoterapije in pred vsakim ciklusom je treba pregledati teste jetrne funkcije.

        Pri bolnikih s koncentracijo bilirubina med 1,5-kratno in 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti je treba zaradi zmanjšanega očistka irinotekana (glejte poglavje 5.2) in zato povečanega tveganja za hematotoksičnost zdravila v tej skupini bolnikov tedensko pregledovati celotno krvno sliko. Za bolnike s koncentracijo bilirubina nad 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (glejte poglavje 4.3).

        Navzea in bruhanje

        Pred vsakim zdravljenjem z zdravilom Irinotekan Viatris je priporočeno profilaktično zdravljenje z antiemetiki. Pogosto so poročali o navzei in bruhanju. Bolnike, pri katerih je bruhanje povezano s pozno drisko, je treba čimprej sprejeti na zdravljenje v bolnišnico.

        Akutni holinergični sindrom

        Če pride do akutnega holinergičnega sindroma (ki je opredeljen kot zgodnja driska z raznimi drugimi znaki in simptomi, kot so znojenje, krči v trebuhu, mioza in slinjenje), je treba bolniku dati atropinijev sulfat (0,25 mg subkutano), če ni klinično kontraindiciran (glejte poglavje 4.8).

        Simptome lahko opazimo med infundiranjem ali kmalu po infundiranju irinotekana, zato menijo, da so simptomi povezani z antiholinergično aktivnostjo osnovne spojine irinotekana. Pojavljanje simptomov se pogosteje pričakuje pri večjih odmerkih irinotekana.

        Previdnost je potrebna pri bolnikih z astmo. Za bolnike, pri katerih pride od akutnega in hudega holinergičnega sindroma, je pri naslednjih odmerkih zdravila Irinotekan Viatris priporočena profilaktična uporaba atropinijevega sulfata.

        Bolezni dihal

        Med zdravljenjem z irinotekanom občasno pride do intersticijske bolezni pljuč, ki se kaže s pljučnimi infiltrati. Intersticijska bolezen pljuč je lahko smrtna. Med dejavniki tveganja, ki so lahko povezani z razvojem intersticijske bolezni pljuč, so uporaba zdravil s toksičnimi učinki na pljuča, radioterapija in uporaba rastnih dejavnikov (CSF - 'Colony stimulating factors'). Bolnike z dejavniki tveganja je treba pred začetkom zdravljenja z irinotekanom in med zdravljenjem z njim skrbno spremljati glede respiratornih simptomov.

        Ekstravazacija

        Čeprav irinotekan ni znan kot vezikant, je v izogib ekstravazaciji pri uporabi potrebna previdnost, priporočljivo pa je opazovati mesto infundiranja za morebiten pojav znakov vnetja. V kolikor se pojavi ekstravazacija, je potrebo mesto injiciranja sprati z vodo, priporočljiva pa je tudi uporaba ledu.

        Starejše osebe

        Pri starejših bolnikih so biološke funkcije pogosto zmanjšane, še posebno delovanje jeter, zato je pri izbiranju odmerkov zdravila Irinotekan Viatris v tej populaciji potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).

        Kronična vnetna bolezen črevesja in/ali zapora črevesja

        Bolnikov se ne sme zdraviti z zdravilom Irinotekan Viatris, dokler zapora črevesa ni odpravljena (glejte poglavje 4.3).

        Okvara ledvic

        Opazili so povečane vrednosti kreatinina v serumu in dušika iz sečnine v krvi. Poročali so o posameznih primerih akutne odpovedi ledvic. Ti dogodki se običajno pripisujejo zapletom zaradi okužbe ali dehidraciji, povezani s slabostjo, bruhanjem ali drisko. V redkih primerih so poročali o motnji delovanja ledvic zaradi sindroma lize tumorja.

        Zdravljenje z obsevanjem

        Po dajanju irinotekana je pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z obsevanjem trebuha ali medenice , povečano tveganje za mielosupresijo. Zdravniki morajo biti previdni pri zdravljenju bolnikov, kjer je zdravljenje z obsevanjem vključevalo obsežno področje (npr. > 25 % obsevanega kostnega mozga v zadnjih 6 tednih pred začetkom zdravljenja z irinotekanom). V tej populaciji bo morda potrebno prilagajanje odmerkov (glejte poglavje 4.2).

        Srčne bolezni

        Po zdravljenju z irinotekanom so pretežno pri bolnikih s predhodnimi okvarami srca, ostalimi dejavniki tveganja za srčne bolezni ali predhodnim citotoksičnim zdravljenjem, opazili miokardne ishemične dogodke (glejte poglavje 4.8).

        Bolnike z znanimi dejavniki tveganja je potrebno skrbno nadzorovati in po potrebi izvesti ustrezne ukrepe za zmanjšanje vseh spremenljivih dejavnikov tveganja (t.j. kajenje, hipertenzija, hiperlipidemija).

        Žilne bolezni

        Irinotekan je bil redko povezan s trombemboličnimi dogodki (pljučna embolija, venska tromboza in arterijska trombembolija) pri bolnikih, kjer je bilo poleg predhodne novotvorbe prisotnih več dejavnikov tveganja.

        Drugo

        Sočasna uporaba irinotekana z močnim zaviralcem (npr. ketokonazol) ali induktorjem (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, apalutamid) CYP3A4 lahko spremeni presnovo irinotekana in se ji je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

        Pri bolnikih, pri katerih je v povezavi z drisko in/ali bruhanjem ali s sepso prišlo do dehidracije, so opisovali redke primere ledvične insuficience, hipotenzije in odpovedi krvnega obtoka.

        Kontracepcija pri ženskah v rodnem obdobju /moških

        Zaradi potencialne genotoksičnosti je ženskim bolnicam v rodnem obdobju nujno svetovati uporabo visoko učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in 6 mesecev po uporabi zadnjega odmerka irinotekana.

        Zaradi potencialne genotoksičnosti je moškim bolnikom, ki imajo ženske partnerice v rodnem obdobju, nujno svetovati uporabo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in 3 mesece po uporabi zadnjega odmerka irinotekana (glejte poglavje 4.6).

        Dojenje

        Zaradi možnosti za neželene učinke pri dojenih otrocih je treba dojenje v času zdravljenja z zdravilom Irinotekan Viatris prekiniti (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

        Zdravilo Irinotekan Viatris vsebuje sorbitol (E420) in natrij

        To zdravilo vsebuje sorbitol (glejte poglavje 2). Sorbitol je vir fruktoze. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila, razen če je to nujno potrebno.

        Dojenčki in mlajši otroci (do 2. leta starosti) morda še nimajo diagnosticirane dedne intolerance za fruktozo. Zdravila (ki vsebujejo sorbitol/fruktozo), ki se dajejo intravensko, lahko ogrožajo življenje in morajo biti kontraindicirana v tej populaciji, razen če je to nujno klinično potrebno in alternative ni na voljo.

        Pri vsakem bolniku je treba vzeti natančno anamnezo glede simptomov dedne intolerance za fruktozo, preden dobi to zdravilo.

        To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni ''brez natrija''. Bolniki z zmanjšano aktivnostjo UGT1A1

        Bolniki, ki slabo presnavljajo UGT1A1, kot so bolniki z Gilbertovim sindromom (npr. homozigotni za različici UGT1A1*28 ali *6), imajo povečano tveganje za hudo nevtropenijo in drisko po zdravljenju z irinotekanom. To tveganje se povečuje z velikostjo odmerka.

        Čeprav natančno zmanjšanje začetnega odmerka ni bilo ugotovljeno, je treba pri bolnikih, ki slabo presnavljajo UGT1A1, zlasti pri bolnikih z odmerkom >180 mg/m² in pri šibkih bolnikih, premisliti o zmanjšanju začetnega odmerka. Pretehtati je treba ustrezne klinične smernice za priporočene odmerke v tej populaciji bolnikov. Naslednje odmerke se lahko poveča glede na individualno bolnikovo prenašanje zdravljenja.

        Za identifikacijo bolnikov s povečanim tveganjem za hudo nevtropenijo in drisko se lahko uporabi genotipizacija UGT1A1, vendar pa je klinična uporabnost genotipizacije pred zdravljenjem negotova, ker polimorfizem UGT1A1 ne upošteva vseh toksičnosti, ki so jih opazili pri zdravljenju z irinotekanom (glejte poglavje 5.2).

Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3)

Šentjanževka: Zmanjšanje plazemskih ravni aktivnega presnovka irinotekana, SN-38. V majhni farmakokinetični študiji (n=5), v kateri so irinotekan v odmerku 350 mg/m² dajali sočasno s šentjanževko (Hypericum perforatum) v odmerku 900 mg, so opazili 42 % zmanjšanje koncentracij aktivnega presnovka irinotekana, SN-38, v plazmi. Iz tega razloga se šentjanževke ne sme uporabljati skupaj z irinotekanom (glejte poglavje 4.3).

Živa oslabljena cepiva (npr. cepivo proti rumeni mrzlici): Tveganje za generalizirano reakcijo na cepivo, možno smrtno. Sočasna uporaba je kontraindicirana med zdravljenjem z irinotekanom in še 6 mesecev po prekinitvi kemoterapije. Mrtva ali inaktivirana cepiva se lahko uporabijo; vendar pa je odziv na taka cepiva lahko zmanjšan.

Sočasna uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4)

Sočasno dajanje irinotekana z močnimi zaviralci ali induktorji citokroma P450 3A4 (CYP3A4) lahko spremeni presnovo irinotekana in se mu je treba izogibati (glejte poglavje 4.4):

Zdravila, ki so močni induktorji CYP3A4 in/ali UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ali apalutamid):

Tveganje za zmanjšano izpostavljenost irinotekanu, SN-38 in SN-38 glukuronidu ter zmanjšani farmakodinamični učinki. Mnoge študije so pokazale, da sočasno dajanje antikonvulzivnih zdravil, ki inducirajo CYP3A4, vodi do zmanjšane izpostavljenosti irinotekanu, SN-38 in SN-38 glukuronidu in do zmanjšanih farmakodinamičnih učinkov. Učinki takih antikonvulzivnih zdravil so se odražali z zmanjšanjem AUC SN-38 in SN-38G za 50 % ali več. Poleg indukcije encimov CYP3A4 lahko pri zmanjšanju izpostavljenosti irinotekanu in njegovih presnovkov igra vlogo tudi povečana glukuronidacija in povečano izločanje preko žolča. Dodatno pri fenitoinu: Tveganje za poslabšanje konvulzij zaradi zmanjšanja absorpcije fenitoina v prebavilih zaradi citotoksičnih zdravil.

Močni zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, zaviralci proteaz, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Študija je pokazala, da je sočasno dajanje ketokonazola povzročilo zmanjšanje AUC APC za 87 % in povečanje AUC SN-38 za 109 % v primerjavi z dajanjem samega irinotekana.

Zaviralci UGT1A1 (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Tveganje za povečano sistemsko izpostavljenost SN-38, aktivnemu presnovku irinotekana. Zdravniki morajo to upoštevati, če se kombinaciji ne da izogniti.

Drugi zaviralci CYP3A4 (npr. krizotinib, idelalizib):

Tveganje za povečano toksičnost irinotekana zaradi zmanjšanja presnove irinotekana zaradi krizotiniba ali idelaliziba.

Previdnost pri uporabi

Antagonisti vitamina K: Povečano tveganje za krvavitve in trombotične dogodke pri tumorskih boleznih. Če je indiciran antagonist vitamina K, je potrebno pogostejše spremljanje INR (International Normalised Ratio).

Sočasna uporaba je možna

Imunodepresivna zdravila (npr. ciklosporin, takrolimus): Povečana imunosupresija s tveganjem za limfoproliferacijo.

Blokatorji živčno-mišičnega prenosa: Medsebojnega delovanja med irinotekanom in blokatorji živčno-mišičnega prenosa ne moremo izključiti. Ker ima irinotekan antiholinesterazno delovanje, lahko zdravila z antiholinesteraznim delovanjem podaljšajo učinek živčno-mišične blokade suksametonija in živčno-mišična blokada nedepolarizirajočih zdravil se lahko izniči.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folinska kislina: Sočasna uporaba 5-fluorouracila/folinske kisline v kombiniranem režimu ne spremeni farmakokinetike irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati študije, namenjene preučevanju medsebojnega delovanja učinkovin, niso pokazali pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakokinetiko irinotekana ali njegovega aktivnega presnovka

SN-38. Vendar pa povečanja toksičnosti zaradi njihovih farmakoloških lastnosti ni mogoče izključiti.

Cetuksimab: Ni dokazov, da bi cetuksimab vplival na varnostni profil irinotekana ali obratno.

Zdravila z delovanjem na novotvorbe (vključno s flucitozinom kot predzdravilom 5-fluorouracila) Neželeni učinki irinotekana, kot je mielosupresija, se lahko poslabšajo zaradi drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe, ki imajo podoben profil neželenih učinkov.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Zaradi potencialne genotoksičnosti je ženskim bolnicam v rodnem obdobju nujno svetovati uporabo visoko učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in do 6 mesecev po uporabi zadnjega odmerka irinotekana (glejte poglavje 4.4).

Zaradi potencialne genotoksičnosti je moškim bolnikom, ki imajo ženske partnerice v rodnem obdobju, nujno svetovati uporabo učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in do 3 mesece po uporabi zadnjega odmerka irinotekana (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

O uporabi irinotekana pri nosečnicah ni podatkov.

Pri živalih je irinotekan dokazano embriotoksičen in teratogen. Zato se zdravila Irinotekan Viatris v nosečnosti ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno.

Ženske v rodnem obdobju ne smejo začeti z irinotekanom, dokler nosečnost ni izključena. Če kateri koli izmed partnerjev prejema irinotekan, se je treba izogniti zanositvi.

Dojenje

S ¹⁴C označen irinotekan so zasledili v mleku podgan v laktaciji. Ni znano, ali se irinotekan izloča v materino mleko pri človeku. Zaradi možnosti pojava neželenih učinkov pri dojenčku je treba med zdravljenjem z irinotekanom dojenje prekiniti (glejte poglavje 4.3 in 4.6).

Plodnost

Podatkov o učinku irinotekana na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Dokumentirani pa so podatki o neželenih učinkih irinotekana na plodnost mladičev pri živalih (glejte poglavje 5.3). Pred začetkom zdravljenja z irinotekanom je bolnikom nujno svetovati shranjevanje spolnih celic.

Zdravilo Irinotekan Viatris ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na možnost, da 24 ur po uporabi zdravila Irinotekan Viatris lahko pride do omotičnosti ali motenj vida, in jim svetovati, naj v primeru navedenih simptomov ne vozijo oziroma ne upravljajo strojev.

KLINIČNE ŠTUDIJE

Podatki o neželenih učinkih so bili zbrani iz obširnih študij metastatskega raka debelega črevesa in danke, pogostnost pojavljanja neželenih učinkov je prikazana v spodnji preglednici. Neželeni učinki za ostale indikacije so podobni kot za raka debelega črevesa in danke.

Najpogostejši neželeni učinki (≥ 1/10) irinotekana, ki omejujejo odmerjanje, so pozna driska (pojavi se več kot 24 urah po dajanju) in bolezni krvi, ki vključujejo nevtropenijo, anemijo in trombocitopenijo.

Nevtropenija je toksični učinek, zaradi katerega je treba omejiti odmerjanje. Nevtropenija je bila reverzibilna in ni bila kumulativna, mediani čas do najnižjega števila nevtrofilcev je bil 8 dni po uporabi zdravila bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji.

Zelo pogosto so opažali hud prehodni akutni holinergični sindrom.

Glavni ugotovljeni simptomi so bili zgodnja driska in različni drugi simptomi, kot je bolečina v trebuhu, potenje, mioza in povečano slinjenje, ki so se pojavili med infundiranjem ali več kot 24 ur po infundiranju irinotekana. Po dajanju atropina so simptomi izzveneli (glejte poglavje 4.4).

MONOTERAPIJA

Naslednje neželene učinke, za katere ocenjujejo, da bi lahko bili oziroma so verjetno povezani z uporabo irinotekana, so opisovali pri 765 bolnikih, ki so prejemali priporočeni odmerek 350 mg/m² v monoterapiji. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki našteti po padajoči resnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena takole: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do

<1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000) in zelo redki (<1/10.000).

Opis izbranih neželenih učinkov (monoterapija)

Hudo drisko so opažali pri 20 % bolnikov, ki so se ravnali po priporočilih za obvladovanje driske. V ciklusih, ki so bili primerni za oceno, je imelo hudo drisko 14 % bolnikov. Mediani čas do prvega tekočega odvajanja blata je bil 5 dni po infuziji irinotekana.

Navzea in bruhanje sta se v hudi obliki pojavila pri približno 10 % bolnikov, ki so prejemali antiemetike.

Zaprtje so opazili pri manj kot 10 % bolnikov.

Nevtropenijo so opažali pri 78,7 % bolnikov, pri 22,6 % bolnikov je bila izražena v hudi obliki (število nevtrofilcev < 500 celic/mm³). V ciklusih, ki so bili primerni za oceno, je imelo 18 % zmanjšano število nevtrofilcev < 1.000 celic/mm³, vključno s 7,6 % z zmanjšanim številom nevtrofilcev < 500 celic/mm³. Stanje se je ponavadi popolnoma popravilo do 22. dneva.

O povišani telesni temperaturi s hudo nevtropenijo so poročali pri 6,2 % bolnikov in pri 1,7 % ciklusov. Do okužb je prišlo pri približno 10,3 % bolnikov (pri 2,5 % ciklusov), s hudo nevtropenijo so bile povezane pri približno 5,3 % bolnikov (pri 1,1 % ciklusov), v 2 primerih je okužba povzročila smrt.

Anemijo so opisovali pri približno 58,7 % bolnikov (s koncentracijo hemoglobina < 8 g/dl pri 8 % in s koncentracijo hemoglobina < 6,5 g/dl pri 0,9 % bolnikov).

Trombocitopenijo (< 100.000 celic/mm³) so opažali pri 7,4 % bolnikov in 1,8 % ciklusov, pri tem je bilo število trombocitov zmanjšano ≤ 50.000 celic/mm³ pri 0,9 % bolnikov in 0,2 % ciklusov.

Pri skoraj vseh bolnikih se je stanje popravilo do 22. dneva.

Hudo prehodno obliko akutnega holinergičnega sindroma so opažali pri 9 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo.

Do hude oblike astenije je prišlo pri manj kot 10 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo. Vzročna povezava z irinotekanom še ni jasno potrjena.

Povišana telesna temperatura brez okužbe in sočasne hude nevtropenije se je pojavila pri 12 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo.

Laboratorijske preiskave

Pri monoterapiji so pri bolnikih, ki niso imeli napredujočih metastaz v jetrih, opažali prehodna blaga do zmerna zvečanja koncentracij transaminaz (pri 9,2 % bolnikov), alkalne fosfataze (pri 8,1 % bolnikov) ali bilirubina v serumu (pri 1,8 % bolnikov).

Prehodna blaga do zmerna zvečanja koncentracij kreatinina v serumu so opažali pri 7,3 % bolnikov.

KOMBINIRANO ZDRAVLJENJE

Neželeni učinki, ki so opisani v tem poglavju, se nanašajo na irinotekan.

Ni podatkov, da cetuksimab vpliva na varnostni profil irinotekana in obratno. Pri uporabi kombinacije s cetuksimabom pride dodatno do neželenih učinkov, ki so pričakovani pri uporabi cetuksimaba (na primer do akneiformnega izpuščaja v 88 %). Za informacije o neželenih učinkih irinotekana v kombinaciji s cetuksimabom glejte tudi njuna povzetka glavnih značilnosti zdravila.

Med zdravljenjem s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom so poleg neželenih učinkov, opisanih med monoterapijo s kapecitabinom, zabeležili naslednje neželene učinke ali pa so jih zabeležili z večjo pogostnostjo kot med monoterapijo s kapecitabinom: Zelo pogosti neželeni učinki vseh stopenj: tromboza/embolija. Pogosti neželeni učinki vseh stopenj: preobčutljivostna reakcija, ishemija srca/srčni

infarkt. Pogosti neželeni učinki 3. in 4. stopnje: febrilna nevtropenija. Za celotne informacije o neželenih učinkih kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Med zdravljenjem s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom in bevacizumabom so poleg neželenih učinkov, opisanih med monoterapijo s kapecitabinom, zabeležili naslednje neželene učinke 3. in 4. stopnje ali pa so jih zabeležili z večjo pogostnostjo kot med monoterapijo s kapecitabinom: Pogosti neželeni učinki

3. in 4. stopnje: nevtropenija, tromboza/embolija, hipertenzija in ishemija srca/srčni infarkt. Za celotne informacije o neželenih učinkih kapecitabina in bevacizumaba glejte povzetka glavnih značilnosti kapecitabina in bevacizumaba.

Hipertenzija 3. stopnje je bilo glavno pomembno tveganje pri dodajanju bevacizumaba k bolusu irinotekana/5-fluorouracila/FA. S tem režimom so v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo bolus irinotekana/5-fluorouracila/FA opazili majhno povečanje stopnje ¾ s kemoterapijo povezanih neželenih učinkov kot so driska, levkopenija. Za druge informacije o neželenih učinkih, povezanih s kombiniranim zdravljenjem z bevacizumabom, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bevacizumab.

Irinotekan so preučevali v kombinaciji s 5-fluorouracilom in FA pri zdravljenju metastatskega raka debelega črevesa in danke.

Podatki o varnosti za neželene učinke iz kliničnih študij kažejo, da se zelo pogosto opaženi neželeni učinki 3. ali 4. stopnje po NCI (NCI - National Center Institute) oceni, ki so morebiti ali verjetno povezani, pojavijo pri boleznih krvi in limfatičnega sistema, boleznih prebavil in boleznih kože in podkožja po MedDRA podatkovni bazi glede na organske sisteme.

O naslednjih neželenih učinkih, za katere ocenjujejo, da bi lahko bili oziroma so verjetno povezani z uporabo irinotekana, so poročali pri 145 bolnikih, ki so prejemali irinotekan v kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinsko kislino s shemo odmerjanja enkrat na 2 tedna v priporočenem odmerku 180 mg/m².

Opis izbranih neželenih učinkov (kombinirano zdravljenje)

Hudo drisko so opažali pri 13,1 % bolnikov, ki so se ravnali po priporočilih za obvladovanje driske. Od vseh ciklusov, ki so primerni za oceno, je do hude driske prišlo v 3,9 %.

Opažali so manjšo pogostnost hude navzee (pri 2,1 % bolnikov) in bruhanja (pri 2,8 % bolnikov).

Zaprtje povezano z uporabo irinotekana in/ali loperamida so opažali pri 3,4 % bolnikov.

Nevtropenijo so opažali pri 82,5 % bolnikov, pri 9,8 % bolnikov je bila izražena v hudi obliki (število nevtrofilcev < 500 celic/mm³). V ciklusih, ki so bili primerni za oceno, je pri 67,3 % prišlo do zmanjšanja števila nevtrofilcev < 1.000 celic/mm³, vključno z 2,7 % ciklusov z zmanjšanjem števila nevtrofilcev

< 500 celic/mm³. Stanje se je ponavadi popolnoma popravilo v 7 – 8. dneh.

O povišani telesni temperaturi s hudo nevtropenijo so poročali pri 3,4 % bolnikov in pri 0,9 % ciklusov. Do okužb je prišlo pri približno 2 % bolnikov (pri 0,5 % ciklusov), s hudo nevtropenijo so bile povezane pri približno 2,1 % bolnikov (pri 0,5 % ciklusov), v 1 primeru je okužba povzročila smrt.

Anemijo so opisovali pri približno 97,2 % bolnikov (s koncentracijo hemoglobina < 8 g/dl pri 2,1 % bolnikov).

Trombocitopenijo (< 100.000 celic/mm³) so opažali pri 32,6 % bolnikov in 21,8 % ciklusov, pri tem pa niso opazili primerov bolnikov s hudo obliko trombocitopenije (≤ 50.000 celic/mm³).

Akutni holinergični sindrom

Hudo prehodno obliko akutnega holinergičnega sindroma so opažali pri 1,4 % bolnikov, zdravljenih s kombinirano terapijo.

Do hude oblike astenije je prišlo pri 6,2 % bolnikov, zdravljenih s kombinirano terapijo. Vzročna povezava z zdravilom Irinotekan Viatris še ni jasno potrjena.

Povišana telesna temperatura brez okužbe in sočasne hude nevtropenije se je pojavila pri 6,2 % bolnikov, zdravljenih s kombiniranim zdravljenjem.

Laboratorijske preiskave

Pri kombiniranem zdravljenju so pri bolnikih, ki niso imeli napredujočih metastaz v jetrih, opažali prehodna zvečanja koncentracij v serumu stopnje 1 in stopnje 2) za AL transaminaze (pri 15 % bolnikov), AS transaminaze (pri 11 % bolnikov), alkalne fosfataze (pri 11 % bolnikov) ali bilirubina (10 % bolnikov).

Prehodna zvečanja koncentracij stopnje 3 so opažali za AL transaminaze (pri 0 % bolnikov), AS transaminaze (pri 0 % bolnikov), alkalne fosfataze (pri 0 % bolnikov) ali bilirubina (1 % bolnikov). Zvečanje koncentracij stopnje 4 niso opažali.

Zvišane vrednosti amilaze in/ali lipaze so bile opažene redko.

Opisani so bili redki primeri hipokaliemije in hiponatriemije, večinoma povezane z drisko in bruhanjem.

DRUGI NEŽELENI UČINKI, POROČANI IZ KLINIČNIH ŠTUDIJ, S TEDENSKIM ODMERJANJEM IRINOTEKANA

Naslednji neželeni učinki, o katerih so dodatno poročali iz kliničnih študij z irinotekanom: bolečina, sepsa, rektalne bolezni, gastrointestinalna monilija (glivična okužba, ki jo povzroča gliva Candida), hipomagneziemija, izpuščaj, kožni znaki, nenormalna hoja, zmedenost, glavobol, sinkopa, vročinski oblivi, bradikardija, okužbe urinarnega trakta, bolečine v prsih, povečane GGTP (gama-glutamil transferaze), ekstravazacija in sindrom lize tumorja, kardiovaskularne bolezni (angina pektoris, zastoj srca, miokardni infarkt, miokardna ishemija, periferna žilna bolezen, žilna bolezen) in tromboembolični učinki (arterijska tromboza, možganska kap, cerebrovaskularni dogodek, globoki tromboflebitis, embolus spodnjih okončin, pljučni embolus, tromboflebitis, tromboza in nenadna smrt (glejte poglavje 4.4).

SPREMLJANJE V OBDOBJU TRŽENJA ZDRAVILA

Pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov iz spremljanja v obdobju trženja zdravila niso znane (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče določiti).

• psevdomembranski kolitis, med katerimi je bil en bakteriološko potrjen (Clostridium difficile)

• sepsa

• glivične okužbe ^a

• virusne okužbe ^b

• periferna trombocitopenija z antiagregacijskimi protitelesi

• preobčutljivostna reakcija

• anafilaktična reakcija

• dehidracija (zaradi driske in bruhanja)

• hipovolemija

• prehodna motnja govora, ki je bila v nekaterih primerih povezana s holinergičnim sindromom, opažena med ali kmalu po infuziji irinotekana

• parestezije

• nehotene mišične kontrakcije

• hipertenzija (med ali po infuziji)

• kardiološka odpoved*

• intersticijska bolezen pljuč, ki se kaže v obliki pljučnih infiltratov, se pri zdravljenju z irinotekanom pojavi občasno. Opisovali so zgodnje učinke, na primer dispnejo (glejte poglavje 4.4).

• dispneja (glejte poglavje 4.4)

• kolcanje

• zapora črevesja

• ileus: poročali so tudi o primerih brez predhodnega kolitisa

• megakolon

• krvavitev v prebavilih

• kolitis; v nekaterih primerih je prišlo do zapletov zaradi ulceracije, krvavitve, ileusa ali okužbe.

• tiflitis

• ishemični kolitis

• ulcerozni kolitis

• krvavitve iz prebavil

• simptomatsko ali asimptomatsko povišanje vrednosti encimov trebušne slinavke

• perforacije črevesa

• reakcije na koži

• reakcije na mestu infuzije

• povišane vrednosti amilaze v krvi

• povišane vrednosti lipaze

• hipokaliemija

• hiponatriemija, največkrat povezana z drisko in bruhanjem

• zelo redko so poročali o povišanih vrednostih transaminaz (AS transaminaze in AT transaminaze) v odsotnosti progresivnih jetrnih metastaz.

• kontrakcije ali krči v mišicah

• okvara ledvic in akutna odpoved ledvic na splošno pri bolnikih, ki se okužijo in/ali so volumsko izčrpani zaradi hudih toksičnosti v prebavilih.*

• ledvična insuficienca*

• hipotenzija*

• steatoza jeter

• steatohepatitis

* Pri bolnikih, pri katerih je v povezavi z drisko in/ali bruhanjem ali sepse prišlo do dehidracije, so v redkih primerih opažali ledvično insuficienco, hipotenzijo in odpoved krvnega obtoka.

a npr. pljučnica, povzročena s Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna aspergiloza, sistemska kandida

b npr. Herpes zoster, gripa, reaktivacija hepatitisa B, citomegalovirusni kolitis

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja v odmerkih do približno dvakratne višine priporočenega terapevtskega odmerka, ki so lahko smrtni. Najpomembnejša neželena učinka, o katerih so poročali, sta huda nevtropenija in huda driska. Proti irinotekanu ni znanega antidota. Za preprečevanje dehidracije zaradi driske in za zdravljenje zapletov zaradi okužb je treba uvesti podporno zdravljenje v največjem obsegu.