TARCEVA 150 mg filmsko obložene tablete

Nedrobnocelični rak pljuč

Zdravilo Tarceva je indicirano za prvo linijo zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami.

Zdravilo Tarceva je indicirano tudi za vzdrževalno zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami in stabilno boleznijo po kemoterapiji v prvi liniji zdravljenja.

Zdravilo Tarceva je indicirano tudi za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po neuspehu vsaj ene predhodne kemoterapije. Pri bolnikih, katerih tumorji nimajo EGFR-aktivirajočih mutacij, je zdravilo Tarceva indicirano le, kadar druga možna zdravljenja niso primerna.

Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s podaljšanim preživetjem.

Koristnega vpliva na podaljšanje preživetja ali drugih klinično pomembnih učinkov zdravljenja niso dokazali pri bolnikih z EGFR-negativnimi tumorji (glede na rezultat imunohistokemije; EGFR - receptor za epidermalni rastni dejavnik) (glejte poglavje 5.1).

Rak trebušne slinavke

Zdravilo Tarceva je v kombinaciji z gemcitabinom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom trebušne slinavke.

Pri predpisovanju zdravila Tarceva je treba upoštevati dejavnike, povezane s podaljšanim preživetjem (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Koristnega vpliva na podaljšanje preživetja niso dokazali za bolnike z lokalno napredovalo boleznijo.

Zdravljenje z zdravilom Tarceva mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka. Bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč

V skladu z odobrenimi indikacijami je treba opraviti testiranje za določanje mutacij EGFR (glejte

poglavje 4.1).

Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 150 mg, ki ga vzamemo najmanj eno uro pred zaužitjem hrane ali dve uri po tem.

Bolniki z rakom trebušne slinavke

Priporočeni dnevni odmerek zdravila Tarceva je 100 mg, ki ga vzamemo najmanj eno uro pred zaužitjem hrane ali dve uri po tem, v kombinaciji z gemcitabinom (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za gemcitabin, indikacija rak trebušne slinavke). Pri bolnikih, pri katerih se kožni izpuščaj v prvih 4 do 8 tednih zdravljenja ne pojavi, je treba ponovno pretehtati nadaljnje zdravljenje z zdravilom Tarceva (glejte poglavje 5.1).

Kadar je potrebno odmerek prilagoditi, ga je treba zmanjševati v korakih po 50 mg (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Tarceva je na voljo v jakostih 25 mg, 100 mg in 150 mg.

Pri sočasnem jemanju substratov in modulatorjev CYP3A4 bo morda potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.5).

Jetrna okvara

Erlotinib se izloča z jetrno presnovo in žolčem. Čeprav je bila izpostavljenost erlotinibu pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (7–9 točk po Child-Pughovi lestvici) in bolnikih z ustreznim delovanjem jeter podobna, je pri dajanju zdravila Tarceva bolnikom z jetrno okvaro potrebna previdnost. Če se pojavijo hudi neželeni učinki, pride v poštev zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Tarceva. Varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo (AST/SGOT in ALT/SGPT > petkratna zgornja meja normalne vrednosti) niso proučevali. Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Varnosti in učinkovitosti erlotiniba pri bolnikih z ledvično okvaro (koncentracija kreatinina v serumu

> 1,5-kratna zgornji referenčni vrednosti) niso proučevali. Na osnovi farmakokinetičnih podatkov prilagajanje odmerkov pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni priporočljiva.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost erlotiniba za odobrene indikacije pri otrocih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Uporaba zdravila Tarceva pri otrocih ni priporočljiva.

Kadilci

Pokazalo se je, da kajenje zmanjša izpostavljenost erlotinibu za 50 do 60 %. Največji odmerek zdravila Tarceva, ki so ga bolniki z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so med zdravljenjem kadili, še prenašali, je bil 300 mg. 300-mg odmerek v drugi liniji zdravljenja po odpovedi kemoterapije pri bolnikih, ki nadaljujejo s kajenjem, v primerjavi s priporočenim 150-mg odmerkom ni pokazal boljše učinkovitosti. Podatki o varnosti so bili med odmerkoma 300 mg in 150 mg primerljivi; vendar pa je bilo pri bolnikih, ki so prejemali večji odmerek erlotiniba, številčno več pojavnosti izpuščaja, intersticijske bolezni pljuč in driske. Bolnikom kadilcem je treba svetovati, naj prenehajo kaditi (glejte poglavja 4.4, 4.5, 5.1 in 5.2).

Preobčutljivost na erlotinib ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Določanje statusa mutacij EGFR

Pri odločanju o uporabi zdravila Tarceva v prvi liniji zdravljenja ali za vzdrževalno zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega raka pljuč je pomembno, da se določi bolnikov status mutacij EGFR.

Uporabiti je treba validiran, robusten, zanesljiv in občutljiv test z vnaprej določenim pragom za pozitivnost in dokazano uporabnostjo za določanje statusa mutacij EGFR z uporabo bodisi tumorske DNA, pridobljene iz vzorca tkiva, ali krožeče proste DNA (cfDNA, circulating free DNA), pridobljene iz vzorca krvi (plazme) v skladu z lokalno medicinsko prakso.

Če uporabite test za plazemsko cfDNA in je rezultat za aktivirajoče mutacije negativen, zaradi možnih lažno negativnih rezultatov tega testa opravite tudi test tkiva, v kolikor je mogoče.

Kadilci

Bolnikom, ki kadijo, je treba svetovati, naj prenehajo kaditi, saj so plazemske koncentracije erlotiniba pri kadilcih zmanjšane v primerjavi s plazemskimi koncentracijami pri nekadilcih. Verjetno je, da je velikost zmanjšanja klinično pomembna (glejte poglavja 4.2, 4.5, 5.1 in 5.2).

Intersticijska bolezen pljuč

Pri bolnikih, ki so zdravilo Tarceva prejemali za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč, raka trebušne slinavke ali drugih napredovalih solidnih tumorjev, so občasno poročali o dogodkih, podobnih intersticijski bolezni pljuč, vključno s smrtnimi primeri. V ključni študiji BR.21 pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč je bila incidenca intersticijske bolezni pljuč (0,8 %) enaka v skupini, ki je prejemala placebo, in v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva. V metaanalizi randomiziranih kontroliranih kliničnih preskušanj nedrobnoceličnega raka pljuč (brez študij faze I in študij faze II z eno skupino, ker tam ni bilo kontrolnih skupin) je bila incidenca dogodkov, podobnih intersticijski bolezni pljuč, pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva, 0,9 % v primerjavi z 0,4 % pri bolnikih iz kontrolnih skupin. V študiji pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, v kombinaciji z gemcitabinom, je bila incidenca dogodkov, podobnih intersticijski bolezni pljuč, 2,5 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Tarceva in gemcitabin, v primerjavi z 0,4 % v skupini, ki je prejemala placebo in gemcitabin. Diagnoze, o katerih so poročali pri bolnikih, pri katerih je obstajal sum na dogodke, povezane z

intersticijsko boleznijo pljuč, so vključevale pneumonitis, radiacijski pneumonitis, preobčutljivostni pneumonitis, intersticijsko pljučnico, intersticijsko bolezen pljuč, obliterativni bronhiolitis, pljučno fibrozo, akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), alveolitis in infiltracijo pljuč. Simptomi so se pojavili od nekaj dni do več mesecev po začetku zdravljenja z zdravilom Tarceva. Pogosto so bili prisotni tudi dejavniki, ki lahko pripomorejo k nastanku teh bolezni, kot so sočasna ali predhodna kemoterapija, predhodna radioterapija, predhodno obstoječa parenhimska pljučna bolezen, metastatska pljučna bolezen ali pljučne okužbe. Pri bolnikih iz študij, izvedenih na Japonskem, so opazili višjo incidenco intersticijske bolezni pljuč (približno 5-%, z 1,5-% umrljivostjo).

Pri bolnikih, pri katerih se akutno pojavijo novi in/ali poslabšajo nepojasnjeni pljučni simptomi, kot so dispneja, kašelj in zvišana telesna temperatura, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti, dokler ni znana diagnoza. Bolnike, ki se sočasno zdravijo z erlotinibom in gemcitabinom, je treba skrbno spremljati zaradi možnosti pojava toksičnosti, podobni intersticijski bolezni pljuč. Če je ugotovljena intersticijska bolezen pljuč, zdravilo Tarceva ukinemo in uvedemo ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Driska, dehidracija, neravnovesje elektrolitov in ledvična odpoved

Pri približno 50 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Tarceva, se je pojavila driska (vključno z zelo redkimi primeri, ki so se končali s smrtnim izidom). Zmerno do hudo drisko zdravimo z npr. loperamidom. V nekaterih primerih bo morda potrebno zmanjšanje odmerka. V kliničnih študijah so odmerke zmanjševali v korakih po 50 mg. Zmanjševanja odmerkov po 25 mg niso proučili. V primeru hude ali dolgotrajne driske, navzee, anoreksije ali bruhanja, povezanih z dehidracijo, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in dehidracijo ustrezno zdraviti (glejte poglavje 4.8). O hipokaliemiji in ledvični odpovedi (vključno s smrtnimi primeri) so poročali redko. V nekaterih primerih je bila vzrok huda dehidracija zaradi driske, bruhanja in/ali anoreksije, pri drugih pa je k nastanku pripomogla sočasno prejeta kemoterapija. Posebno pri bolnikih z dejavniki tveganja (zlasti sočasnim jemanjem kemoterapevtikov in drugih zdravil, simptomi ali boleznimi ali drugimi dejavniki, vključno z visoko starostjo) moramo, če je driska huda ali dolgotrajna oziroma vodi v dehidracijo, zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti in bolnikom zagotoviti intenzivno intravensko rehidracijo. Dodatno je treba pri bolnikih s prisotnim tveganjem za razvoj dehidracije spremljati ledvično delovanje in serumske elektrolite, vključno s kalijem.

Hepatotoksičnost

Pri uporabi zdravila Tarceva so poročali o resnih primerih z zdravilom povzročene okvare jeter (DILI - drug induced liver injury), vključno s hepatitisom, akutnim hepatitisom in jetrno odpovedjo (vključno s smrtnimi primeri). Dejavniki tveganja lahko vključujejo predhodno obstoječo jetrno bolezen ali sočasno jemanje hepatotoksičnih zdravil. Med zdravljenjem z zdravilom Tarceva je priporočljivo redno spremljanje jetrnega delovanja. Pri bolnikih s predhodno obstoječo jetrno okvaro

ali biliarno obstrukcijo je treba jetrno delovanje nadzirati pogosteje. Bolnike, ki navajajo simptome, ki lahko nakazujejo na jetrno okvaro, je treba hitro klinično oceniti in pri njih opraviti teste delovanja jeter. Dajanje zdravila Tarceva je treba prekiniti, če so spremembe jetrnega delovanja hude (glejte poglavje 4.8). Uporaba zdravila Tarceva pri bolnikih s hudo jetrno disfunkcijo ni priporočljiva.

Perforacije v prebavilih

Bolniki, ki prejemajo zdravilo Tarceva, imajo večje tveganje za razvoj perforacij v prebavilih, ki so jih opazili občasno (vključno z nekaterimi primeri, ki so se končali s smrtnim izidom). Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki zavirajo angiogenezo, kortikosteroide, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in/ali kemoterapijo na osnovi taksanov, ali so v preteklosti imeli peptični ulkus ali divertikularno bolezen, je tveganje večje. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi perforacija v prebavilih, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva dokončno ukiniti (glejte poglavje 4.8).

Kožne bolezni, pri katerih so prisotni mehurji in luščenje kože

Poročali so o primerih kožnih bolezni z mehurji in luščenjem kože, vključno z zelo redkimi primeri, ki so nakazovali na Stevens-Johnsonov sindrom/toksično epidermalno nekrolizo in so bili v nekaterih primerih smrtni (glejte poglavje 4.8). Zdravljenje z zdravilom Tarceva je treba prekiniti ali ukiniti, če se pri bolniku pojavijo hude oblike mehurjev ali luščenja kože. Pri bolnikih s kožnimi boleznimi z

mehurji in luščenjem kože je treba preveriti prisotnost okužbe kože in jih zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami.

Očesne bolezni

Bolniki, pri katerih se pojavijo znaki in simptomi, ki nakazujejo na keratitis in so lahko akutni ali se poslabšujejo: vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali rdeče oči, se morajo takoj obrniti na specialista oftalmologije. V primeru, da je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje z zdravilom Tarceva prekiniti ali ukiniti. V primeru, da se postavi diagnoza keratitisa, je treba skrbno razmisliti o koristih in tveganjih nadaljnjega zdravljenja.

Zdravilo Tarceva je treba pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli keratitis, ulcerativni keratitis ali zelo suhe oči, uporabljati previdno. Uporaba kontaktnih leč je prav tako dejavnik tveganja za keratitits in ulceracijo. Med uporabo zdravila Tarceva so zelo redko poročali o primerih perforacije ali ulceracije roženice (glejte poglavje 4.8).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Močni induktorji CYP3A4 lahko zmanjšajo učinkovitost erlotiniba, močni zaviralci CYP3A4 pa lahko povečajo toksičnost. Sočasnemu zdravljenju s temi zdravili se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Druge oblike interakcij

Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH v zgornjem delu prebavil, kot so zaviralci protonske črpalke, H2 antagonisti in antacidi, lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Ni verjetno, da bi povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasnem dajanju takih zdravil odtehtalo zmanjšano izpostavljenost. Kombinaciji erlotiniba in zaviralcev protonske črpalke se je treba izogibati. Učinki sočasnega dajanja erlotiniba in H2 antagonistov ali antacidov niso znani, vendar je zmanjšana biološka uporabnost verjetna. Zato se je treba sočasnemu dajanju teh kombinacij izogibati (glejte poglavje 4.5). Če menimo, da je uporaba antacidov med zdravljenjem z zdravilom Tarceva potrebna, jih je treba jemati najmanj 4 ure pred ali

2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva.

Pomožne snovi z znanim učinkom

Tablete vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Erlotinib in drugi substrati CYP

Erlotinib je močan zaviralec CYP1A1, srednje močan zaviralec CYP3A4 in CYP2C8, kot tudi močan zaviralec glukuronidacije z UGT1A1 in vitro.

Fiziološki pomen močne inhibicije CYP1A1 ni znan, saj se v človeških tkivih CYP1A1 izraža v zelo majhni meri.

Ko so erlotinib dajali skupaj s ciprofloksacinom, srednje močnim zaviralcem CYP1A2, se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] značilno povečala za 39 %, sprememba maksimalne koncentracije (Cmax) pa ni bila statistično značilna. Podobno se je izpostavljenost aktivnemu presnovku [AUC] povečala za približno 60 %, Cmax pa za 48 %. Klinični pomen tega povečanja ni znan. Pri kombinaciji ciprofloksacina ali močnega zaviralca CYP1A2 (npr. fluvoksamina) z erlotinibom je potrebna previdnost. V primeru pojava neželenih učinkov, povezanih z erlotinibom, lahko odmerek erlotiniba zmanjšamo.

Predhodno ali sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva ni spremenilo očistka prototipov substratov CYP3A4, midazolama in eritromicina, vendar pa je do 24 % zmanjšalo peroralno biološko uporabnost midazolama. V drugi klinični študiji erlotinib ni vplival na farmakokinetiko paklitaksela, substrata

CYP3A4/2C8, ki so ga jemali sočasno. Pomemben vpliv na očistek drugih substratov CYP3A4 zato ni verjeten.

Inhibicija glukuronidacije lahko povzroči interakcije z zdravili, ki so substrati UGT1A1 in se izločajo samo po tej poti. Bolniki z majhnim izražanjem UGT1A1 ali genetskimi motnjami glukuronidacije (npr. Gilbertova bolezen) imajo lahko povečane koncentracije bilirubina v serumu in jih je treba zdraviti pazljivo.

Erlotinib se pri ljudeh presnavlja v jetrih z jetrnimi citokromi, primarno s CYP3A4 in v manjši meri s CYP1A2. Presnova erlotiniba zunaj jeter poteka s CYP3A4 v črevesju, CYP1A1 v pljučih in CYP1B1 v tumorskih tkivih ter lahko prispeva k presnovnemu očistku erlotiniba. Z učinkovinami, ki se presnavljajo s temi encimi, jih zavirajo ali pa so njihovi induktorji, lahko pride do interakcij.

Močni zaviralci aktivnosti CYP3A4 zmanjšajo presnovo erlotiniba in zvečajo koncentracije erlotiniba v plazmi. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in močnega zaviralca CYP3A4, ketokonazola (200 mg peroralno dvakrat na dan 5 dni), povzročila povečano izpostavljenost erlotinibu (86 % AUC in 69 % Cmax). Pri sočasnem jemanju erlotiniba in močnih zaviralcev CYP3A4, kot so azolni antimikotiki (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), zaviralci proteaz, eritromicin ali klaritromicin, je zato potrebna previdnost. Če je treba, odmerek erlotiniba zmanjšamo, še posebno pri pojavu toksičnosti.

Močni induktorji aktivnosti CYP3A4 zvečajo presnovo erlotiniba in pomembno zmanjšajo plazemske koncentracije erlotiniba. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba in močnega induktorja CYP3A4, rifampicina (600 mg peroralno enkrat na dan 7 dni), povzročila 69-% zmanjšanje mediane AUC erlotiniba. Po sočasnem dajanju rifampicina z enim 450 mg odmerkom zdravila Tarceva je povprečna izpostavljenost erlotinibu (AUC) znašala 57,5 % njene vrednosti po enem 150 mg odmerku zdravila Tarceva brez sočasnega zdravljenja z rifampicinom. Sočasnemu dajanju zdravila Tarceva in induktorjev CYP3A4 se je zato treba izogibati. Pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in močnim induktorjem CYP3A4, kot je rifampicin, je treba premisliti o povečanju odmerka do 300 mg ob skrbnem spremljanju njihove varnosti (vključno z ledvičnim in jetrnim delovanjem ter serumskimi elektroliti). Če bolnik ta odmerek dobro prenaša več kot 2 tedna, pride v poštev nadaljnje povečanje odmerka na 450 mg ob skrbnem spremljanju varnosti. Zmanjšana izpostavljenost se lahko pojavi tudi z drugimi induktorji, kot so fenitoin, karbamazepin, barbiturati ali šentjanževka (Hypericum perforatum). Če te učinkovine kombiniramo z erlotinibom, je potrebna previdnost. Kadar je mogoče, je treba razmisliti tudi o drugih načinih zdravljenja, ki ne vključujejo močnega spodbujanja aktivnosti CYP3A4.

Erlotinib in kumarinski antikoagulanti

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva, so poročali o medsebojnem delovanju s kumarinskimi antikoagulanti, vključno z varfarinom, ki je vodilo do povišanja internacionalnega normaliziranega razmerja (INR) in krvavitev, ki so se v nekaterih primerih končale s smrtnim izidom. Bolnikom, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba redno kontrolirati protrombinski čas ali INR.

Erlotinib in statini

Sočasno zdravljenje z zdravilom Tarceva in statinom lahko poveča tveganje za miopatijo, povzročeno

s statini, vključno z rabdomiolizo; to so opazili redko.

Erlotinib in kadilci

Izsledki študije o farmakokinetičnih interakcijah so pokazali, da so bili po aplikaciji zdravila Tarceva pri kadilcih v primerjavi z nekadilci pomembno zmanjšane AUC∞ (2,8-krat), Cmax (1,5-krat) in plazemske koncentracije po 24 urah (9-krat). Zato je treba bolnikom kadilcem svetovati, naj kajenje opustijo čim prej pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tarceva, saj bodo sicer plazemske koncentracije zmanjšane. Na podlagi podatkov iz študije CURRENTS ni videti dokazov za kakršno koli korist večjega odmerka erlotiniba 300 mg v primerjavi s priporočenim odmerkom 150 mg pri aktivnih kadilcih. Podatki o varnosti so bili med odmerkoma 300 mg in 150 mg primerljivi; vendar pa je bilo pri bolnikih, ki so prejemali večji odmerek erlotiniba, številčno več pojavnosti izpuščaja, intersticijske bolezni pljuč in driske (glejte poglavja 4.2, 4.4, 5.1 in 5.2).

Erlotinib in zaviralci P-glikoproteina

Erlotinib je substrat P-glikoproteina, prenašalca učinkovin. Sočasna uporaba zaviralcev Pgp, kot sta ciklosporin in verapamil, lahko vodi v spremenjeno porazdelitev in/ali spremenjeno izločanje erlotiniba. Posledice tega medsebojnega delovanja na npr. toksičnost za CŽS niso znane. V takih primerih je potrebna previdnost.

Z erlotinibom in zdravili spremenjen pH

Za erlotinib je značilno zmanjšanje topnosti pri pH nad 5. Zdravila, ki spremenijo pH v zgornjem delu prebavil, lahko spremenijo topnost erlotiniba in posledično njegovo biološko uporabnost. Sočasno dajanje erlotiniba z omeprazolom, zaviralcem protonske črpalke, je zmanjšalo izpostavljenost erlotinibu [AUC] za 46 % in maksimalno koncentracijo [Cmax] za 61 %. Spremembe tmax ali razpolovnega časa ni bilo. Sočasno dajanje zdravila Tarceva in 300 mg ranitidina, antagonista receptorjev H2, je zmanjšalo izpostavljenost erlotinibu [AUC] za 33 % in maksimalno koncentracijo [Cmax] za 54 %. Ni verjetno, da bi povečanje odmerka zdravila Tarceva ob sočasnem dajanju takih zdravil odtehtalo zmanjšano izpostavljenost. Ko pa so zdravilo Tarceva dajali ločeno, to je 2 uri pred ali 10 ur po 150 mg ranitidina (ki so ga bolniki jemali dvakrat na dan), se je izpostavljenost erlotinibu [AUC] zmanjšala samo za 15 %, maksimalna koncentracija [Cmax] pa samo za 17 %. Učinka antacidov na absorpcijo erlotiniba niso proučevali, vendar je ta lahko zmanjšana, kar vodi v nižje plazemske koncentracije. Kombinaciji erlotiniba in zaviralca protonske črpalke se je treba izogibati. Če menimo, da je uporaba antacidov med zdravljenjem z zdravilom Tarceva potrebna, jih je treba jemati najmanj

4 ure pred ali 2 uri po dnevnem odmerku zdravila Tarceva. Če razmišljamo o uporabi ranitidina, moramo zdravili jemati ločeno: zdravilo Tarceva je treba vzeti najmanj 2 uri pred ali 10 ur po odmerku ranitidina.

Erlotinib in gemcitabin

V študiji faze Ib ni bilo pomembnih učinkov gemcitabina na farmakokinetiko erlotiniba, prav tako ni bilo pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko gemcitabina.

Erlotinib in karboplatin/paklitaksel

Erlotinib poveča koncentracijo platine. V klinični študiji je sočasna uporaba erlotiniba s karboplatinom in paklitakselom povečala celokupno AUC0-48 platine za 10,6 %. Čeprav je razlika statistično značilna, je zaradi njene majhnosti ne štejemo za klinično pomembno. V klinični praksi lahko obstajajo drugi dejavniki, ki vodijo k večji izpostavljenosti karboplatinu, kot je npr. ledvična okvara. Pomembnih učinkov karboplatina ali paklitaksela na farmakokinetiko erlotiniba ni bilo.

Erlotinib in kapecitabin

Kapecitabin lahko poveča koncentracijo erlotiniba. Ko so erlotinib dajali v kombinaciji s ^{kapecitabinom, je prišlo do statistično značilnega povečanja AUC in mejnega povečanja C}max erlotiniba v primerjavi z vrednostmi, ki so jih opazili v drugi študiji, kjer so erlotinib dajali samostojno. Pomembnih učinkov erlotiniba na farmakokinetiko kapecitabina ni bilo.

Erlotinib in zaviralci proteasomov

Zaradi mehanizma delovanja lahko od zaviralcev proteasomov, vključno z bortezomibom, pričakujemo, da vplivajo na učinek zaviralcev EGFR, vključno z erlotinibom. Takšen vpliv podpira majhno število kliničnih podatkov in predkliničnih študij, ki kažejo na s proteasomi povzročen razpad EGFR.

Nosečnost

O uporabi erlotiniba pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih niso pokazale znakov teratogenosti ali nenormalnosti pri porodu. Vendar pa škodljivega učinka na nosečnost ni mogoče izključiti, ker so študije na podganah in kuncih pokazale povečano smrtnost zarodkov oziroma plodov (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Ženske v rodni dobi

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Tarceva ne zanosijo. Med zdravljenjem z zdravilom Tarceva in najmanj 2 tedna po zaključku zdravljenja je treba uporabljati zanesljive kontracepcijske metode. Pri nosečnicah se lahko zdravljenje nadaljuje le, če korist za mater upravičuje tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se erlotinib izloča v materino mleko. Študije za oceno vpliva zdravila Tarceva na nastajanje mleka ali prisotnosti zdravila v mleku doječih mater niso bile izvedene. Ker možen škodljiv vpliv na dojenega otroka ni znan, naj doječe matere med zdravljenjem z zdravilom Tarceva in še najmanj 2 tedna po zadnjem odmerku zdravila ne dojijo.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale znakov vpliva na plodnost. Vendar pa škodljivega učinka na plodnost ni mogoče izključiti, ker so študije na živalih pokazale vpliv na reproduktivne parametre (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Erlotiniba ne povezujejo s poslabšanjem mentalnih sposobnosti.

Povzetek varnostnega profila

Varnost zdravila Tarceva so vrednotili na osnovi podatkov pri več kot 1500 bolnikih, ki so prejeli najmanj en 150-mg odmerek zdravila Tarceva kot samostojno zdravilo, in več kot 300 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva 100 mg ali 150 mg v kombinaciji z gemcitabinom.

Nedrobnocelični rak pljuč (zdravilo Tarceva kot samostojno zdravljenje)

Prva linija zdravljenja pri bolnikih z EGFR-aktivirajočimi mutacijami

V odprti, randomizirani študiji faze III, ML20650, ki je vključevala 154 bolnikov, so varnost zdravila Tarceva v prvi liniji zdravljenja proučevali pri 75 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR- aktivirajočimi mutacijami.

Najpogostejša neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva v študiji ML20650, sta bila kožni izpuščaj in driska; po izrazitosti so bili večinoma stopnje 1/2 in zdravljenje ni bilo potrebno. Celotne informacije o stopnji in incidenci izpuščaja in driske za vse klinične študije so na voljo v spodnjem poglavju ‘Opis izbranih neželenih učinkov’.

Vzdrževalno zdravljenje

V dveh drugih dvojno slepih, randomiziranih, s placebom primerjanih študijah faze III, BO18192 (SATURN) in BO25460 (IUNO), so zdravilo Tarceva dajali kot vzdrževalno zdravljenje po kemoterapiji v prvi liniji. Ti študiji so izvedli pri skupno 1532 bolnikih z napredovalim, ponavljajočim se ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč po standardni kemoterapiji na osnovi platine v prvi liniji zdravljenja.

Najpogostejša neželena učinka, ki so ju opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tarceva v študijah BO18192 in BO25460, sta bila kožni izpuščaj in driska.

Druga in nadaljnje linije zdravljenja

V randomizirani, dvojno slepi študiji (BR.21; zdravilo Tarceva v drugi liniji zdravljenja) sta bila najpogostejša neželena učinka, o katerih so poročali, kožni izpuščaj in driska. Večina jih je bila glede

na jakost stopnje 1/2 in je minila brez zdravljenja. Mediana časa do pojava kožnega izpuščaja je bila 8 dni, do pojava driske pa 12 dni.

Rak trebušne slinavke (zdravilo Tarceva v kombinaciji z gemcitabinom)

Najbolj pogosti neželeni učinki v ključni študiji PA.3 pri bolnikih z rakom trebušne slinavke, ki so prejemali zdravilo Tarceva 100 mg in gemcitabin, so bili utrujenost, kožni izpuščaj in driska. Mediana časa do pojava kožnega izpuščaja je bila 10 dni, do pojava driske pa 15 dni.

Seznam neželenih učinkov

Incidenca neželenih učinkov zdravila iz kliničnih preskušanj in po prihodu zdravila na trg, o katerih so poročali pri zdravilu Tarceva samem ali v kombinaciji s kemoterapijo, je povzeta v preglednici 1.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih razvrstitve MedDRA. Za vsak neželeni učinek zdravila je določena ustrezna kategorija pogostnosti, ki temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1. Povzetek neželenih učinkov iz kliničnih preskušanj in po prihodu zdravila na trg glede na pogostnost

*Za dodatne podrobnosti glejte spodnje poglavje "Opis izbranih neželenih učinkov".

Opis izbranih neželenih učinkov

Izpuščaj

Izpuščaj vključuje akneiformni dermatitis. Na splošno se izpuščaj kaže kot blag ali zmeren erimatozni ali papulopustularni izpuščaj, ki se lahko pojavi in poslabša na delih telesa, izpostavljenih soncu. Za bolnike, ki so izpostavljeni soncu, je priporočljiva zaščitna obleka in/ali uporaba kreme za sončenje (npr. z minerali).

Driska

Driska lahko vodi v dehidracijo, hipokaliemijo in ledvično odpoved. Vključuje smrtne primere (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 2. Povzetek incidence in stopnje izpuščaja in driske, opaženih v posamezni klinični študiji

1 Ukinitev

2 Prilagoditev odmerka

Okužba

To so lahko hude okužbe z nevtropenijo ali brez nje, vključno s pljučnico, sepso in celulitisom.

Spremembe trepalnic

Spremembe vključujejo vraščanje trepalnic, povečano rast in odebelitev trepalnic.

Intersticijska bolezen pljuč

Intersticijska bolezen pljuč vključuje smrtne primere pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Tarceva za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč ali drugih napredovalih solidnih tumorjev (glejte

poglavje 4.4). Višjo incidenco so opazili pri bolnikih na Japonskem (glejte poglavje 4.4).

Krvavitve v prebavilih

Krvavitve v prebavilih vključujejo smrtne primere (glejte poglavje 4.4). V kliničnih študijah so bile v nekaterih primerih povezane s sočasnim jemanjem varfarina, v nekaterih primerih pa s sočasnim jemanjem nesteroidnih protivnetnih zdravil (glejte poglavje 4.5). Perforacije v prebavilih vključujejo tudi smrtne primere (glejte poglavje 4.4).

Nenormalne vrednosti testov jetrne funkcije

Nenormalnosti vključujejo zvišano alanin-aminotransferazo [ALT], aspartat-aminotransferazo [AST] in bilirubin. Večinoma so bile nepravilnosti blage do zmerne, prehodne narave ali povezane z jetrnimi metastazami.

Jetrna odpoved

Vključuje smrtne primere. Dejavniki tveganja lahko vključujejo predhodno obstoječo jetrno bolezen ali sočasno jemanje hepatotoksičnih zdravil (glejte poglavje 4.4).

Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza

Vključuje smrtne primere (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

Zdrave osebe so dobro prenašale enkratne peroralne odmerke erlotiniba do 1000 mg, bolniki z rakom pa do 1600 mg. Zdrave osebe so ponavljajoče dajanje odmerka 200 mg dvakrat na dan slabo prenašale že po nekaj dneh jemanja. Na osnovi podatkov teh študij se lahko pri odmerkih, ki so večji od priporočenega, pojavijo resni neželeni učinki, kot so driska, kožni izpuščaj in morebiti povečanje aktivnosti jetrnih aminotransferaz.

Obvladovanje

V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba zdravilo Tarceva ukiniti in začeti s simptomatskim zdravljenjem.