Zdravilo Diflucan je indicirano pri naslednjih glivičnih okužbah (glejte poglavje 5.1). Zdravilo Diflucan je indicirano pri odraslih za zdravljenje:

• kriptokoknega meningitisa (glejte poglavje 4.4).

• kokcidioidomikoze (glejte poglavje 4.4).

• invazivne kandidoze.

• kandidoze sluznic, vključno s kandidozo ustne votline in žrela, kandidoze požiralnika, kandidurije in kronične kandidoze sluznic in kože.

• kronične atrofične kandidoze ustne votline (vnetje v ustih zaradi zobne proteze), kadar sta ustna higiena ali lokalno zdravljenje nezadostna.

• vaginalne kandidoze, akutne ali ponavljajoče; kadar lokalno zdravljenje ni primerno.

• kandidoznega balanitisa, kadar lokalno zdravljenje ni primerno.

• dermatomikoz vključno s tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor in okužb kože s kandido, kadar je indicirano sistemsko zdravljenje.

• tinea unguinium (onihomikoza) kadar druga zdravila ne veljajo za primerna.

  Zdravilo Diflucan je indicirano pri odraslih za profilakso:

• ponovitve kriptokoknega meningitisa pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev.

• ponovitve kandidoze ustne votline in žrela ali kandidoze požiralnika pri bolnikih, okuženih s HIV, pri katerih obstaja veliko tveganje za ponovitev.

• za zmanjšanje pogostnosti pojavljanja ponavljajočih se vaginalnih kandidoz (4 ali več epizod na leto).

• preprečevanje okužb s kandido pri bolnikih z dolgotrajno nevtropenijo (kot na primer pri bolnikih s hematološkimi malignimi obolenji, ki dobivajo kemoterapije, ali pri bolnikih, ki prejemajo presadke krvotvornih matičnih celic (glejte poglavje 5.1)).

  Zdravilo Diflucan je indicirano pri novorojenčkih, dojenčkih, malčkih, otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let:

  Zdravilo Diflucan se uporablja za zdravljenje kandidoze sluznic (ustna votlina in žrelo, požiralnik), invazivne kandidoze, kriptokoknega meningitisa in za preprečevanje okužb s kandido pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Zdravilo Diflucan lahko uporabljamo za vzdrževalno zdravljenje za preprečevanje ponovitve kriptokoknega meningitisa pri otrocih z velikim tveganjem za ponovitev (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje lahko začnemo preden so znani izvidi kultur in drugih laboratorijskih preiskav. Ko so ti izvidi na voljo, je treba antiinfektivno zdravljenje ustrezno prilagoditi.

  Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protiglivičnih zdravil.

Odmerjanje

Odmerek mora temeljiti na naravi in izrazitosti glivične okužbe. Zdravljenje okužb, pri katerih je potrebno večkratno odmerjanje zdravila, je treba nadaljevati, dokler klinični parametri ali laboratorijske preiskave ne pokažejo, da je aktivna glivična okužba izzvenela. Če zdravljenje ne traja dovolj dolgo, se aktivna okužba lahko ponovi.

Odrasli

• Akutna vaginalna kandidoza

• Kandidozni balanitis

• tinea pedis,

• tinea corporis,

• tinea cruris,

• okužbe s kandido

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Odmerjanje je treba prilagoditi glede na delovanje ledvic (glejte ''Okvara ledvic'').

Okvara ledvic

Zdravilo Diflucan se pretežno izloča v urin kot nespremenjena učinkovina. Pri zdravljenju z enkratnim odmerkom prilagajanje ni potrebno. Bolnikom (vključno s pediatrično populacijo), ki imajo okvarjeno delovanje ledvic in dobivajo večkratne odmerke flukonazola, je treba dati začetni odmerek od 50 mg do 400 mg, ki temelji na priporočenem dnevnem odmerku za določeno indikacijo. Po tem začetnem polnilnem odmerku mora dnevni odmerek (glede na indikacijo) temeljiti na naslednji razpredelnici:

Bolniki na hemodializi morajo dobiti 100 % priporočenega odmerka po vsaki hemodializi; v dneh, ko se dializa ne izvaja, morajo bolniki dobivati zmanjšan odmerek, glede na njihov očistek kreatinina.

Okvara jeter

Na voljo so omejeni podatki pri bolnikih z okvaro jeter, zato je treba flukonazol pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se ne sme preseči največjega odmerka 400 mg na dan.

Kot pri podobnih okužbah pri odraslih, trajanje zdravljenja temelji na kliničnem in mikološkem odzivu. Zdravilo Diflucan se daje v enkratnem dnevnem odmerku.

Za pediatrične bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic glejte odmerjanje pri “Okvara ledvic”. Farmakokinetike flukonazola pri pediatrični populaciji z insuficienco ledvic niso raziskovali (za novorojenčke, pri katerih je pogosto prisotna primarna nezrelost ledvic, glejte spodaj).

Dojenčki, malčki in otroci (stari od 28 dni do 11 let):

• Invazivna kandidoza

• Kriptokokni meningitis

Mladostniki (stari od 12 do 17 let):

Zdravnik, ki zdravilo predpisuje, bo glede na telesno maso in pubertetni razvoj ocenil, kateri način odmerjanja (za odrasle ali otroke) je najprimernejši. Klinični podatki nakazujejo, da je očistek flukonazola pri otrocih večji od očistka, ugotovljenega pri odraslih. Odmerek 100, 200 in 400 mg pri odraslih ustreza odmerkom 3, 6 in 12 mg/kg pri otrocih za doseganje primerljive sistemske izpostavljenosti.

Varnost in učinkovitost za indikacijo genitalna kandidoza pri pediatrični populaciji nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki o varnosti za ostale pediatrične indikacije so opisani v poglavju 4.8. Če je zdravljenje genitalne kandidoze pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let) nujno, mora biti odmerjanje enako kot pri odraslih.

Novorojenčki (od 0 do 27 dni):

Novorojenčki izločajo flukonazol počasi. Obstaja nekaj farmakokinetičnih podatkov, ki podpirajo tak način odmerjanja pri novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Diflucan lahko uporabljamo peroralno (kapsule in prašek za peroralno suspenzijo) ali v obliki intravenske infuzije (raztopina za infundiranje), pri čemer je način dajanja odvisen od kliničnega stanja bolnika. Pri prehodu z intravenske na peroralno uporabo, ali obratno, dnevnega odmerka ni treba spreminjati.

Zdravnik mora predpisati najprimernejšo farmacevtsko obliko in jakost glede na starost, telesno maso in odmerek. Kapsule niso prirejene za uporabo pri dojenčkih in majhnih otrocih. Na voljo so peroralne tekoče farmacevtske oblike flukonazola, ki so primernejše za uporabo pri tej populaciji.

Kapsule Diflucan je treba pogoltniti cele, s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino, sorodne azolske spojine ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Glede na rezultate študije medsebojnega delovanja večkratnih odmerkov je sočasna uporaba terfenadina kontraindicirana pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo Diflucan v večkratnih odmerkih 400 mg na dan ali več. Pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, je kontraindicirana sočasna uporaba drugih zdravil, ki podaljšujejo interval QT in se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. cisaprida, astemizola, pimozida, kinidina in eritromicina (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol so raziskovali pri zdravljenju tinea capitis pri otrocih. Izkazalo se je, da ni učinkovitejši od grizeofulvina, celotna ocena uspešnosti pa je znašala manj kot 20 %. Zato se zdravila Diflucan ne sme uporabljati za zdravljenje tinea capitis.

Kriptokokoza

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje kriptokokoze na drugih mestih (npr. kriptokokoza pljuč in kriptokokoza kože) so omejeni, zato ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Globoke endemične mikoze

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje ostalih oblik globoke endemične mikoze, kot so parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza in histoplazmoza, so omejeni, zato ni mogoče dati posebnih priporočil o odmerjanju.

Sečila

Zdravilo Diflucan je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2).

Insuficienca nadledvične žleze

Znano je, da ketokonazol povzroča insuficienco nadledvične žleze in to se lahko, čeprav so to redko opazili, nanaša tudi na flukonazol. Za insuficienco nadledvične žleze, povezano s sočasnim zdravljenjem s prednizonom, glejte poglavje 4.5, podpoglavje Vpliv flukonazola na druga zdravila.

Jetra, žolčnik in žolčevodi

Zdravilo Diflucan je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro jeter.

V povezavi z zdravilom Diflucan so bili, predvsem pri bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi, opisani redki primeri hude hepatotoksičnosti, tudi s smrtnim izidom. V primerih s flukonazolom povezane hepatotoksičnosti niso opazili očitne povezanosti s celokupnim dnevnim odmerkom, trajanjem zdravljenja, spolom ali starostjo bolnika. Hepatotoksičnost flukonazola je bila po prenehanju zdravljenja običajno reverzibilna.

Bolnike, pri katerih med zdravljenjem s flukonazolom pride do nenormalnih izvidov jetrnih testov, je treba skrbno spremljati zaradi možne resnejše okvare jeter. Bolnika je treba poučiti o simptomih resnih učinkov na jetra (zlasti o asteniji, anoreksiji, perzistentni navzei, bruhanju in zlatenici). Zdravljenje s flukonazolom je treba takoj prekiniti, bolnik pa se mora posvetovati z zdravnikom.

Srčno-žilni sistem

Nekateri azoli, vključno s flukonazolom, so bili povezani s podaljšanjem intervala QT na elektrokardiogramu. Flukonazol povzroči podaljšanje intervala QT preko zavrtja toka v kalijevih kanalčkih, ki prevajajo tok ionov K⁺ učinkoviteje v celico kot iz nje (IKr). Z drugimi zdravili povzročeno podaljšanje intervala QT (npr. z amiodaronom) je lahko večje zaradi zavrtja citokroma P450 (CYP) 3A4. Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Diflucan, so med spremljanjem v obdobju trženja zdravila opisali zelo redke primere podaljšanja intervala QT in torsades de pointes. Ta poročila so vključevala resno bolne bolnike z več sočasnimi dejavniki tveganja, npr. strukturno boleznijo srca, elektrolitskimi motnjami in sočasno uporabo zdravil, kar je lahko pripomoglo k temu učinku. Bolniki s hipokaliemijo in napredovalim srčnim popuščanjem imajo povečano tveganje za nastanek življenjsko ogrožajočih ventrikularnih aritmij in torsades de pointes.

Zdravilo Diflucan je treba pri bolnikih s stanji, ki lahko pripomorejo k nastanku motenj srčnega ritma, uporabljati previdno.

Sočasno jemanje drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT in ki se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, je kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Halofantrin

Ugotovili so, da halofantrin v priporočenem zdravilnem odmerku podaljša interval QTc in je substrat CYP3A4. Zato sočasna uporaba flukonazola in halofantrina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Dermatološke reakcije

Med zdravljenjem s flukonazolom so se pri bolnikih redko pojavile eksfoliacijske kožne reakcije, npr. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Poročali so o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Bolniki z AIDS-om so bolj nagnjeni k hudim kožnim reakcijam na številna zdravila. Če se pri bolniku, zdravljenemu zaradi povrhnje glivične okužbe, pojavi izpuščaj, ki bi ga lahko povzročil flukonazol, je treba nadaljnje zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če se pri bolnikih z invazivnimi/sistemskimi glivičnimi okužbami pojavi izpuščaj, jih je treba skrbno spremljati in s flukonazolom prekiniti, če se pojavijo bulozne spremembe ali multiformni eritem.

Preobčutljivost

V redkih primerih so poročali o anafilaksiji (glejte poglavje 4.3).

Citokrom P450

Flukonazol je zmeren zaviralec CYP2C9 in CYP3A4. Flukonazol je tudi močan zaviralec CYP2C19. Bolnike, ki sočasno z zdravilom Diflucan dobivajo zdravila z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo preko CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4, je treba spremljati (glejte poglavje 4.5).

Terfenadin

Bolnike, ki s flukonazolom v odmerkih, manjših od 400 mg na dan, sočasno prejemajo tudi terfenadin, je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Kandidoza

Študije so pokazale naraščajočo prevalenco okužb z vrstami Candida, ki ne sodijo med C. albicans. Te so pogosto naravno odporne (npr. C. krusei in C. auris) ali kažejo zmanjšano občutljivost na flukonazol (C. glabrata). Pri takih okužbah bo v primeru neučinkovitosti zdravljenja morda potrebno drugačno protiglivično zdravljenje. Zdravnikom, ki predpisujejo zdravilo, zato svetujemo, naj upoštevajo prevalenco odpornosti na flukonazol pri različnih vrstah Candida.

Pomožne snovi

Trde kapsule Diflucan vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Sočasna uporaba naslednjih zdravil je kontraindicirana:

Cisaprid: Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali flukonazol in cisaprid, so opisani učinki na srce, vključno s torsades de pointes. V nadzorovani študiji so ugotovili, da sočasna uporaba 200 mg flukonazola enkrat na dan in 20 mg cisaprida štirikrat na dan privede do pomembno zvečanih koncentracij cisaprida v plazmi in do podaljšanja intervala QTc. Sočasna uporaba flukonazola in cisaprida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Terfenadin: Zaradi pojava resnih motenj srčnega ritma, ki so se zaradi podaljšanja intervala QTc pojavile pri bolnikih, sočasno zdravljenih z azolskimi antimikotiki in terfenadinom, so izvedli študije interakcij. Ena študija, v kateri so uporabljali dnevni odmerek 200 mg flukonazola, ni odkrila podaljšanja intervala QTc. Druga študija, v kateri so uporabljali dnevna odmerka 400 mg in 800 mg flukonazola, je pokazala, da uporaba flukonazola v odmerku 400 mg na dan ali več pomembno zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenega terfenadina. Uporaba flukonazola v odmerkih 400 mg ali več v kombinaciji s terfenadinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki sočasno s terfenadinom uporabljajo flukonazol v odmerkih, manjših od 400 mg, je treba skrbno spremljati.

Astemizol: Sočasna uporaba flukonazola z astemizolom lahko zmanjša očistek astemizola. Posledično povečanje koncentracije astemizola v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in astemizola je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pimozid: Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasna uporaba flukonazola s pimozidom zavre presnovo pimozida. Povečanje koncentracije pimozida v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in pimozida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Kinidin: Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasna uporaba flukonazola s kinidinom zavre presnovo kinidina. Uporaba kinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in v redkih primerih s torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in kinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Eritromicin: Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba naslednjih zdravil ni priporočljiva:

Halofantrin: Flukonazol lahko zaradi zaviralnega učinka na CYP3A4 poveča koncentracijo halofantrina v plazmi. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Tej kombinaciji se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba, pri kateri je potrebna previdnost:

Amiodaron: Sočasna uporaba flukonazola z amiodaronom lahko poveča podaljšanje intervala QT. Če je sočasna uporaba flukonazola in amiodarona nujna, je potrebna previdnost, zlasti pri večjih odmerkih flukonazola (800 mg).

V primeru sočasne uporabe naslednjih zdravil je potrebna previdnost in prilagoditve odmerka:

Vpliv drugih zdravil na flukonazol

Rifampicin: Sočasna uporaba flukonazola in rifampicina je za 25 % zmanjšala AUC in za 20 % skrajšala razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti o zvečanju odmerka flukonazola.

Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da ne pride do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije peroralno uporabljenega flukonazola, če je le-ta uporabljen sočasno s hrano, cimetidinom, antacidi ali po obsevanju vsega telesa za presaditev kostnega mozga.

Hidroklorotiazid: V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja je sočasno dajanje večkratnih odmerkov hidroklorotiazida zdravim prostovoljcem, ki so prejemali flukonazol, za 40 % zvečalo koncentracijo flukonazola v plazmi. Učinek te velikosti ne bi smel zahtevati spremembe v odmerjanju flukonazola pri osebah, ki sočasno prejemajo diuretike.

Vpliv flukonazola na druga zdravila

Flukonazol je zmeren zaviralec izoencimov 2C9 in 3A4 citokroma P450 (CYP). Flukonazol je prav tako močan zaviralec izoencima CYP2C19. Poleg opaženih/dokumentiranih medsebojnih delovanj, opisanih spodaj, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo preko CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Zato je pri uporabi teh kombinacij potrebna previdnost, bolnike pa je treba skrbno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola se njegov zaviralni učinek na encime ohrani še 4 do 5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom (glejte poglavje 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (zaviralec CYP2C19, 2C9 in 3A4) je povečal izpostavljenost aktivnemu delu abrocitiniba za 155 %. Pri sočasni uporabi s flukonazolom je potrebno prilagoditi odmerek abrocitiniba, kot je opisano v informacijah o zdravilu za abrocitinib.

Alfentanil: Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (400 mg) in intravensko uporabljenim alfentanilom (20 ^µg/kg) pri zdravih prostovoljcih, se je AUC10 alfentanila 2-kratno povečala, verjetno zaradi zaviranja CYP3A4.

Morda bo treba prilagoditi odmerek alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Na začetku kombiniranega zdravljenja in po enem tednu lahko opravimo meritev 5-nortriptilina in/ali

S-amitriptilina. Odmerek amitriptilina/nortriptilina je po potrebi treba prilagoditi.

Amfotericin B: Sočasna uporaba flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih in imunsko oslabljenih miših je pokazala naslednje rezultate: majhen aditiven antimikotičen učinek pri sistemski okužbi s C. albicans, nobenega medsebojnega delovanja pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z Aspergillus fumigatus. Klinični pomen rezultatov teh študij ni znan.

Antikoagulansi: V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali flukonazol sočasno z varfarinom, poročali o krvavitvah (modricah, epistaksi, krvavitvi v prebavilih, hematuriji in meleni) v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa, tako kot pri drugih azolskih antimikotikih. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do 2-kratno, verjetno zaradi zaviranja presnove varfarina preko CYP2C9. Pri bolnikih, ki dobivajo antikoagulanse kumarinskega ali indandionskega tipa sočasno s flukonazolom, je treba skrbno spremljati protrombinski čas. Morda bo treba prilagoditi odmerek antikoagulansa.

Benzodiazepini (kratko delujoči, npr. midazolam, triazolam): Po peroralni uporabi midazolama je flukonazol povzročil bistveno povečanje koncentracije midazolama in njegovih psihomotoričnih

učinkov. Sočasno jemanje flukonazola v odmerku 200 mg in midazolama v odmerku 7,5 mg peroralno je povečalo AUC midazolama za 3,7-krat in razpolovni čas za 2,2-krat. Flukonazol v odmerku 200 mg na dan, ki so ga dajali sočasno s triazolamom v odmerku 0,25 mg peroralno, je povečal AUC triazolama za 4,4-krat in razpolovni čas za 2,3-krat. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom so opažali okrepljene in dlje časa trajajoče učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa ustrezno spremljati.

Karbamazepin: Flukonazol zavre presnovo karbamazepina in njegova koncentracija v serumu se je povečala za 30 %. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Glede na meritve koncentracije in učinka bo morda treba prilagoditi odmerek karbamazepina.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov: Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo preko CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Bolnike je priporočljivo skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov.

Celekoksib: Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg na dan) in celekoksibom (200 mg) se je Cmax celekoksiba povečala za 68 % in njegova AUC za 134 %. Med kombinirano uporabo s flukonazolom bo morda potreben polovični odmerek celekoksiba.

Ciklofosfamid: Kombinirano zdravljenje s ciklofosfamidom in flukonazolom povzroči zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu. To kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba nameniti posebno pozornost tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

Fentanil: Poročali so o enem smrtnem primeru zastrupitve s fentanilom zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola. Poleg tega so pri zdravih prostovoljcih ugotovili, da flukonazol pomembno upočasni izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do depresije dihanja. Zaradi možnega tveganja za pojav depresije dihanja je treba bolnike skrbno spremljati. Morda bo treba prilagoditi odmerek fentanila.

Zaviralci reduktaze HMG-CoA: Nevarnost pojava miopatije in rabdomiolize se poveča (v odvisnosti od odmerka), če flukonazol uporabimo sočasno z zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. atorvastatin ali simvastatin) ali preko CYP2C9 (npr. fluvastatin (zmanjšana presnova statina v jetrih)). Če je potrebno sočasno zdravljenje, je treba bolnika opazovati glede pojava simptomov miopatije in rabdomiolize ter spremljati raven kreatin-kinaze. Če pride do izrazitega povečanja koncentracije kreatin-kinaze, ali če se pojavi miopatija/rabdomioliza oziroma obstaja sum nanjo, je treba uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA prekiniti. Potrebni so lahko manjši odmerki zaviralcev reduktaze HMG-CoA, kot je opisano v informacijah o zdravilu za statine.

Ibrutinib: Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, povečajo plazemske koncentracije ibrutiniba in lahko povečajo tveganje za pojav toksičnih učinkov. Če se tej kombinaciji ni mogoče izogniti, je treba v času jemanja zaviralca CYP3A4 odmerek ibrutiniba zmanjšati na 280 mg enkrat na dan (dve kapsuli) in bolnika skrbno klinično nadzorovati.

Ivakaftor (samostojno ali v kombinaciji z zdravili iz iste terapevtske skupine): Sočasna uporaba ivakaftorja, spodbujevalca cistično fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), je za 3-krat povečala izpostavljenost ivakaftorju in za 1,9-krat hidroksimetil-ivakaftorju (M1). Odmerek ivakaftorja (samostojno ali v kombinaciji) je treba zmanjšati, kot je opisano v informacijah o zdravilu za ivakaftor (samostojno ali v kombinaciji).

Olaparib: Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, povečajo plazemske koncentracije olapariba; sočasna uporaba ni priporočljiva. Če se tej kombinaciji ni mogoče izogniti, je treba odmerek olapariba omejiti na 200 mg dvakrat na dan.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus in takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol pomembno poveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom v odmerku 200 mg na dan in ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) so opazili 1,8-kratno povečanje AUC ciklosporina. To kombinacijo je mogoče uporabiti ob zmanjšanju odmerka ciklosporina glede na njegovo koncentracijo.

Everolimus: Flukonazol lahko preko zaviranja CYP3A4 poveča koncentracijo everolimusa v serumu, vendar in vivo in in vitro študij niso opravili.

Sirolimus: Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno z zaviranjem njegove presnove preko CYP3A4 in P-glikoproteina. To kombinacijo je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek oz. izmerjene koncentracije.

Takrolimus: Flukonazol lahko zaradi zaviranja presnove preko CYP3A4 v črevesju do 5-krat poveča serumsko koncentracijo peroralno uporabljenega takrolimusa. Če so takrolimus dajali intravensko, niso opazili nobenih pomembnih sprememb farmakokinetike. Zvišano raven takrolimusa povezujejo z nefrotoksičnostjo. Peroralni odmerek takrolimusa je treba zmanjšati glede na koncentracijo takrolimusa v plazmi.

Losartan: Flukonazol zavira presnovo losartana v njegov aktivni presnovek (E-31 74); ta presnovek je odgovoren za večino antagonističnega učinka na receptorjih angiotenzina II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati krvni tlak.

Lurasidon: Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, lahko povečajo plazemske koncentracije lurasidona. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, zmanjšajte odmerek lurasidona, kot je opisano v informacijah o zdravilu za lurasidon.

Metadon: Flukonazol lahko poveča koncentracijo metadona v serumu. Morda bo treba prilagoditi odmerek metadona.

Nesteroidna protivnetna zdravila: Če so flurbiprofen uporabili sočasno s flukonazolom, se je Cmax flurbiprofena povečala za 23 %, njegova AUC pa za 81 % v primerjavi z uporabo flurbiprofena samega. Podobno se je med sočasno uporabo flukonazola in racemnega ibuprofena (400 mg) Cmax farmakološko aktivnega izomera [S-(+)-ibuprofena] povečala za 15 %, njegova AUC pa za 82 % v primerjavi z uporabo racemnega ibuprofena samega.

Čeprav tega niso posebej raziskali, lahko flukonazol poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom, ki se presnavljajo preko CYP2C9 (npr. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Priporočljivo je pogosto spremljanje glede pojava neželenih in toksičnih učinkov, povezanih z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Morda bo treba prilagoditi odmerek nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Fenitoin: Flukonazol zavira presnovo fenitoina v jetrih. Sočasno večkratno intravensko dajanje flukonazola v odmerku 200 mg in fenitoina v odmerku 250 mg je povečalo AUC24 fenitoina za 75 % in Cmin za 128 %. Da bi se izognili toksičnim učinkom fenitoina, je treba med sočasno uporabo preverjati koncentracije fenitoina v serumu.

Prednizon: Poročali so o primeru bolnika s presajenimi jetri, ki so ga zdravili s prednizonom, pri katerem je po prenehanju trimesečnega zdravljenja s flukonazolom prišlo do akutne insuficience skorje nadledvične žleze. Prenehanje zdravljenja s flukonazolom je domnevno povzročilo povečano aktivnost CYP3A4, to pa je privedlo do povečane presnove prednizona. Bolnike, ki prejemajo dolgotrajno zdravljenje s flukonazolom in prednizonom, je treba po prenehanju uporabe flukonazola skrbno spremljati glede pojava insuficience skorje nadledvične žleze.

Rifabutin: Flukonazol poveča koncentracijo rifabutina v serumu, kar privede do povečanja AUC rifabutina do 80 %. Poročali so o primerih uveitisa pri bolnikih, ki so sočasno prejemali flukonazol in rifabutin. Pri kombiniranem zdravljenju je treba upoštevati znake zastrupitve z rifabutinom.

Sakvinavir: Zaradi zaviranja presnove sakvinavirja preko CYP3A4 v jetrih in zaviranja

P-glikoproteina flukonazol poveča AUC sakvinavirja za približno 50 % in Cmax za približno 55 %. Medsebojnih delovanj med sakvinavirjem/ritonavirjem niso preučevali, lahko pa so izrazitejša. Morda bo treba prilagoditi odmerek sakvinavirja.

Sulfonilsečnine: Ugotovili so, da flukonazol pri zdravih prostovoljcih podaljša serumski razpolovni čas sočasno uporabljenih peroralnih sulfonilsečnin (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida in tolbutamida). Med sočasno uporabo je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerka sulfonilsečnin.

Teofilin: V s placebom nadzorovani študiji medsebojnega delovanja je 14-dnevna uporaba flukonazola v odmerku 200 mg za 18 % zmanjšala povprečni očistek teofilina iz plazme. Bolnike, ki dobivajo velike odmerke teofilina ali jih sicer ogrožajo škodljivi učinki teofilina, je treba med zdravljenjem s flukonazolom opazovati glede znakov škodljivih učinkov teofilina. Če se pojavijo toksični učinki, je treba zdravljenje prilagoditi.

Tofacitinib: Izpostavljenost tofacitinibu je povečana, kadar se ta uporablja sočasno z zdravili, ki so zmerni zaviralci CYP3A4 in močni zaviralci CYP2C19 (npr. flukonazol). Zato je priporočljivo, da se pri uporabi kombinacij s temi zdravili odmerek tofacitiniba zmanjša na 5 mg enkrat na dan.

Tolvaptan: Izpostavljenost tolvaptanu se pomembno poveča (AUC za 200 %; Cmax za 80 %), kadar se tolvaptan, substrat CYP3A4, daje sočasno s flukonazolom, zmernim zaviralcem CYP3A4. Pri tem obstaja tveganje za znatno povečanje neželenih učinkov, še zlasti pomembni so diureza, dehidracija in akutna ledvična odpoved. V primeru sočasne uporabe je treba odmerek tolvaptana zmanjšati, kot je opisano v informacijah o zdravilu za tolvaptan. Bolnika je treba pogosto spremljati glede morebitnih neželenih učinkov, povezanih s tolvaptanom.

Vinka alkaloidi: Čeprav tega niso raziskovali, lahko flukonazol poveča koncentracije vinka alkaloidov (npr. vinkristina in vinblastina) v plazmi in povzroči nevrotoksične učinke; to je morda posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

Vitamin A: Opisan je primer bolnika, ki so ga zdravili s kombinacijo vse-trans-retinoidne kisline (kislinska oblika vitamina A) in flukonazola, pri katerem so se pojavili neželeni učinki na osrednjem živčevju v obliki možganskega psevdotumorja (pseudotumour cerebri). Po prenehanju zdravljenja s flukonazolom so ti učinki izginili. To kombinacijo je mogoče uporabiti, vendar je treba upoštevati pogostnost pojavljanja neželenih učinkov na osrednjem živčevju.

Vorikonazol: (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4): Sočasna peroralna uporaba vorikonazola (400 mg vsakih 12 ur 1. dan, nato 200 mg vsakih 12 ur 2 dni in pol) in flukonazola (400 mg na 1. dan, ^{nato 200 mg vsakih 24 ur 4 dni) pri 8 zdravih moških osebah je v povprečju povečala C}max vorikonazola za 57 % (90 % IZ: 20 %, 107 %) in AUC za 79 % (90 % IZ: 40 %, 128 %). Zmanjšanega odmerka in/ali pogostosti dajanja vorikonazola in flukonazola, ki bi izničil ta učinek, niso ugotavljali. Če vorikonazol uporabimo po uporabi flukonazola, je treba bolnika spremljati glede pojava z vorikonazolom povezanih neželenih učinkov.

Zidovudin: Flukonazol zaradi približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina poveča Cmax in AUC zidovudina za 84 % oziroma 74 %. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih z zidovudinom. Morda bo treba zmanjšati odmerek zidovudina.

Azitromicin: V odprti, randomizirani, trismerni navzkrižni študiji so pri 18 zdravih preiskovancih ocenili vpliv enkratnega peroralnega odmerka 1.200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega

peroralnega odmerka 800 mg flukonazola, kot tudi vplive flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Peroralni kontraceptivi: Opravili so dve študiji farmakokinetike kombiniranih peroralnih kontraceptivov ob sočasni uporabi večkratnih odmerkov flukonazola. V študiji s 50 mg flukonazola niso ugotovili pomembnih vplivov na koncentracijo obeh hormonov, pri 200 mg flukonazola na dan pa se je AUC etinilestradiola povečala za 40 %, levonorgestrela pa za 24 %. Glede na to je malo verjetno, da bi večkratno odmerjanje flukonazola v teh odmerkih vplivalo na učinkovitost kombiniranega peroralnega kontraceptiva.

Ženske v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja je treba bolnico obvestiti o morebitnem tveganju za plod.

Po zdravljenju z enkratnim odmerkom se priporoča enotedensko obdobje izpiranja (ki ustreza 5–6 razpolovnim dobam) pred zanositvijo (glejte poglavje 5.2).

Pri daljših ciklih zdravljenja je pri ženskah v rodni dobi smiselno razmisliti o ustrezni kontracepciji v celotnem obdobju zdravljenja in še en teden po zadnjem odmerku.

Nosečnost

Opazovalne študije kažejo na povečano tveganje spontanega splava pri ženskah, zdravljenih s flukonazolom v prvem in/ali drugem trimesečju, v primerjavi z ženskami, ki niso bile zdravljene s flukonazolom ali so bile v istem obdobju zdravljene z azoli za lokalno uporabo.

Podatki pri več tisoč nosečnicah, zdravljenih s kumulativnim odmerkom ≤ 150 mg flukonazola v prvem trimesečju nosečnosti, ne kažejo zvečanja celokupnega tveganja za malformacije ploda. V eni obsežni opazovalni kohortni študiji je bila izpostavljenost peroralnemu flukonazolu v prvem trimesečju povezana z majhnim zvečanjem tveganja za malformacije mišično-skeletnega sistema, ki je ustrezalo približno 1 dodatnemu primeru na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki

≤ 450 mg, v primerjavi z ženskami, ki so se zdravile s topikalnimi azoli, in približno 4 dodatnim primerom na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki nad 450 mg. Prilagojeno relativno tveganje je znašalo 1,29 (95 % IZ od 1,05 do 1,58) za 150 mg peroralni odmerek flukonazola in 1,98 (95 % IZ od 1,23 do 3,17) za odmerke flukonazola, večje od 450 mg.

Rezultati razpoložljivih epidemioloških študij o srčnih malformacijah pri uporabi flukonazola med nosečnostjo niso konsistentni. Vendar je pri metaanalizi petih opazovalnih študij, v katere je bilo vključenih več tisoč nosečnic, izpostavljenih flukonazolu v prvem trimesečju, ugotovljeno 1,8- do 2-kratno povečanje tveganja za srčne malformacije v primerjavi z neuporabo flukonazola in/ali lokalno uporabo azolov.

V poročilih o prijavljenih primerih je opisan vzorec prirojenih okvar pri dojenčkih, katerih matere so tri mesece ali več med nosečnostjo prejemale flukonazol v velikih odmerkih (od 400 do 800 mg/dan) pri zdravljenju kokcidioidomikoze. Prirojene okvare pri teh dojenčkih vključujejo brahicefalijo, displazijo ušes, povečano sprednjo fontanelo, upognjenost stegnenice in radiohumeralno sinostozo. Vzročna povezava med uporabo flukonazola in temi prirojenimi okvarami je negotova.

Flukonazola se v običajnih odmerkih in pri kratkotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno.

Flukonazola se v velikih odmerkih in/ali pri dolgotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen v primeru potencialno življenjsko ogrožajočih okužb.

Dojenje

Flukonazol prehaja v materino mleko, kjer doseže koncentracije, ki so podobne tistim v plazmi (glejte poglavje 5.2). Z dojenjem je mogoče nadaljevati po enkratnem odmerku 150 mg flukonazola. Po ponavljajoči se uporabi flukonazola ali po uporabi velikega odmerka zdravila dojenje ni priporočljivo. Upoštevati je treba razvojne in zdravstvene koristi dojenja, klinično potrebo matere po zdravilu Diflucan ter morebitne neželene učinke na dojenega otroka zaradi zdravila Diflucan ali osnovne bolezni matere.

Plodnost

Flukonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivu zdravila Diflucan na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile opravljene. Bolnike je treba opozoriti na možnost pojava omotice ali konvulzij (glejte poglavje 4.8) med jemanjem zdravila Diflucan in jim svetovati, da naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, če pride do pojava katerega od teh simptomov.

Povzetek varnostnega profila

V povezavi z zdravljenjem s flukonazolom so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (glejte poglavje 4.4).

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje (≥ 1/100 do < 1/10), so glavobol, bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje, povečana raven alanin aminotransferaze, povečana raven aspartat aminotransferaze, povečana raven alkalne fosfataze v krvi in kožni izpuščaji.

Med zdravljenjem z zdravilom Diflucan so opažali in poročali o naslednjih neželenih učinkih, z naslednjo pogostnostjo pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* vključno s fiksiranim izpuščajem zaradi zdravila

Pediatrična populacija

Vzorec in incidenca neželenih učinkov in laboratorijskih nepravilnosti, zabeležena med kliničnimi preskušanji pri otrocih, sta primerljiva tistim pri odraslih, razen pri indikaciji genitalna kandidoza.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja zdravila Diflucan. Poročali so o sočasnih halucinacijah in paranoidnem vedenju.

V primeru prevelikega odmerjanja utegne zadoščati simptomatsko zdravljenje (s podpornimi ukrepi in izpiranjem želodca, če je treba).

Ker se flukonazol v veliki meri izloča v urin, bi forsirana volumska diureza verjetno pospešila izločanje. Triurna hemodializa zmanjša nivoje v plazmi za približno 50 %.