Epclusa 200 mg/50 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij; zdravila z direktnim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AP55

Mehanizem delovanja

Sofosbuvir je pan-genotipski zaviralec RNK-polimeraze HCV NS5B, odvisne od RNK, ki je bistvena za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki se znotraj celice presnavlja in tvori farmakološko aktivni uridinski analog trifosfat (GS-461203), ki ga polimeraza NS5B lahko vgradi v HCV RNK, in deluje kot terminator verige. GS-461203 (aktivni presnovek sofosbuvirja) ni niti zaviralec polimeraz DNK in RNK pri človeku niti ne zavira mitohondrijske polimeraze RNK.

Velpatasvir je zaviralec HCV, ki deluje na beljakovino HCV NS5A, ki je bistvena za replikacijo RNK in sestavljanje virionov HCV. Študije selekcije odpornosti in navzkrižne odpornosti in vitro kažejo, da je način delovanja velpatasvirja usmerjen na NS5A.

Protivirusna aktivnost

Vrednosti 50-odstotne učinkovite koncentracije (EC50) za sofosbuvir in velpatasvir proti replikonom polne dolžine ali himeričnim replikonom, ki kodirajo zaporedje NS5B in NS5A iz laboratorijskih sevov, so prikazane v preglednici 6. Vrednosti EC50 za sofosbuvir in velpatasvir proti kliničnim izolatom so prikazane v preglednici 7.

Preglednica 6: Aktivnost sofosbuvirja in velpatasvirja proti laboratorijskim replikonom polne

dolžine ali himeričnim laboratorijskim replikonom

NA = podatkov ni na voljo

1. Povprečna vrednost v več poskusih istega laboratorijskega replikona.

2. Za preskušanje so bili uporabljeni stabilni himerični replikoni 1b, ki prenašajo gene NS5B od genotipa 2b, 5a ali 6a.

3. Podatki iz različnih sevov replikonov NS5A polne dolžine ali himeričnih replikonov NS5A, ki prenašajo gene NS5A polne dolžine, ki vsebujejo polimorfizme L31 ali M31.

4. Podatki iz himeričnega replikona NS5A, ki prenaša aminokisline NS5A 9–184.

Preglednica 7: Aktivnost sofosbuvirja in velpatasvirja proti prehodnim replikonom, ki vsebujejo NS5A ali NS5B iz kliničnih izolatov

NA = podatkov ni na voljo

Prisotnost 40-odstotnega humanega seruma ni vplivala na aktivnost sofosbuvirja proti HCV, je pa aktivnost velpatasvirja proti HCV zmanjšala za 13-krat proti replikonom HCV genotipa 1a.

Ocena sofosbuvirja v kombinaciji z velpatasvirjem ni pokazala antagonističnega učinka pri zmanjšanju ravni HCV RNK v celicah replikonov.

Odpornost

V celični kulturi

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za sofosbuvir so bili izbrani v celični kulturi za več genotipov, vključno z 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a. Zmanjšana dovzetnost za sofosbuvir je bila povezana s primarno substitucijo S282T v polimerazi NS5B v vseh preučevanih genotipih replikona. Usmerjena mutageneza substitucije S282T v replikonih genotipov 1 do 6 je doprinesla k 2- do 18-krat zmanjšani dovzetnosti za sofosbuvir in zmanjšala replikacijsko sposobnost virusa za 89 % do 99 % v primerjavi z ustreznim nemutiranim tipom virusa. V biokemičnem testu se je sposobnost aktivnega trifosfata sofosbuvirja (GS-461203) za zaviranje rekombinantne polimeraze NS5B genotipov 1b, 2a, 3a in 4a z izraženo substitucijo S282T zmanjšala v primerjavi z njegovo sposobnostjo zaviranja rekombinantne polimeraze NS5B nemutiranih tipov virusa, kar se kaže z 8,5- do 24-kratnim povečanjem 50-odstotne inhibitorne koncentracije (IC50).

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za velpatasvir so bili izbrani in vitro v celični kulturi in opravljeni za več genotipov, vključno z 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a in 6a. Različice so bile izbrane na položajih NS5A, povezanih z odpornostjo, 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 in 93. Z odpornostjo povezane različice (RAV, Resistance-Associated Variant), izbrane v 2 ali več genotipih, so bile F28S, L31I/V in Y93H. Usmerjena mutageneza znanih RAV NS5A je pokazala, da so substitucije, ki doprinesejo k

• 100-kratnemu zmanjšanju dovzetnosti za velpatasvir, M28G, A92K in Y93H/N/R/W v genotipu 1a, A92K v genotipu 1b, C92T in Y93H/N v genotipu 2b, Y93H v genotipu 3 ter L31V in P32A/L/Q/R v genotipu 6. Nobene posamezne substitucije, testirane v genotipih 2a, 4a ali 5a, niso doprinesle k

• 100-kratnemu zmanjšanju dovzetnosti za velpatasvir. Kombinacije teh različic so pogosto pokazale večje zmanjšanje dovzetnosti za velpatasvir kot posamezne RAV.

V kliničnih študijah

Študije pri bolnikih brez ciroze in bolnikih s kompenzirano cirozo

V združeni analizi bolnikov brez ciroze oz. bolnikov s kompenzirano cirozo, ki so v treh študijah

3. faze prejemali zdravilo Epclusa 12 tednov, je bilo 12 bolnikov (2 z genotipom 1 in 10 z genotipom 3) primernih za analizo odpornosti zaradi virusne neodzivnosti. En dodaten bolnik z okužbo s HCV genotipa 3 ob izhodišču se je znova okužil s HCV genotipa 1a v času virusne

neodzivnosti in je bil izključen iz virusne analize. Virusne neodzivnosti ni doživel noben bolnik z okužbo s HCV genotipa 2, 4, 5 ali 6.

Od 2 bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1, ki sta dosegla virusno neodzivnost, se je pri enem bolniku pojavil virus z RAV NS5A Y93N, pri drugem pa virus z RAV NS5A L31I/V in Y93H v času virusne neodzivnosti. Oba bolnika sta imela ob izhodišču virus, pri katerem je bil prisoten RAV NS5A. Pri teh dveh bolnikih niso zabeležili nobene različice, povezane z odpornostjo na nukleozidne zaviralce NS5B (RAV NI NS5B; NI – nucleoside inhibitor) ob neodzivnosti.

Od 10 bolnikov genotipa 3 z virusno neodzivnostjo so Y93H zabeležili pri vseh 10 bolnikih ob neodzivnosti (pri 6 se je Y93H pojavil po zdravljenju, pri 4 pa ob izhodišču in po zdravljenju). Ob neodzivnosti pri teh 10 bolnikih niso zabeležili nobenih RAV NI NS5B.

Študije pri bolnikih z dekompenzirano cirozo

V eni študiji 3. faze pri bolnikih z dekompenzirano cirozo, ki so prejemali zdravilo Epclusa + RBV

12 tednov, so bili 3 bolniki (1 z genotipom 1 in 2 z genotipom 3) primerni za analizo odpornosti zaradi neodzivnosti. V skupini, ki je prejemala zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov, ni noben bolnik z okužbo s HCV genotipa 2 ali 4 doživel virusne neodzivnosti.

Bolnik z okužbo s HCV genotipa 1, ki je doživel virusno neodzivnost, ob neodzivnosti ni imel RAV NS5A ali NS5B.

Od 2 bolnikov z okužbo s HCV genotipa 3, ki sta doživela virusno neodzivnost, se je pri enem pojavil RAV NS5A Y93H ob neodzivnosti. Drugi bolnik je imel virus z Y93H ob izhodišču in v času virusne neodzivnosti, pojavile pa so se tudi nizke ravni (< 5 %) RAV NI NS5B N142T in E237G ob neodzivnosti. Farmakokinetični podatki za tega bolnika so bili v skladu z neupoštevanjem zdravljenja.

V tej študiji so se pri 2 bolnikih, ki sta prejemala zdravilo Epclusa 12 ali 24 tednov brez ribavirina, poleg L159F pojavile tudi nizke ravni (< 5 %) NS5B S282T.

Učinki izhodiščnih različic HCV, povezanih z odpornostjo, na izid zdravljenja

Študije pri bolnikih brez ciroze in bolnikih s kompenzirano cirozo

V treh kliničnih študijah 3. faze (ASTRAL-1, ASTRAL-2 in ASTRAL-3) so opravili analize, da bi raziskali povezavo med predhodno obstoječimi izhodiščnimi RAV NS5A in izidom zdravljenja pri bolnikih brez ciroze ali s kompenzirano cirozo. Od 1.035 bolnikov, ki so prejemali zdravljenje s sofosbuvirjem/velpatasvirjem v treh kliničnih študijah 3. faze, je bilo 1.023 bolnikov vključenih v analizo RAV NS5A; 7 bolnikov je bilo izključenih, ker niso dosegli niti trajnega virusnega odziva (sustained virological response - SVR12) niti virusne neodzivnosti, 5 dodatnih bolnikov pa je bilo izključenih zaradi neuspešnega sekvenciranja gena NS5A. V združeni analizi študij 3. faze je imelo 380/1.023 (37 %) virusov pri bolnikih izhodiščne RAV NS5A. Pri bolnikih z okužbo s HCV

genotipa 2, 4 in 6 je bila večja prevalenca RAV NS5A (70 %, 63 % in 52 %) kot pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 (23 %), 3 (16 %) in 5 (18 %).

Izhodiščni RAV niso imeli pomembnega učinka na stopnje SVR12 pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 4, 5 in 6, kot je povzeto v preglednici 8. Po 12-tedenskem zdravljenju z zdravilom Epclusa je bila pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 3 z RAV NS5A Y93H ob izhodišču stopnja SVR12 nižja kot pri bolnikih brez Y93H, kot je povzeto v preglednici 9. V študiji ASTRAL-3 so RAV Y93H zabeležili ob izhodišču pri 9 % bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa.

Preglednica 8: SVR12 pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A ali brez njih po genotipu HCV (študije ASTRAL-1, ASTRAL-2 in ASTRAL-3)

Preglednica 9: SVR12 pri bolnikih z izhodiščnim Y93H ali brez njega z mejno vrednostjo 1 %

(populacija za analizo odpornosti) v študiji ASTRAL-3

RAV NI NS5B S282T niso v izhodiščnem zaporedju NS5B odkrili pri nobenem bolniku v študijah

3. faze. SVR12 je doseglo vseh 77 bolnikov z izhodiščnimi RAV NI NS5B, vključno z N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I in S282G+V321I.

Študije pri bolnikih z dekompenzirano cirozo (CPT stopnje B)

V eni klinični študiji 3. faze (ASTRAL-4) so opravili analize, da bi raziskali povezavo med predhodno obstoječimi izhodiščnimi RAV NS5A in izidom zdravljenja pri bolnikih z dekompenzirano cirozo. Od 87 bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa + RBV, je bilo 85 bolnikov vključenih v analizo RAV NS5A; 2 bolnika sta bila izključena, ker nista dosegla niti SVR12 niti virusne neodzivnosti. Od bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Epclusa + RBV 12 tednov, je imelo 29 % (25/85) bolnikov izhodiščni virus z RAV NS5A: 29 % (19/66) bolnikov s HCV

genotipa 1, 75 % (3/4) bolnikov s HCV genotipa 2, 15 % (2/13) bolnikov s HCV genotipa 3 in 50 %

(1/2) bolnikov s HCV genotipa 4.

SVR12 za to študijo pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A ali brez njih v skupini, ki je prejemala zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov, je prikazan v preglednici 10.

Preglednica 10: SVR12 pri bolnikih z izhodiščnimi RAV NS5A ali brez njih po genotipu HCV (študija ASTRAL-4)

Pri bolniku z okužbo s HCV genotipa 3 z izhodiščnimi RAV NS5A, ki ni dosegel SVR12, je prišlo do substitucije NS5A Y93H ob izhodišču. Farmakokinetični podatki za tega bolnika so bili v skladu z neupoštevanjem zdravljenja.

Trije bolniki v skupini, ki je prejemala zdravilo Epclusa + RBV 12 tednov, so imeli izhodiščne RAV NI NS5B (N142T in L159F) in vsi trije bolniki so dosegli SVR12.

Pediatrična populacija

Prisotnost RAV NS5A in NS5B ni vplivala na izid zdravljenja; vsi bolniki z izhodiščnimi RAV NS5A (n = 29) ali NI NS5B (n = 6) so po 12 tednih zdravljenja z zdravilom Epclusa dosegli SVR.

Navzkrižna odpornost

In vitro podatki nakazujejo, da je večina RAV NS5A, ki doprinesejo k odpornosti na ledipasvir in daklatasvir, ostala dovzetna za velpatasvir. Velpatasvir je bil v celoti aktiven proti substituciji S282T v polimerazi NS5B, povezani z odpornostjo na sofosbuvir, medtem ko so bile vse substitucije NS5A, povezane z odpornostjo na velpatasvir, v celoti dovzetne za sofosbuvir. Tako sofosbuvir kot velpatasvir sta bila povsem aktivna pri substitucijah, povezanih z odpornostjo na druga zdravila z direktnim delovanjem na viruse z različnimi mehanizmi delovanja, kot so nenukleozidni

zaviralci NS5B in zaviralci proteaze NS3. Učinkovitosti zdravila Epclusa niso ocenili pri bolnikih, pri katerih predhodno zdravljenje z drugimi režimi, ki so vključevali zaviralec NS5A, ni bilo uspešno.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost zdravila Epclusa so ocenili v treh študijah 3. faze pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa od 1 do 6 s kompenzirano cirozo ali brez nje, v eni študiji 3. faze pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa od 1 do 6 z dekompenzirano cirozo, v eni študiji 3. faze pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV genotipa od 1 do 6 in HIV-1 in v eni študiji 2. faze pri bolnikih z okužbo s HCV in ESRD, zaradi katere je potrebna dializa, kot je povzeto v preglednici 11.

Preglednica 11: Študije, ki so jih izvedli z zdravilom Epclusa pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ali 6

PN = predhodno nezdravljeni bolniki, PZ = predhodno zdravljeni bolniki (vključno s tistimi, pri katerih zdravljenje z režimom na osnovi peginterferona alfa + ribavirina z zaviralcem proteaze HCV ali brez njega ni bilo uspešno)

Odmerek ribavirina je temeljil na telesni masi (1.000 mg dnevno v dveh razdeljenih odmerkih pri bolnikih s telesno maso < 75 kg in 1.200 mg pri bolnikih s telesno maso ≥ 75 kg) in so ga dajali v dveh razdeljenih odmerkih v kombinaciji s sofosbuvirjem v študijah ASTRAL-2 in ASTRAL-3 ali v kombinaciji z zdravilom Epclusa v študiji ASTRAL-4. Prilagajanje odmerka ribavirina je bilo v skladu z informacijami za predpisovanje ribavirina. Med kliničnimi študijami so izmerili vrednosti RNK HCV v serumu s testom COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman za virus HCV (različica 2.0), s spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ, Lower Limit Of Quantification) 15 i.e./ml. Trajni virusni odziv (SVR12), opredeljen kot HCV RNK, ki je nižji od LLOQ v 12. tednu po prenehanju zdravljenja, je bil primarni opazovani dogodek za ugotovitev stopnje ozdravljenja HCV.

Klinične študije pri bolnikih brez ciroze in pri bolnikih s kompenzirano cirozo

Odrasli bolniki z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 4, 5 in 6 HCV – ASTRAL-1 (študija 1138)

ASTRAL-1 je bila randomizirana, dvojno slepa s placebom nadzorovana študija, v kateri so ocenili

12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa v primerjavi z 12-tedenskim prejemanjem placeba pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 4, 5 ali 6. Bolniki z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 4 ali 6 so bili randomizirani v razmerju 5 : 1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa ali za 12-tedensko prejemanje placeba. Bolniki z okužbo s HCV genotipa 5 so bili vključeni v skupino, ki je prejemala zdravilo Epclusa. Randomizacija je bila stratificirana glede na genotip (1, 2, 4, 6 in nedoločen) in prisotnost ali odsotnost ciroze.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri skupini, ki je prejemala zdravilo Epclusa, in pri skupini, ki je prejemala placebo. Mediana starosti 740 zdravljenih bolnikov je bila

56 let (razpon: 18–82 let); 60 % bolnikov je bilo moških; 79 % je bilo belcev, 9 % je bilo črncev; 21 % jih je imelo izhodiščni indeks telesne mase najmanj 30 kg/m²; 53 % bolnikov je imelo z okužbo s HCV genotipa 1, 17 % genotipa 2, 19 % genotipa 4, 5 % genotipa 5 in 7 % genotipa 6; 69 % bolnikov je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT); 74 % bolnikov je imelo izhodiščne ravni RNK HCV najmanj

800.000 i.e./ml; 19 % jih je imelo kompenzirano cirozo in 32 % bolnikov se je predhodno že zdravilo.

V preglednici 12 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-1 po genotipih HCV. V skupini, ki je prejemala placebo, noben bolnik ni dosegel SVR12.

Preglednica 12: SVR12 v študiji ASTRAL-1 po genotipu HCV

GT = genotip

1. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virusno neodzivnost.

Odrasli bolniki z okužbo s HCV genotipa 2 – ASTRAL-2 (študija 1139)

ASTRAL-2 je bila randomizirana, odprta študija, v kateri so ocenili 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa v primerjavi z 12-tedenskim zdravljenjem s SOF + RBV pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 2. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa ali za 12-tedensko zdravljenje s SOF + RBV. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost ciroze in izkušnje s predhodnim zdravljenjem (predhodno nezdravljene osebe v primerjavi s predhodno zdravljenimi).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri obeh skupinah zdravljenja. Mediana starosti 266 zdravljenih bolnikov je bila 58 let (razpon: 23–81 let); 59 % bolnikov je bilo moških; 88 % je bilo belcev, 7 % je bilo črncev; 33 % jih je imelo izhodiščni indeks telesne mase najmanj

30 kg/m²; 62 % bolnikov je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT); 80 % bolnikov je imelo izhodiščne ravni HCV RNK najmanj 800.000 i.e./ml; 14 % jih je imelo kompenzirano cirozo in 15 % bolnikov se je predhodno že zdravilo.

V preglednici 13 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-2.

Preglednica 13: SVR12 v študiji ASTRAL-2 (HCV genotipa 2)

1. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virusno neodzivnost.

12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa se je pokazalo kot statistično boljše (p = 0,018) od

12-tedenskega zdravljenja s SOF + RBV (razlika v zdravljenju +5,2 %, 95-odstotni interval zaupanja:

+0,2 % do +10,3 %).

Odrasli bolniki z okužbo s HCV genotipa 3 – ASTRAL-3 (študija 1140)

ASTRAL-3 je bila randomizirana, odprta študija, v kateri so ocenili 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa v primerjavi s 24-tedenskim zdravljenjem s SOF + RBV pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 3. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa ali za 24-tedensko zdravljenje s SOF + RBV. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost ciroze in izkušnje s predhodnim zdravljenjem (predhodno nezdravljene osebe v primerjavi s predhodno zdravljenimi).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri obeh skupinah zdravljenja. Mediana starosti 552 zdravljenih bolnikov je bila 52 let (razpon: 19–76 let); 62 % bolnikov je bilo moških; 89 % je bilo belcev, 9 % je bilo Azijcev; 1 % je bilo črncev; 20 % jih je imelo izhodiščni indeks telesne mase najmanj 30 kg/m²; 61 % bolnikov je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT); 70 % bolnikov je imelo izhodiščne ravni RNK HCV najmanj 800.000 i.e./ml; 30 % jih je imelo kompenzirano cirozo in 26 % bolnikov se je predhodno že zdravilo.

V preglednici 14 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-3.

Preglednica 14: SVR12 v študiji ASTRAL-3 (HCV genotipa 3)

1. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virusno neodzivnost.

12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa se je pokazalo kot statistično boljše (p < 0,001) od

24-tedenskega zdravljenja s SOF + RBV (razlika v zdravljenju +14,8 %, 95-odstotni interval zaupanja:

+9,6 % do +20,0 %).

SVR12 za izbrane podskupine so predstavljene v preglednici 15.

Preglednica 15: SVR12 za izbrane podskupine v študiji ASTRAL-3 (HCV genotipa 3)

a. 5 bolnikov brez statusa ciroze v skupini, ki je prejemala 24-tedensko zdravljenje s SOF + RBV, je bilo izključenih iz te analize podskupin.

Klinične študije pri bolnikih z dekompenzirano cirozo – ASTRAL-4 (študija 1137)

ASTRAL-4 je bila randomizirana, odprta študija pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 in cirozo stopnje B po CPT. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 : 1 za 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa, 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa + RBV ali za

24-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa. Randomizacija je bila stratificirana po genotipu HCV (1, 2, 3, 4, 5, 6 in nedoločen).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile uravnotežene pri vseh skupinah zdravljenja. Mediana starosti 267 zdravljenih bolnikov je bila 59 let (razpon: 40–73 let); 70 % bolnikov je bilo moških; 90 % je bilo belcev; 6 % je bilo črncev; 42 % je imelo indeks telesne mase najmanj 30 kg/m². Delež

bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1 je bil 78 %, genotipa 2 4 %, genotipa 3 15 %, genotipa 4 3 % in genotipa 6 < 1 % (1 bolnik). Vključenih ni bilo nobenih bolnikov z okužbo s HCV genotipa 5.

76 % bolnikov je imelo alele IL28B ne-CC (CT ali TT); 56 % je imelo izhodiščne ravni HCV RNK najmanj 800.000 i.e./ml, 55 % se je predhodno že zdravilo; 90 % bolnikov je imelo cirozo stopnje B po CPT in 95 % jih je imelo rezultat ≤ 15 na lestvici za oceno jetrne odpovedi (MELD, Model for End Stage Liver Disease) ob izhodišču.

V preglednici 16 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-4 po genotipih HCV.

Preglednica 16: SVR12 v študiji ASTRAL-4 po genotipu HCV

1. n = 4 za genotip 2 in n = 4 za genotip 4

2. n = 4 za genotip 2 in n = 2 za genotip 4

3. n = 4 za genotip 2, n = 2 za genotip 4 in n = 1 za genotip 6

V preglednici 17 je predstavljen virusni izid za bolnike z okužbo s HCV genotipa 1 ali 3 v študiji ASTRAL-4.

Virusne neodzivnosti ni doživel noben bolnik z okužbo s HCV genotipa 2, 4 ali 6.

Preglednica 17: Virusni izid za bolnike z okužbo s HCV genotipa 1 ali 3 v študiji ASTRAL-4

1. Virusne neodzivnosti med zdravljenjem ni doživel noben bolnik z okužbo s HCV genotipa 1.

2. Pri enem bolniku je prišlo do virusne neodzivnosti med zdravljenjem. Farmakokinetični podatki za tega bolnika so bili v skladu z neupoštevanjem zdravljenja.

3. Pri enem bolniku je prišlo do virusne neodzivnosti med zdravljenjem.

4. Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virusno neodzivnost.

Spremembe v parametrih rezultatov CPT pri bolnikih, ki so dosegli SVR12 v študiji ASTRAL-4 (vsi trije režimi), so prikazane v preglednici 18.

Preglednica 18: Spremembe v rezultatih CPT od izhodišča do 12. tedna in 24. tedna po zdravljenju pri bolnikih, ki so dosegli SVR12, ASTRAL-4

Opomba: Izhodiščna pogostost ascitesa je bila: 20 % brez, 77 % blag/zmeren, 3 % hud.

Izhodiščna pogostost encefalopatije je bila: 38 % brez, 62 % stopnje 1-2.

Klinične študije pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV/HIV-1 – ASTRAL-5 (študija 1202)

V študiji ASTRAL-5 so ocenili 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3 ali 4, ki so bili sočasno okuženi s HIV-1 (HCV genotipa 5 in 6 sta bila tudi dovoljena, vendar taki bolniki niso bili vključeni). Bolniki so bili na stabilnem zdravljenju s protivirusnimi zdravili za HIV-1, ki je vključevalo emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat ali abakavir/lamivudin, danima skupaj z ritonavirjem okrepljenim zaviralcem proteaze (atazanavir, darunavir ali lopinavir), rilpivirinom, raltegravirom ali emtricitabinom/dizoproksiltenofovirijevim fumaratom/elvitegravirjem/kobicistatom.

Povprečna starost 106 zdravljenih bolnikov je bila 57 let (razpon: 25 do 72); 86 % bolnikov je bilo moških; 51 % je bilo belcev; 45 % je bilo črncev; 22 % bolnikov je imelo osnovni indeks telesne mase

≥ 30 kg/m²; 19 bolnikov (18 %) je imelo kompenzirano cirozo, 29 % bolnikov pa se je predhodno že zdravilo. Skupno povprečno število CD4+ je bilo 598 celic/μl (razpon: 183−1.513 celic/μl).

V preglednici 19 je predstavljen SVR12 za študijo ASTRAL-5 po genotipu HCV.

Preglednica 19: SVR12 v študiji ASTRAL-5 po genotipu HCV

GT = genotip

1. Denominator za relaps je število bolnikov s HCV RNK < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bile vključene osebe, ki niso dosegle SVR12 in niso izpolnjevale meril za virusno neodzivnost.

SVR12 je doseglo vseh 19/19 bolnikov s cirozo. Med študijo ni pri nobenem bolniku prišlo do povrnitve HIV-1, vrednosti CD4+ pa so bile med zdravljenjem stabilne.

Klinične študije pri bolnikih z ledvično okvaro – študija 4062

Študija 4062 je bila odprta klinična študija, v kateri so ocenjevali 12-tedensko zdravljenje z zdravilom Epclusa pri 59 bolnikih, okuženih s HCV, z ESRD, zaradi katere je potrebna dializa. Deleži bolnikov z genotipom 1, 2, 3, 4, 6 ali nedoločeno okužbo s HCV so bili 42 %, 12 %, 27 %, 7 %, 3 % oz. 9 %. Ob izhodišču je imelo 29 % bolnikov cirozo, 22 % se jih je predhodno zdravilo, 32 % je imelo presaditev ledvice, 92 % jih je bilo na hemodializi in 8 % jih je bilo na peritonealni dializi; povprečno trajanje dialize je bilo 7,3 leta (razpon: od 0 do 40 let). Celokupna stopnja SVR je bila 95 % (56/59); od treh bolnikov, ki niso dosegli SVR12, je eden končal zdravljenje z zdravilom Epclusa in je doživel relaps, dva pa nista izpolnjevala meril za virusno neodzivnost.

Pediatrična populacija

Učinkovitost 12-tedenskega zdravljenja s sofosbuvirjem/velpatasvirjem pri pediatričnih bolnikih, okuženih s HCV, starih 3 leta in več, so ocenjevali v odprti klinični študiji 2. faze pri 214 bolnikih z okužbo s HCV.

Bolniki, stari od 12 do < 18 let:

Sofosbuvir/velpatasvir so ocenjevali pri 102 bolnikih, starih od 12 do < 18 let, z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3, 4 ali 6. Skupno 80 bolnikov (78 %) se predhodno še ni zdravilo, 22 bolnikov (22 %) pa se je. Mediana starosti je bila 15 let (razpon: od 12 do 17); 51 % bolnikov je bilo ženskega spola, 73 % je bilo belcev, 9 % je bilo črncev in 11 % je bilo Azijcev; 14 % jih je bilo španskega/latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 22,7 kg/m² (razpon:

od 12,9 do 48,9 kg/m²); povprečna telesna masa je bila 61 kg (razpon od 22 do 147 kg); 58 % bolnikov je imelo izhodiščne ravni RNK HCV 800.000 i.e./ml ali višje; deleži oseb z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3, 4 ali 6 so bili 74 %, 6 %, 12 %, 2 % oz. 6 %; noben bolnik ni imel znane ciroze.

Večina bolnikov (89 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Celokupna stopnja SVR je bila 95 % (97/102); 93 % (71/76) pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 in 100 % pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 2 (6/6), genotipa 3 (12/12), genotipa 4 (2/2) in genotipa 6 (6/6). En bolnik, ki je predčasno prekinil zdravljenje, je doživel relaps; ostali štirje bolniki, ki niso dosegli SVR12, niso izpolnjevali meril za virusno neodzivnost (npr. izgubljeni za nadaljnje spremljanje).

Bolniki, stari od 6 do < 12 let:

Sofosbuvir/velpatasvir so ocenjevali pri 71 bolnikih, starih od 6 do < 12 let, z okužbo s HCV

genotipa 1, 2, 3 in 4. Skupno 67 bolnikov (94 %) se predhodno še ni zdravilo, 4 bolniki (6 %) pa so se.

Mediana starosti je bila 8 let (razpon: od 6 do 11); 54 % bolnikov je bilo ženskega spola; 90 % je bilo belcev, 6 % je bilo črncev in 1 % je bil Azijcev; 10 % jih je bilo španskega/latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 17,4 kg/m² (razpon: od 12,8 do 30,9 kg/m²); povprečna telesna masa je bila 30 kg (razpon od 18 do 78 kg); 48 % bolnikov je imelo izhodiščne ravni RNK HCV 800.000 i.e./ml ali višje; deleži bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3 ali 4 so bili 76 %,

3 %, 15 % oz. 6 %; noben bolnik ni imel znane ciroze. Večina bolnikov (94 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Celokupna stopnja SVR je bila 93 % (66/71); 93 % (50/54) pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1, 91 % (10/11) pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 3 ter 100 % pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 2 (2/2) in genotipa 4 (4/4). Pri eni osebi je prišlo do virusne neodzivnosti med zdravljenjem; ostali štirje bolniki, ki niso dosegli SVR12, niso izpolnjevali meril za virusno neodzivnost (npr. izgubljeni za nadaljnje spremljanje).

Bolniki, stari od 3 do < 6 let:

Sofosbuvir/velpatasvir so ocenjevali pri 41 bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili, starih od 3 do

< 6 let z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3 in 4. Mediana starost je bila 4 leta (razpon: od 3 do 5); 59 % preskušancev je bilo ženskega spola; 78 % je bilo belcev, 7 % je bilo črncev; 10 % jih je bilo španskega/latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 17,0 kg/m² (razpon: od 13,9 do 22,0 kg/m²); povprečna telesna masa je bila 19 kg (razpon: od 13 do 35 kg); 49 % jih je imelo izhodiščne ravni RNK HCV ≥ 800.000 i.e. na ml; deleži bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3 ali 4 so bili 78 %, 15 %, 5 % oz. 2 %; noben preskušanec ni imel znane ciroze. Večina preskušancev (98 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Celokupna stopnja SVR je bila 83 % (34/41); 88 % (28/32) pri preskušancih z okužbo s HCV genotipa 1, 50 % (3/6) pri preskušancih z okužbo s HCV genotipa 2, 100 % pri preskušancih z okužbo

s HCV genotipa 3 (2/2) in genotipa 4 (1/1). Pri nobenem preskušancu ni prišlo do virusne neodzivnosti ali ponovitve bolezni. Sedem preskušancev, ki ni doseglo SVR12, ni izpolnjevalo meril za virusno neodzivnost (npr. izgubljeni za nadaljnje spremljanje).

Starejši bolniki

V klinične študije zdravila Epclusa je bilo vključenih 156 bolnikov, starih 65 let ali več (12 % skupnega števila bolnikov v kliničnih študijah 3. faze). Stopnje odziva, ki so jih opazili pri bolnikih, starih ≥ 65 let, so bile podobne kot pri bolnikih, starih < 65 let, v vseh skupinah zdravljenja.

Absorpcija

Farmakokinetične lastnosti sofosbuvirja, presnovka GS-331007 in velpatasvirja so ocenili pri zdravih odraslih osebah in pri osebah s kroničnim hepatitisom C. Po peroralni uporabi zdravila Epclusa se je sofosbuvir hitro absorbiral in dosegel najvišje koncentracije v plazmi 1 uro po odmerku. Mediano najvišje koncentracije GS-331007 v plazmi so opazili 3 ure po odmerku. Mediano najvišje koncentracije velpatasvirja so zabeležili 3 ure po odmerku.

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z okužbo s HCV so bile povprečne vrednosti AUC0-24 v stanju dinamičnega ravnovesja za sofosbuvir (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) in velpatasvir (n = 1.425), kot sledi: 1.260, 13.970 oz. 2.970 ng•h/ml. Vrednosti Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja so bile 566 ng/ml za sofosbuvir, 868 ng/ml za GS-331007 in 259 ng/ml za velpatasvir. Vrednosti AUC0-24 in Cmax za sofosbuvir in GS-331007 so bile podobne tako pri zdravih odraslih osebah kot bolnikih z okužbo s HCV. V primerjavi z zdravimi osebami (n = 331) sta bili vrednosti AUC0-24 in Cmax za velpatasvir pri bolnikih, okuženih s HCV, za 37 % oz. 41 % manjši.

Učinki hrane

V primerjavi s pogoji na tešče je dajanje enkratnega odmerka zdravila Epclusa z obrokom z zmerno vsebnostjo maščobe (~600 kcal, 30 % maščobe) ali visoko vsebnostjo maščobe (~800 kcal, 50 % maščobe) vrednost AUC0-inf za velpatasvir povečalo za 34 % in 21 %, vrednost Cmax pa za 31 % in

5 %. Obrok z zmerno ali visoko vsebnostjo maščobe je povečal vrednost AUC0-inf za sofosbuvir za 60 % in 78 %, vendar ni imel večjega vpliva na vrednost Cmax za sofosbuvir. Obrok z zmerno ali visoko vsebnostjo maščobe ni vplival na vrednost AUC0-inf za GS-331007, vendar je povzročil zmanjšanje vrednosti Cmax, za 25 % in 37 %. Stopnje odziva v študijah 3. faze so bile podobne pri bolnikih z okužbo s HCV, ki so zdravilo Epclusa prejemali s hrano ali brez nje. Zdravilo Epclusa se lahko daje ne glede na hrano.

Porazdelitev

Vezava sofosbuvirja na humane beljakovine v plazmi je približno 61–65 %, ni pa odvisna od koncentracije zdravila v razponu 1–20 μg/ml. V plazmi pri človeku je bila vezava presnovka

GS-331007 na beljakovine minimalna. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi in plazmi približno 0,7.

Velpatasvir se > 99,5-odstotno veže na humane beljakovine v plazmi, kar ni odvisno od koncentracije zdravila v razponu 0,09–1,8 μg/ml. Po enkratnem 100-miligramskem odmerku [¹⁴C]-velpatasvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi in plazmi 0,52–0,67.

Biotransformacija

Sofosbuvir se obširno presnovi v jetrih, kjer tvori v farmakološko aktivni nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Pot presnovne aktivacije vključuje sekvenčno hidrolizo karboksil-esternega dela, ki jo katalizira humani katepsin A (CatA) ali karboksilesteraza 1 (CES1) in cepitev fosforamidata z nukleotid-vezajočo beljakovino s histidinsko triado 1 (HINT1, histidine triad nucleotide-binding protein 1), čemur sledi fosforilacija po biosintezni poti pirimidinskih nukleotidov. Defosforilacija povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče učinkovito ponovno refosforilati in ki in vitro ni aktiven proti HCV. Sofosbuvir in GS-331007 nista substrata ali zaviralca encimov UGT1A1 ali CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6.

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja je GS-331007 prispeval približno > 90 % skupne sistemske izpostavljenosti.

Velpatasvir je substrat citokromov CYP2B6, CYP2C8 in CYP3A4 in se presnavlja počasi. Po enkratnem 100-miligramskem odmerku [¹⁴C]-velpatasvirja je večina (> 98 %) radioaktivnosti v plazmi posledica izhodiščne spojine. Monohidroksilirani in demetilirani velpatasvir sta bila presnovka, ugotovljena v plazmi pri človeku. Nespremenjeni velpatasvir je glavna vrsta, prisotna v blatu.

Izločanje

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja je bil povprečni skupni delež [¹⁴C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali, višji kot 92 %, pri čemer se je 80 % izoliralo v urinu, 14 % v blatu in 2,5 % v izdihanem zraku. Večina odmerka sofosbuvirja, izoliranega v urinu, je bila GS-331007 (78 %), medtem ko je bilo 3,5 % izoliranega kot sofosbuvir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-331007. Mediani končni razpolovni čas za sofosbuvir in GS-331007 po uporabi zdravila Epclusa je bil 0,5 ure oz. 25 ur.

Po enkratnem 100-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-velpatasvirja je bil povprečni skupni delež [¹⁴C]-radioaktivnosti, ki so jo izolirali, višji kot 95 %, pri čemer je bilo 94 % izolirane v blatu in 0,4 % v urinu. Nespremenjeni velpatasvir je bila glavna vrsta, prisotna v blatu, in je predstavljala povprečno 77 % uporabljenega odmerka, sledila pa sta mu monohidroksilirani velpatasvir (5,9 %) in demetilirani velpatasvir (3,0 %). Ti podatki kažejo, da je glavna pot izločanja velpatasvirja izločanje izhodiščne spojine skozi žolč. Mediani končni razpolovni čas za velpatasvir po uporabi zdravila Epclusa je bil približno 15 ur.

Linearnost/nelinearnost

Vrednost AUC za velpatasvir je skoraj sorazmerna z odmerkom v razponu odmerka 25–150 mg. Vrednosti AUC za sofosbuvir in GS-331007 sta skoraj sorazmerni z odmerkom v razponu odmerka 200–1.200 mg.

In vitro potencial za medsebojne interakcije med sofosbuvirjem in velpatasvirjem

Sofosbuvir in velpatasvir sta substrata prenašalcev P-gp in BCRP, GS-331007 pa ni. Velpatasvir je prav tako substrat prenašalca OATP1B. In vitro so zabeležili počasno presnovo velpatasvirja s citokromi CYP2B6, CYP2C8 in CYP3A4.

Velpatasvir je zaviralec prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1 in OATP1B3, njegovo sodelovanje pri medsebojnem delovanju s temi prenašalci pa je primarno omejeno na proces absorpcije. V klinično pomembnih koncentracijah v plazmi velpatasvir ni zaviralec jetrnih prenašalcev izlivne črpalke žolčnih soli (BSEP, Bile Salt Export Pump), beljakovine soprenašalcev za natrijev tavroholat (NTCP, Sodium Taurocholate Cotransporter Protein), OATP2B1, OATP1A2 ali prenašalcev organskih kationov (OCT, Organic Cation Transporter) 1, ledvičnih prenašalcev OCT2, OAT1, OAT3, beljakovine, povezane z odpornostjo proti več zdravilom 2 (MRP2, Multidrug Resistance-Associated Protein 2), beljakovine za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE, Multidrug And Toxin Extrusion Protein) 1, encimov CYP ali uridin-difosfatglukuroniltransferaze (UGT, Uridine Glucuronosyltransferase) 1A1.

Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca prenašalcev P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, GS-331007 pa prav tako ni zaviralec OAT1, OCT2 in MATE1.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Rasa in spol

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik zaradi rase ali spola za sofosbuvir, GS-331007 ali velpatasvir niso ugotovili.

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da znotraj analiziranega starostnega razpona (18–82 let) starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju, GS-331007 ali velpatasvirju.

Ledvična okvara

Povzetek učinka različnih stopenj ledvične okvare na izpostavljenost sestavinam zdravila Epclusa v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic, kot je opisano spodaj, so na voljo v preglednici 20.

Preglednica 20: Učinek različnih stopenj ledvične okvare na izpostavljenosti (AUC) sofosbuvirju, GS-331007 in velpatasvirju v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic

Farmakokinetiko sofosbuvirja so preučili pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, z blago

(eGFR ≥ 50 in < 80 ml/min/1,73 m²), zmerno (eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73 m²) in hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ter pri bolnikih z ESRD, zaradi katere je potrebna hemodializa, po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja, v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 se s hemodializo učinkovito odstrani z ekstrakcijskim razmerjem približno 53 %. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja se je s 4-urno hemodializo izločilo približno 18 % uporabljenega odmerka.

Pri bolnikih, okuženih s HCV, s hudo ledvično okvaro, zdravljenih s sofosbuvirjem 200 mg z ribavirinom (n = 10) ali sofosbuvirjem 400 mg z ribavirinom (n = 10) 24 tednov ali ledipasvirjem/sofosbuvirjem 90/400 mg (n = 18) 12 tednov, je bila farmakokinetika sofosbuvirja in GS-331007 v skladu s tisto, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro.

Farmakokinetiko velpatasvirja so preučili z enkratnim 100-miligramskim odmerkom velpatasvirja pri bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min po metodi Cockcroft- Gault).

Farmakokinetiko sofosbuvirja, GS-331007 in velpatasvirja so preučili pri bolnikih, okuženih s HCV, z ESRD, zaradi katere je potrebna dializa, zdravljenih z zdravilom Epclusa (n = 59) 12 tednov, in jo primerjali s farmakokinetiko pri bolnikih brez ledvične okvare v študijah 2./3. faze s sofosbuvirjem/velpatasvirjem.

Jetrna okvara

Farmakokinetiko sofosbuvirja so proučili po 7-dnevnem odmerjanju 400 mg sofosbuvirja pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B ali C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila vrednost AUC0–24 za sofosbuvir za 126 % višja pri zmerni jetrni okvari in za 143 % višja pri hudi jetrni okvari, medtem ko je bila vrednost AUC0-24 za GS-331007 višja za 18 % oz. 9 %. Analiza populacijske farmakokinetike pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (vključno z dekompenzirano cirozo) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007.

Farmakokinetiko velpatasvirja so proučili z enkratnim 100-miligramskim odmerkom velpatasvirja pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B in C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila skupna izpostavljenost velpatasvirju v plazmi (AUCinf) pri bolnikih z zmerno in hudo jetrno okvaro podobna. Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza (vključno z dekompenzirano cirozo) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost velpatasvirju (glejte poglavje 4.2).

Telesna masa

Glede na analizo populacijske farmakokinetike telesna masa pri odraslih ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost sofosbuvirju ali velpatasvirju.

Pediatrična populacija

Izpostavljenosti sofosbuvirju, GS-331007 in velpatasvirju pri pediatričnih bolnikih, starih 3 leta in več, ki so prejemali peroralne odmerke sofosbuvirja/velpatasvirja 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg ali

150 mg/37,5 mg enkrat na dan, so bile podobne tistim pri odraslih, ki so prejemali odmerke sofosbuvirja/velpatasvirja 400 mg/100 mg enkrat na dan.

Farmakokinetike sofosbuvirja, GS-331007 in velpatasvirja pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot

3 leta, niso ugotavljali (glejte poglavje 4.2).

Jedro tablete

kopovidon (E1208) mikrokristalna celuloza (E460)

premrežen natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat (E470b)

Filmska obloga

poli(vinilalkohol) (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol (E1521) smukec (E553b)

rdeči železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz polipropilena in poliestrskim navojem, ki vsebujejo 28 filmsko obloženih tablet.

Velikost pakiranja je 1 plastenka, ki vsebuje 28 filmsko obloženih tablet.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.