Saphnelo 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Saphnelo 300 mg
Zdravilo Saphnelo je indicirano za dodatno zdravljenje odraslih bolnikov, ki imajo kljub standardnemu zdravljenju zmeren do hud, aktiven sistemski eritematozni lupus (SLE – systemic lupus erythematosus) s pozitivnimi avtoprotitelesi.
Zdravljenje mora uvesti in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem SLE.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 300 mg v 30-minutni intravenski infuziji na 4 tedne.
Pri bolnikih, ki imajo v anamnezi z infundiranjem povezane reakcije, je mogoče pred infuzijo anifrolumaba uporabiti premedikacijo (npr. antihistaminik) (glejte poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerek
Če je načrtovana infuzija izpuščena, je treba zdravilo dati, takoj ko je to mogoče. Med odmerki je treba ohranjati presledek vsaj 14 dni.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov o bolnikih, starih ≥ 65 let, je malo (n = 33), podatkov o bolnikih, starejših od 75 let pa ni (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic ni izkušenj (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Saphnelo pri otrocih in mladostnikih (starih < 18 let) še nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
za intravensko uporabo
Zdravila Saphnelo se ne sme dajati kot hiter intravenski odmerek ali kot bolusno injekcijo.
Po razredčenju z 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injekcije je treba zdravilo Saphnelo dati v 30-minutni infuziji po intravenski infuzijski liniji, ki vsebuje sterilni 0,2- do 15-mikronski linijski filter z nizko vezavo beljakovin ali dodatni filter.
Če se bolniku pojavi infuzijska reakcija, se hitrost infundiranja lahko upočasni ali pa se infundiranje prekine.
Po infundiranju je treba infuzijski komplet sprati s 25 ml 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida za injekcije, da bolnik res prejme vso raztopino za infundiranje.
Tega zdravila ne dajajte skupaj po isti infuzijski liniji z nobenim drugim zdravilom.
Za navodila o razredčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Prehajanje med potmi uporabe
Če bolnik prehaja s subkutane na intravensko uporabo, je treba prvo intravensko infuzijo dati približno 3 do 4 tedne po zadnjem subkutanem odmerku.
Če bolnik prehaja z intravenske na subkutano uporabo, je treba prvo subkutano injekcijo dati približno 2 tedna po zadnjem intravenskem odmerku.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Iz kliničnih študij izključene skupine bolnikov
Sočasno zdravljenje z anifrolumabom in ostalim biološkim zdravljenjem, vključno z zdravljenjem usmerjenim na B-celice, ni bilo raziskano. Zato zdravljenje z anifrolumabom ni priporočljivo v kombinaciji z biološkim zdravljenjem.
Pri bolnikih s hudim aktivnim lupusom osrednjega živčevja ali s hudim aktivnim lupusnim nefritisom
anifrolumab ni raziskan (glejte poglavje 5.1).
Preobčutljivost
Po uporabi anifrolumaba so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo
(glejte poglavje 4.8).
V intravenskih in subkutanih kliničnih preskušanjih, ki so trajala 52 tednov, so pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali anifrolumab poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah (vključno z angioedemom).
Pri bolnikih, ki imajo v anamnezi z infundiranjem povezane in/ali preobčutljivostne reakcije, je mogoče pred infuzijo anifrolumab uporabiti premedikacijo (npr. antihistaminik) (glejte poglavje 4.2).
V primeru resne z infundiranjem povezane ali preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaksije) je treba
uporabo anifrolumaba nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Okužbe
Anifrolumab poveča tveganje za okužbe dihal in herpes zoster (opažali so primere diseminiranega herpesa zostra), glejte poglavje 4.8. Bolniki s SLE, ki prejemajo tudi imunosupresivna zdravila, imajo lahko večje tveganje za okužbe s herpesom zostrom.
V nadzorovanih kliničnih preskušanjih so se tudi pri bolnikih, ki so prejemali anifrolumab, pojavile resne in včasih smrtne okužbe (vključno s pljučnico).
Anifrolumab je treba zaradi mehanizma delovanja previdno uporabljati pri bolnikih s kronično okužbo, anamnezo ponavljajočih se okužb ali znanimi dejavniki tveganja za okužbo. Zdravljenja z anifrolumabom se ne sme uvesti bolnikom s kakršno koli klinično pomembno aktivno okužbo, dokler okužba ne mine ali ni ustrezno zdravljena. Bolnikom je treba naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki ali simptomi klinično pomembne okužbe. Če se bolniku pojavi takšna okužba, ali če se ne odzove na standardno zdravljenje, ga je treba skrbno spremljati in skrbno razmisliti o prekinitvi anifrolumaba, dokler okužba ne mine.
Študij pri bolnikih z anamnezo primarne imunske pomanjkljivosti niso izvedli.
V klinična preskušanja, nadzorovana s placebom, niso bili vključeni bolniki z anamnezo aktivne ali latentne tuberkuloze, pri katerih ni bilo mogoče potrditi ustreznega ciklusa zdravljenja. Pri bolnikih z nezdravljeno latentno tuberkulozo je treba pred začetkom zdravljenja z anifrolumabom razmisliti o protituberkuloznem zdravljenju. Anifrolumaba se ne sme dajati bolnikom z aktivno tuberkulozo.
Cepljenja
Pred uvedbo zdravljenja je treba razmisliti o dokončanju vseh ustreznih cepljenj v skladu s trenutnimi smernicami za cepljenje. Pri bolnikih, zdravljenih z anifrolumabom, se je treba izogibati sočasni uporabi živih ali oslabljenih cepiv.
Imunske odzive na neživa cepiva so ocenili pri majhnem številu bolnikov (glejte poglavje 4.5).
Malignost
Vpliv zdravljenja z anifrolumabom na možen razvoj malignomov ni znan. Študij pri bolnikih z anamnezo malignosti niso izvedli. So pa bili za vključitev v klinična preskušanja pri SLE primerni bolniki s popolnoma kirurško odstranjenimi ali ustrezno zdravljenimi ploščatoceličnimi ali bazalnoceličnimi raki kože ali rakom materničnega vratu.
V intravenskih in subkutanih kliničnih preskušanjih, ki so trajala 52 tednov, so poročali o malignih novotvorbah (vključno z nemelanomskim kožnim rakom) pri 0,9 % bolnikov, ki so prejemali anifrolumab in pri 0,6 % bolnikih, ki so prejemali placebo (za izpostavljenost prilagojeni incidenčni delež [EAIR – exposure-adjusted incidence rate]: 0,95 oziroma 0,64 dogodka na 100 bolnik-let
[PY – patient years]). Malignome, razen nemelanomskega kožnega raka, so opažali pri 0,5 % bolnikih, ki so prejemali anifrolumab in pri 0,6 % bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali anifrolumab, sta bila pri več kot enem bolniku opažena karcinom dojke in ploščatocelični karcinom.
Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za nastanek ali ponoven pojav malignosti je treba individualno pretehtati koristi in tveganje. Previdnost je potrebna pri odločanju o nadaljnjem zdravljenju bolnikov, pri katerih se pojavi malignost.
Pomožna snov z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje 1 mg polisorbata 80 (E 433) v viali, kar je enako 0,5 mg/ml. Polisorbati lahko
povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Ni pričakovati, da bi se anifrolumab presnavljal z jetrnimi encimi ali izločal skozi ledvice.
Med kroničnim vnetjem zvišane ravni določenih citokinov zavirajo nastajanje nekaterih encimov CYP450. Anifrolumab zmerno zavira raven nekaterih citokinov; vpliv na aktivnost CYP450 ni znan. V primeru, da bolnik prejema druga zdravila, ki so substrati CYP z ozkim terapevtskim indeksom in katerih odmerek se individualno prilagaja (npr. varfarin), je priporočljivo terapevtsko spremljanje.
Imunski odziv
Neživa cepiva
Imunski odziv na neživo cepivo proti sezonski gripi so v eksplorativni študiji ocenili pri majhnem številu odraslih bolnikov z zmernim do hudim SLE. Po cepljenju proti sezonski gripi so bili odzivi humoralnih protiteles številčno primerljivi med bolniki, ki so poleg standardnega zdravljenja prejemali anifrolumab, in tistimi, ki so prejemali samo standardno zdravljenje.
Živa cepiva
Sočasna uporaba anifrolumaba z živimi in oslabljenimi živimi cepivi ni raziskana (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Saphnelo pri nosečnicah je malo (manj kot 300 izidov nosečnosti). Študije na živalih niso dale prepričljivih dokazov glede škodljivega vpliva na razmnoževanje in razvoj
(glejte poglavje 5.3).
Zdravila Saphnelo ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, razen če morebitna korist upravičuje morebitno tveganje.
Dojenje
Ni znano, ali se anifrolumab pri človeku izloča v materino mleko. Anifrolumab so odkrili v mleku
samic opic vrste javanski makak (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z zdravilom
Saphnelo, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. Plodnost
Podatkov o plodnosti pri človeku ni.
Študije na živalih ne kažejo neželenih učinkov anifrolumaba na posredne meritve plodnosti (glejte
poglavje 5.3).
Zdravilo Saphnelo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki med zdravljenjem z anifrolumabom so bili okužba zgornjih dihal (32 %), bronhitis (9,8 %), z infundiranjem povezana reakcija (9,4 %) in herpes zoster (5,4 %). Najpogostejša resna neželena učinka sta bila herpes zoster (0,3 %) in bronhitis (0,3 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v nadzorovanih kliničnih preskušanjih in podatki iz obdobja trženja, so razvrščeni po organskih sistemih MedDRA (preglednica 1). Znotraj vsakega organskega sistema so prednostni izrazi razvrščeni po padajoči pogostnosti in nato po padajoči resnosti.
Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1. Neželeni učinki
| Organski sistem po MedDRA | Prednostni izraz po MedDRA | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal* | zelo pogosti |
| bronhitis* | pogosti | |
| herpes zoster | pogosti | |
| okužba dihal* | pogosti | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | pogosti |
| anafilaktična reakcija | občasni§ | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | neznana |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | z infundiranjem povezane reakcije‡ | pogosti |
* Razvrščeni izrazi: okužba zgornjih dihal (vključno z okužbo zgornjih dihal, nazofaringitisom, faringitisom), bronhitis (vključno z bronhitisom, virusnim bronhitisom, traheobronhitisom), okužba dihal (vključno z okužbo dihal, virusno okužbo dihal, bakterijsko okužbo dihal).
§ Glejte "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj in poglavje 4.4.
‡ Velja le za uporabo v intravenski infuziji.
Dolgoročna varnost
Bolniki, ki so dokončali preskušanji 1 in 2 (intravensko preskušane III. faze) do 52. tedna, so lahko nadaljevali zdravljenje v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem dolgoročnem podaljšanju (DoP) dodatna 3 leta (glejte poglavje 5.1). V celoti se je dolgoročni varnostni profil intravenskega anifrolumaba skladal s tistim, ki je bil ugotovljen v 52-tedenskih preskušanjih.
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivost
V nadzorovanih intravenskih in subkutanih kliničnih preskušanjih 52-tedenskega zdravljenja je bila pojavnost preobčutljivostnih reakcij v skupini z anifrolumabom 2,2 % in v skupini s placebom 0,5 %. Preobčutljivostne reakcije so bile pretežno blage do zmerne. En preobčutljivostni dogodek v subkutanem preskušanju je povzročil prenehanje zdravljenja z anifrolumabom.
V intravenskih kliničnih preskušanjih 52-tedenskega zdravljenja so o vseh preobčutljivostnih reakcijah poročali med prvimi 6 infuzijami. O eni resni preobčutljivostni neželeni reakciji so poročali pri enem bolniku med prvim infundiranjem; bolnik je še naprej prejemal anifrolumab, s premedikacijo pred infundiranjem.
V programu razvoja pri SLE so o anafilaktični reakciji poročali pri enem bolniku, ki se je pojavila po
intravenski uporabi 150 mg anifrolumaba, bolnika so zdravili in je okreval (glejte poglavje 4.4).
Z infundiranjem povezane reakcije
V nadzorovanih intravenskih kliničnih preskušanjih 52-tedenskega zdravljenja je bila pojavnost z infundiranjem povezanih reakcij v skupini z anifrolumabom 9,4 % in v skupini s placebom 7,1 %. Z infundiranjem povezane reakcije so bile blage ali zmerne (najpogostejši simptomi so bili glavobol, navzea, bruhanje, utrujenost in omotica); nobena ni bila resna in zaradi nobene ni bilo treba prenehati zdravljenja z anifrolumabom. O reakcijah, povezanih z infundiranjem, so najpogosteje poročali na začetku zdravljenja, pri prvem in drugem infundiranju; pri naslednjih infundiranjih so o takšnih reakcijah poročali redkeje.
Okužbe dihal
V nadzorovanih intravenskih in subkutanih kliničnih preskušanjih 52-tedenskega zdravljenja so bile stopnje pojavnosti za anifrolumab v primerjavi s placebom: okužba zgornjih dihal (32 % v primerjavi z 21 %), bronhitis (9,8 % v primerjavi s 5,2 %) in okužba dihal (2,8 % v primerjavi z 1,2 %). Okužbe pretežno niso bile resne, bile so blage do zmerne in so minile brez prenehanja zdravljenja z anifrolumabom (glejte poglavje 4.4).
Herpes zoster
V nadzorovanih intravenskih in subkutanih kliničnih preskušanjih 52-tedenskega zdravljenja je bila pojavnost okužb s herpesom zostrom v skupini z anifrolumabom 5,4 % in v skupini s placebom 1,2 % (glejte poglavje 4.4). Povprečni čas do pojava je bil pri bolnikih, ki so prejemali anifrolumab 132 dni (razpon: od 2 do 351 dni).
Incidenčni deleži v DoP (intravenska uporaba) so se sčasoma zmanjšali.
Okužbe s herpesom zostrom so bile pretežno lokalizirane kožne spremembe, ki so bile blage ali zmerne in so minile brez prenehanja zdravljenja z anifrolumabom. Poročali so o primerih multidermatomske prizadetosti in primerih diseminirane bolezni (vključno s prizadetostjo osrednjega živčnega sistema) (glejte poglavje 4.4).
Imunogenost
V intravenskih preskušanjih III. faze so med zdravljenjem nastala protitelesa proti zdravilu odkrili pri 6 od 352 bolnikov (1,7 %), ki so med 60-tedenskim obdobjem študije prejemali anifrolumab po priporočeni odmerni shemi.
V DoP (od 2. do 4. leta zdravljenja) so se med zdravljenjem nastala protitelesa proti zdravilu pojavila pri dodatnih 5 bolnikih, zdravljenih z anifrolumabom.
Zaradi metodoloških omejitev klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih s SLE intravensko uporabili odmerke do 1000 mg, ne da bi se pokazali znaki toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek.
Za preveliko odmerjanje anifrolumaba ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja
je treba bolnika podporno zdraviti in zagotoviti ustrezno spremljanje, kot je potrebno.
Farmakološke lastnosti - Saphnelo 300 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L04AG11
Mehanizem delovanja
Anifrolumab je humano imunoglobulinsko G1 kapa monoklonsko protitelo, ki se z veliko specifičnostjo in afiniteto veže na podenoto 1 interferonskega receptorja tipa I (IFNAR1). Ta vezava zavira signalizacijo IFN tipa I in tako blokira biološko aktivnost IFN tipa I. Anifrolumab povzroči tudi internalizacijo IFNAR1, s čimer na površini celic zmanjša prisotnost IFNAR1, ki je na voljo za sestavo receptorja. Blokada preko receptorjev posredovanega signaliziranja IFN tipa I zavira izražanje genov, odzivnih na IFN, in nadaljnja vnetna in imunološka dogajanja. Zavrtje IFN tipa I blokira diferenciacijo plazmatk, normalizira podskupine perifernih celic T in obnovi ravnovesje med adaptivno in prirojeno imunostjo, ki je pri SLE neregulirana.
Farmakodinamični učinki
Pri odraslih bolnikih s SLE je anifrolumab v odmerkih ≥ 300 mg v intravenski infuziji na 4 tedne dosledno nevtraliziral (≥ 80 %) 21-genski farmakodinamični podpis interferona tipa I v krvi. Ta supresija se je pojavila že 4 tedne po uporabi zdravila in se je med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja ali ohranila ali je postala še izrazitejša. Po ukinitvi anifrolumaba na koncu 52-tedenskega zdravljenja se je v kliničnih preskušanjih pri SLE farmakodinamični podpis IFN tipa I v 8 do 12 tednih vrnil na izhodiščno raven.
Anifrolumab v odmerku 150 mg intravensko je na zgodnjih časovnih točkah pokazal < 20 % supresijo genskega podpisa, ki je do konca obdobja zdravljenja dosegla največjo vrednost < 60 %.
Pri bolnikih s SLE in izhodiščno pozitivnimi protitelesi proti dsDNA je zdravljenje s 300 mg anifrolumaba do 52. tedna sčasoma številčno zmanjšalo protitelesa proti dsDNA.
Pri bolnikih z nizko ravnjo komplementa (C3 in C4) so pri tistih, ki so prejemali 300 mg anifrolumaba, do 52. tedna ugotovili zvišanje ravni komplementa.
Klinična učinkovitost
Varnost in učinkovitost anifrolumaba so ocenili v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah III. faze z 52-tedenskim obdobjem zdravljenja (preskušanje 1 [TULIP 1] in preskušanje 2 [TULIP 2]). SLE so pri bolnikih diagnosticirali po klasifikacijskih merilih ACR (American College of Rheumatology iz leta 1997).
Vsi bolniki so bili stari ≥ 18 let, imeli so zmerno do hudo bolezen z oceno SLEDAI-2K (SLE Disease Activity Index 2000) ≥ 6 točk, prizadetost organov po oceni BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) in oceno PGA (Physician's Global Assessment) ≥ 1 kljub standardnemu zdravljenju SLE, ki je izhodiščno obsegalo eno ali več naslednjih zdravil: peroralne kortikosteroide (PKS), zdravila za zdravljenje malarije in/ali imunosupresivna zdravila. Z izjemo PKS (prednizon ali enakovredno), pri katerih je bilo postopno zmanjševanje del protokola, so bolniki med kliničnimi preskušanji še naprej prejemali svoje obstoječe zdravljenje SLE v stabilnih odmerkih. Bolniki s hudim aktivnim lupusnim nefritisom in bolniki s hudim aktivnim lupusom osrednjega živčevja v preskušanja niso bili vključeni. Uporaba drugih bioloških zdravil in ciklofosfamida med kliničnimi preskušanji ni bila dovoljena.
Bolniki, ki so prejemali druga biološka zdravila, so morali pred vključitvijo v raziskavo opraviti obdobje izpiranja, ki je trajalo vsaj 5 razpolovnih časov. Obe študiji sta bili izvedeni v Severni Ameriki, Evropi, Južni Ameriki in Aziji. Bolniki so prejemali anifrolumab ali placebo v intravenski infuziji na 4 tedne.
Preskušanje 1 (N = 457) in preskušanje 2 (N = 362), sta imeli podoben načrt.
V preskušanju 1 je bil primarni opazovani dogodek odziv SRI-4 (SLE Responder Index), opredeljen
kot izpolnjevanje vsakega od naslednjih meril po 52. tednih v primerjavi z izhodiščem:
-
zmanjšanje SLEDAI-2K od izhodišča za ≥ 4 točke;
-
noben nov organski sistem ni bil prizadet z oceno 1 ali več BILAG A oziroma 2 ali več BILAG B v primerjavi z izhodiščem;
-
brez poslabšanja bolezenske aktivnosti lupusa glede na izhodišče, opredeljeno s povečanjem za
≥ 0,30 točke na 3-točkovni vizualni analogni lestvici PGA;
-
prepovedana uporaba omejenih zdravil preko vrednosti, ki jih dovoljuje protokol;
-
brez prekinitve zdravljenja.
V preskušanju 2 je bil primarni opazovani dogodek odziv po BICLA (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment) po 52. tednih, opredeljen kot izboljšanje vseh organskih področij, ki so imeli v izhodišču zmerno do hudo aktivnost:
-
zmanjšanje vseh izhodiščnih BILAG A na B/C/D in izhodiščnih BILAG B na C/D, in brez poslabšanja BILAG v drugih organskih sistemih, kot je opredeljeno z ≥ 1 novim BILAG A ali
≥ 2 novima BILAG B;
-
brez poslabšanja SLEDAI-2K glede na izhodišče, kjer je poslabšanje opredeljeno s povečanjem za > 0 točk od izhodišča;
-
brez poslabšanja bolezenske aktivnosti lupusa glede na izhodišče, kjer je poslabšanje opredeljeno s povečanjem za ≥ 0,30 točke na 3-točkovni vizualni analogni lestvici PGA;
-
prepovedana uporaba omejenih zdravil preko vrednosti, ki jih dovoljuje protokol;
-
brez prekinitve zdravljenja.
Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti vključeni v obeh študijah so vključevali vzdrževanje zmanjšanja OCS in letna stopnja poslabšanja. V obeh študijah so vrednotili učinkovitost anifrolumaba v odmerku 300 mg primerjavi s placebom.
Demografski podatki bolnikov so bili v obeh preskušanjih na splošno podobni; v preskušanjih 1 in 2 je bila mediana starost 41,3 in 42,1 leta (razpon: od 18 do 69 let), 4,4 % in 1,7 % bolnikov je bilo starih
≥ 65 let, 92 % in 93 % je bilo žensk, 71 % in 60 % belcev, 14 % in 12 % črncev/afroameričanov ter
5 % in 17 % Azijcev. V obeh preskušanjih je imelo 72 % bolnikov zelo aktivno bolezen (ocena SLEDAI-2K ≥ 10). V preskušanjih 1 oziroma 2 je imelo hudo bolezen (BILAG A) v vsaj 1 organskem sistemu 48 % oziroma 49 % bolnikov, zmerno bolezen (BILAG B) v vsaj 2 organskih sistemih pa
46 % oziroma 47 % bolnikov. Najpogosteje prizadeta organska sistema (izhodiščno BILAG A ali B) sta bila mukokutani (preskušanje 1: 87 %, preskušanje 2: 85 %) in mišično-skeletni (preskušanje 1:
89 %, preskušanje 2: 88 %).
V preskušanjih 1 in 2 je bilo 90 % bolnikov (v obeh preskušanjih) seropozitivnih na protijedrna protitelesa (ANA) ter 45 % in 44 % na protitelesa proti dvoverižni DNA (dsDNA); 34 % in 40 % bolnikov je imelo nizek C3, 21 % in 26 % pa nizek C4.
Sočasna zdravila v okviru standardnega zdravljenja so izhodiščno vključevala peroralne
kortikosteroide (preskušanje 1: 83 %, preskušanje 2: 81 %), zdravila za zdravljenje malarije
(preskušanje1: 73 %, preskušanje 2: 70 %) in imunosupresivna zdravila (preskušanje 1: 47 %, preskušanje 2: 48 %, vključno z azatioprinom, metotreksatom, mikofenolatom in mizoribinom). Pri bolnikih, ki so izhodiščno uporabljali PKS (prednizon ali enakovredno), je bil povprečni dnevni odmerek v preskušanju 1 12,3 mg in v preskušanju 2 10,7 mg. Od 8. do 40. tedna so morali bolniki, ki so izhodiščno prejemali ≥ 10 mg PKS na dan, odmerek PKS postopoma zmanjšati na ≤ 7,5 mg na dan, razen v primeru poslabšanja bolezenske aktivnosti.
Za preverjanje odziva po BICLA in SRI-4, so bolnike, ki so prekinili zdravljenje pred 52. tednom šteli za neodzivne. V preskušanju 1 je 35 bolnikov (19 %) oziroma v preskušanju 2 je 27 bolnikov (15 %), ki so prejemali anifrolumab in 38 (21 %) oziroma 52 (29 %) bolnikov, ki so prejemali placebo, prenehalo z zdravljenjem pred 52. tednom. Rezultati so prikazani v preglednici 2.
Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti pri odraslih s SLE v preskušanjih 1 in 2
preskušanje 1 preskušanje 2 anifrolumab 300 mg placebo anifrolumab 300 mg placebo Odziv po BICLA po 52 tednih* Delež odzivnih, % (n/N) 47,1 (85/180) 30,2 (55/184) 47,8 (86/180) 31,5 (57/182) Razlika % (95 % IZ) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3) Elementi odziva BICLA: Izboljšanje BILAG, n (%)† 85 (47,2) 58 (31,5) 88 (48,9) 59 (32,4) Brez poslabšanja SLEDAI-2K, n (%) † 121 (67,2) 104 (56,5) 122 (67,8) 94 (51,6) Brez poslabšanja PGA, n (%) † 117 (65,0) 105 (57,1) 122 (67,8) 95 (52,2) Brez prenehanja zdravljenja, n (%) 145 (80,6) 146 (79,3) 153 (85,0) 130 (71,4) Brez uporabe zdravil z restrikcijami, ki bi presegala v protokolu dovoljene meje, n (%) 140 (77,8) 128 (69,6) 144 (80,0) 123 (67,6) Odziv SRI-4 po 52 tednih* Delež odzivnih, % (n/N) † 49,0 (88/180) 43,0 (79/184) 55,5 (100/180) 37,3 (68/182) Razlika % (95 % IZ) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3) Trajno zmanjšanje PKS ‡ Delež odzivnih, % (n/N) † 49,7 (51/103) 33,1 (34/102) 51,5 (45/87) 30,2 (25/83) Razlika % (95 % IZ) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7) Delež poslabšanj Ocena letnega deleža poslabšanj,(95 % IZ) 0,57(0,43; 0,76) 0,68(0,52; 0,90) 0,43(0,31; 0,59) 0,64(0,47; 0,86) Ocena razmerja deležev (95 % IZ) 0,83 (0,61; 1,15) 0,67 (0,48; 0,94) BICLA: British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment, BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Physician's Global Assessment, SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000, SRI-4: SLE Responder Index.
Vsi bolniki so prejemali standardno zdravljenje.
* BICLA in SRI-4 temeljita na sestavljeni oceni, kjer je prekinitev zdravljenja ali omejena uporaba zdravil del meril odziva.
† Bolniki, ki so prenehali zdravljenje ali so uporabljali zdravila z restrikcijami preko meje, dovoljene v protokolu, veljajo za neodzivne.
‡ Podskupina bolnikov, ki so izhodiščno prejemali ≥ 10 mg PKS na dan. Kot odzivni so bili opredeljeni bolniki z zmanjšanjem PKS na ≤ 7,5 mg na dan 40. teden in z ohranitvijo do 52. tedna.
Dolgoročno podaljšanje
Bolniki, ki so dokončali preskušanji 1 in 2 (t.i. »feeder« preskušanja) do 52. tedna, so lahko nadaljevali zdravljenje v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem 3-letnem DoP. Bolniki, ki so v preskušanjih 1 in 2 prejemali 150 mg ali 300 mg anifrolumaba, so v DoP prejemali 300 mg anifrolumaba. Bolniki, ki so v preskušanjih 1 in 2 prejemali placebo, so bili ponovno randomizirani v razmerju 1:1 ali na 300 mg anifrolumaba ali na placebo, tako da je bilo v DoP razmerje med prejemniki 300 mg anifrolumaba in prejemniki placeba približno 4:1.
Dolgoročno učinkovitost so ocenili pri bolnikih, ki so v t.i. »feeder« preskušanjih prejemali ali 300 mg
anifrolumaba ali placebo ter so v DoP nadaljevali enako zdravljenje (anifrolumab N = 257, placebo N = 112). Od teh je 69 % bolnikov, ki so prejemali anifrolumab (177/257), in 46 % bolnikov, ki so
prejemali placebo (52/112), dokončalo skupno 4 leta zdravljenja. V 208. tednu je bila povprečna ocena
SLEDAI-2K (std. napaka) pri prejemnikih anifrolumaba 3,4 (0,25) (n = 140) in pri prejemnikih placeba 4,0 (0,46) (n = 44).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z anifrolumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje sistemskega eritematoznega lupusa (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko anifrolumaba so raziskali pri odraslih bolnikih s SLE po intravenskih odmerkih od 100 do 1000 mg, ki so jih dajali enkrat na 4 tedne, in subkutanih tedenskih odmerkih 120 mg ter pri zdravih prostovoljcih po enkratnem intravenskem ali subkutanem odmerku.
Anifrolumab ima v razponu odmerkov od 100 mg do 1000 mg nelinearno farmakokinetiko. Farmakokinetična izpostavljenost se je ob uporabi odmerkov, manjših od 300 mg na 4 tedne (priporočeni intravenski odmerek), zmanjševala hitreje.
Absorpcija
Anifrolumab se uporablja z intravensko infuzijo. Porazdelitev
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize sta ocenjeni centralni oziroma periferni volumen
porazdelitve anifrolumaba 3,48 l oziroma 1,72 l za bolnika s telesno maso 68 kg. Biotransformacija
Anifrolumab je beljakovina, zato posebnih študij presnove niso izvedli.
Anifrolumab se odstrani po ciljni, z IFNAR posredovani poti izločanja in preko retikuloendotelijskega sistema, kjer je pričakovano, da ga v telesu široko razširjeni proteolitični encimi razgradijo v majhne peptide in posamezne aminokisline.
Izločanje
Ker je z IFNAR1 posredovani očistek pri večjih odmerkih zasičen, se izpostavljenost povečuje več kot
sorazmerno z odmerkom.
Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja je ocenjeni značilni sistemski očistek 0,146 l/dan. Dolgoročna opazovanja so pokazala, da je očistek anifrolumaba od 2. do 4. leta zdravljenja stabilen.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila koncentracija v serumu pri večini (95 %) bolnikov, ki so prejemali anifrolumab eno leto, približno 16 tednov po zadnjem odmerku anifrolumaba pod mejo zaznave.
Posebne populacije
Glede na starost, raso, etnično pripadnost, regijo, spol, stanje IFN in telesno maso v sistemskem očistku ni bilo klinično pomembnih razlik, ki bi zahtevale prilagoditev odmerka.
Starejši bolniki
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost (razpon: od 18 do 70 let) ni vplivala na očistek anifrolumaba; populacijski nabor farmakokinetičnih podatkov je vključeval 33 (3 %) bolnikov, starih ≥ 65 let.
Okvara ledvic
Posebnih kliničnih študij za ugotavljanje vpliva okvare ledvic na anifrolumaba niso izvedli. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz je bil očistek anifrolumaba pri bolnikih s SLE z blago (60-89 ml/min/1,73 m2) ali zmerno zmanjšano hitrostjo glomerularne filtracije (30-59 ml/min/1,73 m2) podoben kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (≥ 90 ml/min/1,73 m2). Bolniki s SLE s hudo zmanjšano hitrostjo glomerularne filtracije ali s končno odpovedjo ledvic (< 30 ml/min/1,73 m2) niso bili vključeni v klinična preskušanja; anifrolumab se ne izloča skozi ledvice.
Bolniki z razmerjem med beljakovinami in kreatininom v urinu (UPCR) > 2 mg/mg niso bili vključeni v klinična preskušanja. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz povečano razmerje UPCR ni bistveno vplivalo na očistek anifrolumaba.
Okvara jeter
Posebnih kliničnih študij za ugotavljanje vpliva okvare jeter na anifrolumab niso izvedli.
Anifrolumab je monoklonsko protitelo IgG1 in se kot tak v glavnem odstrani s katabolizmom; tako ni pričakovati, da bi bil podvržen presnovi z jetrnimi encimi. Zato ni verjetno, da bi spremembe delovanja jeter kakor koli vplivale na odstranjevanje anifrolumaba. Na podlagi rezultatov populacijskih farmakokinetičnih analiz izhodiščni označevalci delovanja jeter (ALT in AST
≤ 2,0 × ZNM in celokupni bilirubin) nimajo klinično pomembnega vpliva na očistek anifrolumaba.
Medsebojna delovanja
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz sočasna uporaba peroralnih kortikosteroidov, zdravil za zdravljenje malarije, imunosupresivnih zdravil (vključno z azatioprinom, metotreksatom, mikofenolatom in mizoribinom), NSAID, zaviralcev ACE in zaviralcev reduktaze HMG-CoA nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko anifrolumaba.
Farmacevtski podatki - Saphnelo 300 mg
histidin
histidinijev klorid monohidrat lizinijev klorid
trehaloza dihidrat polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja kompatibilnostnih študij, zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Neodprta viala
3 leta
Razredčena raztopina za infundiranje
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C in
4 ure pri temperaturi 25 °C.
Z mikrobiološkega stališča je zdravilo treba uporabiti takoj po redčenju. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme preseči 24 ur na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Neodprta viala
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ne zamrzujte, ne stresajte in ne izpostavljajte vročini.
Razredčena raztopina za infundiranje
Za pogoje shranjevanja po razredčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
2,0 ml koncentrata v stekleni viali iz stekla tipa I z elastomernim zamaškom in sivo snemno aluminijasto zaporko.
Pakiranje z 1 vialo.
Zdravilo Saphnelo je na voljo v vialah z enim odmerkom. Raztopino za infundiranje mora pripraviti in
dati zdravstveni delavec z upoštevanjem naslednjih aseptičnih postopkov:
Priprava raztopine
-
Vialo je treba pregledati, da v njej ni delcev in da vsebina ni spremenjene barve. Zdravilo Saphnelo je bistra do opalescentna, brezbarvna do rahlo rumenkasta raztopina. Če opazite, da je raztopina motna, spremenjene barve ali vsebuje vidne delce, vialo zavrzite. Viale ne stresajte.
-
2,0 ml zdravila Saphnelo raztopina za infundiranje razredčite v infuzijski vrečki do 50 ml ali do
100 ml z 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injekcije.
-
Raztopino premešajte s previdnim obračanjem. Ne stresajte.
-
Morebiten ostanek koncentrata v viali morate zavreči.
-
Raztopino za infundiranje je priporočljivo uporabiti takoj po pripravi. Če je raztopina za infundiranje shranjena v hladilniku (glejte poglavje 6.3), pred uporabo pustite, da doseže sobno temperaturo (od 15 °C do 25 °C).
Odstranjevanje
Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.