Oksaliplatin Mylan 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Oksaliplatin 5 mg/ml
Oksaliplatin je v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU - 5-fluorouracil) in folinsko kislino (FA-
folinic acid) indiciran za:
-
Adjuvantno zdravljenje kolorektalnega raka stadija III (C po Dukesu) po popolni resekciji primarnega tumorja.
-
Zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka.
Odmerjanje
SAMO ZA ODRASLE
Priporočeni odmerek oksaliplatina za adjuvantno zdravljenje je 85 mg/m2 intravensko. Zdravljenje se ponavlja na vsaka 2 tedna in traja 12 ciklov (6 mesecev).
Priporočeni odmerek oksaliplatina za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka je 85 mg/m2 intravensko. Zdravljenje se ponavlja na vsaka 2 tedna do upočasnitve napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti.
Odmerek je treba prilagoditi glede na bolnikovo prenašanje zdravila (glejte poglavje 4.4).
Oksaliplatin je treba vedno aplicirati pred fluoropirimidini, to je pred 5-fluorouracilom.
Oksaliplatin je treba aplicirati v obliki 2- do 6-urne intravenske infuzije v 250 do 500 ml 5 % raztopine glukoze (50 mg/ml), tako da je dobljena koncentracija v razponu od 0,20 mg/ml do 0,70 mg/ml. V klinični praksi je 0,70 mg/ml največja koncentracija pri uporabi oksaliplatina v odmerku 85 mg/m2.
Oksaliplatin se je uporabljal predvsem v kombinaciji z režimi zdravljenja, ki temeljijo na kontinuirani infuziji 5-fluorouracila. Pri shemi zdravljenja na dva tedna se uporablja režim zdravljenja s 5-fluorouracilom v obliki bolusa in kontinuirane infuzije.
Posebne skupine bolnikov
-
Okvara ledvic
Bolniki s hudo okvaro ledvic ne smejo prejemati oksaliplatina (glejte poglavji 4.3 in 5.2).
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je priporočen odmerek oksaliplatina 85 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
-
Okvara jeter
V študiji faze I, ki je vključevala bolnike z različnimi stopnjami okvare jeter, se je pokazalo, da sta bili pogostnost in izrazitost bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov povezani z napredovanjem bolezni in poslabšanimi izvidi testov delovanja jeter pred zdravljenjem. Med kliničnim razvojem pri bolnikih z nenormalnimi izvidi testov delovanja jeter odmerkov niso posebej prilagajali.
-
Starejši bolniki
Pri uporabi oksaliplatina kot samostojnega zdravila ali v kombinaciji s 5-fluorouracilom pri bolnikih, starejših od 65 let, niso poročali o povečanju pogostnosti hudih škodljivih učinkov. Zato pri starejših bolnikih odmerka ni treba posebej prilagajati.
-
Pediatrična populacija
Pri otrocih ni ustreznih indikacij za uporabo oksaliplatina. Učinkovitost oksaliplatina kot samostojne učinkovine pri pediatrični populaciji s čvrstimi tumorji ni bila dokazana (glejte poglavje 5.1).
Način uporabe
Oksaliplatin se daje v obliki intravenske infuzije. Pri uporabi oksaliplatina hiperhidracija ni potrebna.
Oksaliplatin je treba razredčiti v 250 do 500 ml 5 % raztopine glukoze (50 mg/ml), tako da dobljena koncentracija ni manjša od 0,20 mg/ml. Nastalo raztopino je nato treba infundirati skozi centralno vensko linijo ali v periferno veno v času od 2 do 6 ur. Oksaliplatin je treba vedno infundirati pred aplikacijo 5-fluorouracila.
V primeru ekstravazacije je treba aplikacijo nemudoma dokončno prekiniti. Navodilo za uporabo:
Oksaliplatin je treba pred uporabo razredčiti.
Za razredčenje koncentrata za raztopino za infundiranje se sme uporabiti le 5 % raztopina glukoze. Za navodila glede redčenja zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Uporaba oksaliplatina je kontraindicirana pri bolnikih/bolnicah, ki:
-
imajo preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
dojijo.
-
imajo pred začetkom prvega cikla zdravljenja mielosupresijo, na kar kaže izhodiščno število nevtrofilcev < 2 x 109/l in/ali število trombocitov < 100 x 109/l.
-
imajo pred začetkom prvega cikla zdravljenja periferno senzorično nevropatijo s funkcionalno okvaro.
-
imajo hudo okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina manjši od 30 ml/min) (glejte poglavje 5.2).
Oksaliplatin se sme uporabljati le na specializiranih onkoloških oddelkih. Uporaba zdravila mora potekati pod nadzorstvom izkušenega onkologa.
Okvara ledvic
Bolnike z blago do zmerno okvaro delovanja ledvic je treba skrbno spremljati za pojav neželenih
učinkov in odmerek prilagoditi glede na toksičnost (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivostne reakcije
Za bolnike z anamnezo alergijskih reakcij na druga platino vsebujoča zdravila je treba zagotoviti poseben nadzor. V primeru pojava anafilaktoidne reakcije je treba infuzijo nemudoma prekiniti in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje. Ponovna uvedba zdravljenja z oksaliplatinom takim bolnikom je kontraindicirana. O navzkrižnih reakcijah, ki so bile včasih usodne, so poročali pri vseh spojinah s platino.
V primeru ekstravazacije oksaliplatina je treba infundiranje nemudoma prekiniti in uvesti običajno
lokalno simptomatsko zdravljenje.
Nevrološki simptomi
Nevrološke toksične učinke oksaliplatina je treba skrbno spremljati, še posebej, če se ga uporablja sočasno z drugimi zdravili s specifičnimi nevrološko toksičnimi učinki. Pred vsako aplikacijo zdravila je treba opraviti nevrološki pregled in ga po zdravljenju redno ponavljati.
Bolnikom, ki se jim med 2-urnim infundiranjem zdravila ali v nekaj urah po njem pojavi akutna laringofaringealna disestezija (glejte poglavje 4.8), je treba pri naslednjem ciklu zdravljenja oksaliplatin infundirati tekom 6-ih ur.
Periferna nevropatija
V primeru pojava nevroloških simptomov (parestezije, disestezije) je treba upoštevati naslednja priporočila za prilagoditev odmerka oksaliplatina, glede na trajanje in glede na to, kako hudi so ti simptomi:
-
če simptomi trajajo več kot sedem dni in so moteči, je treba naslednji odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastatskega raka) ali na 75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
-
če parestezija brez funkcionalne okvare traja do naslednjega cikla zdravljenja, je treba naslednji odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastatskega raka) ali na
75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
-
če parestezija s funkcionalno okvaro traja do naslednjega cikla zdravljenja, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti.
-
če se ti simptomi po prekinitvi zdravljenja z oksaliplatinom izboljšajo, se lahko razmisli o ponovni uvedbi zdravljenja.
Bolniki morajo biti seznanjeni s tem, da lahko simptomi periferne senzorične nevropatije ostanejo po zaključku zdravljenja in so trdovratni. Lokalizirane zmerne parestezije ali parestezije, ki lahko motijo izvajanje nekaterih dejavnosti, so lahko prisotne še do 3 leta po zaključku adjuvantnega zdravljenja.
Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS - Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome)
Poročali so o primerih sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, ki je znan tudi pod imenom sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)), ki se je pojavljal pri bolnikih, ki so prejemali oksaliplatin v kombinirani kemoterapiji. Do RPLS pride redko, gre pa za reverzibilno, hitro razvijajoče se nevrološko stanje, pri katerem lahko pride do konvulzij, hipertenzije, glavobola, zmedenosti, izgube vida ter drugih motenj vida ali nevroloških motenj (glejte poglavje 4.8). Diagnozo RPLS se lahko postavi le, če je le-ta potrjena s slikanjem možganov, po možnosti z magnetno resonanco.
Navzea, bruhanje, driska, dehidracija in hematološke spremembe
Škodljivost za prebavila, ki se kaže kot navzea in bruhanje, zahteva profilaktično in/ali terapevtsko
uporabo antiemetikov (glejte poglavje 4.8).
Zaradi hude driske ali bruhanja, še posebej v primeru uporabe oksaliplatina v kombinaciji s 5-fluorouracilom, se lahko pojavijo dehidracija, paralitični ileus, zapora črevesa, hipokaliemija, metabolična acidoza in okvara ledvic.
Pri zdravljenju z oksaliplatinom so poročali o primerih intestinalne ishemije, vključno s smrtnimi izidi. V primeru intestinalne ishemije je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti in začeti z ustreznimi ukrepi (glejte poglavje 4.8).
V primeru pojava hematoloških škodljivih učinkov (nevtrofilci < 1,5 x 109/l ali trombociti < 50 x 109/l) je treba naslednji cikel zdravljenja odložiti, dokler se hematološke vrednosti ne vrnejo na sprejemljivo raven. Pred začetkom zdravljenja in pred vsakim naslednjim ciklom je treba narediti celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko. Mielosupresivni učinki se lahko dodatno pojavijo poleg učinkov, povezanih s sočasno kemoterapijo. Bolniki s hudo in peristentno mielosupresijo imajo večje tveganje za pojav zapletov pri okužbah. Pri bolnikih, ki so se zdravili z oksaliplatinom, so poročali o sepsi, nevtropenični sepsi in septičnem šoku, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba ustrezno seznaniti s tveganjem za pojav driske/bruhanja, mukozitisa/stomatitisa in nevtropenije po uporabi oksaliplatina in 5-fluorouracila, da lahko urgentno poiščejo pomoč svojega zdravnika za ustrezno zdravljenje teh težav.
Če se pojavita mukozitis ali stomatitis (z nevtropenijo ali brez nje), je treba naslednje zdravljenje odložiti, dokler se mukozitis ali stomatitis ne izboljšata vsaj na stopnjo 1 in/ali dokler ni število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l.
Če se oksaliplatin uporablja v kombinaciji s 5-fluorouracilom (s folinsko kislino ali brez nje), je treba upoštevati priporočene prilagoditve odmerka zaradi škodljivih učinkov, povezanih s 5-fluorouracilom.
Če se pojavi driska stopnje 4, nevtropenija stopnje 3-4 (število nevtrofilcev < 1,0 x 109/l), febrilna nevtropenija (povišana telesna temperatura neznanega vzroka brez klinično ali mikrobiološko dokazane okužbe z absolutnim številom nevtrofilcev < 1,0 x 109/l, enkratno povišano telesno temperaturo > 38,3 °C ali stalno popvišano telesno temperaturo > 38 °C več kot eno uro) ali trombocitopenija stopnje 3-4 (število trombocitov < 50 x 109/l), je treba, poleg zmanjšanja odmerka 5-fluorouracila, odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 na 65 mg/m2 (zdravljenje metastatskega raka) ali na 75 mg/m2 (adjuvantno zdravljenje).
Vpliv na pljuča
V primeru pojava nepojasnjenih respiratornih simptomov, kot so neproduktiven kašelj, dispneja, krepitacije ali rentgensko vidni pljučni infiltrati, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti, dokler nadaljnje preiskave pljuč ne izključijo intersticijske bolezni pljuč (glejte poglavje 4.8).
Bolezni krvi
Hemolitično uremični sindrom (HUS) je življenje ogrožujoči neželeni učinek (neznana pogostnost). Oksaliplatin je potrebno ukiniti ob pojavu prvih znakov, ki nakazujejo mikroangiopatično hemolitično anemijo, kot so: hitro znižanje vrednosti hemoglobina s sočasno trombocitopenijo, zvečanje vrednosti serumskega bilirubina, serumskega kreatinina, dušika iz sečnine v krvi ali LDH. Kljub ukinitvi zdravljenja z oksaliplatinom odpoved ledvic morda ne bo reverzibilna in bo potrebna dializa.
V povezavi z zdravljenjem z oksaliplatinom so poročali o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), vključno s smrtnimi izidi. Če je prisotna DIK, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti in začeti z ustreznimi ukrepi (glejte poglavje 4.4). Previdnost je potrebna pri bolnikih s stanji, ki so povezana z DIK, kot so okužbe, sepsa, itd..
Podaljšanje QT intervala
Podaljšanje QT intervala lahko vodi do povečanega tveganja za ventrikularne aritmije, vključno z Torsade de pointes, ki je lahko smrten (glejte poglavje 4.8). QT interval je treba redno skrbno spremljati pred in po dajanju oksaliplatina. Previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo in predispozicijo za podaljšanje QT intervala, pri tistih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo QT interval in pri tistih z motnjami elektrolitskega ravnovesja, kot so hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija. V primeru podaljšanja QT intervala je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Rabdomioliza
Pri bolnikih, zdravljenih z oksaliplatinom, so poročali o rabdomiolizi, vključno s smrtnimi izidi. V primeru mišične bolečine in otekanja, v kombinaciji s šibkostjo, zvišano telesno temperaturo ali temnejšim urinom, je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti. Če je rabdomioliza potrjena, je treba ustrezno ukrepati. Previdnost se priporoča, če se sočasno z oksaliplatinom uporablja zdravila, povezana z rabdomiolizo (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Razjeda v prebavilih/razjeda v prebavilih s krvavitvijo in perforacijo
Zdravljenje z oksaliplatinom lahko povzroči razjedo v prebavilih in možne zaplete, kot sta krvavitev in perforacija, kar je lahko smrtno. V primeru razjede v prebavilih je treba zdravljenje z oksaliplatinom prekiniti in ustrezno ukrepati (glejte popglavje 4.8).
Vpliv na jetra
V primeru nenormalnih izvidov testov delovanja jeter ali portalne hipertenzije, ki niso očitna posledica jetrnih razsevkov, je treba upoštevati možnost, da so vaskularne motnje jeter lahko v zelo redkih primerih posledica uporabe zdravila.
Nosečnost
Za uporabo pri nosečnicah glejte poglavje 4.6.
Plodnost
V predkliničnih študijah so poročali o genotoksičnih učinkih oksaliplatina. Zato med zdravljenjem in še 6 mesecev po zdravljenju z oksaliplatinom moški, ki se zdravijo z oksaliplatinom, ne smejo zaploditi otroka. Pred začetkom zdravljenja z oksaliplatinom se morajo moški posvetovati o možnosti shranitve semena, saj lahko oksaliplatin povzroči neplodnost, ki je lahko ireverzibilna.
Ženske med zdravljenjem z oksaliplatinom ne smejo zanositi in morajo uporabljati učinkovito
kontracepcijsko metodo (glejte poglavje 4.6).
Če se oksaliplatin vnaša po intraperitonealni poti (neregistrirana (off-label) pot uporabe), se lahko pojavi peritonealna krvavitev.
Pri bolnikih, ki so neposredno pred aplikacijo 5-fluorouracila prejeli enkratni odmerek 85 mg/m2 oksaliplatina, se raven izpostavljenosti 5-fluorouracilu ni spremenila.
Naslednje učinkovine v razmerah in vitro niso pomembneje izpodrinile vezave oksaliplatina na beljakovine v plazmi: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel in natrijev valproat.
Previdnost se priporoča, če se oksaliplatin uporablja sočasno z drugimi zdravili, za katero je znano, da podaljšujejo QT interval. V primeru kombinacije s takimi zdravili je treba QT interval skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4). Previdnost se priporoča, če se oksaliplatin uporablja sočasno z zdrugimi zdravili, za katera je znano, da so povezana z rabdomiolizo (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi/ kontracepcija
V predkliničnih študijah so opazili genotoksične učinke oksaliplatina. Zato med zdravljenjem in še
6 mesecev po zdravljenju z oksaliplatinom moški, ki se zdravijo z oksaliplatinom, ne smejo zaploditi otroka.
Ženske med zdravljenjem z oksaliplatinom in še 4 mesece po njem ne smejo zanositi in morajo zato
uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo.
Nosečnost
Doslej ni podatkov o varnosti uporabe zdravila pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Na osnovi študij na živalih ter glede na farmakološko delovanje spojine, uporaba oksaliplatina med nosečnostjo ni priporočljiva, zlasti ne v prvem trimesečju nosečnosti in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustreznih metod kontracepcije. O uporabi oksaliplatina se lahko razmisli le, če se predhodno oceni razmerje med koristjo in tveganjem za plod, in s predhodnim soglasjem bolnice.
Dojenje
Izločanja zdravila v materino mleko niso raziskali. Med zdravljenjem z oksaliplatinom je dojenje kontraindicirano.
Plodnost
Oksaliplatin lahko negativno vpliva na plodnost (glejte poglavje 4.4).
Zaradi farmakološkega delovanja spojine, lahko oksaliplatin povzroči neplodnost. Bolniki moškega spola se morajo posvetovati o shranitvi sperme.
Zaradi možnih genotoksičnih učinkov oksaliplatina morajo bolniki/bolnice med zdravljenjem z oksaliplatinom uporabljati zanesljivo metodo kontracepcije, moški pa tudi 6 mesecev po zaključku zdravljenja.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri zdravljenju z oksaliplatinom se lahko poveča tveganje za pojav omotice, navzee in bruhanja ter ostalih nevroloških simptomov, ki lahko vplivajo na hojo in ravnotežje. Zaradi teh neželenih učinkov se lahko sposobnost bolnika za vožnjo in upravljanje strojev malo do zmerno poslabša.
Motnje vida, predvsem prehodna izguba vida (vid se povrne po prekinitvi terapije), lahko vplivajo na sposobnost bolnika za vožnjo in upravljanje strojev. Zato je treba bolnike opozoriti na možnost vpliva teh dogodkov na sposobnost za vožnjo ali upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki oksaliplatina v kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinsko kislino (5-FU/FA) so bili prebavni (driska, navzea, bruhanje in mukozitis), hematološki (nevtropenija, trombocitopenija) in nevrološki (akutna in od kumulativnega odmerka odvisna periferna senzorična nevropatija). Na sploh
so bili ti neželeni učinki pogostejši in hujši pri zdravljenju z oksaliplatinom v kombinaciji s 5-FU/FA kot pri zdravljenju samo s 5-FU/FA.
Preglednica z neželenimi učinki
Pogostnosti neželenih učinkov, navedene v spodnji preglednici, temeljijo na izsledkih kliničnega preskušanja zdravila za zdravljenje metastatskega raka in za adjuvantno zdravljenje raka (v krak preskušanja zdravila za zdravljenje metastatskega raka z oksaliplatinom in 5-FU/FA je bilo vključenih 416 bolnikov, v krak za adjuvantno zdravljenje z oksaliplatinom in 5-FU/FA pa je bilo vključenih 1108 bolnikov) ter v okviru izkušenj med časom po prihodu zdravila na trg.
Pogostnosti neželenih učinkov so v preglednici v nadaljevanju opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do ≤ 1/100), redki (≥ 1/10000 do < 1/1000), zelo redki (<1/10000), neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
Nadaljnje podrobnosti so navedene pod preglednico.
| Organski sistemi po razvrstitvi MedDRA | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki |
| Infekcijske in parazitske bolezni * | - okužba | - sepsa+ | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema* | - febrilna nevtropenija | |||
| Bolezni imunskega sistema* | - alergija/alergijska reakcija ++ | |||
| Presnovne in prehranske motnje | - dehidracija | - metabolična acidoza | ||
| Psihiatričnemotnje | - živčnost | |||
| Bolezni živčevja* | (RPLS ali PRES)**, (glejte poglavje 4.4) | |||
| Očesne bolezni | reverzibilna po prekinitvi zdravljenja | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | - ototoksičnost | - gluhost | ||
| Žilne bolezni |
-
rinitis
-
okužba zgornjih dihal
-
nevtropenična sepsa
-
anemija
-
nevtropenija
-
trombocitopenija
-
levkopenija
-
limfopenija
-
imunoalergijska trombocitopenija
-
hemolitična anemija
-
anoreksija
-
hiperglikemija
-
hipokaliemija
-
hipernatriemija
-
depresija
-
nespečnost
-
periferna senzorična nevropatija
-
senzorične motnje
-
disgevzija
-
glavobol
-
omotica
-
motorični nevritis
-
meningizem
-
disartrija
-
sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije
-
konjunktivitis
-
motnje vida
-
prehodno zmanjšanje ostrine vida
-
motnje vidnega polja
-
optični nevritis
-
prehodna izguba vida,
-
krvavitev
-
zardevanje
-
globoka venska tromboza
-
hipertenzija
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljuč, včasih usodna | |||
| Bolezni prebavil* | črevesa | |||
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | - bolečine v hrbtu | |||
| Bolezni ledvic insečil | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| Preiskave | mase (adjuvantno zdravljenje raka) | |||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | padec |
-
dispneja
-
kašelj
-
epistaksa
-
kolcanje
-
pljučna embolija
-
intersticijska bolezen
-
pljučna fibroza**
-
navzea
-
driska
-
bruhanje
-
stomatitis/ mukozitis
-
bolečine v trebuhu
-
zaprtje
-
dispepsija
-
gastro -ezofagealni refluks
-
gastrointestinalna krvavitev
-
rektalna krvavitev
-
ileus
-
zapora
-
kolitis, vključno z drisko zaradi clostridium difficile
-
pankreatitis
-
bolezni kože
-
alopecija
-
eksfoliacija kože (t. j. sindrom dlani in podplatov)
-
eritematozni izpuščaj
-
izpuščaj
-
hiperhidroza
-
bolezni nohtov
-
artralgija
-
bolečine v kosteh
-
hematurija
-
disurija
-
nenormalna pogostnost uriniranja
-
utrujenost
-
povišana telesna temperatura+++
-
astenija
-
bolečina
-
reakcija na mestu infundiranja++++
-
zvišane vrednosti jetrnih encimov
-
zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi
-
zvišane vrednosti bilirubina v krvi
-
zvišane vrednosti laktat dehidrogenaze v krvi
-
povečanje telesne
-
zvišana vrednost kreatinina v krvi
-
zmanjšanje telesne mase (zdravljenje metastatskega raka)
* Glejte podrobnejši opis spodaj.
** Glejte poglavje 4.4.
+ Pogosta nevtropenična sepsa, vključno s smrtnimi izidi.
++ Zelo pogoste alergije/alergijske reakcije, ki se pojavijo zlasti med infuzijo, in so včasih usodne. Pogoste alergijske reakcije vključujejo kožni izpuščaj, predvsem urtikarijo, konjunktivitis, rinitis.
Pogoste anafilaktične ali anafilaktoidne reakcije, vključno z bronhospazmom, angiodemom, hipotenzijo, občutkom bolečine v prsnem košu ter anafilaktičnim šokom. Po infundiranju oksaliplatina so poročali tudi o zapozneli preobčutljivosti, lahko nekaj ur ali celo nekaj dni po infuziji.
+++ Zelo pogosto povišana telesna temperatura, mrzlica (tresenje), bodisi zaradi okužbe (s febrilno nevtropenijo ali brez nje) bodisi povišana telesna temperatura morebiti zaradi imunološkega mehanizma.
++++ Poročali so o reakcijah na mestu infundiranja, vključno z bolečino na mestu infundiranja, rdečino, otekanjem in trombozo. Ekstravazacija lahko povzroči tudi lokalizirano bolečino in vnetje, ki je lahko hudo in vodi do zapletov, vključno z nekrozo, še posebej, če se oksaliplatin infundira v periferno veno (glejte poglavje 4.4).
Opis izbranih neželenih učinkov
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Incidenca pri bolnikih (%), glede na stopnjo
| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m² na vsaka 2 tedna | Zdravljenje metastatskega raka | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| Vse stopnje | St. 3 | St. 4 | Vse stopnje | St. 3 | St. 4 | |
| Anemija | 82,2 | 3 | <1 | 75,6 | 0,7 | 0,1 |
| Nevtropenija | 71,4 | 28 | 14 | 78,9 | 28,8 | 12,3 |
| Trombocitopenija | 71,6 | 4 | <1 | 77,4 | 1,5 | 0,2 |
| Febrilna nevtropenija | 5,0 | 3,6 | 1,4 | 0,7 | 0,7 | 0,0 |
Izkušnje neznane pogostnosti v obdobju po prihodu zdravila na trg
Hemolitično uremični sindrom Avtoimunska pancitopenija Pancitopenija
Sekundarna levkemija
Infekcijske in parazitske bolezni
Incidenca pri bolnikih (%)
| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m² na vsaka 2 tedna | Zdravljenje metastatskega rakaVse stopnje | Adjuvantno zdravljenjeVse stopnje |
| sepsa (vključno s sepso in nevtropenično sepso) | 1,5 | 1,7 |
Izkušnje neznane pogostnosti v obdobju po prihodu zdravila na trg
Septični šok, vključno s smrtnimi izidi.
Bolezni imunskega sistema
Incidenca alergijskih reakcij pri bolnikih (%), glede na stopnjo
| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m² na vsaka 2 tedna | Zdravljenje metastatskega raka | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| Vse stopnje | St. 3 | St. 4 | Vse stopnje | St. 3 | St. 4 | |
| Alergijske reakcije/alergija | 9,1 | 1 | <1 | 10,3 | 2,3 | 0,6 |
Bolezni živčevja
Škodljivi učinki oksaliplatina, ki omejujejo odmerek, so nevrološki. Vključujejo senzorično periferno nevropatijo, za katero sta značilni disestezija in/ali parestezija okončin s krči ali brez njih. Sprožilni dejavnik je pogosto mraz. Ti simptomi se pojavijo pri do 95 % zdravljenih bolnikov. Trajanje teh simptomov, ki se običajno ublažijo med posameznimi cikli zdravljenja, se povečuje s številom ciklov zdravljenja.
Pojav bolečine in/ali funkcionalnih motenj je, odvisno od trajanja simptomov, indikacija za
prilagoditev odmerka ali celo za prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Med omenjene funkcionalne motnje sodijo težave pri izvajanju finih gibov, ki so možna posledica senzorične okvare. Tveganje za pojav trajnih simptomov je pri kumulativnem odmerku 850 mg/m2 (10 ciklov zdravljenja) približno 10 %, pri kumulativnem odmerku 1020 mg/m2 (12 ciklov zdravljenja) pa 20 %.
V večini primerov se po dokončni prekinitvi zdravljenja nevrološki znaki in simptomi izboljšajo ali popolnoma popravijo. Šest mesecev po koncu adjuvantnega zdravljenja raka kolona 87 % bolnikov ni več imelo simptomov ali pa so bili ti blagi. Po 3 letih spremljanja je približno 3 % bolnikov imelo bodisi lokalizirane parestezije zmerne intenzitete (2,3 %) ali parestezije, ki lahko ovirajo izvajanje nekaterih dejavnosti (0,5 %).
Poročali so o akutnih nevrosenzoričnih pojavih (glejte poglavje 5.3). Ti se začnejo v nekaj urah po aplikaciji zdravila in se pogosto pojavijo ob izpostavljenosti mrazu. Ponavadi se kažejo kot prehodna parestezija, disestezija in hipoestezija. Pri 1 do 2 % bolnikov se lahko pojavi akutni sindrom faringolaringealne disestezije. Zanj so značilni subjektivni občutek disfagije ali dispneje/občutek dušenja brez kakršnih koli objektivnih znakov dihalne stiske (brez cianoze ali hipoksije), oziroma subjektiven občutek laringospazma ali bronhospazma (brez stridorja ali piskanja). V takšnih primerih so sicer uporabili antihistaminike in bronhodilatatorje, vendar pa ti simptomi hitro minejo tudi brez zdravljenja. Pojavnost tega sindroma se zmanjša s podaljšanjem časa infundiranja (glejte poglavje 4.4). Med občasno opaženimi drugimi simptomi so spazem čeljusti/nehotene mišične kontrakcije/trzanje mišic/mioklonus, nenormalna koordinacija/nenormalna hoja/ataksija/motnje ravnotežja, občutek tiščanja/pritiska/nelagodja/bolečine v grlu ali prsnem košu.
Pojavijo se lahko tudi disfunkcije kranialnih živcev, v povezavi z zgoraj navedenimi dogodki ali pa se disfunkcije kranialnih živcev pojavijo kot posamezni dogodki, kot so ptoza, diplopija, afonija/disfonija, hripavost, včasih opisana kot paraliza glasilk, nenormalni občutki na jeziku, disartrija, včasih opisana kot afazija, nevralgija trigeminusa/bolečina na obrazu/bolečina v očeh, zmanjšanje ostrine vida in nepravilnosti vidnega polja.
Med zdravljenjem z oksaliplatinom so poročali tudi o drugih nevroloških simptomih, kot so disartrija, izguba globokih tetivnih refleksov in Lhermittov znak. Poročali so tudi o posameznih primerih vnetja vidnega živca.
Izkušnje neznane pogostnosti v obdobju po prihodu zdravila na trg Konvulzije
Ishemične in hemoragične možganskožilne bolezni
Srčne bolezni
Izkušnje neznane pogostnosti v obdobju po prihodu zdravila na trg
Podaljšanje QT intervala, ki lahko vodi do ventrikularnih aritmij, vključno s Torsade de pointes, ki je
lahko smrten (glejte poglavje 4.4).
Akutni koronarni sindrom, vključno z miokardnim infarktom in koronarnim arteriospazmom in angino
pektoris pri bolnikih, zdravljenih z oksaliplatinom v kombinaciji s 5-FU in bevacizumabom.
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Izkušnje neznane pogostnosti v obdobju po prihodu zdravila na trg Laringospazem
Pljučnica in bronholitična pljučnica, vključno s smrtnimi izidi
Bolezni prebavil
Incidenca pri bolnikih (%), glede na stopnjo
| Oksaliplatin in 5-FU/FA 85 mg/m² na vsaka 2 tedna | Zdravljenje metastatskega raka | Adjuvantno zdravljenje | ||||
| Vse stopnje | St. 3 | St. 4 | Vse stopnje | St. 3 | St. 4 | |
| Navzea | 69,9 | 8 | <1 | 73,7 | 4,8 | 0,3 |
| Driska | 60,8 | 9 | 2 | 56,3 | 8,3 | 2,5 |
| Bruhanje | 49,0 | 6 | 1 | 47,2 | 5,3 | 0,5 |
| Mukozitis/Stomatitis | 39,9 | 4 | <1 | 42,1 | 2,8 | 0,1 |
Indicirani sta profilaksa in/ali zdravljenje z močnimi antiemetiki.
Huda driska/bruhanje lahko povzročita dehidracijo, paralitični ileus, zaporo črevesa, hipokaliemijo, metabolično acidozo in okvaro ledvic, še posebej, če se oksaliplatin uporablja v kombinaciji s 5-fluorouracilom (glejte poglavje 4.4).
Izkušnje neznane pogostnosti v obdobju po prihodu zdravila na trg Intestinalna ishemija, vključno s smrtnimi izidi (glejte poglavje 4.4). Razjeda in perforacija v prebavilih, ki sta lahko smrtni (glejte poglavje 4.4). Ezofagitis.
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Zelo redki (≤ 1/10.000):
Sindrom sinusoidne obstrukcije jeter, znan tudi kot veno-okluzivna bolezen jeter, ali patološki znaki, povezani s takšnimi boleznimi jeter, vključno s hepatično angiomatozo (peliosis hepatis), nodularno regenerativno hiperplazijo in perisinusoidno fibrozo. Klinični znaki so lahko portalna hipertenzija in/ali zvišanje vrednosti transaminaz.
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Izkušnje neznane pogostnosti v obdobju po prihodu zdravila na trg
Rabdomioliza, vključno s smrtnimi izidi (glejte poglavje 4.4).
Bolezni kože in podkožnega tkiva
Izkušnje neznane pogostnosti v obdobju po prihodu zdravila na trg
Preobčutljivostni vaskulitis
Bolezni sečil
Zelo redki (≤ 1/10.000):
Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis in akutna odpoved ledvic.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Farmakološke lastnosti - Oksaliplatin 5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), platinove spojine Oznaka ATC: L01XA03
Mehanizem delovanja
Oksaliplatin je antineoplastična učinkovina, ki spada v skupino spojin na osnovi platine pri katerih atom platine tvori kompleks z 1,2-diaminocikloheksanom (“DACH”) in oksalatno skupino.
Oksaliplatin je enojni enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksan-1,2-diamin-kN, kN'] [etandioato(2-
)-kO1, kO2] platina].
Oksaliplatin ima širok spekter citotoksičnega delovanja in vitro in protitumorskega delovanja in vivo v različnih sistemih tumorskih modelov, vključno z modeli kolorektalnega raka pri človeku. Oksaliplatin in vitro ter in vivo deluje tudi v različnih modelih, odpornih proti cisplatinu.
V kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) so tako in vitro kot in vivo ugotovili sinergistično citotoksično delovanje.
Mehanizem delovanja oksaliplatina še ni povsem pojasnjen, vendar pa študije tega mehanizma kažejo, da vodni derivati, ki nastanejo z biotransformacijo oksaliplatina, reagirajo z DNK. Tako nastanejo navzkrižne povezave med obema vijačnicama pa tudi znotraj posamezne vijačnice, kar moti sintezo DNK in je osnova za citotoksično in protitumorsko delovanje zdravila.
Klinična učinkovitost in varnost
Pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom je bila učinkovitost oksaliplatina (85 mg/m2, ponovljeno na vsaka dva tedna) v kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinsko kislino (5-FU/FA) opisana v treh kliničnih študijah:
-
V okviru zdravljenja prve izbire so v primerjalni študiji faze III EFC2962 z dvema krakoma
naključno razporedili 420 bolnikov bodisi v skupino, ki je prejemala samo 5-FU/FA (LV5FU2,
N=210) ali v skupino, ki je prejemala oksaliplatin v kombinaciji s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).
-
Pri predhodno zdravljenih bolnikih so v primerjalni študiji faze III EFC4584 s tremi kraki naključno razvrstili 821 bolnikov, neodzivnih na kombinacijo irinotekana (CPT-11) s 5-FU/FA, in sicer bodisi v skupino, ki je prejemala samo 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), v skupino, ki je prejemala samo oksaliplatin (N=275), ali pa v skupino, ki je prejemala kombinacijo oksaliplatina s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).
-
Nazadnje so v nenadzorovano študijo faze II EFC2964 vključili bolnike, neodzivne na zdravljenje samo s 5-FU/FA, ki so jih zdravili s kombinacijo oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).
Dve randomizirani klinični preskušanji, EFC2962 s terapijo prve izbire in EFC4584 pri predhodno zdravljenih bolnikih, sta pokazali pomembno večji delež odziva in daljše preživetje brez napredovanja bolezni (PBN; PFS - progression free survival) glede na čas do napredovanja bolezni (ČDN; TTP - time to progression) kot pri zdravljenju s samo 5-FU/FA. V študiji EFC4584, izvedeni pri predhodno zdravljenih neodzivnih bolnikih, razlika v medianem skupnem preživetju (SP; OS - overall survival) med kombinacijo oksaliplatin in 5-FU/FA ni bila statistično pomembna.
Stopnja odziva pri FOLFOX4 v primerjavi z LV5FU2
| Delež odziva, % (95 % interval zaupanja-IZ)Neodvisni radiološki pregled, analiza ZNZ (z namero zdravljenja) | LV5FU2 | FOLFOX4 | Monoterapija z oksaliplatinom |
| Zdravljenje prve izbire | 22 | 49 | n.s.* |
| EFC2962 | (16-27) | (42-56) | |
| Ocena odziva vsakih 8 tednov | |||
| Vrednost p = 0,0001 | |||
| Predhodno zdravljeni bolniki | |||
| EFC4584 | 0,7 | 11,1 | 1,1 |
| (neodzivni na CPT-11 + 5-FU / FA) | (0,0-2,7)) | (7,6-15,5) | (0,2- 3,2) |
| Ocena odziva vsakih 6 tednov | |||
| Vrednost p < 0,0001 | |||
| Predhodno zdravljeni bolniki | |||
| EFC2964 | n.s.* | 23 | n.s.* |
| (neodzivni na 5-FU / FA) | (13-36) | ||
| Ocena odziva vsakih 12 tednov | |||
* n.s.: Navedba smiselno ni potrebna.
Mediano preživetje brez napredovanja (PBN)/ Mediani čas do napredovanja (ČDN) pri FOLFOX4 v primerjavi z LV5FU2
| Mediano PBN/ČDN, meseci(95 % IZ)neodvisen radiološki pregled, analiza ZNZ | LV5FU2 | FOLFOX4 | Monoterapija z oksaliplatinom |
| Zdravljenje prve izbireEFC2962 (PBN) | 6,0(5,5-6,5) | 8,2(7,2-8,8) | n.s.* |
| Vrednost p (log-rank) = 0,0003 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC4584 (ČDN)(neodzivni na | 2,6(1,8-2,9) | 5,3(4,7-6,1) | 2,1(1,6-2,7) |
| CPT-11 + 5-FU/FA) | |||
| Vrednost p (log-rank) < 0,0001 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC2964(neodzivni na 5-FU/FA) | n.s.* | 5,1(3,1-5,7) | n.s.* |
* n.s.: Navedba smiselno ni potrebna.
Mediano skupno preživetje (SP) pri FOLFOX4 v primerjavi z LV5FU2
| Mediano SP, meseci (95 % IZ)Analiza ZNZ | LV5FU2 | FOLFOX4 | Monoterapija z oksaliplatinom |
| Zdravljenje prve izbireEFC2962 | 14,7(13,0-18,2) | 16,2(14,7-18,2) | NU* |
| Vrednost p (log-rank) = 0,12 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC4584*(neodzivni naCPT-11 + 5-FU/FA) | 8,8(7,3 – 9,3) | 9,9(9,1-10,5) | 8,1(7,2-8,7) |
| Vrednost p (log-rank) = 0,09 | |||
| Predhodno zdravljeni bolnikiEFC2964(neodzivni na 5-FU/FA) | n.s.* | 10,8(9,3-12,8) | n.s.* |
* n.s.: Navedba smiselno ni potrebna.
Med predhodno zdravljenimi bolniki (EFC4584), ki so bili izhodiščno simptomatski, so se z boleznijo povezani simptomi pomembno bolj izboljšali pri večjem deležu tistih, ki so dobivali oksaliplatin in 5-FU/FA, v primerjavi s tistimi, ki so dobivali samo 5-FU/FA (27,7 % v primerjavi s 14,6 %, p = 0,0033).
Pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni (EFC2962), med zdravljenima skupinama ni bilo statistične razlike v kakovosti življenjskih dimenzij. Vendar so bili rezultati ovrednotenja kakovosti življenja v kontrolnem kraku na splošno boljši, kar zadeva merjenje celotnega zdravstvenega stanja in bolečin, in slabši v oksaliplatinskem kraku, kar zadeva navzeo in bruhanje.
Pri adjuvantnem zdravljenju so v primerjani študiji faze III MOSAIC (EFC3313), naključno razporedili 2246 bolnikov (899 v stadiju II/ B2 po Dukesu in 1347 v stadiju III/ C po Dukesu) po popolni resekciji primarnega tumorja raka kolona. Bolnike so naključno razporedili bodisi na skupino zdravljeno samo s 5-FU/FA (LV5FU2, n = 1123, B2/C = 448/675) bodisi na skupino zdravljeno s kombinacijo oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4, n = 1123, B2/C = 451/672).
EFC 3313, 3-letno preživetje brez bolezni (analiza ZNZ)* za celotno populacijo
| Krak zdravljenja | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Delež 3-letnega preživetja brez bolezni (95 % IZ) | 73,3(70,6-75,9) | 78,7(76,2-81,1) |
| Razmerje tveganj (95 % IZ) | 0,76(0,64-0,89) | |
| Stratificirani log-rank test | p=0,0008 | |
* mediano spremljanje 44,2 meseca (vse bolnike so spremljali vsaj 3 leta)
Študija je pokazala pomembno izboljšanje 3-letnega preživetja brez bolezni (glede na celoto) v skupini zdravljeni s kombinacijo oksaliplatina in 5-FU/FA (FOLFOX4) v primerjavi s skupino zdravljeno samo s 5-FU/FA (LV5FU2).
EFC 3313, 3-letno preživetje brez bolezni (analiza ZNZ)* glede na stadij bolezni
| Stadij bolezni bolnika | Stadij II (B2 po Dukesu) | Stadij III (C po Dukesu) | ||
| Krak zdravljenja | LV5FU2 | FOLFOX4 | LV5FU2 | FOLFOX4 |
| Delež 3-letnega preživetja brez | ||||
| bolezni | 84,3 | 87,4 | 65,8 | 72,8 |
| (95 % IZ) | (80,9-87,7) | (84,3-90,5) | (62,2-69,5) | (69,4- |
| 76,2) | ||||
| Razmerje tveganj (95 % IZ) | 0,79 | 0,75 | ||
| (0,57-1,09) | (0,62-0,90) | |||
| Stratificirani log-rank test | p=0,151 | p=0,002 | ||
* Mediano spremljanje 44,2 meseca (vse bolnike so spremljali vsaj 3 leta)
Skupno preživetje (analiza ZNZ)
V času analize 3-letnega preživetja brez bolezni, kar je bil osnovni cilj preskušanja MOSAIC, je bilo še vedno živih 85,1 % bolnikov v kraku FOLFOX4, v primerjavi s 83,8 % bolnikov iz kraka LV5FU2. To pomeni 10 % skupno zmanjšanje tveganja za umrljivost (gledano na celoto) v prid zdravljenju FOLFOX4, ki pa ni bilo statistično značilno (razmerje tveganj = 0,90).
Vrednosti za krak FOLFOX4 v primerjavi s krakom LV5FU2 so bile: 92,2 % v primerjavi z 92,4 % v podskupini bolnikov s stadijem II (B2 po Dukesu) (razmerje tveganj = 1,01) in 80,4 % v primerjavi z 78,1 % v podskupini bolnikov s stadijem III (C po Dukesu) (razmerje tveganj = 0,87).
Pediatrična populacija
Monoterapija z oksaliplatinom je bila ovrednotena pri pediatrični populaciji v dveh študijah faze I (69 bolnikov) in dveh študijah faze II (166 bolnikov). Skupno je bilo zdravljenih 235 pediatričnih bolnikov (starih od 7 mesecev do 22 let) s čvrstimi tumorji. Učinkovitosti monoterapije z oksaliplatinom pri zdravljenju pediatrične populacije niso dokazali. V obeh študijah faze II je bilo vključevanje novih bolnikov ustavljeno zaradi pomanjkanja odzivnosti tumorjev.
Absorpcija in porazdelitev
Farmakokinetika posameznih zdravilnih učinkovin ni bila določena. Farmakokinetika ultrafiltrabilne platine, ki predstavlja mešanico vseh nevezanih, aktivnih in neaktivnih oblik platine, po 2-urni infuziji oksaliplatina v odmerku 130 mg/m2 na vsake tri tedne v 1 do 5 ciklih in oksaliplatina v odmerku
85 mg/m2 na vsaka dva tedna v 1 do 3 ciklih, je bila naslednja:
Povzetek ocen farmakokinetičnih parametrov platine v ultrafiltratu po večkratnih odmerkih oksaliplatina 85 mg/m2 na vsaka dva tedna ali 130 mg/m2 na vsake tri tedne.
| Odmerek | Cmax | AUC0-48 | AUC | t1/2α | t1/2β | t1/2γ | Vss | CL |
| μg/ml | μg*h/ml | μg*h/ml | h | h | h | l | l/h |
| 85 mg/m2 | ||||||||
| Povprečje | 0,814 | 4,19 | 4,68 | 0,43 | 16,8 | 391 | 440 | 17,4 |
| SD | 0,193 | 0,647 | 1,40 | 0,35 | 5,74 | 406 | 199 | 6,35 |
| 130 mg/m2 | ||||||||
| Povprečje | 1,21 | 8,20 | 11,9 | 0,28 | 16,3 | 273 | 582 | 10,1 |
| SD | 0,10 | 2,40 | 4,60 | 0,06 | 2,90 | 19,0 | 261 | 3,07 |
Povprečni vrednosti AUC0-48, in Cmax sta bili določeni v 3. ciklu (85 mg/m2) ali v 5. ciklu (130 mg/m2).
Povprečne vrednosti AUC, Vss in CL so bile določene v 1. ciklu.
Vrednosti Cmax, AUC, AUC0-48, Vss in CL so bile določene z nerazdelčno analizo.
Vrednosti t1/2α, t1/2β, in t1/2γ so bile določene z razdelčno analizo (združeni cikli 1 - 3).
Po 2-urni infuziji je 15 % aplicirane platine prisotne v sistemskem obtoku, preostalih 85 % pa se hitro porazdeli v tkiva ali izloči s sečem. Zaradi ireverzibilne vezave na eritrocite in plazmo je razpolovni čas platine v teh tkivih (matrikah) podoben času naravne premene (razmerje med razgradnjo in tvorbo) eritrocitov in serumskega albumina. Pri aplikaciji odmerka 85 mg/m2 na vsaka dva tedna ali odmerka 130 mg/m2 na vsake tri tedne v ultrafiltratu plazme niso opazili kopičenja zdravila, stanje dinamičnega ravnovesja pa je bilo v tem tkivu (matriki) doseženo v 1. ciklu. Inter- in intra- individualna variabilnost sta na splošno nizki.
Biotransformacija
Velja mnenje, da biotransformacija zdravila in vitro temelji na neencimski razgradnji. Ni dokazov za
presnovo diaminocikloheksanskega (DACH) obroča s pomočjo citokroma P450.
Biotransformacija oksaliplatina pri bolnikih je obsežna. Na koncu 2-urne infuzije v ultrafiltratu plazme niso zaznali zdravilne učinkovine v nespremenjeni obliki. Ob poznejših časovnih točkah so v sistemskem krvnem obtoku ugotovili več citotoksičnih produktov biotransformacije, vključno z monokloro-, dikloro- in diakvo-DACH platino, ter številnimi neaktivnimi konjugati.
Izločanje
Platina se izloča predvsem z urinom in se večinoma odstrani iz telesa v 48 urah po aplikaciji zdravila. Do 5. dne se je približno 54 % celotnega odmerka pojavilo v urinu in manj kot 3 % v blatu.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Vpliv okvare ledvic na razpoložljivost oksaliplatina je bil ovrednoten pri bolnikih z različnimi stopnjami delovanja ledvic. Bolniki kontrolne skupine, ki je zajemala bolnike z normalnim delovanjem ledvic, (CLcr > 80 ml/min, n=12), ter bolniki iz skupine z blago (CLcr = 50 do 80 ml/min, n=13) in zmerno okvaro ledvic (CLcr= 30 do 49 ml/min, n=11) so prejeli oksaliplatin v odmerku 85 mg/m2.
Bolniki s hudo okvaro ledvic (CLcr < 30 ml/min, n=5) so prejeli oksaliplatin v odmerku 65 mg/m2. Mediana izpostavljenost je trajala 9, 4, 6 in 3 cikle, farmakokinetični podatki, pridobljeni po prvem ciklu, pa se nanašajo na 11, 13, 10 in 4 bolnike (v tem vrstnem redu).
Opazili so povečanje AUC plazemskega ultrafiltrata (PUF - plasma ultrafiltrate) platine, povečanje razmerja med AUC in odmerkom (AUC/odmerek) ter zmanjšanje celotnega in ledvičnega očistka ter zmanjšanje Vss, še posebej pri skupini bolnikov s hudo okvaro ledvic (majhno število bolnikov).
Ocenjene povprečne vrednosti razmerja AUC/odmerek pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic v primerjavi z razmerjem AUC/odmerek pri kontrolni skupini bolnikov z normalnim delovanjem ledvic
(določenih z 90 % IZ) so bile 1,36 (1,08; 1,71) pri bolnikih z blago okvaro ledvic, 2,34 (1,82; 3,01) pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic in 4,81 (3,49; 6,64) pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.
Izločanje oksaliplatina je pomembno povezano z očistkom kreatinina. Celotni očistek (CL) PUF platine je bil 0,74 (0,59; 0,92) pri bolnikih z blago okvaro ledvic, 0,43 (0,33; 0,55) pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic in 0,21 (0,15; 0,29) pri bolnikih s hudo okvaro ledvic. Vrednosti za Vss pa so bile 0,52 (0,41; 0,65) pri bolnikih z blago okvaro ledvic, 0,73 (0,59; 0,91) pri bolnikih z zmerno in
0,27 (0,20; 0,36) pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.
Celotni telesni očistek PUF platine se je torej zmanjšal za 26 % pri blagi, 57 % pri zmerni in 79 % pri hudi okvari ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.
Ledvični očistek PUF platine se je pri bolnikih z okvaro ledvic zmanjšal za 30 % pri blagi, 65 % pri zmerni in 84 % pri hudi okvari ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.
Do povečanja beta razpolovnega časa PUF platine z naraščajočo stopnjo okvare ledvic je prišlo predvsem v skupini bolnikov s hudo okvaro ledvic. Kljub majhnemu številu bolnikov s hudo okvaro ledvic so izsledki te študije pomembni pri predpisovanju oksaliplatina bolnikom s hudo okvaro ledvic in se jih mora upoštevati pri predpisovanju oksaliplatina bolnikom z okvaro ledvic (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Farmacevtski podatki - Oksaliplatin 5 mg/ml
Razredčenega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili v isti infuzijski vreči ali isti infuzijski cevki. Po navodilih za uporabo, opisanih v poglavju 6.6, lahko oksaliplatin dajemo sočasno s folinsko kislino (FA) po infuzijski liniji z nastavkom v obliki črke Y.
-
NE mešajte z alkalnimi zdravili ali raztopinami, zlasti ne s 5-fluorouracilom (5-FU) in s pripravki folinske kisline (FA), ki kot pomožno snov vsebujejo trometamol in z drugimi zdravilnimi učinkovinami v obliki trometamolijevih soli. Alkalna zdravila ali raztopine neugodno vplivajo na stabilnost oksaliplatina (glejte poglavje 6.6).
-
NE redčite oksaliplatina s fiziološko raztopino ali z drugimi raztopinami, ki vsebujejo kloridne
ione (vključno s kalcijevimi, kalijevimi ali natrijevimi kloridi).
-
NE mešajte z drugimi zdravili v isti infuzijski vreči ali v isti infuzijski liniji (glejte poglavje 6.6
za navodila o sočasni uporabi s folinsko kislino).
-
NE uporabljajte injekcijskega pribora, ki vsebuje aluminij.
Neodprta viala: 2 leti
Dokazano je bilo, da je raztopina, pripravljena v 5 % raztopini glukoze (50 mg/ml), kemijsko in fizikalno stabilna 48 ur, če se jo shranjuje pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, in 24 ur, če se jo hrani na 25 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino, pripravljeno za infundiranje, uporabiti takoj.
Če se je ne uporabi takoj po pripravi, so čas shranjevanja med uporabo in razmere pred uporabo odgovornost uporabnika. Čas shranjevanja načeloma ne sme biti daljši od 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C, razen če je bilo razredčenje opravljeno v nadzorovanih, validiranih, aseptičnih razmerah.
Zdravilo ne zahteva nobenih posebnih pogojev shranjevanja. Ne shranjujte v hladilniku ali zamrzujte. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Dvajset mililitrska, prozorna, steklena viala iz stekla tipa I, z zamaškom iz bromobutila in sivo snemno zaporko iz aluminija vsebuje 10 ml koncentrata.
Dvajset mililitrska, prozorna, steklena viala iz stekla tipa I, z zamaškom iz bromobutila in rdečo
snemno zaporko iz aluminija vsebuje 20 ml koncentrata.
Petdeset mililitrska, prozorna, steklena viala iz stekla tipa I, z zamaškom iz bromobutila in sivo snemno zaporko iz aluminija vsebuje 40 ml koncentrata.
Velikost pakiranja: 1 viala v škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Kot pri drugih potencialno toksičnih spojinah je tudi pri ravnanju z raztopinami oksaliplatina in njihovi pripravi potrebna previdnost.
Navodila za ravnanje z zdravilom
Zdravstveno osebje mora pri uporabi tega citotoksičnega zdravila upoštevati vse potrebne previdnostne
ukrepe in tako zagotoviti zaščito zdravstvenega delavca in njegovega okolja.
Raztopine citotoksičnih zdravil za infudiranje mora pripravljati ustrezno usposobljeno in specializirano osebje, ki pozna uporabljena zdravila. Raztopine je treba pripravljati v pogojih, ki ohranjajo integriteto zdravila in zaščito okolja, še posebej pa zaščito osebja, ki ravna s temi zdravili, in v skladu z bolnišničnimi predpisi. Raztopine je treba pripravljati v posebnem, le za to namenjenem prostoru, v katerem je prepovedano kaditi, jesti ali piti.
Zdravstveno osebje mora imeti na voljo ustrezno opremo za ravnanje s tovrstnimi zdravili, predvsem halje z dolgimi rokavi, zaščitne maske, pokrivala, zaščitna očala, sterilne rokavice za enkratno uporabo, zaščitna pregrinjala za delovno površino, vsebnike in zbirne vrečke za odpadke.
Z izločki in izbruhano vsebino je treba ravnati previdno.
Nosečnice je treba opozoriti, da ne smejo delati s citotoksičnimi zdravili.
Vsak poškodovani vsebnik je treba obravnavati z enako previdnostjo; obravnavati ga je potrebno kot kontaminirani odpadek.
Kontaminirane odpadke je treba sežgati v primerno označenih trdnih vsebnikih. Glejte poglavje “Odstranjevanje zdravila” v nadaljevanju.
Če pride koncentrat ali raztopina za infundiranje oksaliplatina v stik s kožo ali s sluznicami, morate prizadeti predel nemudoma in temeljito sprati z vodo.
Posebni previdnostni ukrepi za dajanje zdravila
-
NE uporabljajte injekcijskega pribora, ki vsebuje aluminij.
-
NE aplicirajte nerazredčenega zdravila.
-
Za redčenje smete uporabiti le 5 % raztopino glukoze (50 mg/ml) za infundiranje. Raztopine za infundiranje NE smete pripraviti ali redčiti z natrijevim kloridom ali z drugimi raztopinami, ki vsebujejo kloride.
-
NE mešajte s katerimi koli drugimi zdravili v isti infuzijski vreči ali jih aplicirajte sočasno skozi isto infuzijsko linijo.
-
NE mešajte z alkalnimi zdravili ali raztopinami, še posebej ne s 5-fluorouracilom (5-FU), s pripravki folinske kisline (FA), ki kot pomožno snov vsebujejo trometamol, in z drugimi učinkovinami v obliki trometamolijevih soli. Alkalna zdravila ali raztopine neugodno vplivajo na stabilnost oksaliplatina.
Navodila za uporabo zdravila s folinsko kislino (FA) (v obliki kalcijevega ali dinatrijevega folinata) Oksaliplatin 85 mg/m2 intravenska infuzija v 250 do 500 mililitrih 5 % raztopine glukoze (50 mg/ml) se daje sočasno z intravensko infuzijo folinske kisline (FA) v 5 % (50 mg/ml) raztopini glukoze v času od 2 do 6 ur skozi infuzijsko linijo z nastavkom v obliki črke Y, ki se namesti tik pred mesto infundiranja.
Teh dveh zdravil se ne sme mešati v isti infuzijski vreči. Folinska kislina (FA) ne sme kot pomožno snov vsebovati trometamol. Razredči se jo lahko le z izotonično 5 % raztopino glukoze (50 mg/ml). V nobenem primeru se je ne sme redčiti z alkalnimi raztopinami, raztopino natrijevega klorida ali raztopinami, ki vsebujejo kloride.
Navodila za uporabo s 5-fluorouracilom
Oksaliplatin je treba vedno aplicirati pred fluoropirimidini, to je pred 5-fluorouracilom (5-FU). Po aplikaciji oksaliplatina morate infuzijsko cevko najprej sprati, šele nato se lahko bolniku aplicira 5-fluorouracil (5-FU).
Redčenje za intravensko infundiranje
Iz viale (vial) povlecite potrebno količino koncentrata in ga nato razredčite z 250 do 500 mililitri 5 % raztopine glukoze (50 mg/ml), da dobite koncentracijo oksaliplatina med 0,20 mg/ml in 0,70 mg/ml. Fizikalno-kemijska stabilnost raztopine oksaliplatina je bila dokazana v razponu koncentracij od 0,20 mg/ml do 2,0 mg/ml.
Aplicirajte v obliki intravenske infuzije.
Dokazano je bilo, da je raztopina, pripravljena v 5 % raztopini glukoze (50 mg/ml), kemijsko in fizikalno stabilna 48 ur, če se jo shranjuje pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, in 24 ur, če se jo hrani na 25 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino, pripravljeno za infundiranje, uporabiti takoj.
Če se raztopine ne uporabi takoj po pripravi, so čas shranjevanja med uporabo in razmere pred uporabo odgovornost uporabnika. Čas shranjevanja načeloma ne sme biti daljši od 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C, razen če je bilo razredčenje opravljeno v nadzorovanih, validiranih, aseptičnih razmerah.
Pred uporabo morate raztopino vizualno pregledati. Uporabiti smete le prozorno raztopino brez vidnih delcev.
Zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo. Vso neuporabljeno raztopino za infundiranje je
potrebno zavreči (glejte poglavje “Odstranjevanje zdravila” v nadaljevanju).
Za redčenje NIKOLI ne uporabljajte raztopine natrijevega klorida ali raztopin, ki vsebujejo klorid.
Kompatibilnost raztopine oksaliplatina za infundiranje je bila preskušena v reprezentativnih kompletih za aplikacijo, na osnovi PVC.
Infuzija
Uporaba oksaliplatina ne zahteva predhodne hidracije.
Oksaliplatin, razredčen v 250 do 500 ml 5 % raztopine glukoze, tako da dobljena koncentracija ni manjša od 0,20 mg/ml, je treba infundirati skozi centralno vensko linijo ali v periferno veno v času od 2 do 6 ur. Če se oksaliplatin uporablja skupaj s 5-fluorouracilom (5-FU), je treba najprej infundirati oksaliplatin in šele nato 5-fluorouracil (5-FU).
Odstranjevanje zdravila
Ostanke zdravila in vse materiale, ki so bili uporabljeni za razredčenje in aplikacijo zdravila, je treba uničiti v skladu s standardnimi bolnišničnimi postopki, ki veljajo za citotoksična zdravila in v skladu z lokalnimi predpisi o odstranjevanju nevarnih odpadkov.