Farmakoterapevtska skupina: zdravilo za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije, oznaka ATC: J05AR20

Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Biktegravir je zaviralec prenosa zapisa integraze, (INSTI – integrase strand transfer inhibitor), ki se veže na aktivno mesto integraze in zavira vgradnjo retrovirusne deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki je bistvena za replikacijski cikel HIV. Biktegravir deluje proti HIV-1 in HIV-2.

Emtricitabin je nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NRTI – nucleoside reverse transcriptase inhibitor) in analog 2’-deoksicitidina. Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat zavira podvajanje HIV z vgraditvijo v virusno DNA z reverzno transkriptazo (RT) HIV, kar povzroči prekinitev verige DNA. Emtricitabin je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze (NtRTI – nucleotide reverse transcriptase inhibitor) in fosfonoamidatno predzdravilo tenofovirja (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid prodira v celice in je zaradi večje stabilnosti v plazmi in aktivacije v celici s hidrolizo s pomočjo katepsina A bolj učinkovit kot dizoproksiltenofovirat pri koncentriranju tenofovirja v mononuklearnih celicah v periferni krvi (PBMC – peripheral blood mononuclear cells) (vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in makrofagih. Znotrajcelični tenofovir se nato fosforilira v farmakološko aktivni presnovek tenofovir difosfat. Tenofovir difosfat zavira podvajanje HIV z vgraditvijo v virusno DNA z RT HIV, kar povzroči prekinitev verige DNA. Tenofovir je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV.

Protivirusna aktivnost in vitro

Protivirusna aktivnost biktegravirja proti laboratorijskim in kliničnim izolatom HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, PBMC, primarnih monocitnih/makrofagnih celicah in T-limfocitih CD4+. Vrednosti 50-odstotno učinkovite koncentracije (EC⁵⁰) za biktegravir so bile v razponu od

< 0,05 do 6,6 nM. Za protein prilagojena vrednost EC⁹⁵ biktegravirja je bila 361 nM (0,162 µg/ml) za divji tip virusa HIV-1. Biktegravir je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi proti skupini HIV-1 (M, N, O), vključno s podtipi A, B, C, D, E, F in G (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu < 0,05 do 1,71 nM), in aktivnost proti HIV-2 (EC⁵⁰ = 1,1 nM).

Protivirusna aktivnost emtricitabina proti laboratorijskim in kliničnim izolatom HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, celični liniji MAGI CCR5 in PBMC. Vrednosti EC⁵⁰ za emtricitabin so bile v razponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, in G virusa HIV-1 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,007 do 0,075 µM) in aktivnost proti virusu HIV-2 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,007 do

1,5 µM).

Protivirusna aktivnost tenofoviralafenamida proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 podtipa B je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, PBMC, primarnih monocitnih/makrofagnih celicah in T-limfocitih CD4+. Vrednosti EC⁵⁰ za tenofoviralafenamid so bile v razponu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofoviralafenamid je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi vseh skupin HIV-1 (M, N in O), vključno s podtipi A, B, C, D, E, F in G (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,10 do 12,0 nM) in je pokazal aktivnost proti virusu HIV-2 (vrednosti EC⁵⁰ so bile v razponu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistenca

In vitro

V celični kulturi so bili selekcionirani izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo na biktegravir. V eni selekcionirani kulturi so se pojavile aminokislinske substitucije M50I in R263K; fenotipska občutljivost na biktegravir je bila zmanjšana za 1,3-krat za M50I, 2,2-krat za R263K in 2,9-krat za M50I + R263K. V drugi selekcionirani kulturi so se pojavile aminokislinske substitucije T66I in S153F; fenotipska občutljivost na biktegravir se je spremenila za 0,4-krat za T66I, 1,9-krat za S153F in 0,5-krat za T66I + S153F.

V celični kulturi so bili izbrani izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo na emtricitabin in mutacijo M184V/I v RT HIV-1.

V celični kulturi so bili izbrani izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo na tenofoviralafenamid in mutacijo K65R v RT HIV-1; poleg tega so prehodno opazili mutacijo K70E v HIV-1 RT. Izolati HIV-1 z mutacijo K65R imajo nizko zmanjšano občutljivost za abakavir, emtricitabin, tenofovir in lamivudin. In vitro študije selekcije rezistence na zdravilo s tenofoviralafenamidom niso pokazale razvoja rezistence visoke stopnje po podaljšanju kulture.

In vivo

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih (študiji GS-US-380-1489 in GS-US-380-1490) do konca

144. tedna dvojno slepe faze ali 96. tedna odprte podaljšane faze noben bolnik, ki je dobival zdravilo Biktarvy, s HIV-1 RNA ≥ 200 kopij/ml v času potrjene virusne neodzivnosti ali ob predčasni prekinitvi zdravljenja s študijskim zdravilom ni imel HIV-1 z genotipsko ali fenotipsko rezistenco na biktegravir, emtricitabin ali tenofoviralafenamid v končni populacijski analizi rezistence (n = 11 s podatki). Ob vstopu v študijo je imel en predhodno nezdravljen bolnik obstoječe mutacije

Q148H + G140S, povezane z rezistenco na INSTI, in je imel HIV-1 RNA < 50 kopij/ml od 4. do

144. tedna. Poleg tega je imelo šest bolnikov predhodno obstoječo mutacijo T97A, povezano z rezistenco na INSTI; vsi so imeli HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v 144. tednu ali ob zadnjem obisku.

Pri bolnikih z virološko supresijo (študiji GS-US-380-1844 in GS-US-380-1878) noben bolnik, ki je prejemal zdravilo Biktarvy, s HIV-1 RNA ≥ 200 kopij/ml v času potrjene virusne neodzivnosti,

v 48. tednu ali ob predčasni prekinitvi zdravljenja s študijskim zdravilom ni imel HIV-1 z genotipsko ali fenotipsko rezistenco na biktegravir, emtricitabin ali tenofoviralafenamid v končni populacijski analizi rezistence (n = 2).

Navzkrižna rezistenca

Občutljivost biktegravirja so testirali za 64 kliničnih izolatov, rezistentnih na INSTI (20 z eno substitucijo in 44 z 2 ali več substitucijami). Med njimi so imeli izolati z enojno ali dvojno mutacijo, ki niso imeli Q148H/K/R, in 10 od 24 izolatov s Q148H/K/R z dodatno substitucijo, povezano z rezistenco INSTI, ≤ 2,5-krat zmanjšano občutljivost na biktegravir; > 2,5-krat zmanjšana občutljivost na biktegravir je bila ugotovljena za 14 od 24 izolatov, ki so vsebovali substitucijo G140A/C/S in Q148H/R/K v integrazi. Med temi je imelo 9 od 14 izolatov dodatne mutacije na L74M, T97A ali E138A/K. V ločeni študiji so imele lokacijsko usmerjene mutante z G118R za 3,4-krat,

T97A + G118R pa za 2,8-krat zmanjšano občutljivost za biktegravir. Pomen teh podatkov o navzkrižni rezistenci in vitro je treba v klinični praksi še ugotoviti.

Biktegravir je pokazal ekvivalentno protivirusno aktivnost proti 5 na nenukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (NNRTI)-rezistentnim, 3 na NRTI-rezistentnim in 4 na zaviralce proteaze

(PI)-rezistentnim mutiranim klonom HIV-1 v primerjavi s sevom divjega tipa.

Virusi, rezistentni na emtricitabin, s substitucijo M184V/I, so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin, vendar so ohranili občutljivost za didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin.

Mutaciji K65R in K70E povzročita manjšo občutljivost za abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin in tenofovir, vendar ohranita občutljivost za zidovudin. Proti več nukleozidom rezistenten HIV-1 z dvojno insercijsko mutacijo T69S ali mutacijskim kompleksom Q151M, vključno s K65R, je pokazal zmanjšano občutljivost za tenofoviralafenamid.

Klinični podatki

Učinkovitost in varnost zdravila Biktarvy pri predhodno nezdravljenih odraslih bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, temelji na 48-tedenskih in 144-tedenskih podatkih iz dveh randomiziranih, dvojno slepih študij, nadzorovanih z učinkovino, GS-US-380-1489 (n = 629) in GS-US-380-1490 (n = 645). Poleg tega so na voljo dodatni podatki o učinkovitosti in varnosti pri odraslih, ki so v neobvezni podaljšani fazi teh študij po 144. tednu odprto prejemali zdravilo Biktarvy dodatnih 96 tednov

(n = 1.025).

Učinkovitost in varnost zdravila Biktarvy pri odraslih bolnikih z virusno supresijo, okuženih z virusom HIV-1, temelji na 48-tedenskih podatkih iz randomizirane, dvojno slepe študije, nadzorovane z učinkovino, GS-US-380-1844 (n = 563); in iz randomizirane, odprte študije, nadzorovane z učinkovino, GS-US-380-1878 (n = 577).

Predhodno nezdravljeni bolniki, okuženi z virusom HIV-1

V študiji GS-US-380-1489 so bolnike randomizirali v razmerju 1:1 za biktegravir/emtricitabin/ tenofoviralafenamid (B/F/TAF) (n = 314) ali abakavir/dolutegravir/lamivudin (600/50/300 mg) (n = 315) enkrat dnevno. V študiji GS-US-380-1490 so bolnike randomizirali v razmerju 1:1 za

B/F/TAF (n = 320) ali dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid (50 + 200/25 mg) (n = 325) enkrat dnevno.

V študijah GS-US-380-1489 in GS-US-380-1490 je bila povprečna starost 35 let (razpon 18–77), 89 % je bilo moških, 58 % je bilo belcev, 33 % je bilo črncev in 3 % so bili Azijci. Štiriindvajset odstotkov (24 %) bolnikov je bilo španskega/latinskoameriškega porekla. Prevalenca različnih

podtipov je bila primerljiva v vseh treh skupinah zdravljenja, pri čemer je v obeh skupinah prevladoval podtip B; 11 % jih ni bilo podtipov B. Povprečna izhodiščna vrednost HIV-1 RNA v plazmi je bila

4,4 log¹⁰ kopij/ml (razpon 1,3–6,6). Povprečno število celic CD4+ ob izhodišču je bilo 460 celic/mm³ (razpon 0–1.636) in 11 % je imelo število celic CD4+ manj kot 200 celic/mm³. 18 % bolnikov je imelo izhodiščno virusno obremenitev več kot 100.000 kopij/ml. V obeh študijah so bolnike stratificirali glede na HIV-1 RNA ob izhodišču (manj kot ali enako 100.000 kopij/ml, več kot 100.000 kopij/ml do manj kot ali enako 400.000 kopij/ml in več kot 400.000 kopij/ml), na število celic CD4+ (manj kot

50 celic/μl, 50-199 celic/μl ali več kot ali enako 200 celic/μl), ter po regiji (ZDA ali zunaj ZDA).

Izidi zdravljenja za študiji GS-US-380-1489 in GS-US-380-1490 do konca 48. in 144. tedna so predstavljeni v preglednici 3.

Preglednica 3: Združeni virološki izidi študij GS-US-380-1489 in GS-US-380-1490 v 48. tednu^a in

144. tednu^b

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtricitabin/tenofoviralafenamid

1. Okno v 48. tednu je med 295. in 378. dnevom (vključno z njima).

2. Okno v 144. tednu je med 967. in 1050. dnevom (vključno z njima).

3. Združeno iz študije GS-US-380-1489 (n = 314) in študije GS-US-380-1490 (n = 320).

4. Študija GS-US-380-1489.

5. Študija GS-US-380-1490.

6. Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. ali 144. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka (n = 0), bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka (B/F/TAF n = 12 in 15; ABC/DTG/3TC n = 2 in 7; DTG+F/TAF n = 3 in 6 v 48. oz. 144. tednu), in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

7. Vključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do časovnega okna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.

8. Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

Učinkovitost B/F/TAF pri doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml tako v 48. kot tudi 144. tednu ni bila slabša v primerjavi z abakavirjem/dolutegravirjem/lamivudinom in

dolutegravirjem + emtricitabinom/tenofoviralafenamidom. Izidi zdravljenja med skupinami zdravljenja so bili podobni v podskupinah glede na starost, spol, raso, virusno obremenitev ob izhodišču, število celic CD4+ ob izhodišču in regijo.

V študijah GS-US-380-1489 in GS-US-380-1490 je bilo povprečno povečanje števila celic CD4+ od izhodišča do 144. tedna 288, 317 oz. 289 celic/mm³ za združene skupine B/F/TAF, abakavirja/dolutegravirja/lamivudina oz. dolutegravirja + emtricitabina/tenofoviralafenamida.

V neobvezni 96-tedenski odprti podaljšani fazi študij GS-US-380-1489 in GS-US-380-1490 so bolniki dosegli in ohranjali visoke stopnje virološke supresije.

Bolniki z virološko supresijo, okuženi z virusom HIV-1

V študiji GS-US-380-1844 so učinkovitost in varnost prehoda z režima

dolutegravir + abakavir/lamivudin ali abakavir/dolutegravir/lamivudin na B/F/TAF ocenili v randomizirani, dvojno slepi študiji odraslih z virološko supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml), okuženih z virusom HIV-1 (n = 563). Bolniki so morali biti na izhodiščnem režimu pred vstopom v študijo vsaj 3 mesece stabilno supresirani (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 za prehod na B/F/TAF ob izhodišču (n = 282) ali za nadaljevanje izhodiščnega protiretrovirusnega režima (n = 281). Bolniki so bili povprečno stari 45 let (razpon 20–71), 89 % je bilo moških, 73 % je bilo belcev in 22 % je bilo črncev. Sedemnajst odstotkov (17 %) bolnikov je bilo hispanskega/latinskoameriškega porekla. Prevalenca različnih podtipov HIV-1 je bila primerljiva v vseh skupinah zdravljenja, pri čemer je v obeh skupinah prevladoval podtip B; 5 % jih ni bilo podtipov B. Povprečno število celic CD4+ ob izhodišču je bilo 723 celic/mm³ (razpon 124–2.444).

V študiji GS-US-380-1878 so učinkovitost in varnost prehoda z abakavirja/lamivudina ali emtricitabina/dizoproksiltenofovirijevega fumarata (200/300 mg) plus atazanavir ali darunavir (okrepljen s kobicistatom ali ritonavirjem) v primerjavi z B/F/TAF ocenili v randomizirani, odprti študiji odraslih bolnikov z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1 (n = 577). Bolniki so morali biti na izhodiščnem režimu vsaj 6 mesecev stabilno supresirani in niso smeli biti predhodno zdravljeni z nobenim INSTI. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 za prehod na B/F/TAF (n = 290) ali za nadaljevanje izhodiščnega protiretrovirusnega režima (n = 287). Bolniki so bili povprečno stari 46 let (razpon 20–79), 83 % je bilo moških, 66 % je bilo belcev in 26 % je bilo črncev. Devetnajst odstotkov (19 %) bolnikov je bilo hispanskega/latinskoameriškega porekla. Povprečno število celic CD4+ ob izhodišču je bilo 663 celic/mm³ (razpon 62–2582). Prevalenca različnih podtipov je bila primerljiva v vseh skupinah zdravljenja, pri čemer je v obeh skupinah prevladoval podtip B; 11 % jih ni bilo podtipov B. Bolniki so bili stratificirani glede na predhodni režim zdravljenja. Ob izhodišču je 15 % bolnikov prejemalo abakavir/lamivudin plus atazanavir ali darunavir (okrepljen s kobicistatom ali ritonavirjem) in 85 % bolnikov je prejemalo emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat plus atazanavir ali darunavir (okrepljen s kobicistatom ali ritonavirjem).

Izidi zdravljenja za študijo GS-US-380-1844 in študijo GS-US-380-1878 do konca 48. tedna so predstavljeni v preglednici 4.

Preglednica 4: Virološki izidi študij GS-US-380-1844 in GS-US-380-1878 v 48. tednu^a

ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin

1. Okno v 48. tednu je med 295. in 378. dnevom (vključno z njima).

2. Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

3. Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

V nobeni od študij ni bila učinkovitost B/F/TAF slabša od kontrolnega režima. Izidi zdravljenja med skupinami zdravljenja so bili podobni v podskupinah glede na starost, spol, raso in regijo.

V študiji GS-US-380-1844 je bila povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča v 48. tednu

-31 celic/mm³ pri bolnikih, ki so prešli na B/F/TAF, in 4 celice/mm³ pri bolnikih, ki so ostali na abakavirju/dolutegravirju/lamivudinu. V študiji GS-US-380-1878 je bila povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča v 48. tednu 25 celic/mm³ pri bolnikih, ki so prešli na B/F/TAF, in

0 celic/mm³ pri bolnikih, ki so ostali na izhodiščnem režimu.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV in HBV

Število bolnikov s sočasno okužbo s HIV in HBV, zdravljenih z B/F/TAF, je omejeno. V

študiji GS-US-380-1490 je bilo 8 bolnikov s sočasno okužb s HIV/HBV ob izhodišču randomiziranih za prejemanje B/F/TAF. V 48. tednu je bilo 7 bolnikov HBV-supresiranih (HBV DNA < 29 i.e./ml) in so imeli HIV-1 RNA < 50 kopij/ml. Podatki za enega bolnika za HBV DNA v 48. tednu so manjkali. V 144. tednu je bilo 5 bolnikov HBV-supresiranih in so imeli HIV-1 RNA < 50 kopij/ml. Podatki za HBV DNA v 144. tednu za tri bolnike so manjkali (1 je bil izgubljen za spremljanje od 48. tedna, 1 je bil izgubljen za spremljanje po 72. tednu, 1 pa je bil izgubljen za spremljanje po 120. tednu).

V študiji GS-US-380-1878 je v 48. tednu 100 % (8/8) bolnikov s sočasno okužbo s HIV/HBV ob izhodišču v kraku z B/F/TAF ohranilo HBV DNA < 29 i.e./ml (manjkajoče = izključena analiza) in HIV RNA < 50 kopij/ml.

Nosečnost

V študiji GS-US-380-5310 so ocenili farmakokinetiko, učinkovitost in varnost B/F/TAF enkrat na dan v odprti klinični študiji pri nosečih odraslih z virološko supresijo, okuženih z virusom HIV-1, od drugega ali tretjega trimesečja do časa po porodu (n = 33). Vseh 32 odraslih preizkušank, ki so zaključile študijo, je ohranilo virološko supresijo med nosečnostjo, ob porodu in do 18. tedna po porodu. Mediana (Q1, Q3) števila celic CD4+ ob izhodišču je bila 558 (409; 720) celic/μl, mediana sprememba (Q1, Q3) celic CD4+ od izhodišča do 12. tedna po porodu pa je bila 159 (27; 296) celic/μl.

Vseh 29 udeleženih novorojenčkov je imelo ob rojstvu in/ali pri 4 do 8 tednih starosti

negativne/nezaznavne rezultate PCR HIV-1. Pediatrična populacija

V študiji GS-US-380-1474 so ocenili farmakokinetiko, varnost in učinkovitost B/F/TAF pri otrocih in mladostnikih z virološko supresijo in HIV, starih od 12 do < 18 let (≥ 35 kg) (n = 50), starih od 6 do

< 12 let (≥ 25 kg) (n = 50) in starih ≥ 2 leti (od ≥ 14 do < 25 kg) (n = 22).

Kohorta 1: mladostniki z virološko supresijo (n = 50; od 12 do < 18 let; ≥ 35 kg)

Bolniki v kohorti 1 so imeli povprečno starost 14 let (razpon: od 12 do 17) in povprečno izhodiščno telesno maso 51,7 kg (razpon: od 35 do 123), 64 % jih je bilo ženskega spola, 27 % Azijcev in 65 % črncev. Mediana števila celic CD4+ ob izhodišču je bila 750 celic/mm³ (razpon: od 337 do 1207), mediana odstotka CD4+ pa je bila 33 % (razpon: od 19 % do 45 %).

Po prehodu na B/F/TAF je 98 % (49/50) bolnikov iz kohorte 1 v 48. tednu ohranilo supresijo

(HIV-1 RNA < 50 kopij/ml). Povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča do 48. tedna je bila –22 celic/mm³. Dva od 50 preiskovancev sta do 48. tedna izpolnjevala merila za vključitev v populacijo za analizo rezistence. Do 48. tedna niso zaznali nastale rezistence proti B/F/TAF.

Kohorta 2: otroci z virološko supresijo (n = 50; od 6 do < 12 let; ≥ 25 kg)

Bolniki v kohorti 2 so imeli povprečno starost 10 let (razpon: od 6 do 11) in povprečno izhodiščno telesno maso 31,9 kg (razpon: od 25 do 69), 54 % jih je bilo ženskega spola, 22 % Azijcev in 72 % črncev. Mediana števila celic CD4+ ob izhodišču je bila 898 celic/mm³ (razpon od 390 do 1.991), mediana odstotka CD4+ pa je bila 37 % (razpon: od 19 % do 53 %).

Po prehodu na B/F/TAF je 98 % (49/50) bolnikov iz kohorte 2 v 48. tednu ohranilo supresijo

(HIV-1 RNA < 50 kopij/ml). Povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča do 48. tedna je

bila –40 celic/mm³. Noben bolnik do 48. tedna ni bil primeren za analizo rezistence.

Kohorta 3: otroci z virološko supresijo (n = 22; ≥ 2 leti; od ≥ 14 kg do < 25 kg)

Bolniki v kohorti 3 so imeli povprečno starost 5 let (razpon: od 3 do 9) in povprečno izhodiščno telesno maso 18,8 kg (razpon: od 14 do 24), 50 % jih je bilo ženskega spola, 23 % Azijcev in 73 % črncev. Mediana števila celic CD4+ ob izhodišču je bila 962 celic/mm³ (razpon od 365 do 1.986), mediana odstotka CD4+ pa je bila 32 % (razpon: od 24 % do 46 %).

Po prehodu na B/F/TAF je 91 % (20/22) bolnikov iz kohorte 3 v 24. tednu ohranilo supresijo

(HIV-1 RNA < 50 kopij/ml). Povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča do 24. tedna je bila –126 celic/mm³, povprečna sprememba odstotka CD4+ od izhodišča do 24. tedna pa je bila 0,2 % (razpon: od –7,7 % do 7,5 %). Noben bolnik do 24. tedna ni bil primeren za analizo rezistence.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Biktarvy za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 pri ljudeh (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Biktegravir se po peroralni uporabi absorbira, z največjo koncentracijo v plazmi 2,0 do 4,0 ure po dajanju B/F/TAF. Glede na pogoje na tešče je dajanje B/F/TAF z obrokom z zmerno vsebnostjo maščobe (~ 600 kcal, 27 % maščobe) ali veliko vsebnostjo maščobe (~ 800 kcal, 50 % maščobe) povzročilo povečanje AUC (24 %) za biktegravir. Ta skromna sprememba se ne smatra kot klinično pomembna, zato se lahko B/F/TAF daje s hrano ali brez nje.

Po peroralnem dajanju B/F/TAF odraslim, okuženim s HIV-1, s hrano ali brez nje, so bili povprečni farmakokinetični parametri večkratnih odmerkov (CV %) za biktegravir C^max = 6,15 µg/ml (22,9 %), AUC^tau = 102 µg•h/ml (26,9 %) in C^trough = 2,61 µg/ml (35,2 %).

Emtricitabin se po peroralni uporabi hitro in obsežno absorbira, z največjimi koncentracijami v plazmi od 1,5 do 2,0 uri po uporabi B/F/TAF. Povprečna absolutna biološka uporabnost emtricitabina iz

200 mg trdih kapsul je bila 93 %. Dajanje emtricitabina s hrano ni vplivalo na sistemsko izpostavljenost emtricitabinu, zato se lahko B/F/TAF daje s hrano ali brez nje.

Po peroralnem dajanju B/F/TAF odraslim, okuženim s HIV-1, s hrano ali brez nje, so bili povprečni farmakokinetični parametri večkratnih odmerkov (CV %) za emtricitabin C^max = 2,13 µg/ml (34,7 %), AUC^tau = 12,3 µg•h/ml (29,2 %) in C^trough = 0,096 µg/ml (37,4 %).

Po peroralnem dajanju se tenofoviralafenamid hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi v roku 0,5 do 2,0 uri po dajanju B/F/TAF. Glede na pogoje na tešče je dajanje tenofoviralafenamida z obrokom z zmerno vsebnostjo maščobe (~ 600 kcal, 27 % maščobe) in veliko vsebnostjo maščobe (~ 800 kcal, 50 % maščobe) povzročilo povečanje AUC^last za 48 % oz. 63 %. Ta skromna sprememba se ne smatra kot klinično pomembna, zato se lahko B/F/TAF daje s hrano ali brez nje.

Po peroralnem dajanju B/F/TAF odraslim, okuženim s HIV-1, s hrano ali brez nje, so bili povprečni farmakokinetični parametri večkratnih odmerkov (CV %) za tenofoviralafenamid C^max = 0,121 µg/ml (15,4 %) in AUC^tau = 0,142 µg•h/ml (17,3 %).

Porazdelitev

In vitro je bila vezava biktegravirja na humane plazemske proteine > 99 % (prosta frakcija ~ 0,25 %). Razmerje med koncentracijo biktegravirja v človeški krvi in plazmi in vitro je bilo 0,64.

In vitro je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine manj kot 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu od 0,02 do 200 µg/ml. Med najvišjo koncentracijo v plazmi je bilo povprečno razmerje med koncentracijo emtricitabina v plazmi in krvi ~ 1,0 in povprečno razmerje med koncentracijo emtricitabina v spermi in plazmi ~ 4,0.

In vitro je bila vezava tenofovirata na humane plazemske proteine < 0,7 % in je neodvisna od koncentracije v razponu od 0,01 do 25 µg/ml. Ex vivo vezava tenofoviralafenamida na humane plazemske proteine v vzorcih, odvzetih med kliničnimi študijami, je bila približno 80 %.

Biotransformacija

Presnova je glavna pot očistka za biktegravir pri ljudeh. Študije fenotipizacije in vitro so pokazale, da biktegravir primarno presnavljata CYP3A in UGT1A1. Po enkratnem peroralnem odmerku [¹⁴C]

-biktegravirja je ~ 60 % odmerka iz blata vključevalo nespremenjeno izhodno spojino,

desfluoro-hidroksi-BIC-cistein-konjugat, in druge manj pomembne oksidativne presnovke. Iz urina so izolirali 35 % odmerka. Pretežno so ga sestavljali glukuronidi biktegravirja in drugi manj pomembni oksidativni presnovki in njihovi konjugati faze II. Ledvični očistek nespremenjene izhodne spojine je bil minimalen.

Po dajanju [¹⁴C] -emtricitabina so celotni odmerek emtricitabina izolirali iz urina (~ 86 %) in blata (~ 14 %). 13 % odmerka so izolirali v urinu kot tri domnevne presnovke. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela molekule, pri čemer nastanejo 3'-sulfoksid diastereomere (~ 9 % odmerka), in konjugacijo z glukuronsko kislino, pri čemer nastane

2'-O-glukuronid (~ 4 % odmerka). Drugih presnovkov ni bilo mogoče opredeliti.

Presnova je glavna pot izločanja tenofoviralafenamida pri ljudeh in predstavlja > 80 % peroralnega odmerka. Študije in vitro so pokazale, da se tenofoviralafenamid presnavlja v tenofovir (glavni presnovek) s pomočjo katepsina A v PBMC (vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in

makrofagih ter s karboksilesterazo-1 v hepatocitih. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira v celicah v tenofovir (glavni presnovek), ki se fosforilizira v aktivni presnovek tenofovir difosfat. V kliničnih študijah pri ljudeh je 25 mg peroralni odmerek tenofoviralafenamida povzročil > 4-krat višje koncentracije tenofovir difosfata v PBMC in > 90 % nižje koncentracije tenofovirja v plazmi v primerjavi z 245 mg peroralnim odmerkom dizoproksiltenofovirata.

Izločanje

Biktegravir se primarno izloča z jetrno presnovo. Ledvično izločanje nespremenjenega biktegravirja je manj pomembna pot (~1 % odmerka). Razpolovni čas biktegravirja v plazmi je bil 17,3 ure.

Emtricitabin se primarno izloča z ledvicami, z glomerularno filtracijo in aktivno tubularno sekrecijo. Razpolovni čas emtricitabina v plazmi je bil približno 10 ur.

Tenofoviralafenamid se pretežno izloča po presnovi v tenofovir. Tenofoviralafenamid in tenofovir imata mediani razpolovni čas v plazmi 0,51 oz. 32,37 ur. Tenofovir se iz telesa izloča z ledvicami, s pomočjo glomerularne filtracije in aktivnega tubularnega izločanja. Ledvično izločanje nespremenjenega tenofoviralafenamida je manj pomembna pot, z < 1 % odmerka, izločenega v urinu.

Linearnost

Farmakokinetika večkratnega odmerjanja biktegravirja je sorazmerna z odmerkom v razponu odmerka od 25 do 100 mg. Farmakokinetika večkratnega odmerjanja emtricitabina je sorazmerna z odmerkom v razponu odmerka od 25 do 200 mg. Izpostavljenosti tenofoviralafenamidu so sorazmerne z odmerkom v razponu odmerka od 8 mg do 125 mg.

Druge posebne populacije

Jetrna okvara

Klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki biktegravirja pri preskušancih z zmerno jetrno okvaro niso opazili. Farmakokinetičnih lastnosti emtricitabina pri bolnikih z jetrno okvaro niso proučevali, vendar jetrni encimi emtricitabina ne presnavljajo v pomembnem obsegu, zato je vpliv jetrne okvare verjetno omejen. Klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki tenofoviralafenamida ali njegovega presnovka tenofovirja pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno okvaro niso opazili.

Ledvična okvara:

Huda ledvična okvara (ocenjeni očistek kreatinina ≥ 15 in < 30 ml/minuto)

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih biktegravirja, tenofoviralafenamida ali

tenofovirja med zdravimi osebami in preskušanci s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl med

≥ 15 ml/min in < 30 ml/min) v študijah 1. faze niso opazili. V ločeni študiji 1. faze emtricitabina samega je bila povprečna sistemska izpostavljenost emtricitabinu večja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic (11,8 µg•h/ml). Varnost zdravila Biktarvy pri osebah z ocenjenim očistkom kreatinina med

≥ 15 ml/min in < 30 ml/min ni bila dokazana.

Končna ledvična odpoved (ocenjeni očistek kreatinina < 15 ml/minuto)

Izpostavljenosti emtricitabinu in tenofovirju pri 12 bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min) na kronični hemodializi, ki so v študiji GS-US-292-1825 prejemali emtricitabin + tenofoviralafenamid v kombinaciji z elvitegravirjem + kobicistatom kot kombinacijo tablet s fiksnim odmerkom, so bile značilno višje kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki tenofoviralafenamida v primerjavi s tistimi z normalno ledvično funkcijo. V podaljšani fazi študije GS-US-292-1825 so pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki so prejemali zdravilo Biktarvy, opazili nižjo vrednosti Ctrough biktegravirja v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic, vendar ta razlika ni bila obravnavana kot klinično pomembna. V tej študiji pri

bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi niso ugotovili dodatnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8).

Farmakokinetičnih podatkih o biktegravirju, emtricitabinu ali tenofoviralafenamidu pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min), ki niso na kronični hemodializi, ni. Varnost zdravila Biktarvy pri teh bolnikih ni bila dokazana.

Starost, spol in rasa

Farmakokinetike biktegravirja, emtricitabina in tenofovirja pri starejših (≥ 65 let starosti) niso povsem ocenili. Populacijske analize z združenimi farmakokinetičnimi podatki iz študij z odraslimi niso razkrile klinično pomembnih razlik zaradi starosti, spola ali rase pri izpostavljenosti biktegravirju, emtricitabinu ali tenofoviralafenamidu.

Pediatrična populacija

Povprečna C^max biktegravirja ter izpostavljenosti emtricitabinu in tenofoviralafenamidu (AUC in/ali C^max), dosežene pri 50 otrocih, starih od 6 do < 12 let (≥ 25 kg), ki so prejemali 50-mg/200-mg/25-mg odmerek B/F/TAF, ter pri 22 otrocih, starih ≥ 2 leti (od ≥ 14 do < 25 kg), ki so prejemali

30-mg/120-mg/15-mg odmerek B/F/TAF, v študiji GS-US-380-1474 so bile na splošno višje kot izpostavljenosti pri odraslih. Izpostavljenosti biktegravirju, emtricitabinu, tenofoviralafenamidu in tenofovirju, in pri otrocih, mladostnikih in odraslih so predstavljene v preglednici 5.

Preglednica 5: Izpostavljenosti biktegravirju, emtricitabinu, tenofoviralafenamidu in

tenofovirju pri otrocih, mladostnikih in odraslih

BIC = biktegravir; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamid fumarat; TFV = tenofovir

N/A = ni relevantno (not applicable); % KV = odstotek koeficienta variacije

Podatki so predstavljeni v obliki povprečja (% KV).

1. Podatki intenzivnega ocenjevanja farmakokinetike iz študije GS-US-380-1474

2. Podatki intenzivnega ocenjevanja farmakokinetike iz študij GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 za farmakokinetične izpostavljenosti BIC, FTC in TAF in podatki populacijske farmakokinetike iz študij GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 za farmakokinetične izpostavljenosti TFV

3. n = 11

4. n = 24

5. n = 22

6. n = 23

7. n = 75

8. n = 74

9. n = 841

Nosečnost

Izpostavljenosti biktegravirju, emtricitabinu in tenofoviralafenamidu v plazmi so bile med nosečnostjo nižje kot po porodu, izpostavljenosti po porodu pa so bile na splošno višje kot pri nenosečih odraslih (preglednica 6). Izpostavljenosti v drugem in tretjem trimesečju so bile na splošno podobne; izpostavljenosti so bile na splošno podobne tudi v 6. in 12. tednu po porodu. Na podlagi razmerja med izpostavljenostjo biktegravirju, emtricitabinu in tenofoviralafenamidu ter odzivom nanje, spremembe izpostavljenosti med nosečnostjo ne veljajo za klinično pomembne, vendar pa se pri nosečih bolnicah priporočajo posebne specifične prilagoditve odmerka sočasno uporabljenih peroralnih zdravil ali dodatkov, ki vsebujejo polivalentne katione (glejte poglavje 4.5).

Preglednica 6: Farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja za biktegravir, emtricitabin in tenofoviralafenamid pri nosečnicah z virološko supresijo, okuženih z

virusom HIV, v tretjem trimesečju in 12. tednu po porodu v primerjavi z zgodovinskimi podatki pri nenosečih odraslih, okuženih z virusom HIV-1

KV = koeficient variacije; N/A = ni podatka (not available)

1. Izračunano s korekcijo posameznih ocen AUCtau glede na % nevezane frakcije.

2. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike v študijah 1489, 1490, 1844 in 1878; N = 1193.

3. Na podlagi analize intenzivne farmakokinetike v študijah 1489, 1490, 1844 in 1878; N = 77.

4. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike v študijah 1489 in 1490; N = 486.