Saxenda 6 mg/ml raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Saxenda 6 mg/ml
Odrasli
Zdravilo Saxenda se uporablja kot dodatno zdravljenje k dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečani telesni dejavnosti za obvladovanje telesne mase pri odraslih bolnikih z začetnim indeksom telesne mase (ITM):
-
≥ 30 kg/m² (debelost) ali
-
≥ 27 kg/m² do < 30 kg/m² (prekomerna telesna masa), ki imajo sočasno vsaj eno z debelostjo povezano bolezen, kot npr. disglikemija (predstopnja sladkorne bolezni (preddiabetes) ali sladkorna bolezen tipa 2), hipertenzija, dislipidemija ali obstruktivna apneja med spanjem.
Zdravljenje z zdravilom Saxenda je treba prekiniti po 12 tednih uporabe odmerka 3,0 mg/dan, v kolikor bolniki niso izgubili vsaj 5 % začetne telesne mase.
Mladostniki (12 let ali več)
Zdravilo Saxenda se lahko uporablja kot dodatno zdravljenje k zdravi prehrani in povečani telesni
dejavnosti za obvladovanje telesne mase pri mladostnikih, starih 12 let ali več:
-
z debelostjo (to ustreza ITM ≥ 30 kg/m2 za odrasle po mednarodnih mejnih vrednostih)* in
-
s telesno maso nad 60 kg.
Zdravljenje z zdravilom Saxenda je treba prekiniti in ga ponovno oceniti, če se bolniku po 12 tednih jemanja 3,0 mg/dan (ali največjega odmerka, ki ga prenese) ITM ali z-vrednost ITM ne zmanjša za vsaj 4 %.
*Mejne vrednosti IOTF za ITM za debelost glede na spol v starosti od 12 do 18 let (glejte preglednico 1), glede na zasnovo preskušanja z oznako 4180, glejte poglavje 5.1.
Preglednica 1 Mejne vrednosti IOTF za ITM za debelost glede na spol v starosti od 12 do 18 let
Starost(leta) ITM, ki ustreza 30 kg/m2 za odrasle po mednarodnih mejnih vrednostih Moški Ženske 12 26,02 26,67 12,5 26,43 27,24 13 26,84 27,76 13,5 27,25 28,20 14 27,63 28,57 14,5 27,98 28,87 15 28,30 29,11 15,5 28,60 29,29 16 28,88 29,43 16,5 29,14 29,56 17 29,41 29,69 17,5 29,70 29,84 18 30,00 30,00 Otroci (6 do manj kot 12 let)
Zdravilo Saxenda se uporablja kot dodatno zdravljenje k zdravi prehrani in povečani telesni dejavnosti
za obvladovanje telesne mase pri otrocih, starih 6 do manj kot 12 let:
-
z debelostjo (ITM ≥ 95. percentil)* in
-
s telesno maso 45 kg in več.
Če otroci, zdravljeni z zdravilom Saxenda, ne dosežejo znižanja ITM ali z-vrednosti ITM za vsaj 4 % po 12 tednih zdravljenja z odmerkom 3,0 mg/dan ali z največjim odmerkom, ki ga prenesejo, je treba zdravljenje z zdravilom Saxenda prekiniti in ponovno razmisliti glede zdravljenja s tem zdravilom.
*Debelost (ITM ≥ 95. percentil), kot je opredeljena na CDC (Center za preprečevanje in obvladovanje bolezni; CDC - Center for Disease Control and Prevention) grafikonih naraščanja ITM glede na spol in starost 6 do manj kot 12 let (glejte preglednico 2) in skladno z zasnovo preskušanja z oznako 4392, glejte poglavje 5.1.
Preglednica 2 Mejne točke ITM (telesna masa v kg/telesna višina na kvadrat (v m2)) za debelost
(≥ 95. percentil) glede na spol, pri otrocih, starih od 6 do manj kot 12 let
Starost (leta) DebelostITM ≥ 95. percentil moški ženske 6 18,41 18,84 6,5 18,76 19,23 7 19,15 19,68 7,5 19,59 20,17 8 20,07 20,70 8,5 20,57 21,25 9 21,09 21,82 9,5 21,62 22,40 10 22,15 22,98 Starost (leta) DebelostITM ≥ 95. percentil moški ženske 10,5 22,69 23,57 11 23,21 24,14 11,5 23,73 24,71
Odmerjanje
Odrasli
Začetni odmerek je 0,6 mg enkrat na dan. Končni odmerek 3,0 mg enkrat na dan je treba doseči postopoma, v korakih po 0,6 mg, da bi izboljšali prenašanje v prebavilih. Med posameznimi koraki pa mora preteči najmanj teden dni (glejte preglednico 3). Če bolnik dviga odmerka ne prenaša dva zaporedna tedna, razmislite o prekinitvi zdravljenja. Ni priporočljivo uporabljati dnevnih odmerkov, ki so večji od 3,0 mg.
Preglednica 3 Načrt povečevanja odmerka
| Odmerek | Teden | |
| Povečevanje odmerka:4 tedni | 0,6 mg | 1 |
| 1,2 mg | 1 | |
| 1,8 mg | 1 | |
| 2,4 mg | 1 | |
| Vzdrževalni odmerek | 3,0 mg | |
Mladostniki (12 let in več)
Pri mladostnikih v starosti od 12 do manj kot 18 let je treba uporabiti podoben časovni načrt povečevanja odmerka kot pri odraslih (glejte preglednico 3). Odmerek je treba povečevati do 3,0 mg (vzdrževalni odmerek) ali dokler ni dosežen največji odmerek, ki ga bolnik prenese. Dnevni odmerki nad 3,0 mg niso priporočljivi.
Otroci (6 do manj kot 12 let)
Za otroke, stare 6 do manj kot 12 let je treba uporabiti podoben časovni načrt povečevanja odmerka kot pri odraslih (glejte preglednico 3). Odmerek je treba povečevati do 3,0 mg (vzdrževalni odmerek) ali dokler ni dosežen največji odmerek, ki ga bolnik prenese. Dnevni odmerki nad 3,0 mg niso priporočljivi. Zdravljenje z liraglutidom pri otrocih naj bo uvedeno s strani zdravnika, ki ima izkušnje z obravnavo debelosti pri otrocih.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik pozabi uporabiti zdravilo in je od takrat, ko ga običajno uporabi, minilo manj kot 12 ur, si mora odmerek injicirati čim prej. Če je do naslednjega odmerka manj kot 12 ur, bolnik ne sme uporabiti izpuščenega odmerka, ampak mora nadaljevati z odmerjanjem enkrat na dan z naslednjim odmerkom. Ne sme uporabiti dodatnega odmerka ali povečati odmerka, da bi nadoknadil zamujen odmerek.
Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2
Zdravila Saxenda se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugim agonistom receptorjev GLP-1.
Ob uvedbi zdravila Saxenda se mora razmisliti o zmanjšanju odmerka sočasno uporabljanega insulina ali sekretagogov insulina (npr. sulfonilsečnine), da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo. Za prilagajanje odmerka insulina ali sekretagogov insulina je potreben bolnikov samonadzor glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna. Terapevtskih izkušenj pri zdravljenju bolnikov, starih 75 let ali več, je malo, zato uporaba zdravila pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri zdravljenju bolnikov z blago ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min) prilagoditev odmerka ni potrebna. Zdravljenje z zdravilom Saxenda ni priporočljivo pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), vključno z bolniki s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Okvara jeter
Pri zdravljenju bolnikov z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Zdravljenje z zdravilom Saxenda ni priporočljivo pri bolnikih s hudo okvaro jeter, pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter pa je zdravilo treba uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Mladostnikom in otrokom, starim 6 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi. Varnost in učinkovitost
zdravila Saxenda pri otrocih, mlajših od 6 let, nista ugotovljeni (glejte poglavje 5.1).
Način uporabe
Zdravilo Saxenda je namenjeno zgolj subkutani uporabi. Ne sme se ga aplicirati intravensko ali intramuskularno.
Zdravilo Saxenda je treba aplicirati enkrat na dan, ob kateri koli uri, ne glede na obroke. Injicirati ga je treba v predel trebuha, stegna ali nadlakti. Mesto in čas injiciranja je mogoče spreminjati brez prilagoditve odmerka. Kljub temu je zdravilo Saxenda priporočljivo injicirati vsak dan ob približno istem času, ki bolniku najbolj ustreza. Mesta injiciranja je treba vedno menjavati, da se zmanjša tveganje za kožno amiloidozo na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.8).
Za dodatna navodila glede uporabe zdravila glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na liraglutid ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Bolniki s srčnim popuščanjem
Kliničnih izkušenj pri zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem razreda IV po razvrstitvi New York Heart Association (NYHA) ni in zato uporaba liraglutida pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Posebne skupine bolnikov
Varnost in učinkovitost liraglutida za obvladovanje telesne mase nista ugotovljeni pri bolnikih, ki:
-
so stari 75 let ali več,
-
uporabljajo druga zdravila za obvladovanje telesne mase,
-
imajo sekundarno debelost zaradi endokrinih ali prehranskih motenj ali zaradi zdravljenja z
zdravili, ki lahko povzročijo porast telesne mase,
-
imajo hudo okvaro ledvic in
-
imajo hudo okvaro jeter.
Uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).
Uporabe liraglutida za obvladovanje telesne mase pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter niso
preučevali, zato ga je treba pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Izkušenj pri zdravljenju bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo in diabetično gastroparezo je malo. Uporaba liraglutida pri teh bolnikih ni priporočljiva, saj je povezana s prehodnimi neželenimi učinki na prebavilih, vključno z navzeo, bruhanjem in drisko.
Pankreatitis
Pri uporabi agonistov receptorjev GLP-1 je bil opažen akutni pankreatitis. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi akutnega pankreatitisa. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z liraglutidom prekiniti. Če se akutni pankreatitis potrdi, se zdravljenja z liraglutidom ne sme več uvesti.
Holelitiaza in holecistitis
V kliničnih preskušanjih obvladovanja telesne mase so pri bolnikih, zdravljenih z liraglutidom, opazili večjo pojavnost holelitiaze in holecistitisa kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Dejstvo, da lahko znatna izguba telesne mase poveča tveganje za holelitiazo in posledično holecistitis, le deloma obrazloži večjo pojavnost pri liraglutidu. Holelitiaza in holecistitis lahko vodita v hospitalizacijo in holecistektomijo. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi holelitiaze in holecistitisa.
Bolezen ščitnice
V kliničnih preskušanjih pri sladkorni bolezni tipa 2 so bili opisani neželeni učinki, ki so povezani s ščitnico, kot je golša, in to zlasti pri bolnikih z obstoječo boleznijo ščitnice. Liraglutid je zato treba pri bolnikih z boleznijo ščitnice uporabljati previdno.
Frekvenca srčnega utripa
V kliničnih preskušanjih so ob uporabi liraglutida poročali o zvišanju frekvence srčnega utripa (glejte poglavje 5.1). Frekvenco srčnega utripa je treba spremljati v rednih intervalih, skladno z običajno klinično prakso. Bolnike je treba seznaniti s simptomi zvišane frekvence srčnega utripa (palpitacije ali občutek hitrega srčnega utripa v mirovanju). Bolnikom, pri katerih se pojavi klinično pomembno trajno zvišanje frekvence srčnega utripa v mirovanju, je treba zdravljenje z liraglutidom prekiniti.
Dehidracija
Pri bolnikih, ki so se zdravili z agonisti receptorjev GLP-1, so bili opisani znaki in simptomi dehidracije, vključno z okvaro ledvic in akutno odpovedjo ledvic. Bolnike, ki se zdravijo z liraglutidom, je treba seznaniti z možnimi tveganji dehidracije, povezane z neželenimi učinki na prebavilih, in s previdnostnimi ukrepi za preprečitev pomanjkanja tekočine.
Hipoglikemija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, ki uporabljajo liraglutid skupaj z insulinom in/ali sulfonilsečnino, imajo lahko večje tveganje za hipoglikemijo. Tveganje za hipoglikemijo je mogoče zmanjšati z zmanjšanjem odmerka insulina in/ali sulfonilsečnine.
Pediatrična populacija
Pri mladostnikih (≥ 12 let), zdravljenih z liraglutidom, so poročali o primerih klinično pomembne hipoglikemije. Bolnike je treba seznaniti z značilnimi simptomi hipoglikemije in ustreznim ukrepanjem.
Hiperglikemija pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki se zdravijo z insulinom
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo se zdravilo Saxenda ne sme uporabljati kot nadomestilo za insulin. Pri bolnikih, odvisnih od insulina, so po hitrem prenehanju uporabe ali zmanjšanju odmerka insulina poročali o diabetični ketoacidozi (glejte poglavje 4.2).
Pomožne snovi
Zdravilo Saxenda vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni, da je zdravilo "brez natrija".
V poskusih in vitro je bila ugotovljena zelo majhna možnost medsebojnega farmakokinetičnega delovanja liraglutida in drugih učinkovin, ki bi bilo povezano s citokromom P450 (CYP) ali vezavo na beljakovine v plazmi.
Rahla upočasnitev pri praznjenju želodca pri zdravljenju z liraglutidom lahko vpliva na absorpcijo sočasno uporabljenih peroralnih zdravil. Študije medsebojnega delovanja niso pokazale klinično pomembne upočasnitve absorpcije, zato prilagoditev odmerka ni potrebna.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli z liraglutidom v odmerku 1,8 mg. Odmerka 1,8 mg in 3,0 mg imata enak učinek na hitrost praznjenja želodca (paracetamol AUC0-300 min). Pri nekaterih
bolnikih, ki so se zdravili z liraglutidom, se je vsaj enkrat pojavila huda driska. Driska lahko prav tako
vpliva na absorpcijo peroralnih zdravil, ki jih bolnik jemlje sočasno.
Varfarin in drugi kumarinski derivati
Študija medsebojnega delovanja ni bila izvedena. Klinično pomembnega medsebojnega delovanja liraglutida in učinkovin s slabo topnostjo in ozkim terapevtskim indeksom, kot je na primer varfarin, ni mogoče izključiti. Pri bolnikih, ki uporabljajo varfarin ali druge kumarinske derivate, na začetku zdravljenja z liraglutidom priporočamo pogostejši nadzor mednarodnega normaliziranega razmerja (INR - International Normalised Ratio).
Paracetamol
Liraglutid ni spremenil celokupne izpostavljenosti paracetamolu po enkratnem odmerku 1000 mg paracetamola. Največja koncentracija paracetamola (Cmax) se je zmanjšala za 31 %, mediani čas do največje koncentracije (tmax) pa se je podaljšal za največ 15 min. Prilagoditev odmerka sočasno uporabljenega paracetamola ni potrebna.
Atorvastatin
Liraglutid po enkratnem odmerku 40 mg atorvastatina ni spremenil celokupne izpostavljenosti atorvastatinu. Zato prilagoditev odmerka atorvastatina, ko se ga uporablja skupaj z liraglutidom, ni potrebna. Pri zdravljenju z liraglutidom se je Cmax atorvastatina zmanjšala za 38 %, mediani tmax pa se je podaljšal z 1 na 3 ure.
Griseofulvin
Liraglutid ni spremenil celokupne izpostavljenosti griseofulvinu po enkratnem odmerku 500 mg griseofulvina. Cmax griseofulvina se je povečala za 37 %, medtem ko se mediani tmax ni spremenil. Prilagoditev odmerka griseofulvina in drugih učinkovin z majhno topnostjo in veliko prepustnostjo ni potrebna.
Digoksin
Enkratni odmerek 1 mg digoksina skupaj z liraglutidom je zmanjšal AUC digoksina za 16 % ter Cmax za 31 %. Mediani tmax digoksina se je podaljšal z 1 na 1,5 ure. Prilagoditev odmerka digoksina na podlagi teh rezultatov ni potrebna.
Lizinopril
Enkratni odmerek 20 mg lizinoprila skupaj z liraglutidom je zmanjšal AUC lizinoprila za 15 % ter Cmax za 27 %. Mediani tmax lizinoprila se je pri hkratnem zdravljenju z liraglutidom podaljšal s 6 na 8 ur. Prilagoditev odmerka lizinoprila na podlagi teh rezultatov ni potrebna.
Peroralni kontraceptivi
Liraglutid je po enkratnem odmerku peroralnega kontraceptiva zmanjšal Cmax etinilestradiola za 12 % in levonorgestrela za 13 %. Pri sočasnem zdravljenju z liraglutidom se je tmax pri obeh učinkovinah podaljšal za 1,5 ure. Klinično pomembnega vpliva na celokupno izpostavljenost etinilestradiolu ali levonorgestrelu ni bilo. Ni verjetno, da bi sočasno zdravljenje z liraglutidom vplivalo na kontracepcijski učinek.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi liraglutida pri nosečnicah je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na
razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Liraglutida se ne sme uporabljati med nosečnostjo. Če želi bolnica zanositi ali če zanosi, je treba
zdravljenje z liraglutidom prekiniti.
Dojenje
Ni znano, ali se liraglutid izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale majhno prehajanje liraglutida in njegovih presnovkov s podobno zgradbo v mleko. Neklinične študije na dojenih podganjih mladičih so pokazale z zdravljenjem povezano zmanjšanje neonatalne rasti (glejte poglavje 5.3). Zaradi pomanjkanja izkušenj se zdravila Saxenda med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Razen rahlega zmanjšanja števila živih ugnezdenj, študije na živalih niso pokazale škodljivih učinkov
na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Saxenda nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Toda pojavi se lahko omotica, predvsem v prvih 3 mesecih zdravljenja z zdravilom Saxenda. Če se pojavi omotica, je pri upravljanju vozil in strojev potrebna previdnost.
Povzetek varnostnega profila
Varnost zdravila Saxenda so ocenili v 5 dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih, v katera je bilo vključenih 5813 odraslih bolnikov s prekomerno telesno maso ali debelostjo, ki so imeli vsaj eno z debelostjo povezano bolezen. Na splošno so bili učinki na prebavilih najpogosteje opisani neželeni učinki (67,9 %) med zdravljenjem (glejte podpoglavje "Opis izbranih neželenih učinkov").
Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 4 je prikazan seznam poročanih neželenih učinkov pri odraslih. Neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4 Poročani neželeni učinki pri odraslih
| MedDRA organskisistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktičnareakcija | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | hipoglikemija* | dehidracija | |||
| Psihiatrične motnje | nespečnost** | ||||
| Bolezni živčevja | glavobol | omotica, disgevzija | |||
| Srčne bolezni | tahikardija | ||||
| Bolezni prebavil | navzea, bruhanje, driska, zaprtje | suha usta, dispepsija, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolezen,bolečine v zgornjem delu trebuha, flatulenca,eruktacija, napihnjenost trebuha | pankreatitis***, zakasnelo praznjenje želodca**** | obstrukcijačrevesja† | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | holelitiaza*** | holecistitis*** | |||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | urtikarija | kožnaamiloidoza | ||
| Bolezni sečil | akutna odpoved ledvic, okvara ledvic | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcije na mestu injiciranja, astenija,utrujenost | splošno slabopočutje | |||
| Preiskave | povečana koncentracijalipaze,povečana koncentracijaamilaze |
*Hipoglikemija (ugotovljena na osnovi simptomov, ki so jih opazili bolniki, in ni potrjena z meritvami glukoze v krvi) pri bolnikih brez sladkorne bolezni tipa 2, zdravljenih z zdravilom Saxenda v kombinaciji z dieto in telesno vadbo. Za več informacij glejte podpoglavje "Opis izbranih neželenih učinkov".
**Nespečnost se je v glavnem pojavljala v prvih treh mesecih zdravljenja.
***Glejte poglavje 4.4.
****Iz kontroliranih kliničnih preskušanj 2, 3a in 3b faze
† Iz poročil iz obdobja trženja zdravila.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipoglikemija pri bolnikih brez sladkorne bolezni tipa 2
V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s prekomerno telesno maso ali z debelostjo, ki niso imeli sladkorne bolezni tipa 2 in so bili zdravljeni z zdravilom Saxenda v kombinaciji z dieto in telesno vadbo, o hudih primerih hipoglikemije (ki bi zahtevala pomoč tretje osebe) niso poročali. Simptomi hipoglikemije so se pojavili pri 1,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Saxenda, in 1,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Ti dogodki niso bili potrjeni z meritvami glukoze v krvi. Večina dogodkov je bila blagih.
Hipoglikemija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
V kliničnem preskušanju pri bolnikih s prekomerno telesno maso ali z debelostjo, ki so imeli sladkorno bolezen tipa 2 in so bili zdravljeni z zdravilom Saxenda v kombinaciji z dieto in telesno vadbo, je o hudi hipoglikemiji (ki je zahtevala pomoč tretje osebe) poročalo 0,7 % bolnikov. O hudi hipoglikemiji so poročali le tisti bolniki, ki so uporabljali zdravilo Saxenda in hkrati jemali sulfonilsečnino. V tej populaciji so se simptomi hipoglikemije pojavili pri 43,6 % bolnikov,
zdravljenih z zdravilom Saxenda, in pri 27,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Med bolniki, ki niso hkrati prejemali sulfonilsečnine, so se simptomi hipoglikemije (določeni kot koncentracija glukoze v krvi ≤ 3,9 mmol/l ter spremljajoči simptomi) pojavili pri 15,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Saxenda, in pri 7,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Hipoglikemija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenih z insulinom
V kliničnem preskušanju pri bolnikih s prekomerno telesno maso ali z debelostjo, ki so imeli sladkorno bolezen tipa 2 in so bili zdravljeni z insulinom in liraglutidom 3,0 mg/dan, v kombinaciji z dieto in telesno vadbo in do dvema peroralnima antidiabetikoma, je o hudi hipoglikemiji (ki je zahtevala pomoč tretje osebe) poročalo 1,5 % bolnikov, zdravljenih z liraglutidom 3,0 mg/dan. V tem preskušanju so se simptomi hipoglikemije (določeni kot koncentracija glukoze v krvi ≤ 3,9 mmol/l ter spremljajoči simptomi) pojavili pri 47,2 % bolnikov, zdravljenih z liraglutidom 3,0 mg/dan, in pri 51,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Med bolniki, ki so hkrati prejemali sulfonilsečnine, so se simptomi hipoglikemije pojavili pri 60,9 % bolnikov, zdravljenih z liraglutidom 3,0 mg/dan, in pri 60,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Neželeni učinki na prebavilih
Večina primerov neželenih učinkov na prebavilih je bila blagih do zmernih, prehodne narave in večina ni vodila v prekinitev zdravljenja. Reakcije so se navadno pojavile v prvih tednih zdravljenja in so med nadaljevanjem zdravljenja po nekaj dneh ali tednih izzvenele.
Bolniki, starejši od 65 let, imajo lahko med zdravljenjem z zdravilom Saxenda več neželenih učinkov
na prebavilih.
Bolniki z blago ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 ml/min) imajo lahko med
zdravljenjem z zdravilom Saxenda več neželenih učinkov na prebavilih.
Akutna odpoved ledvic
Pri bolnikih, zdravljenih z agonisti receptorjev GLP-1, so poročali o akutni ledvični odpovedi. Večinoma se je pojavila pri bolnikih, ki so imeli zmanjšan volumen krvi (hipovolemijo) zaradi navzee, bruhanja ali driske (glejte poglavje 4.4).
Alergijske reakcije
Po prihodu liraglutida na trg so v nekaj primerih poročali o anafilaktični reakciji, ki so jo spremljali simptomi, kot so hipotenzija, palpitacije, dispneja in edem. Anafilaktične reakcije so lahko smrtno nevarne. V primeru suma na anafilaktično reakcijo je treba zdravljenje z liraglutidom prekiniti in se ga ne sme več uvesti (glejte poglavje 4.3).
Reakcije na mestu injiciranja
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Saxenda, so poročali o reakcijah na mestu injiciranja. Te reakcije
so bile ponavadi blage in prehodne, med nadaljevanjem zdravljenja pa so večinoma izzvenele.
Tahikardija
V kliničnih preskušanjih so o tahikardiji poročali pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Saxenda, in pri 0,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina dogodkov je bila blagih ali zmernih. To so bili posamični primeri in so med nadaljevanjem zdravljenja z zdravilom Saxenda večinoma izzveneli.
Kožna amiloidoza
Na mestu injiciranja se lahko pojavi kožna amiloidoza (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
V kliničnem preskušanju pri mladostnikih z debelostjo v starosti od 12 do manj kot 18 let je bilo 125 bolnikov 56 tednov izpostavljenih zdravilu Saxenda.
Na splošno so bile pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri mladostnikih z debelostjo
podobne kot pri odraslih. Pogostnost bruhanja je bila pri mladostnikih 2-krat večja kot pri odraslih.
Odstotek bolnikov, ki so poročali o vsaj enem primeru klinično pomembne hipoglikemije, je bil z liraglutidom večji (1,6 %) kot s placebom (0,8 %). Hudih primerov hipoglikemij v preskušanju ni bilo.
V kliničnem preskušanju pri otrocih z debelostjo v starosti 6 do manj kot 12 let (preskušanje z oznako 4392) je bilo 56 bolnikov 56 tednov izpostavljenih zdravilu Saxenda.
Na splošno so bile pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih z debelostjo podobne kot pri odraslih in mladostnikih.
Otroci so v primerjavi z mladostniki in odraslimi poročali o več primerih gastrointestinalnih dogodkov, tako v skupini, ki je prejemala liraglutid, kot v skupini, ki je prejemala placebo, pri čemer se je pri otrocih pogostnost bruhanja povečala za 2-krat v primerjavi s populacijo mladostnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih in po prihodu liraglutida na trg so poročali o prevelikih odmerjanjih liraglutida, vse do 72 mg (24-kratnega priporočenega odmerka za obvladovanje telesne mase). Med dogodki, o katerih so poročali, so bili huda navzea, bruhanje in huda hipoglikemija.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba začeti ustrezno podporno zdravljenje glede na bolnikove klinične znake in simptome. Bolnike je treba opazovati glede kliničnih znakov dehidracije, prav tako pa je treba spremljati koncentracijo glukoze v krvi.
Farmakološke lastnosti - Saxenda 6 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, analogi glukagonu podobnega peptida- 1 (GLP-1).
Oznaka ATC: A10BJ02.
Mehanizem delovanja
Liraglutid je acilirani humani analog glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) s 97 % homologijo zaporedja aminokislin glede na endogeni humani GLP-1. Liraglutid se veže na receptor za GLP-1 (GLP-1R) in ga aktivira.
GLP-1 je fiziološki regulator apetita in vnosa hrane, vendar pa natančen mehanizem delovanja ni v celoti znan. V študijah na živalih je liraglutid po perifernem odmerjanju prešel v dele možganov, ki so vključeni v uravnavanje apetita, kjer je liraglutid prek specifične aktivacije GLP-1R zvišal ključne signale za sitost in zmanjšal ključne signale za lakoto, kar je posledično vodilo v zmanjšanje telesne mase.
Receptorji za GLP-1 so izraženi tudi na določenih mestih v srcu, ožilju, imunskem sistemu in ledvicah. V modelih ateroskleroze pri miših je liraglutid preprečil napredovanje plaka v aorti in zmanjšal vnetje v plaku. Poleg tega je imel liraglutid tudi ugoden vpliv na lipide v plazmi. Liraglutid ni zmanjšal velikosti že nastalega plaka.
Farmakodinamični učinki
Liraglutid zmanjšuje telesno maso pri ljudeh v glavnem z zmanjševanjem mase maščobe, pri čemer je delež izgube visceralne maščobe večji od deleža izgube podkožne maščobe. Liraglutid uravnava
apetit, tako da poveča občutek sitosti in potešenosti ter zmanjša občutek lakote, kar vodi v zmanjšan
vnos hrane. Liraglutid v primerjavi s placebom ne poveča porabe energije.
Liraglutid v odvisnosti od koncentracije glukoze spodbuja izločanje insulina in zmanjšuje izločanje glukagona, kar vodi v zmanjšanje koncentracije glukoze na tešče in po obrokih. Učinek zmanjšanja koncentracije glukoze je bolj izražen pri bolnikih s preddiabetesom in pri bolnikih s sladkorno boleznijo, v primerjavi z bolniki z normoglikemijo. Klinična preskušanja kažejo, da liraglutid izboljša in vzdržuje delovanje celic beta, glede na oceno delovanja celic beta s homeostatskim modelom (HOMA-B) in razmerje med proinsulinom in insulinom.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost liraglutida za obvladovanje telesne mase v kombinaciji z zmanjšanim vnosom kalorij in povečano telesno dejavnostjo so preučevali v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih tretje faze, v katera je bilo vključenih 5358 odraslih bolnikov.
-
Preskušanje 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes – 1839): Skupno 3731 bolnikov z debelostjo (ITM ≥ 30 kg/m²) ali s prekomerno telesno maso (ITM ≥ 27 kg/m²) z dislipidemijo in/ali hipertenzijo so stratificirali glede na ugotovljeni preddiabetični status pri presejanju in ITM v izhodišču (≥ 30 kg/m² ali < 30 kg/m²). Vseh 3731 bolnikov so randomizirali na 56-tedensko zdravljenje, 2254 bolnikov z ugotovljenim preddiabetesom pri presejanju pa so randomizirali na 160-tedensko zdravljenje. Obema zdravljenjema je sledilo 12-tedensko opazovalno obdobje brez uporabe zdravila/placeba. Vsem bolnikom so kot osnovno zdravljenje svetovali spremembo življenjskega sloga v obliki diete z omejenim vnosom energije in telesno vadbo.
-
V 56-tedenskem delu preskušanja 1 so vrednotili izgubo telesne mase pri vseh 3731 randomiziranih bolnikih (preskušanje je bilo zaključeno pri 2590 bolnikih).
-
V 160-tedenskem delu preskušanja 1 so vrednotili čas do nastopa sladkorne bolezni tipa 2 pri 2254 randomiziranih bolnikih s preddiabetesom (preskušanje je bilo zaključeno pri
1128 bolnikih).
-
Preskušanje 2 (SCALE Diabetes – 1922): 56-tedensko preskušanje, v katerem so ocenjevali izgubo telesne mase pri 846 randomiziranih bolnikih z debelostjo in bolnikih s prekomerno telesno maso (628 jih je preskušanje zaključilo), ki so imeli nezadostno urejeno sladkorno bolezen tipa 2 (HbA1c 7-10 %). Na začetku preskušanja so se bolniki zdravili ali samo z dieto in telesno vadbo, ali pa so prejemali metformin, sulfonilsečnino ali glitazon kot samostojno zdravilo oz. v kateri koli kombinaciji.
-
Preskušanje 3 (SCALE Sleep Apnoea – 3970): 32-tedensko preskušanje, v katerem so ocenjevali resnost apneje med spanjem in izgubo telesne mase pri 359 randomiziranih bolnikih z debelostjo (276 jih je preskušanje zaključilo), ki so imeli zmerno ali hudo obstruktivno apnejo med spanjem.
-
Preskušanje 4 (SCALE Maintenance – 1923): 56-tedensko preskušanje, v katerem so ocenjevali obvladovanje in izgubo telesne mase pri 422 randomiziranih bolnikih z debelostjo in bolnikih s prekomerno telesno maso (305 jih je zaključilo), ki so imeli po predhodni izgubi
≥ 5 % telesne mase z dieto z zmanjšanim vnosom kalorij hipertenzijo ali dislipidemijo.
Telesna masa
V vseh preučevanih skupinah je bila pri bolnikih z debelostjo ali s prekomerno telesno maso dosežena večja izguba telesne mase z liraglutidom kot s placebom. Večji delež bolnikov, vključenih v preskušanje, je doseglo ≥ 5 % in > 10 % izgubo telesne mase z liraglutidom kot s placebom (preglednice 5–7). V 160-tedenskem delu preskušanja 1 je do zmanjšanja telesne mase prišlo predvsem v prvem letu zdravljenja, zmanjšanje pa se je ohranilo vseh 160 tednov. V preskušanju 4 je več bolnikov (81,4 %), ki so prejemali liraglutid, obdržalo pred začetkom zdravljenja izgubljeno telesno maso, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (48,9 %). Specifični podatki o izgubi telesne mase, odzivnosti bolnikov, poteku in celokupni porazdelitvi sprememb telesne mase (%) za preskušanja 1–4 so prikazani v preglednicah 5–9 in slikah 1, 2 in 3.
Izguba telesne mase po 12 tednih zdravljenja z liraglutidom (3,0 mg)
Bolniki z zgodnjim odzivom so tisti, ki so po 12 tednih zdravljenja s terapevtskim odmerkom liraglutida (4 tedni povečevanja odmerka in 12 tednov na terapevtskem odmerku) dosegli ≥ 5 %
izgubo telesne mase. V 56-tedenskem delu preskušanja 1 je 67,5 % bolnikov po 12 tednih zdravljenja doseglo ≥ 5 % izgubo telesne mase. V preskušanju 2 je 50,4 % bolnikov po 12 tednih zdravljenja doseglo ≥ 5 % izgubo telesne mase. Predvidoma naj bi po 1 letu zdravljenja 86,2 % bolnikov z zgodnjim odzivom doseglo izgubo telesne mase ≥ 5 %, 51 % pa naj bi doseglo ≥ 10 % izgubo telesne mase. Napovedana povprečna izguba telesne mase pri bolnikih z zgodnjim odzivom, ki se zdravijo
1 leto, je 11,2 % začetne telesne mase (9,7 % za moške in 11,6 % za ženske). Od bolnikov, ki so po 12 tednih na terapevtskem odmerku liraglutida dosegli < 5 % izgubo telesne mase, jih 93,4 % ni doseglo ≥ 10 % izgube telesne mase po 1 letu zdravljenja.
Uravnavanje glikemije
Zdravljenje z liraglutidom je pomembno izboljšalo glikemične vrednosti pri bolnikih z normoglikemijo, preddiabetesom in sladkorno boleznijo tipa 2. V 56-tedenskem delu preskušanja 1 se je sladkorna bolezen tipa 2 razvila manj pogosto pri bolnikih, ki so prejemali liraglutid, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (0,2 % v primerjavi z 1,1 %). Prav tako se je večjemu deležu bolnikov s preddiabetesom na začetku preskušanja spreobrnil potek preddiabetesa, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (69,2 % v primerjavi z 32,7 %). V 160-tedenskem delu preskušanja 1 je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti delež bolnikov z nastopom sladkorne bolezni tipa 2, ovrednotili pa so ga s časom do nastopa bolezni. V 160. tednu so med zdravljenjem sladkorno bolezen tipa 2 ugotovili pri 3 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Saxenda, in 11 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so se zdravili z liraglutidom v odmerku 3,0 mg, je bil ocenjeni čas do nastopa sladkorne bolezni tipa 2 2,7-krat daljši (95 % interval zaupanja [1,9; 3,9]), razmerje ogroženosti za tveganje razvoja sladkorne bolezni tipa 2 pa je za liraglutid v primerjavi s placebom znašalo 0,2.
Srčno-presnovni dejavniki tveganja
Zdravljenje z liraglutidom je pomembno izboljšalo sistolični krvni tlak in obseg pasu v primerjavi s
placebom (preglednice 5, 6 in 7).
Indeks apneje-hipopneje (AHI – Apnoea-Hypopnoea Index)
Zdravljenje z liraglutidom je pomembno zmanjšalo resnost obstruktivne apneje med spanjem,
ocenjene kot sprememba od izhodiščnega AHI v primerjavi s placebom (preglednica 8).
Preglednica 5 (preskušanje 1): Spremembe telesne mase, glikemije in srčno-presnovnih parametrov po 56 tednih glede na izhodišče
| Saxenda (N=2437) | Placebo (N=1225) | Saxenda vs. placebo | |||
| Telesna masa | |||||
| Izhodiščna telesna masa v kg(SD) | 106,3 (21,2) | 106,3 (21,7) | - | ||
| Povprečna sprememba po56 tednih v % (95 % IZ) | -8,0 | -2,6 | -5,4** (-5,8; -5,0) | ||
| Povprečna sprememba po56 tednih v kg (95 % IZ) | -8,4 | -2,8 | -5,6** (-6,0; -5,1) | ||
| Delež bolnikov, ki so izgubili≥ 5 % telesne mase do 56. tedna v % (95 % IZ) | 63,5 | 26,6 | 4,8** (4,1; 5,6) | ||
| Delež bolnikov, ki so izgubili> 10 % telesne mase do56. tedna v % (95 % IZ) | 32,8 | 10,1 | 4,3** (3,5; 5,3) | ||
| Glikemija in srčno-presnovni dejavniki | Izhodiščnavrednost | Sprememba | Izhodiščnavrednost | Sprememba | |
| HbA1c v % | 5,6 | -0,3 | 5,6 | -0,1 | -0,23** (-0,25; -0,21) |
| Koncentracija glukoze v plazmina tešče v mmol/l | 5,3 | -0,4 | 5,3 | -0,01 | -0,38** (-0,42; -0,35) |
| Sistolični krvni tlak v mmHg | 123,0 | -4,3 | 123,3 | -1,5 | -2,8** (-3,6; -2,1) |
| Diastolični krvni tlak v mmHg | 78,7 | -2,7 | 78,9 | -1,8 | -0,9* (-1,4; -0,4) |
| Obseg pasu v cm | 115,0 | -8,2 | 114,5 | -4,0 | -4,2** (-4,7; -3,7) |
Celotni nabor za analizo. Pri telesni masi, HbA1c, koncentraciji glukoze v plazmi na tešče in pri obsegu pasu so izhodiščne vrednosti povprečja, spremembe v 56. tednu glede na izhodišče so ocenjena povprečja (metoda najmanjših kvadratov) in razlike v 56. tednu zaradi zdravljenja so ocenjene razlike zdravljenja. Pri deležih bolnikov, ki so izgubili ≥ 5/> 10 % telesne mase, je navedeno ocenjeno razmerje obetov. Manjkajoče po-izhodiščne vrednosti so bile pripisane s prenosom zadnje opaženih vrednosti naprej.
-
p < 0,05; ** p < 0,0001; IZ = interval zaupanja; SD = standardna deviacija
Preglednica 6 (preskušanje 1): Spremembe telesne mase, glikemije in srčno-presnovnih parametrov po 160 tednih glede na izhodišče
Saxenda (N=1472) Placebo (N=738) Saxenda vs. placebo Telesna masa Izhodiščna telesna masa vkg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) Povprečna sprememba po160 tednih v % (95 % IZ) -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7) Povprečna sprememba po160 tednih v kg (95 % IZ) -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9) Delež bolnikov, ki so izgubili ≥ 5 % telesne mase do 160. tedna v % (95 % IZ) 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9) Delež bolnikov, ki so izgubili > 10 % telesne mase do 160. tedna v % (95 % IZ) 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1) Glikemija in srčno- presnovni parametri Izhodiščnavrednost Sprememba Izhodiščnavrednost Sprememba HbA1c v % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18) Koncentracija glukoze vplazmi na tešče v mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5; -0,4) Sistolični krvni tlak v mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8) Diastolični krvni tlak vmmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; 0,1) Obseg pasu v cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8) Sprememba telesne mase (%)
Celotni nabor za analizo. Pri telesni masi, HbA1c, koncentraciji glukoze v plazmi na tešče, krvnem tlaku in obsegu pasu so izhodiščne vrednosti povprečne vrednosti, spremembe v 160. tednu glede na izhodišče so ocenjena povprečja (metoda najmanjših kvadratov) in razlike v 160. tednu zaradi zdravljenja so ocenjene razlike zdravljenja. Pri deležih bolnikov, ki so izgubili ≥ 5/> 10 % telesne mase, je navedeno ocenjeno razmerje obetov. Manjkajoče po-izhodiščne vrednosti so bile pripisane s prenosom zadnje opaženih vrednosti naprej. ** p < 0,0001; IZ = interval zaupanja. SD = standardna deviacija.
Čas v tednih
Saxenda Placebo Prenos zadnje opažene vrednosti naprej
Izmerjene vrednosti pri bolnikih, ki so zaključili vsak načrtovan obisk
Kumulativna pogostost (%)
Slika 1 Spremembe telesne mase (%) v času glede na izhodišče v preskušanju 1 (0-56 tedna)
Sprememba telesne mase (%) Saxenda Placebo
Prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej.
Slika 2 Kumulativna porazdelitev spremembe telesne mase (%) po 56 tednih zdravljenja v preskušanju 1
Preglednica 7 (preskušanje 2): Spremembe telesne mase, glikemije in srčno-presnovnih parametrov po 56 tednih glede na izhodišče
Saxenda (N=412) Placebo (N=211) Saxenda vs.placebo Telesna masa Izhodiščna telesna masa v kg (SD) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) - Povprečna sprememba po56 tednih v % (95 % IZ) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1) Povprečna sprememba po56 tednih v kg (95 % IZ) -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1) Delež bolnikov, ki so izgubili≥ 5 % telesne mase do 56. tedna v% (95 % IZ) 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0) Delež bolnikov, ki so izgubili> 10 % telesne mase do 56. tedna v% (95 % IZ) 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8) Glikemija in srčno-presnovni dejavniki Izhodiščnavrednost Sprememba Izhodiščnavrednost Sprememba HbA1c v % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8) Koncentracija glukoze v plazmi natešče v mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4) Sistolični krvni tlak v mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6) Diastolični krvni tlak v mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0) Obseg pasu v cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2) Celotni nabor za analizo. Pri telesni masi, HbA1c, koncentraciji glukoze v plazmi na tešče in pri obsegu pasu so izhodiščne vrednosti povprečja, spremembe v 56. tednu glede na izhodišče so ocenjena povprečja (metoda najmanjših kvadratov) in razlike v 56. tednu zaradi zdravljenja so ocenjene razlike zdravljenja. Pri deležih bolnikov, ki so izgubili ≥ 5/> 10 % telesne mase, je navedeno ocenjeno razmerje obetov. Manjkajoče po-izhodiščne vrednosti so bile pripisane s prenosom zadnje opaženih vrednosti naprej.
-
p < 0,05; ** p < 0,0001; IZ = interval zaupanja; SD = standardna deviacija
Preglednica 8 (preskušanje 3): Spremembe telesne mase in indeksa apneje-hipopneje po 32 tednih glede na izhodišče
Saxenda (N=180) Placebo (N=179) Saxenda vs.placebo Telesna masa Izhodiščna telesna masa v kg (SD) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) - Povprečna sprememba po 32 tednih v% (95 % IZ) -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1) Povprečna sprememba po 32 tednih v kg (95 % IZ) -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7) Delež bolnikov, ki so izgubili ≥ 5 % telesne mase do 32. tedna v %(95 % IZ) 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4) Delež bolnikov, ki so izgubili > 10 % telesne mase do 32. tedna v %(95 % IZ) 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1) Izhodiščnavrednost Sprememba Izhodiščna vrednost Sprememba Indeks apneje-hipopneje v številu dogodkov/uro 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2) Celotni nabor za analizo. Izhodiščni vrednosti telesne mase sta povprečji, spremembe v 32. tednu glede na izhodišče so ocenjena povprečja (metoda najmanjših kvadratov) in razlike v 32. tednu zaradi zdravljenja so ocenjene razlike zdravljenja (95 % IZ). Pri deležih bolnikov, ki so izgubili ≥ 5/> 10 % telesne mase, je navedeno ocenjeno razmerje obetov. Manjkajoče po-izhodiščne vrednosti so bile pripisane s prenosom zadnje opaženih vrednosti naprej.
-
p < 0,05; ** p < 0,0001; IZ = interval zaupanja; SD = standardna deviacija
Preglednica 9 (preskušanje 4): Spremembe telesne mase po 56 tednih glede na izhodišče
| Saxenda (N=207) | Placebo (N=206) | Saxenda vs. placebo | |
| Izhodiščna telesna masa v kg (SD) | 100,7 (20,8) | 98,9 (21,2) | - |
| Povprečna sprememba po 56 tednih v % (95 % IZ) | -6,3 | -0,2 | -6,1** (-7,5; -4,6) |
| Povprečna sprememba po 56 tednih v kg (95 % IZ) | -6,0 | -0,2 | -5,9** (-7,3; -4,4) |
| Delež bolnikov, ki so izgubili ≥ 5 % telesne mase do 56. tedna v % (95 % IZ) | 50,7 | 21,3 | 3,8** (2,4; 6,0) |
| Delež bolnikov, ki so izgubili > 10 % telesne mase do 56. tedna v % (95 % IZ) | 27,4 | 6,8 | 5,1** (2,7; 9,7) |
Celotni nabor za analizo. Izhodiščni vrednosti telesne mase sta povprečji, spremembe v 56. tednu glede na izhodišče so ocenjena povprečja (metoda najmanjših kvadratov) in razlike v 56. tednu zaradi zdravljenja so ocenjene razlike zdravljenja. Pri deležih bolnikov, ki so izgubili ≥ 5/> 10 % telesne mase, je navedeno ocenjeno razmerje obetov. Manjkajoče po- izhodiščne vrednosti so bile pripisane s prenosom zadnje opaženih vrednosti naprej.
** p < 0,0001; IZ = interval zaupanja; SD = standardna deviacija
Čas v tednih
Saxenda Placebo Prenos zadnje opažene vrednosti naprej
Sprememba telesne mase (%)
Izmerjene vrednosti pri bolnikih, ki so zaključili vsak načrtovan obisk
Slika 3 Spremembe telesne mase (%) v času od randomizacije (teden 0) dalje v preskušanju 4
Pred tednom 0 so bili bolniki zdravljeni z nizkokalorično dieto in telesno vadbo. V tednu 0 so bolnike randomizirali v skupino, ki je prejemala zdravilo Saxenda, ali v skupino, ki je prejemala placebo.
Imunogenost
Glede na morebitne imunogenske lastnosti zdravil, v katerih so beljakovine ali peptidi, se lahko po zdravljenju z liraglutidom pri bolnikih razvijejo protitelesa proti liraglutidu. V kliničnih preskušanjih so se pri 2,5 % bolnikov, zdravljenih z liraglutidom, razvila protitelesa proti liraglutidu. Nastajanje protiteles ni bilo povezano z zmanjšanjem učinkovitosti liraglutida.
Vrednotenje srčno-žilnega sistema
O pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkih je odločala zunanja neodvisna skupina strokovnjakov in jih opredelila kot miokardni infarkt, ki ni povzročil smrti, možganska kap, ki ni povzročila smrti, in smrt zaradi srčno-žilnih zapletov. V dolgoročnih kliničnih preskušanjih zdravila Saxenda so se pomembni srčno-žilni neželeni dogodki pojavili 6 bolnikom, ki so se zdravili z liraglutidom, in
10 bolnikom, ki so prejemali placebo. Razmerje ogroženosti in 95 % interval zaupanja za liraglutid v primerjavi s placebom je 0,33 [0,12; 0,90]. V kliničnih preskušanjih tretje faze so v povezavi z uporabo liraglutida opazili zvišanje frekvence srčnega utripa. Frekvenca srčnega utripa se je od izhodišča v povprečju povišala za 2,5 utripa na minuto (v različnih preskušanjih se je frekvenca povišala za 1,6 do 3,6 utripa na minuto). Frekvenca srčnega utripa je dosegla najvišjo vrednost po približno 6 tednih. Dolgoročnih kliničnih učinkov tega zvišanja niso ugotovili. Sprememba frekvence srčnega utripa je bila po ukinitvi liraglutida reverzibilna (glejte poglavje 4.4).
Preskušanje LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) je vključevalo 9340 bolnikov z neustrezno nadzorovano sladkorno boleznijo tipa 2. Velika večina bolnikov je imela dokazano srčno-žilno bolezen. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino z dnevnim odmerkom liraglutida do 1,8 mg (4668) ali placebom (4672), ki so ju prejemali poleg standardne oskrbe.
Izpostavljenost je trajala med 3,5 in 5 let. Povprečna starost je bila 64 let in povprečni ITM je bil
32,5 kg/m2. V izhodišču je bila povprečna vrednost HbA1c 8,7, ki se je po 3 letih izboljšala za do 1,2 % pri bolnikih, ki so prejemali liraglutid in za do 0,8 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava katerega od pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)): smrt zaradi srčno-žilnih zapletov, miokardni infarkt brez smrtnega izida ali možganska kap brez smrtnega izida.
Liraglutid je statistično značilno zmanjšal delež pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (primarni opazovani dogodki, MACE) v primerjavi s placebom (3,41 napram 3,90 na 100 bolnik-let opazovanja v skupini z liraglutidom oz. placebom), z zmanjšanjem tveganja za 13 %, razmerje ogroženosti 0,87 [0,78, 0,97] [95 % IZ]) (p = 0,005) (glejte sliko 4).
Placebo
Liraglutid
Razmerje ogroženosti: 0,87
95 % IZ 0,78; 0,97
p<0,001 za neinferiornost p=0,005 za superiornost
Bolniki, pri katerih je prišlo do dogodka (%)
Čas od randomizacije (meseci)
Bolniki s tveganjem
| Placebo 4672 | 4587 | 4473 | 4352 | 4237 | 4123 | 4010 | 3914 | 1543 | 407 |
| Liraglutid 4668FAS | 4593 | 4496 | 4400 | 4280 | 4172 | 4072 | 3982 | 1562 | 424 |
Slika 4: Kaplan Meier-jeva krivulja časa do prvega pojava pomembnih srčno-žilnih neželenih
dogodkov - analiza podatkov celotne populacije (FAS (Full Analysis Set) population)
Pediatrična populacija
V dvojno slepem preskušanju, ki je učinkovitost in varnost zdravila Saxenda primerjalo s placebom za zmanjšanje telesne mase pri mladostnikih z debelostjo, starih 12 let ali več, je bilo zdravilo Saxenda po 56 tednih zdravljenja superiorno placebu, kar zadeva zmanjšanje telesne mase (ovrednoteno s točkovno oceno standardne deviacije ITM) (preglednica 10).
Delež bolnikov, ki so dosegli zmanjšanje ITM za ≥ 5 % in ≥ 10 %, je bil z liraglutidom večji kot s placebom, prav tako sta se z liraglutidom bolj zmanjšala povprečni ITM in telesna masa
(preglednica 10). V dodatnem 26- tedenskem obdobju brez prejemanja zdravila so pri bolnikih, ki so v preskušanju prejemali liraglutid, opazili ponovno pridobitev telesne mase v primerjavi s placebom (preglednica 10).
Preglednica 10 Preskušanje 4180: Spremembe telesne mase in ITM po 56 tednih glede na
izhodišče in sprememba SDS ITM od 56. do 82. tedna
| Saxenda (N = 125) | Placebo (N = 126) | Saxenda vs. placebo | |
| SDS ITM | |||
| Izhodiščno, SDS ITM (SD) | 3,14 (0,65) | 3,20 (0,77) | |
| Povprečna sprememba po 56 tednih (95 % IZ) | -0,23 | 0,00 | -0,22* (-0,37; -0,08) |
| Po 56 tednih, SDS ITM (SD) | 2,88 (0,94) | 3,14 (0,98) | |
| Povprečna sprememba od 56. do 82.tedna, SDS ITM (95 % IZ) | 0,22 | 0,07 | 0,15** (0,07; 0,23) |
| Telesna masa | |||
| Izhodiščna telesna masa v kg (SD) | 99,3 (19,7) | 102,2 (21,6) | - |
| Povprečna sprememba po 56 tednih (95 % IZ) | -2,65 | 2,37 | -5,01** (-7,63; -2,39) |
| Povprečna sprememba po 56 tednih v kg (95 % IZ) | -2,26 | 2,25 | -4,50** (-7,17; -1,84) |
| ITM | |||
| Izhodiščni ITM, kg/m2 (SD) | 35,3 (5,1) | 35,8 (5,7) | - |
| Povprečna sprememba po 56 tednih v kg/m2 (95 % IZ) | -1,39 | 0,19 | -1,58** (-2,47; -0,69) |
| Delež bolnikov, ki se jim je ITM do56. tedna zmanjšal za ≥ 5 %, % (95 % IZ) | 43,25 | 18,73 | 3,31** (1,78; 6,16) |
| Delež bolnikov, ki se jim je ITM do56. tedna zmanjšal za ≥ 10 %, % (95 % IZ) | 26,08 | 8,11 | 4,00** (1,81; 8,83) |
Celotni nabor za analizo. Za SDS ITM, telesno maso in ITM so izhodiščne vrednosti povprečja, spremembe v 56. tednu glede na izhodišče so ocenjena povprečja (po metodi najmanjših kvadratov) in razlike v 56. tednu zaradi zdravljenja so ocenjene razlike zdravljenja. Za SDS ITM so vrednosti po 56 tednih povprečja, spremembe od 56. do 82. tedna so ocenjena povprečja (po metodi najmanjših kvadratov) in razlike v 82. tednu zaradi zdravljenja so ocenjene razlike zdravljenja. Pri deležih bolnikov, ki se jim je ITM zmanjšal za ≥ 5 %/≥ 10 % glede na izhodišče, so navedena ocenjena razmerja obetov. Manjkajoče vrednosti so bile imputirane iz skupine s placebom s postopkom multiplega (x100) imputiranja s skokom-na-referenco.
*p < 0,01, **p < 0,001. IZ = interval zaupanja, SD = standardna deviacija.
Glede na prenašanje so 103 bolnikom (82,4 %) odmerek povečali in so ostali na odmerku 3,0 mg, 11 bolnikom (8,8 %) so odmerek povečali in so ostali na odmerku 2,4 mg, 4 bolnikom (3,2 %) so
odmerek povečali in so ostali na odmerku 1,8 mg, 4 bolnikom (3,2 %) so odmerek povečali in so ostali
na odmerku 1,2 mg, 3 bolniki (2,4 %) pa so ostali na odmerku 0,6 mg.
Po 56 tednih zdravljenja niso ugotovili nobenih učinkov na rast ali pubertetni razvoj.
Za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila Saxenda pri pediatričnih bolnikih s Prader-Willijevim sindromom in debelostjo je bila izvedena 16-tedenska dvojno slepa, 36-tedenska odprta študija. Študija je vključevala 32 bolnikov, starih od 12 do največ 18 let (del A) in 24 bolnikov, starih od 6 do največ 12 let (del B). Bolniki so bili v razmerju 2:1 randomizirani na prejemanje zdravila Saxenda oziroma placeba. Bolniki s telesno maso manj kot 45 kg so povečevanje odmerka začeli z manjšim odmerkom, in sicer 0,3 mg namesto 0,6 mg, odmerek pa so jim povečevali do največjega odmerka 2,4 mg.
Ocenjena razlika zdravljenja povprečnega SDS ITM po 16 tednih (del A: -0,20 v primerjavi z -0,13; del B: -0,50 v primerjavi z -0,44) in po 52 tednih (del A: -0,31 v primerjavi z -0,17; del B: -0,73 v primerjavi z -0,67) je bila z zdravilom Saxenda in placebom podobna.
V kliničnem preskušanju niso ugotovili dodatnih težav z varnostjo.
V 56-tedenskem dvojno slepem kliničnem preskušanju so 82 otrok z debelostjo, starih 6 do manj kot 12 let, randomizirali na liraglutid 3,0 mg ali placebo enkrat na dan v razmerju 2:1. Vsi bolniki so bili deležni svetovanja o zdravi prehrani in fizični dejavnosti tekom celotnega poteka preskušanja.
Ob zaključku preskušanja (56. teden) je bilo opaženo superiorno in klinično pomembno izboljšanje ITM pri prejemnikih liraglutida v primerjavi s prejemniki placeba (glejte preglednico 11). Poleg tega je znižanje ITM za vsaj 5 % dosegel večji delež bolnikov, ki so prejemali liraglutid, kot pri skupini, ki je prejemala placebo (glejte preglednico 11).
Preglednica 11 Preskušanje SCALE KIDS 4392: Rezultati v 56. tednu
| zdravilo Saxenda (N=56) | placebo(N=26) | zdravilo Saxenda vs. placebo | |
| ITM | |||
| Izhodiščni povprečni ITM, kg/m2 (SD) | 30,9 (4,7) | 31,3 (7,0) | |
| Povprečna sprememba od izhodišča, % (95 % IZ) | -5,80 | 1,60 | -7,40 (-11,56, -3,24) |
| Delež bolnikov, ki se jim je izhodiščni ITM do 56. tedna zmanjšal za ≥ 5 %, razmerje obetov (95 % IZ) | 46,2 % | 8,7 % | 6,27 (1,36, 28,79) |
| Telesna masa | |||
| Izhodiščna povprečna telesna masa v kg (SD) | 69,8 (17,7) | 71,0 (23,2) | |
| Povprečna sprememba od izhodišča, % (95 % IZ) | 1,59 | 9,96 | -8,37 (-13,39, -3,34) |
ITM: indeks telesne mase SD: standardna deviacija, IZ: interval zaupanja.
Za ITM in telesno maso so izhodiščne vrednosti povprečja, spremembe v 56. tednu glede na izhodišče so ocenjena povprečja (po metodi najmanjših kvadratov) in razlike v 56. tednu zaradi zdravljenja so ocenjene razlike zdravljenja. Pri deležih bolnikov, ki se jim je ITM zmanjšal za ≥ 5 % glede na izhodišče, so navedena ocenjena razmerja obetov.
ANCOVA: Odzive v 56. tednu so analizirali z uporabo analize modela kovariance z randomiziranim zdravljenjem, stratifikacijskimi skupinami (spol in izhodiščna faza po Tannerjevi lestvici) in interakcijo med stratifikacijskimi skupinami
kot dejavniki in izhodiščno vrednostjo posameznega opazovanega dogodka kot spremenljivko. RD-MI: Manjkajoče vrednosti so bile imputirane s postopkom multiplega (x1000) imputiranja za skupine preiskovancev, ne glede na randomizirano skupino zdravljenja.
Absorpcija
Absorpcija liraglutida po subkutanem odmerku je počasna; največjo koncentracijo doseže približno 11 ur po odmerku. Po odmerku 3 mg liraglutida je pri bolnikih z debelostjo (ITM 30-40 kg/m2) povprečna koncentracija liraglutida v stanju dinamičnega ravnovesja (AUCτ/24) dosegla približno
31 nmol/l. Izpostavljenost liraglutidu se je povečevala sorazmerno z odmerkom. Absolutna biološka uporabnost liraglutida po subkutani aplikaciji je približno 55 %.
Porazdelitev
Povprečni navidezni volumen porazdelitve po subkutani aplikaciji je 20-25 l (za osebo, katere telesna masa je približno 100 kg). Liraglutid je v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi (> 98 %).
Biotransformacija
V 24 urah po aplikaciji enkratnega odmerka [3H]-liraglutida zdravim osebam je bila glavna komponenta v plazmi nespremenjen liraglutid. Odkrili so tudi dva manj pomembna presnovka v plazmi (≤ 9 % in ≤ 5 % celotne plazemske izpostavljenosti radioaktivnosti).
Izločanje
Endogena presnova liraglutida je podobna presnovi velikih beljakovin in ni nobenega določenega organa, ki bi veljal kot glavna pot izločanja. Po odmerku [3H]-liraglutida v urinu ali blatu ni bilo nespremenjenega liraglutida. Samo manjši del aplicirane radioaktivnosti se je v urinu (6 %) ali blatu (5 %) izločil v obliki liraglutidu sorodnih presnovkov. Radioaktivnost v urinu in blatu se je v glavnem pojavila v prvih 6-8 dneh in je šla na račun treh manj pomembnih presnovkov.
Povprečen očistek po subkutani aplikaciji odmerka liraglutida je približno 0,9-1,4 l/h, eliminacijski
razpolovni čas pa je približno 13 ur. Posebne skupine bolnikov
Starejši
Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize podatkov bolnikov s prekomerno telesno maso in bolnikov z debelostjo (starih od 18 do 82 let) starost ne vpliva klinično pomembno na farmakokinetiko liraglutida. Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna.
Spol
Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize imajo ženske za 24 % nižji očistek liraglutida, korigiran glede na težo, kot moški. Glede na podatke o odzivu na zdravilo, prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.
Etnično poreklo
Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize, ki je zajela bolnike s prekomerno telesno težo in bolnike z debelostjo bele in črne rase ter bolnike iz azijskih in latinskoameriških skupin/ne- latinskoameriških skupin, etnično poreklo ne vpliva klinično pomembno na farmakokinetiko liraglutida.
Telesna masa
Izpostavljenost liraglutidu upada z naraščajočo izhodiščno telesno maso. Dnevni odmerek 3 mg liraglutida je zagotavljal zadostno sistemsko izpostavljenost za telesno maso 60-234 kg, izmerjeno kot odziv na izpostavljenost v kliničnih preskušanjih. Izpostavljenosti liraglutidu pri bolnikih s telesno maso > 234 kg niso merili.
Okvara jeter
Farmakokinetiko liraglutida pri bolnikih z različno stopnjo okvare jeter so ocenili v preskušanju z enkratnim odmerkom (0,75 mg). Izpostavljenost liraglutidu je bila pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter za 13-23 % manjša kot pri zdravih osebah. Izpostavljenost je bila bistveno nižja (44 %) pri bolnikih s hudo okvaro jeter (več kot 9 točk po Child-Pughovi klasifikaciji).
Okvara ledvic
Izpostavljenost liraglutidu v preskušanju z enkratnim odmerkom (0,75 mg) je bila pri bolnikih z okvaro ledvic manjša kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina 50-80 ml/min) je bila izpostavljenost liraglutidu manjša za 33 %, z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30-50 ml/min) za 14 %, s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
< 30 ml/min) za 27 % ter s končno odpovedjo ledvic, pri kateri je potrebna dializa, za 26 %.
Pediatrična populacija
Farmakokinetične lastnosti 3,0 mg liraglutida so ovrednotili v kliničnih študijah pri mladostnikih z
debelostjo, starih 12 do manj kot 18 let (134 bolnikov s telesno maso 62 do 178 kg).
Pri mladostnikih (starih 12 do manj kot 18 let) je bila izpostavljenost liraglutidu podobna kot pri odraslih z debelostjo.
Farmakokinetične lastnosti 3,0 mg liraglutida so ovrednotili tudi v kliničnih preskušanjih pri otrocih z debelostjo, starih od 6 do manj kot 12 let (59 bolnikov s telesno maso od 35 do 114 kg).
Izpostavljenost liraglutidu je bila pri otrocih, starih 6 do manj kot 12 let, višja kot pri odraslih in mladostnikih. Po prilagoditvi glede na telesno maso je bila izpostavljenost pri otrocih primerljiva kot pri mladostnikih in odraslih..
Farmacevtski podatki - Saxenda 6 mg/ml
natrijev hidrogenfosfat dihidrat propilenglikol
fenol
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Snovi, dodane zdravilu Saxenda, lahko povzročijo razgradnjo liraglutida. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Ne shranjujte v bližini zamrzovalnega razdelka.
Po prvi uporabi: shranjujte pri temperaturi do 30 °C ali v hladilniku (2 °C - 8 °C).
Injekcijski peresnik naj bo pokrit s pokrovčkom za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Vložek (steklo tipa 1) z batom (brombutil) in laminatno gumijasto prevleko (brombutil/poliizopren) v večodmernem napolnjenem injekcijskem peresniku iz polipropilena, poliacetala, polikarbonata in akrilonitril butadien stirena.
En injekcijski peresnik vsebuje 3 ml raztopine, z njim lahko injicirate 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg in 3,0 mg.
V pakiranju je 1, 3 ali 5 napolnjenih injekcijskih peresnikov. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Raztopine ne smete uporabiti, če ni bistra, brezbarvna ali skoraj brezbarvna. Zdravila Saxenda ne smete uporabiti, če je bilo zamrznjeno.
Injekcijski peresnik je namenjen uporabi z iglami NovoFine ali NovoTwist za enkratno uporabo, dolžine do 8 mm in ne tanjšimi kot 32G.
Igle niso priložene.
Bolnika opozorite, naj po vsakem injiciranju zdravila injekcijsko iglo zavrže v skladu z lokalnimi predpisi in shrani injekcijski peresnik brez nameščene igle. To prepreči kontaminacijo, okužbo in puščanje. Zagotavlja tudi točnost odmerjanja.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.