Vinorelbin Teva 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Vinorelbin Teva je indicirano pri odraslih za:

• zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka (3. ali 4. stadij).

• zdravljenje (monoterapija) metastatskega raka dojke (4. stadij) pri bolnicah, pri katerih zdravljenje s kemoterapijo z antraciklini in taksani ni bilo uspešno ali ni primerno.

To zdravilo se uporablja izključno intravensko, po ustreznem redčenju.

Intratekalna uporaba je kontraindicirana in lahko povzroči smrt.

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem in za ravnanje z zdravilom glejte poglavje 6.6.

Zdravilo Vinorelbin Teva je treba uporabljati v sodelovanju z zdravnikom, izkušenim na področju citostatičnega zdravljenja.

Odmerjanje

Nedrobnocelični pljučni rak

Običajni odmerek za monoterapijo je od 25 do 30 mg/m² enkrat na teden. Pri polikemoterapiji je razpored odvisen od protokola. Uporabi se lahko običajen odmerek (od 25 do 30 mg/m²), pogostnost odmerjanja pa se zmanjša, npr. 1. in 5. dan vsak tretji teden ali 1. in 8. dan vsak tretji teden, v skladu s protokolom zdravljenja.

Napredovali ali metastatski rak dojke

Običajni odmerek je od 25 do 30 mg/m² enkrat na teden.

Največji tolerirani odmerek na aplikacijo je 35,4 mg/m² telesne površine.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Klinične izkušnje med starejšimi bolniki niso pokazale pomembnih razlik v deležu odziva, vendar pa večje občutljivosti nekaterih od teh bolnikov ni mogoče izključiti. Starost ne vpliva na farmakokinetiko vinorelbina.

Bolniki z jetrno okvaro

Farmakokinetika vinorelbina pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro ni spremenjena. Kot previdnostni ukrep pa je pri bolnikih s hudo jetrno okvaro vseeno priporočljivo uporabiti manjši odmerek 20 mg/m² in jim natančno spremljati hematološke vrednosti (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Bolniki z ledvično okvaro

Ker je izločanje skozi ledvice majhno, pri bolnikih z insuficienco ledvic ni farmakokinetičnih razlogov za zmanjšanje odmerka vinorelbina.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri otrocih nista bili dokazani, zato uporaba tega zdravila pri njih ni priporočljiva

(glejte poglavje 5.1).

Način uporabe

Samo za intravensko uporabo.

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Zdravilo Vinorelbin Teva lahko aplicirate kot počasen bolus (6–10 minut) po razredčenju v 20–50 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) raztopine glukoze za injiciranje ali kot kratko infuzijo (20–30 minut) po razredčenju v 125 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine

natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5 %) raztopine glukoze za injiciranje. Po uporabi morate vedno infundirati vsaj 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, da izperete veno.

• Intratekalna uporaba je kontraindicirana.

• Preobčutljivost na učinkovino ali druge vinka alkaloide (alkaloide rožnatega zimzelena) ali katero koli

  pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Število nevtrofilnih granulocitov < 1.500/mm³ ali resna trenutna ali nedavna okužba (v roku 2 tednov).

• Število trombocitov pod 100.000/mm³.

• Med zdravljenjem z vinorelbinom je treba dojenje prekiniti (glejte poglavje 4.6).

• Ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite metode kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• V kombinaciji s cepivom proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo je namenjeno izključno za intravensko uporabo. Dajanje zdravila Vinorelbin Teva mora potekati

pod nadzorom zdravnika, izkušenega za uporabo kemoterapije.

Med zdravljenjem je potreben natančen hematološki nadzor (določanje hemoglobina in števila levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov pred vsakim novim infundiranjem), kajti zaviranje hematopoetskega sistema predstavlja glavno tveganje med zdravljenjem z vinorelbinom.

Glavni neželeni učinek, ki omejuje odmerek, je nevtropenija. Ta ni kumulativna in je hitro reverzibilna (v 5 do 7 dneh). Najnižjo vrednost doseže med 7. in 14. dnem po uporabi zdravila. Če je število nevtrofilnih

granulocitov pod 1.500/mm³ in/ali število trombocitov pod 100.000/mm³, je treba zdravljenje odložiti, dokler

se stanje ne popravi.

Če ima bolnik simptome in znake okužbe, je treba stanje takoj raziskati.

Intersticijska pljučna bolezen je bila poročana pogosteje v populaciji Japoncev. Pri tej specifični populaciji je potrebna posebna previdnost.

Posebna previdnost je potrebna pri bolnikih z anamnezo ishemične bolezni srca (glejte poglavje 4.8).

Klinični pomen okvarjene sposobnosti jeter za odstranjevanje zdravila ni ugotovljen. Zato ni mogoče dati natančnih priporočil za odmerjanje. Toda v farmakokinetični študiji je bil največji odmerek pri bolnikih s hudo okvaro delovanja jeter 20 mg/m² (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro je potrebna previdnost in natančno spremljanje hematoloških parametrov. Morda bo potrebno tudi zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2).

Zdravila Vinorelbin Teva se ne sme uporabljati sočasno z radioterapijo, če terapevtsko polje zajema jetra.

Zdravilo Vinorelbin Teva ne sme priti v stik z očmi, ker obstaja tveganje za hudo draženje; če zdravilo brizgne pod tlakom, pa celo tveganje za razjedo na roženici. Če se to zgodi, oko nemudoma sperite s fiziološko raztopino in se obrnite na oftalmologa.

Uporaba zdravila sočasno s cepivom proti rumeni mrzlici je izrecno kontraindicirana, sočasna uporaba z

živimi oslabljenimi cepivi pa ni priporočljiva.

Močni zaviralci ali induktorji CYP3A4 lahko vplivajo na koncentracijo vinorelbina, zato je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5, medsebojna delovanja, specifična za vinerolbin), uporaba v kombinaciji s fenitoinom (tako kot velja za vsa citotoksična zdravila) ali z itrakonazolom (tako kot velja za vse alkaloide rožnatega zimzelena) pa ni priporočljiva.

Za informacije o nosečnosti, dojenju in plodnosti glejte poglavje 4.6.

Poročali so o pljučni toksičnosti, vključno s hudim akutnim bronhospazmom, intersticijskim pnevmonitisom, sindromom akutne dihalne stiske (ARDS - acute respiratory distress syndrome), ki se je pojavil pri intravenski uporabi zdravila Vinorelbin Teva. Povprečni čas do pojava ARDS po uporabi vinorelbina je bil en teden (razpon od 3 do 8 dni).

Infuzijo je treba nemudoma prekiniti pri bolnikih, pri katerih se pojavi nepojasnjena dispneja ali imajo znake

pljučne toksičnosti.

Da bi preprečili tveganje za bronhospazem – zlasti v kombinaciji z mitomicinom C – je treba razmisliti o ustrezni profilaksi. Ambulantnim bolnikom je treba naročiti, da morajo v primeru dispneje obvestiti zdravnika.

Ker je ledvično izločanje majhno, pri bolnikih z ledvično okvaro ni farmakokinetičnih razlogov za zmanjšanje odmerka, glejte poglavje 4.2.

Medsebojna delovanja, skupna vsem citotoksičnim zdravilom

Zaradi večjega trombotičnega tveganja pri tumorskih boleznih, je uporaba antikoagulantov pri teh bolnikih pogosta. Če se odločite za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulanti, je treba pogosteje kontrolirati INR (internacionalno normalizirano razmerje), ker obstaja velika intraindividualna variabilnost v sposobnosti koagulacije v času bolezni ter možnost interakcij med peroralnimi antikoagulanti in kemoterapijo.

Sočasna uporaba je kontraindicirana

Cepivo proti rumeni mrzlici: Obstaja tveganje za generalizirano bolezen po cepljenju, s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Živa oslabljena cepiva (za cepiva proti rumeni mrzlici glejte Sočasna uporaba je kontraindicirana): Obstaja tveganje za generalizirano bolezen po cepljenju, ki je lahko smrtna. Tveganje je večje pri bolnikih, ki so že imunsko oslabeli zaradi osnovne bolezni. Priporočljivo je uporabiti inaktivirano cepivo, če obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).

Fenitoin: Zaradi zmanjšane absorbcije fenitoina v prebavilih, ki jo povzročijo citotoksična zdravila, obstaja tveganje za poslabšanje konvulzij ali izgubo učinkovitosti citotoksičnih zdravil zaradi večje jetrne presnove, ki jo povzroči fenitoin.

Sočasna uporaba, o kateri je treba razmisliti

Ciklosporin, takrolimus: prekomerno zaviranje imunskega sistema s tveganjem za limfoproliferacijo.

Medsebojna delovanja, specifična za alkaloide rožnatega zimzelena

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Itrakonazol: povečana nevrotoksičnost alkaloidov rožnatega zimzelena zaradi zmanjšane presnove v jetrih.

Sočasna uporaba, o kateri je treba razmislitiMitomicin C: povečano tveganje za bronhospazem in dispnejo, v

redkih primerih so opažali intersticijski pnevmonitis.

Alkaloidi rožnatega zimzelena so znani substrati P-glikoproteina. Ker specifičnih študij ni, je pri uporabi zdravila Vinorelbin Teva v kombinaciji z močnimi modulatorji tega membranskega transporterja potrebna previdnost.

Medsebojna delovanja, specifična za vinorelbin

Med sočasno uporabo vinorelbina in drugih zdravil s toksičnimi učinki na kostni mozeg lahko pride do

izrazitejših mielosupresivnih neželenih učinkov.

CYP3A4 je glavni encim v presnovi vinorelbina. Uporaba vinorelbina sočasno z zdravili, ki ta izoencim inducirajo (npr. fenitoin, fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, šentjanževka (Hypericum perforatum)) ali zavirajo (npr. itrakonazol, ketokonazol, zaviralci proteaz HIV, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon), lahko vpliva na koncentracijo vinorelbina (glejte poglavje 4.4).

Med uporabo kombinacije vinorelbin-cisplatin (ki je zelo pogosta) niso ugotovili medsebojnega delovanja na farmakološke parametre vinorelbina. Toda incidenca granulocitopenije je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali kombinacijo vinorelbina in cisplatina, kot pri tistih, ki so dobivali samo vinorelbin.

Ena klinična študija I. faze je nakazala večjo incidenco nevtropenije 3./4. stopnje, ko sta bila intravenski vinorelbin in lapatinib uporabljena skupaj. V tej študiji je bil priporočeni odmerek intravenskega vinorelbina v 3-tedenski shemi na 1. in 8. dan 22,5 mg/m², kadar so ga dajali v kombinaciji z dnevnim odmerkom

1000 mg lapatiniba. Pri dajanju te vrste kombinacije je potrebna previdnost.

Nosečnost

Podatkov o uporabi vinorelbina pri nosečnicah ni dovolj. Študije na živalih so pokazale embriotoksične in teratogene učinke (glejte poglavje 5.3). Na podlagi rezultatov študij na živalih in farmakološkega delovanja zdravila obstaja potencialno tveganje za nepravilnosti pri zarodku in plodu.

Vinorelbina se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če individualno pričakovana korist jasno odtehta možna tveganja. Če bolnica med zdravljenjem zanosi, jo je treba seznaniti s tveganji za nerojenega otroka in jo natančno spremljati. Razmisliti je treba o možnosti genetskega svetovanja.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Zaradi genotoksičnega potenciala vinorelbina (glejte poglavje 5.3) morajo ženske v rodni dobi uporabljati

učinkovite metode kontracepcije med zdravljenjem z vinorelbinom in 7 mesecev po njem.

Moški morajo med zdravljenjem z vinorelbinom in še 4 mesece po zdravljenju uporabljati učinkovito

kontracepcijo.

Ker je vinorelbin genotoksičen, se priporoča genetsko svetovanje tudi tistim, ki želijo po terapiji zanositi.

Dojenje

Ni znano, ali se vinorelbin izloča v materino mleko. Izločanja vinorelbina v mleko niso preučevali v študijah na živalih. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti, zato je treba pred začetkom zdravljenja z vinorelbinom dojenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Moški, ki prejemajo vinorelbin, naj ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in 4 mesece po koncu zdravljenja. Pred zdravljenjem naj se moški posvetujejo o shranitvi semena, zaradi možne ireverzibilne neplodnosti kot posledice zdravljenja z vinorelbinom.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Na podlagi farmakodinamičnih lastnosti vinorelbin ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar je pri bolnikih, zdravljenih z vinorelbinom, potrebna previdnost zaradi nekaterih neželenih učinkov zdravila.

Neželeni učinki, ki so bili opisani pogosteje kot le v posameznih primerih, so našteti spodaj po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100 in < 1/10), občasni (> 1/1000 in < 1/100), redki (> 1/10 000 in < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), dodatni neželeni učinki iz obdobja trženja zdravila so dodani v skladu z razvrstitvijo MedDRA in pogostnostjo neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Najpogosteje poročani neželeni učinki zdravila so depresija kostnega mozga z nevtropenijo, anemija, nevrološke motnje, gastrointestinalni toksični učinki z navzeo, bruhanjem, stomatitisom in zaprtostjo, prehodno zvišanje testov jetrnih funkcij, alopecija in lokalni flebitis.

Podrobne informacije o neželenih učinkih: Učinki so opisani po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) (1. stopnja = S1, 2. stopnja = S2, 3. stopnja = S3, 4. stopnja = S4; 1.-4. stopnja = S1-4, 1.-2. stopnja = S1-2, 3.-4. stopnja = S3-4).

Infekcijske in parazitske bolezni

Pogosti: bakterijske, virusne ali glivične okužbe na različnih mestih (dihala, sečila, prebavila),

blage do zmerne in po navadi reverzibilne z ustreznim zdravljenjem

Občasni: huda sepsa z drugimi odpovedmi notranjih organov septikemija

Zelo redki: zapletena septikemija, včasih smrtna

Neznana: nevtropenična sepsa, lahko s smrtnim izidom

nevtropenična okužba S3-4

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Zelo pogosti: depresija kostnega mozga, ki se najpogosteje pojavi kot nevtropenija (S3: 24,3 %, S4: 27,8 %), reverzibilna v 5 do 7 dneh in nekumulativna

anemija (S3-4: 7,4 %)

Pogosti: lahko se pojavi trombocitopenija, (S3-4: 2,5 %), ki je v redkih primerih huda

Neznana: febrilna nevtropenija, pancitopenija levkopenija S1-4

Bolezni imunskega sistema

Neznana: sistemske alergijske reakcije, npr. anafilaksija, anafilaktični šok ali reakcije

anafilaktoidnega tipa

Bolezni endokrinega sistema

Neznana: sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH)

Presnovne in prehranske motnje

Redki: huda hiponatriemija

Neznana: anoreksija

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: nevrološke motnje (S3-4: 2,7 %), vključno z izgubo globokih tetivnih refleksov

Po dolgotrajni kemoterapiji je bila opisana šibkost spodnjih udov.

Občasni: Hude parestezije s senzoričnimi in motoričnimi simptomi so redke.

Ti učinki so na splošno reverzibilni.

Neznana: sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije glavobol

omotica ataksija

Srčne bolezni

Redki: ishemična bolezen srca (angina pektoris in/ali prehodne spremembe elektrokardiograma, miokardni infarkt, včasih smrten)

Zelo redki: tahikardija, palpitacije in motnje srčnega ritma

Neznana: odpoved srca

Žilne bolezni

Občasni: hipotenzija hipertenzija

zardevanje in hladne okončine

Redki: huda hipotenzija, kolaps

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Občasni: Med zdravljenjem z vinorelbinom se lahko (tako kot med zdravljenjem z drugimi

alkaloidi rožnatega zimzelena) pojavita dispneja in bronhospazem.

Redki: Opisana je bila intersticijska pnevmopatija, včasih smrtna.

Neznana: pljučna embolija

sindrom akutne dihalne stiske, včasih s smrtnim izidom kašelj S1-2

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: stomatitis (S1-4: 15 % z vinorelbinom v monoterapiji)

navzea in bruhanje (S1-2: 30,4 % in S3-4: 2,2 %). Antiemetično zdravljenje lahko zmanjša njuno pojavljanje.

Glavni simptom je zaprtost (S3-4: 2,7 %), ki med monoterapijo z vinorelbinom ali med njegovo uporabo v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki v redkih primerih napreduje v paralitični ileus (S3-4: 4,1 %).

ezofagitis

Pogosti: Pojavi se lahko driska, ki je po navadi blaga do zmerna.

Redki: paralitični ileus. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko se obnovi motiliteta črevesa.

pankreatitis

Neznana: krvavitev iz prebavil huda driska bolečine v trebuhu

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo pogosti: Opisana so bila prehodna zvišanja testov delovanja jeter (S1-2) brez kliničnih simptomov

(SGOT v 27,6 % in SGPT v 29,3 %).

Neznana: bolezni jeter

Bolezni kože in podkožja

Zelo pogosti: Pojavi se lahko alopecija, ki je po navadi blaga (S3-4: 4,1 % z vinorelbinom kot monokemoterapijo).

Redki: Z vinorelbinom so bile opisane generalizirane kožne reakcije (npr. izpuščaj, srbenje,

urtikarija).

Neznana: sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije

hiperpigmentacija kože (vijugasta supravenska hiperpigmentacija)

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosti: mialgija,

artralgija, vključno z bolečinami v čeljusti

Bolezni sečil

Pogosti: zvišanje kreatinina

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Zelo pogosti: Med reakcijami na mestu injiciranja so lahko eritem, pekoča bolečina, razbarvanje vene in lokalni flebitis (S3-4: 3,7 % z vinorelbinom kot monokemoterapijo).

Pogosti: astenija utrujenost

zvišana telesna temperatura

Bolnikom, ki so prejemali vinorelbin, so se pojavile bolečine na raznih mestih, vključno z bolečinami v prsih in bolečinami na mestu tumorja.

Redki: Opažali so lokalno nekrozo. Pravilna namestitev intravenske igle ali katetra in bolusno injiciranje, ki mu sledi obilno izpiranje vene, lahko omeji te učinke.

Neznana: mrzlica S1-2

Preiskave

Neznana: izguba telesne mase

Tako kot drugi alkaloidi rožnatega zimzelena, lahko tudi vinorelbin povzroči nastanek mehurjev.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Preveliko odmerjanje lahko povzroči hudo depresijo kostnega mozga, ki ga včasih spremlja okužba,

povišana telesna temperatura in paralitični ileus.

Postopek v nujnih primerih

V primeru prevelikega odmerjanja so potrebni simptomatski ukrepi, npr.:

• stalen nadzor vitalnih znakov in skrbno spremljanje bolnika,

• vsakodnevne kontrole krvne slike za ugotavljanje potrebe po transfuzijah krvi in po rastnih faktorjih ter za zaznavo potrebe po intenzivni negi in za minimiziranje tveganja okužb,

• ukrepi za preprečevanje ali zdravljenje paralitičnega ileusa,

• nadziranje obtočil in delovanja jeter,

• v primeru zapletov zaradi okužb je lahko potrebno zdravljenje s širokospektralnim antibiotikom.

Protistrup

Protistrup v primeru prevelikega odmerjanja vinorelbina ni znan.