Sovaldi 400 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravilo z direktnim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AP08

Mehanizem delovanja

Sofosbuvir je pan-genotipski zaviralec RNA polimeraze HCV NS5B, odvisne od RNA, ki je bistvena za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki se znotraj celice presnavlja in tvori farmakološko aktivni uridinski analog trifosfat (GS-461203), ki ga polimeraza NS5B lahko vgradi v RNA HCV, in deluje kot terminator verige. V biokemičnem testu je GS-461203 zavrl aktivnost polimeraze rekombinantnega NS5B HCV genotipa 1b, 2a, 3a in 4a z vrednostjo 50-odstotne

inhibitorne koncentracije (IC⁵⁰) v razponu od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (aktivni presnovek sofosbuvirja) ni zaviralec DNA in RNA polimeraz pri človeku in ne zavira mitohondrijske RNA polimeraze.

Protivirusna aktivnost

V replikonskem sistemu HCV so bile vrednosti učinkovite koncentracije (EC⁵⁰) sofosbuvirja proti replikonom polne dolžine genotipa 1a, 1b, 2a, 3a in 4a kot sledi: 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 oz. 0,04 μM; vrednosti EC⁵⁰ sofosbuvirja proti himeričnim replikonom 1b, ki kodirajo NS5B iz genotipa 2b, 5a ali 6a, pa so bile od 0,014 do 0,15 μM. Povprečje ± SD EC⁵⁰ za sofosbuvir proti himeričnim replikonom, ki kodirajo zaporedje NS5B iz kliničnih izolatov, je bilo 0,068 ± 0,024 μM za genotip 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM za genotip 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM za genotip 2 (n = 15) in 0,085 ± 0,034 μM za genotip 3a (n = 106). V teh testih je bila protivirusna aktivnost sofosbuvirja in vitro proti manj pogostim genotipom 4, 5 in 6 podobna tisti, ki so jo opazili za genotipe 1, 2 in 3.

Prisotnost 40 % humanega seruma ni vplivala na aktivnost sofosbuvirja proti HCV. Odpornost

V celični kulturi

Replikoni HCV z zmanjšano dovzetnostjo za sofosbuvir so bili izbrani v celični kulturi za več genotipov, vključno z 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a. Zmanjšana dovzetnost za sofosbuvir je bila povezana s primarno substitucijo S282T v polimerazi NS5B v vseh preučevanih genotipih replikona. Usmerjena mutageneza substitucije S282T v replikonih 8 genotipov je doprinesla k 2- do 18-krat zmanjšani dovzetnosti za sofosbuvir in zmanjšala replikacijsko sposobnost virusa za 89 % do 99 % v primerjavi z ustreznim nemutiranim tipom virusa. V biokemičnem testu je rekombinantna polimeraza NS5B genotipov 1b, 2a, 3a in 4a z izraženo substitucijo S282T pokazala zmanjšano dovzetnost za GS-461203 v primerjavi z nemutiranimi tipi virusa.

V kliničnih študijah - odrasli

V združeni analizi 991 bolnikov, ki so prejeli sofosbuvir v študijah 3. faze, je bilo 226 bolnikov primernih za analizo odpornosti zaradi virološkega neuspeha ali predčasne prekinitve uporabe preiskovanega zdravila in zaradi HCV RNA > 1.000 i.e./ml. Zaporedja NS5B po izhodišču so bila na voljo za 225 od 226 bolnikov, s podatki karakterizacije strukture genoma (deep sequencing) (mejna vrednost testa 1 %) za 221 od teh bolnikov. Substitucije S282T, povezane z odpornostjo na sofosbuvir, s karakterizacijo strukture genoma ali karakterizacijo nukleotidnih sledi genoma niso odkrili pri nobenem od teh bolnikov. Substitucijo S282T so v NS5B odkrili pri eni sami osebi, ki je prejemala monoterapijo z zdravilom Sovaldi v študiji 2. faze. Ta oseba je bila ob izhodišču nosilec < 1 %

HCV S282T in je razvila S282T (> 99 %) 4 tedne po zdravljenju, kar je povzročilo 13,5-kratno spremembo EC⁵⁰ za sofosbuvir in zmanjšalo replikacijsko sposobnost virusa. Substitucija S282T se je v naslednjih 8 tednih spremenila nazaj v nemutiran tip in je s karakterizacijo strukture genoma

12 tednov po zdravljenju ni bilo več mogoče zaznati.

V kliničnih študijah 3. faze so odkrili dve substituciji NS5B, L159F in V321A, v vzorcih relapsa po zdravljenju več bolnikov, okuženih z virusom HCV genotipa 3. Premika fenotipske dovzetnosti za sofosbuvir ali ribavirin pri izolatih oseb s temi substitucijami niso odkrili. S podatki karakterizacije strukture genoma med zdravljenjem so pri osebah pred presaditvijo z delnim odzivom na zdravljenje odkrili tudi substituciji S282R in L320F. Klinični pomen teh izsledkov ni znan.

Učinki izhodiščnega polimorfizma HCV na izid zdravljenja

Odrasli bolniki

Izhodiščna zaporedja NS5B so pridobili za 1.292 bolnikov iz študij 3. faze z določanjem populacijskega zaporedja genoma, pri čemer substitucije S282T niso odkrili pri nobeni osebi, za katero je bilo na voljo izhodiščno zaporedje. V analizi, s katero so ocenjevali učinek izhodiščnega polimorfizma na izid zdravljenja, niso opazili pomembne povezave med prisotnostjo katere koli od različic proteaze NS5B v virusu HCV ob izhodišču in izidom zdravljenja.

Pediatrična populacija

Prisotnost RAV NS5B ni vplivala na izid zdravljenja, vsi bolniki z izhodiščnimi RAV NS5B nukleozidnega zaviralca so po zdravljenju s sofosbuvirjem dosegli SVR.

Navzkrižna odpornost

Replikoni HCV z izraženo substitucijo S282T, povezano z odpornostjo na sofosbuvir, so bili v celoti dovzetni za druge razrede učinkovin proti HCV. Sofosbuvir je ohranil aktivnost proti

substitucijama NS5B L159F in L320F, povezanima z odpornostjo na druge nukleozidne zaviralce. Sofosbuvir je bil povsem aktiven pri substitucijah, povezanih z odpornostjo na druga zdravila z direktnim delovanjem na viruse z različnimi mehanizmi delovanja, kot so nenukleozidni

zaviralci NS5B, zaviralci proteaze NS3 in zaviralci NS5A. Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost sofosbuvirja so ocenili v petih študijah 3. faze pri skupaj 1.568 odraslih bolnikih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1 do 6. Eno študijo so opravili pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili, s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, 4, 5 ali 6 v kombinaciji s peginterferonom alfa 2a in ribavirinom. Druge štiri študije pa so opravili pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C genotipa 2 ali 3 v kombinaciji z ribavirinom, in sicer eno študijo z bolniki, ki se predhodno še niso zdravili, eno študijo z bolniki, ki niso prenašali interferona ali za zdravljenje z njim niso bile primerni ali voljni, eno študijo z bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z režimom na podlagi interferona, in eno študijo z vsemi bolniki, ne glede na predhodno anamnezo zdravljenja ali zmožnost zdravljenja z interferonom. Bolniki v teh študijah so imeli kompenzirano bolezen jeter, vključno s cirozo. Sofosbuvir so dajali v odmerku 400 mg enkrat na dan. Odmerek ribavirina je bil določen na podlagi telesne mase in je znašal

1.000-1.200 mg na dan, uporabljen v dveh razdeljenih odmerkih, odmerek peginterferona alfa 2a pa je bil, kjer je bil uporabljen, 180 μg na teden. Trajanje zdravljenja je bilo določeno za vsako študijo in se ni usmerjalo glede na ravni RNA HCV bolnikov (brez algoritma, vodenega z odzivi).

Vrednosti RNA HCV v plazmi so izmerili med kliničnimi študijami s testom COBAS TaqMan za virus HCV (različica 2.0), za uporabo s sistemom High Pure System. Test je imel spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ-lower limit of quantification) 25 i.e./ml. Trajni virološki odziv (SVR-sustained virologic response) je bil primarni opazovani dogodek za ugotovitev stopnje ozdravljenja HCV za vse študije, ki je bil opredeljen kot RNA HCV manj kot LLOQ 12 tednov po koncu zdravljenja (SVR12).

Klinične študije pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, 4, 5 in 6

Odrasli bolniki, ki se predhodno še niso zdravili – NEUTRINO (študija 110)

Študija NEUTRINO je bila odprta študija z enim krakom, v kateri so ocenili 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa 2a in ribavirinom pri zdravljenju bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1, 4, 5 ali 6, ki se predhodno še niso zdravili.

Mediana starost zdravljenih bolnikov (n = 327) je bila 54 let (razpon: 19 do 70); 64 % bolnikov je bilo moških; 79 % je bilo belcev; 17 % je bilo črne rase; 14 % je bilo španskega ali latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 29 kg/m² (razpon: 18 do 56 kg/m²); 78 % jih je imelo ravni RNA HCV ob izhodišču višje od 6 log¹⁰ i.e./ml; 17 % jih je imelo cirozo; 89 % jih je imelo HCV genotipa 1 in 11 % jih je imelo HCV genotipa 4, 5 ali 6. V preglednici 7 so predstavljene stopnje odziva za skupino, zdravljeno s sofosbuvirjem + peginterferonom alfa + ribavirinom.

Preglednica 7: Stopnje odziva v študiji NEUTRINO

1. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR12 in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

Stopnje odzivov za izbrane podskupine so prisotne v preglednici 8.

Preglednica 8: Stopnje SVR12 za izbrane podskupine v študiji NEUTRINO

Stopnje SVR12 so bile podobne pri bolnikih z izhodiščnim alelom C/C IL28B [94/95 (99 %)] in alelom ne-C/C (C/T ali T/T) [202/232 (87 %)].

27/28 bolnikov s HCV genotipa 4 je doseglo SVR12. V tej študiji je en sam oseba z okužbo s HCV genotipa 5 in vseh 6 bolnikov z okužbo s HCV genotipa 6 doseglo SVR12.

Klinične študije pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C genotipa 2 in 3

Odrasli, ki se predhodno še niso zdravili – FISSION (študija 1231)

Študija FISSION je bila randomizirana, odprta, z aktivno učinkovino kontrolirana študija, v kateri so ocenili 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem in ribavirinom v primerjavi s 24-tedenskim zdravljenjem s peginterferonom alfa 2a in ribavirinom za zdravljenje bolnikov, ki se predhodno še niso zdravili, z okužbo s HCV genotipa 2 ali 3. Odmerki ribavirina, ki so jih uporabili v kraku sofosbuvir + ribavirin, so temeljili na telesni masi in so bili 1.000-1.200 mg/dan, v kraku peginterferon alfa 2a + ribavirin pa 800 mg/dan, neodvisno od telesne mase. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 in stratificirani glede na cirozo (prisotnost v primerjavi z odsotnostjo), genotip HCV (2 v primerjavi s 3) in raven RNA HCV ob izhodišču (< 6 log¹⁰ i.e./ml v primerjavi z ≥ 6 log¹⁰ i.e./ml).

Bolniki s HCV genotipa 2 ali 3 so bili vključeni v razmerju približno 1:3.

Mediana starost zdravljenih bolnikov (n = 499) je bila 50 let (razpon: 19 do 77); 66 % bolnikov je bilo moških; 87 % je bilo belcev; 3 % so bili črne rase; 14 % je bilo španskega ali latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 28 kg/m² (razpon: 17 do 52 kg/m²); 57 % jih je imelo ravni RNA HCV ob izhodišču višje od 6 log¹⁰ i.e./ml; 20 % jih je imelo cirozo; 72 % jih je imelo HCV genotipa 3. V preglednici 9 so predstavljene stopnje odziva za skupine, zdravljene s sofosbuvirjem + ribavirinom in peginterferonom alfa + ribavirinom.

Preglednica 9: Stopnje odziva v študiji FISSION

1. Analiza učinkovitosti vključuje 3 bolnike z okužbo s HCV z rekombinantnim genotipom 2/1.

2. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

3. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR12 in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

Razlika v stopnjah celokupnega SVR12 med skupinami, zdravljenimi s sofosbuvirjem + ribavirinom in peginterferonom alfa + ribavirinom, je bila 0,3 % (95-odstotni interval zaupanja: -7,5 % do 8,0 %), študija pa je izpolnjevala vnaprej določene kriterije neinferiornosti.

Stopnje odziva za bolnike s cirozo ob izhodišču so predstavljene v preglednici 10 po genotipu HCV.

Preglednica 10: Stopnje SVR12 po cirozi in genotipu v študiji FISSION

a. Analiza učinkovitosti vključuje 3 bolnike z okužbo s HCV z rekombinantnim genotipom 2/1.

Odrasli, ki niso prenašali interferona, niso bili primerni ali voljni – POSITRON (študija 107) Študija POSITRON je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, v kateri so ocenili 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem in ribavirinom (n = 207) v primerjavi s placebom (n = 71) pri bolnikih, ki interferona ne prenašajo oz. niso primerni ali voljni. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 3:1 in stratificirani glede na cirozo (prisotnost v primerjavi z odsotnostjo).

Mediana starost zdravljenih bolnikov (n = 278) je bila 54 let (razpon: 21 do 75); 54 % bolnikov je bilo moških; 91 % je bilo belcev; 5 % je bilo črne rase; 11 % je bilo španskega ali latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 28 kg/m² (razpon: 18 do 53 kg/m²); 70 % jih je imelo ravni RNA HCV ob izhodišču višje od 6 log¹⁰ i.e./ml; 16 % jih je imelo cirozo; 49 % jih je imelo HCV genotipa 3. Razmerje med bolniki, ki so interferona niso prenašali, niso bili primerni oz. voljni, je bilo 9 %, 44 % in 47 %. Največ bolnikov se predhodno še ni zdravilo zaradi HCV (81,3 %). V

preglednici 11 so predstavljene stopnje odziva za skupine, zdravljenje s sofosbuvirjem + ribavirinom in za placebo.

Preglednica 11: Stopnje odziva v študiji POSITRON

1. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR12 in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

Stopnja SVR12 v skupini, zdravljeni s sofosbuvirjem + ribavirinom, je bila statistično značilna v primerjavi s placebom (p < 0,001).

V preglednici 12 je predstavljena analiza za podskupine, razmejene po genotipu, glede na cirozo in razvrstitev glede na interferon.

Preglednica 12: Stopnje SVR12 za izbrane podskupine po genotipu v študiji POSITRON

Predhodno zdravljeni odrasli – študija FUSION (študija 108)

Študija FUSION je bila randomizirana, dvojno slepa študija, v kateri so ocenili 12- ali 16-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem in ribavirinom pri bolnikih, ki niso dosegli SVR s predhodnim zdravljenjem na podlagi interferona (bolniki z relapsom ali neodzivni bolniki). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1:1 in stratificirani glede na cirozo (prisotnost v primerjavi z odsotnostjo) in genotip HCV (2 v primerjavi s 3).

Mediana starost zdravljenih bolnikov (n = 201) je bila 56 let (razpon: 24 do 70); 70 % bolnikov je bilo moških; 87 % je bilo belcev; 3 % so bili črne rase; 9 % je bilo španskega ali latinskoameriškega porekla; povprečni indeks telesne mase je bil 29 kg/m² (razpon: 19 do 44 kg/m²); 73 % jih je imelo ravni RNA HCV ob izhodišču višje od 6 log¹⁰ i.e./ml; 34 % jih je imelo cirozo; 63 % jih je imelo HCV genotipa 3; 75 % jih je imelo predhodno relaps. V preglednici 13 so predstavljene stopnje odziva za skupine, zdravljene s sofosbuvirjem + ribavirinom za 12 tednov in 16 tednov.

Preglednica 13: Stopnje odziva v študiji FUSION

1. Analiza učinkovitosti vključuje 6 bolnikov z okužbo s HCV z rekombinantnim genotipom 2/1.

2. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

3. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR12 in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

V preglednici 14 je predstavljena analiza za podskupine, razmejene po genotipu, glede na cirozo in odziv na predhodno zdravljenje HCV.

Preglednica 14: Stopnje SVR12 za izbrane podskupine po genotipu v študiji FUSION

Predhodno nezdravljeni in predhodno zdravljeni odrasli - VALENCE (študija 133)

VALENCE je bila študija 3. faze, v kateri so ocenili sofosbuvir v kombinaciji z ribavirinom na podlagi telesne mase za zdravljenje okužbe s HCV genotipa 2 ali 3 pri predhodno nezdravljenih bolnikih ali pri bolnikih, ki niso dosegli SVR s predhodnim zdravljenjem na podlagi interferona, vključno z bolniki s kompenzirano cirozo. Študija je bila zasnovana kot neposredna primerjava 12-tedenske uporabe sofosbuvirja in ribavirina v primerjavi s placebom. Vendar pa je bila študija na podlagi nastalih podatkov razkrita in vsi bolniki s HCV genotipa 2 so še naprej 12 tednov prejemali sofosbuvir in ribavirin, medtem ko se je zdravljenje za bolnike s HCV genotipa 3 podaljšalo na 24 tednov.

Enajst bolnikov s HCV genotipa 3 je v času spremembe že zaključilo 12-tedensko zdravljenje s sofosbuvirjem in ribavirinom.

Mediana starost zdravljenih bolnikov (n = 419) je bila 51 let (razpon: 19 do 74); 60 % bolnikov je bilo moških; mediani indeks telesne mase je bil 25 kg/m² (razpon: 17 do 44 kg/m²); povprečna raven RNA HCV ob izhodišču je bila 6,4 log¹⁰ i.e./ml; 21 % jih je imelo cirozo; 78 % jih je imelo HCV

genotipa 3; 65 % jih je imelo predhodno relaps. V preglednici 15 so predstavljene stopnje odziva za skupine, zdravljene s sofosbuvirjem + ribavirinom za 12 tednov in 24 tednov.

V preglednice niso vključene osebe, ki so dobivali placebo, saj noben ni dosegel SVR12.

Preglednica 15: Stopnje odziva v študiji VALENCE

1. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR12 in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

V preglednici 16 je predstavljena analiza za podskupine, razmejene po genotipu, glede na cirozo in izpostavljenost predhodnemu zdravljenju HCV.

Preglednica 16: Stopnje SVR12 za izbrane podskupine po genotipu v študiji VALENCE

Ujemanje med SVR12 in SVR24

Ujemanje med SVR12 in SVR24 (SVR 24 tednov po koncu zdravljenja) po zdravljenju s sofosbuvirjem v kombinaciji z ribavirinom ali ribavirinom in pegiliranim interferonom kaže pozitivno napovedno vrednost 99 % in negativno napovedno vrednost 99 %.

Klinična učinkovitost in varnost pri posebnih populacijah

Odrasli bolniki s sočasno okužbo z virusoma HCV in HIV – PHOTON-1 (študija 123)

Sofosbuvir so preučili v odprti klinični študiji, v kateri so ocenjevali varnost in učinkovitost 12- ali 24-tedenskega zdravljenja s sofosbuvirjem in ribavirinom pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C genotipa 1, 2 ali 3, sočasno okuženih z virusom HIV-1. Bolniki z genotipom 2 in 3 bodisi predhodno še niso bili zdravljenji ali pa so bili, medtem ko bolniki z genotipom 1 predhodno še niso bili zdravljeni. Zdravljenje je trajalo 12 tednov pri predhodno nezdravljenih bolnikih z okužbo s HCV genotipa 2 ali 3 in 24 tednov pri predhodno zdravljenih bolnikih z okužbo s HCV genotipa 3 in bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1. Bolniki so prejeli 400 mg sofosbuvirja in odmerek ribavirina na podlagi telesne mase (1.000 mg za bolnike s telesno maso < 75 kg ali 1.200 mg za bolnike s telesno maso ≥ 75 kg). Bolniki bodisi niso prejemali protiretrovirusne terapije s številom celic CD4+

> 500 celic/mm³ ali so imeli HIV-1 z virološko supresijo s številom celic CD4+ > 200 celic/mm³.

95 % bolnikov je v času vključitve prejemalo protiretrovirusno terapijo. Predhodni podatki SVR12 so na voljo za 210 bolnikov.

V preglednici 17 so predstavljene stopnje odziva po genotipu in izpostavljenost predhodnemu zdravljenju HCV.

Preglednica 17: Stopnje odziva v študiji PHOTON-1

1. Denominator za relaps je število bolnikov z RNA HCV < LLOQ ob zadnji oceni med zdravljenjem.

2. Med drugo so bili vključeni bolniki, ki niso dosegli SVR12 in niso izpolnjevali kriterijev za virološki neuspeh (npr. izgubljeni za spremljanje).

V preglednici 18 je predstavljena analiza za podskupine, razmejene po genotipu, glede na cirozo.

Preglednica 18: Stopnje SVR12 za izbrane podskupine po genotipu v študiji PHOTON-1

Odrasli bolniki, ki čakajo na presaditev jeter – študija 2025

Sofosbuvir so preučili pri bolnikih, okuženih z virusom HCV, pred načrtovano transplantacijo jeter v odprti klinični študiji, v kateri so ocenjevali varnost in učinkovitost sofosbuvirja in ribavirina, ki so ga dajali pred presaditvijo, da se prepreči ponovna okužba s HCV po presaditvi. Primarni opazovani dogodek študije je bil virološki odziv po presaditvi (pTVR-post-transplant virologic response;

RNA HCV < LLOQ 12 tednov po presaditvi). Bolniki, okuženi s HCV, neodvisno od genotipa, s hepatoceličnim karcinomom (HCC-hepatocellular carcinoma), ki so izpolnjevali kriterije po lestvici MILAN, so prejemali 400 mg sofosbuvirja in 1.000-1.200 mg ribavirina na dan za največ 24 tednov, naknadno popravljeno na 48 tednov, ali do presaditve jeter, kar je bilo prej. Vmesno analizo so opravili pri 61 bolnikih, ki so prejeli sofosbuvir in ribavirin; večina bolnikov je imela HCV genotipa 1, 44 bolnikov je imelo stopnjo A po CPT in 17 bolnikov je imelo stopnjo B po CPT. Med temi

61 bolniki je imelo 44 bolnikov presaditev jeter po do 48 tednih zdravljenja s sofosbuvirjem in ribavirinom; 41 jih je imelo RNA HCV < LLOQ v času presaditve. Stopnje virološkega odziva za prvih 41 bolnikov s presaditvijo, z RNA HCV < LLOQ, so navedene v preglednici 19. Trajanje virusne supresije pred presaditvijo je bilo dejavnik, ki je najbolje napovedal pTVR pri osebah z RNA HCV < LLOQ ob času presaditve.

Preglednica 19: Virološki odziv po presaditvi pri bolnikih z RNA HCV < LLOQ v času

presaditve jeter

1. Bolniki, primerni za ocenitev, so opredeljeni kot bolniki, ki so v času vmesne analize dosegli specificirano časovno točko.

2. pTVR: virološki odziv po presaditvi (RNA HCV < LLOQ 12 tednov po posegu).

Pri bolnikih, ki so zdravljenje prekinili v 24. tednu, v skladu s protokolom, je bila stopnja relapsa 11/15.

Odrasli prejemniki presajenih jeter – študija 0126

Sofosbuvir so preučili v odprti klinični študiji, v kateri so ocenjevali varnost in učinkovitost 24tedenskega zdravljenja s sofosbuvirjem in ribavirinom pri prejemnikih presajenih jeter s kroničnim hepatitisom C. Primerni bolniki so bili stari ≥ 18 let in so imeli presaditev jeter 6 do 150 mesecev pred presejanjem. Bolniki so imeli pri presejanju HCV RNA ≥ 10⁴ i.e./ml in dokumentirano dokazano kronično okužbo s HCV pred presaditvijo. Začetni odmerek ribavirina je bil 400 mg v dveh razdeljenih dnevnih odmerkih. Če se je pri bolnikih ohranila raven hemoglobina ≥ 12 g/dl, so odmerek ribavirina povečali v 2. in 4. tednu in nato vsake 4 tedne, dokler ni bil dosežen ustrezen odmerek na podlagi telesne mase (1.000 mg na dan pri bolnikih < 75 kg, 1.200 mg na dan pri bolnikih ≥ 75 kg).

Mediani odmerek ribavirina je bil 600 mg do 800 mg na dan v 4. do 24. tednu.

Vključenih je bilo štirideset bolnikov (33 z okužbo s HCV genotipa 1, 6 z okužbo s HCV genotipa 3 in 1 bolnik z okužbo s HCV genotipa 4), pri čemer je bilo pri 35 bolnikih predhodno zdravljenje na podlagi interferona neuspešno, 16 pa jih je imelo cirozo. 28 od 40 (70 %) bolnikov je doseglo SVR12: 22/33 (73 %) bolnikov z okužbo s HCV genotipa 1, 6/6 (100 %) z okužbo s HCV genotipa 3 in 0/1

(0 %) z okužbo s HCV genotipa 4. Vsi bolniki, ki so dosegli SVR12, so dosegli SVR24 in SVR48. Pregled izidov zdravljenja glede na režime in trajanje zdravljenja, primerjava med študijami

V naslednjih preglednicah (preglednica 20 do preglednice 23) so predstavljeni podatki študij 2. faze in

3. faze, ki so pomembni za odmerjanje in bodo zdravnikom pomagali pri določanju najboljšega režima za posamezne bolnike.

Preglednica 20: Izidi glede na režim zdravljenja in trajanje zdravljenja, primerjava med študijami pri okužbi s HCV genotipa 1

n = število bolnikov z odzivom SVR12; N = skupno število bolnikov v skupini.

1. Za predhodno zdravljene bolnike z okužbo HCV genotipa 1 ni podatkov za kombinacijo sofosbuvirja, peginterferona alfa in ribavarina. Razmisliti je treba o zdravljenju teh bolnikov in morebitnem podaljšanju trajanja zdravljenja s sofosbuvirjem, peginterferonom alfa in ribavarinom na več kot 12 tednov, vse do 24 tednov; zlasti za tiste podskupine, ki imajo enega ali več dejavnikov, v preteklosti povezanih z nižjo stopnjo odziva na zdravljenja na podlagi interferona (predhodni ničelni odziv na zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom, napredovala fibroza/ciroza, visoke koncentracije virusov ob izhodišču, črna rasa, genotip ne-CC IL28B).

2. To so raziskovalne študije ali študije 2. faze. Izide je treba razlagati previdno, saj so števila oseb majhna, na stopnje

   SVR pa lahko vpliva izbira bolnikov.

3. Zbirni podatki iz obeh študij.

Preglednica 21: Izidi glede na režim zdravljenja in trajanje zdravljenja, primerjava med študijami pri okužbi s HCV genotipa 2

n = število bolnikov z odzivom SVR12; N = skupno število bolnikov v skupini.

1. Ti podatki so predhodni.

2. To so raziskovalne študije ali študije 2. faze. Izide je treba razlagati previdno, saj so števila oseb majhna, na stopnje SVR pa lahko vpliva izbira bolnikov. V študiji ELECTRON (N = 11) je bil razpon trajanja zdravljenja s peginterferonom alfa 4–12 tednov v kombinaciji s sofosbuvirjem + ribavirinom.

3. Vsi bolniki v teh dveh študijah so bili brez ciroze.

Preglednica 22: Izidi glede na režim zdravljenja in trajanje zdravljenja, primerjava med študijami pri okužbi s HCV genotipa 3

n = število bolnikov z odzivom SVR12; N = skupno število bolnikov v skupini.

1. Ti podatki so predhodni.

2. To so raziskovalne študije ali študije 2. faze. Izide je treba razlagati previdno, saj so števila oseb majhna, na stopnje SVR pa lahko vpliva izbira bolnikov. V študiji ELECTRON (N = 11) je bil razpon trajanja zdravljenja s peginterferonom alfa 4–12 tednov v kombinaciji s sofosbuvirjem + ribavirinom.

3. Vsi bolniki v teh dveh študijah so bili brez ciroze.

Preglednica 23: Izidi glede na režim zdravljenja in trajanje zdravljenja, primerjava med študijami pri okužbi s HCV genotipov 4, 5 in 6

n = število bolnikov z odzivom SVR12; N = skupno število bolnikov v skupini.

Bolniki z okvaro ledvic

Študija 0154 je bila odprta klinična študija, v kateri so ocenili varnost in učinkovitost 24-tedenskega zdravljenja s sofosbuvirjem v kombinaciji z ribavirinom pri 20 bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1 ali 3 s hudo okvaro ledvic, zaradi katere ni potrebna dializa. Po zdravljenju s sofosbuvirjem 200 mg ali 400 mg v kombinaciji z ribavirinom je bila stopnja SVR12 pri bolnikih z ESRD 40 % oz. 60 %.

Varnost in učinkovitost 12-tedenskega zdravljenja z ledipasvirjem/sofosbuvirjem pri 18 bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1, s hudo okvaro ledvic, zaradi katere ni potrebna dializa, so preučili tudi v študiji 0154. Ob izhodišču sta imela dva bolnika cirozo, povprečni eGFR pa je bil 24,9 ml/min (razpon: 9,0–39,6). SVR12 je doseglo 100 % (18/18) bolnikov, zdravljenih z ledipasvirjem/sofosbuvirjem.

Študija 4063 je bila odprta študija, v kateri so ocenili kombinacijo s fiksim odmerkom sofosbuvirja in ledipasvirja pri 95 bolnikih z okužbo s HCV in ESRD, zaradi katere je potrebna dializa. Stopnje SVR za skupine, zdravljene 8, 12 in 24 tednov z ledipasvirjem/sofosbuvirjem, so bile 93 % (42/45), 100 % (31/31) oz. 79 % (15/19). Od sedmih bolnikov, ki niso dosegli SVR12, ni nobeden doživel virološkega neuspeha ali relapsa.

Študija 4062 je bila odprta študija, v kateri so ocenili kombinacijo s fiksim odmerkom sofosbuvirja in ledipasvirja pri 59 bolnikih z okužbo s HCV in ESRD, zaradi katere je potrebna dializa. Stopnja SVR je bila 95 % (56/59); od treh bolnikov, ki niso dosegli SVR12, je eden zaključil zdravljenje s sofosbuvirjem in velpatasvirjem ter doživel relaps.

Pediatrična populacija

Učinkovitost sofosbuvirja pri bolnikih, okuženih s HCV, starih 3 leta in več, so ocenili v odprtem kliničnem preskušanju 2. faze, v katero je bilo vključenih 106 bolnikov s kronično okužbo s HCV

genotipa 2 (n = 31) oz. genotipa 3 (n = 75). Bolniki z okužbo s HCV genotipa 2 ali 3 v preskušanju so bili zdravljeni s sofosbuvirjem in ribavirinom 12 oz. 24 tednov.

Bolniki, stari od 12 do < 18 let:

Sofosbuvir so ocenili pri 52 bolnikih, starih od 12 do < 18 let, z okužbo s HCV genotipa 2 (n = 13) oz. genotipa 3 (n = 39). Mediana starost je bila 15 let (razpon: 12 do 17); 40 % bolnikov je bilo žensk;

90 % je bilo belcev, 4 % so bili črne rase in 2 % sta bila Azijcev; 4 % so bili španskega ali latinskoameriškega porekla; povprečna telesna masa je bila 60,4 kg/m² (razpon: 29,6 do 75,6 kg);

17 % je bilo predhodno zdravljenih; 65 % je imelo izhodiščne ravni RNA HCV 800.000 i.e./ml ali več in noben bolnik ni imel znane ciroze. Večina bolnikov (69 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Celokupna stopnja SVR12 je bila 98 % (100 % [13/13] pri bolnikih z genotipom 2 in 97 % [38/39]) pri bolnikih z genotipom 3. Noben bolnik ni imel virološkega neuspeha ali ponovitve med zdravljenjem, en bolnik z okužbo HCV genotipa 3 je dosegel SVR4, vendar se ni vrnil na obisk SVR12.

Bolniki, stari od 6 do < 12 let:

Sofosbuvir so ocenili pri 41 bolnikih, starih od 6 do < 12 let, z okužbo s HCV genotipa 2 (n = 13) oz. genotipa 3 (n = 28). Mediana starost je bila 9 let (razpon: 6 do 11); 73 % bolnikov je bilo žensk; 71 % je bilo belcev in 20 % je bilo Azijcev; 15 % je bilo španskega ali latinskoameriškega porekla; povprečna telesna masa je bila 33,7 kg (razpon: 15,1 do 80,0 kg); 98 % je bilo predhodno nezdravljenih; 46 % je imelo izhodiščne ravni RNA HCV 800.000 i.e./ml ali večje in noben bolnik ni imel znane ciroze. Večina bolnikov (98 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Stopnja SVR12 je bila 100 % (100 [13/13]) pri bolnikih z genotipom 2 in 100 % ([28/28]) pri bolnikih z genotipom 3. Noben bolnik ni imel virološkega neuspeha ali ponovitve med zdravljenjem.

Bolniki, stari od 3 do < 6 let:

Sofosbuvir so ocenili pri 13 bolnikih, starih od 3 do < 6 let, z okužbo s HCV genotipa 2 (n = 5) oz. genotipa 3 (n = 8). Mediana starost je bila 4 leta (razpon: 3 do 5); 77 % bolnikov je bilo žensk; 69 % je bilo belcev, 8 % je bilo črne rase in 8 % je bilo Azijcev; 8 % je bilo španskega ali latinskoameriškega porekla; povprečna telesna masa je bila 16,8 kg (razpon: 13,0 do 19,2 kg); 100 % je bilo predhodno nezdravljenih; 23 % je imelo izhodiščne ravni RNA HCV 800.000 i.e./ml ali več in noben bolnik ni imel znane ciroze. Večina bolnikov (85 %) se je okužila z vertikalnim prenosom.

Celokupna stopnja SVR12 je bila 92 % (80 % [4/5] pri bolnikih z genotipom 2 in 100 % [8/8] pri bolnikih z genotipom 3). Noben bolnik ni imel virološkega neuspeha ali ponovitve med zdravljenjem, en bolnik z okužbo s HCV genotipa 2 je po treh dneh predčasno prekinil študijsko zdravljenje zaradi nenormalnega okusa zdravila in se ni vrnil na obisk po zdravljenju v 12. tednu.

Sofosbuvir je nukleotidno predzdravilo, ki se obsežno presnavlja. Aktivni presnovek nastaja v hepatocitih in ga niso opazili v plazmi. Prevladujoči presnovek (> 90 %), GS-331007, ni aktiven. Nastaja zaporedno in vzporedno z nastajanjem aktivnega presnovka.

Absorpcija

Farmakokinetične lastnosti sofosbuvirja in prevladujočega cirkulirajočega presnovka GS-331007 so ocenili pri zdravih odraslih osebah in pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C. Po peroralni uporabi se je sofosbuvir hitro absorbiral in dosegel najvišje koncentracije v plazmi ~0,5-2 uri po odmerku, neodvisno od ravni odmerka. Najvišje koncentracije GS-331007 v plazmi so opazili med 2 in 4 urami po odmerku. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z okužbo s HCV genotipa 1 do 6 (n = 986) je bila vrednost AUC^0-24 za sofosbuvir v stanju dinamičnega ravnovesja 1.010 ng•h/ml, za GS-331007 pa 7.200 ng•h/ml. V primerjavi z zdravimi osebami (n = 284) je bila pri bolnikih, okuženih s HCV, vrednost AUC^0-24 za sofosbuvir za 57 % višja in vrednost AUC^0-24 za GS-331007 za 39 % nižja.

Učinki hrane

V primerjavi s pogoji na tešče je dajanje enkratnega odmerka sofosbuvirja s standardiziranim obrokom z visoko vsebnostjo maščobe upočasnilo absorpcijo sofosbuvirja. Obseg absorpcije sofosbuvirja se je povečal za približno 1,8-krat, učinek na najvišje koncentracije pa je bil majhen. Prisotnost obroka z visoko vsebnostjo maščobe ni spremenila izpostavljenosti presnovku GS-331007.

Porazdelitev

Sofosbuvir ni substrat za jetrne privzemne prenašalce, transportni polipeptid organskih anionov (OATP-organic anion-transporting polypeptide) 1B1 ali 1B3 in prenašalca organskih kationov (OCT- organic cation transporter) 1. Čeprav se aktivno tubularno izloča, GS-331007 ni substrat za ledvične prenašalce, vključno s prenašalcem organskih anionov (OAT-organic anion transporter) 1 ali 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ali MATE1. Sofosbuvir in GS-331007 nista zaviralca prenašalcev zdravil P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 in OCT1. GS-331007 ni zaviralec OAT1, OCT2 in MATE1.

Vezava sofosbuvirja na beljakovine pri človeku je približno 85-odstotna (podatki ex vivo), ni pa odvisna od koncentracije zdravila v razponu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. V plazmi pri človeku je bila vezava presnovka GS-331007 na beljakovine minimalna. Po enem 400-miligramskem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja pri zdravih osebah je bilo razmerje radioaktivnosti ¹⁴C v krvi in plazmi približno 0,7.

Biotransformacija

Sofosbuvir se obširno presnovi v jetrih, kjer tvori v farmakološko aktivni nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Pot presnovne aktivacije vključuje sekvenčno hidrolizo karboksil-esternega dela, ki jo katalizira humani katepsin A (CatA) ali karboksilesteraza 1 (CES1) in cepitev fosforamidata z nukleotid-vezajočo beljakovino s histidinsko triado 1 (HINT1-histidine triad nucleotide-binding protein 1), čemur sledi fosforilacija po biosintezni poti pirimidinskih nukleotidov. Defosforilacija povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče učinkovito ponovno refosforilati in ki in vitro ni aktiven proti HCV. Sofosbuvir in GS-331007 nista substrata ali zaviralca UGT1A1 ali encimov CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6.

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja je sofosbuvir prispeval približno 4 % sistemske izpostavljenosti z zdravilom povezanega materiala (vsota vrednosti AUC sofosbuvirja in njegovih presnovkov, prilagojenih glede na molekulsko maso), GS-331007 pa > 90 %.

Izločanje

Po enkratnem 400-miligramskem peroralnem odmerku [¹⁴C]-sofosbuvirja je bil povprečni skupni delež odmerka, ki so ga izolirali, višji kot 92 %, pri čemer ga je bilo 80 % izoliranega v urinu, 14 % v blatu in 2,5 % v izdihanemu zraku. Večina odmerka sofosbuvirja, izoliranega v urinu, je bila

GS-331007 (78 %), medtem ko je bilo 3,5 % izoliranega kot sofosbuvir. Ta podatek kaže, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-331007, pri čemer se velik del aktivno izloči. Mediani končni razpolovni čas za sofosbuvir je bil 0,4 ure, za GS-331007 pa 27 ur.

Linearnost/nelinearnost

Linearnost odmerka sofosbuvirja in njegovega primarnega presnovka, GS-331007, so ocenili pri zdravih teščih osebah. Vrednosti AUC za Sofosbuvir in GS-331007 sta skoraj sorazmerni z odmerkom v razponu odmerka od 200 mg do 400 mg.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Spol in rasa

Klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik zaradi spola ali rase za sofosbuvir in GS-331007 niso ugotovili.

Starejši bolniki

Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da znotraj analiziranega starostnega razpona (19 do 75 let) starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007. Klinične študije za sofosbuvir so vključevale 65 bolnikov, starih 65 let in več. Stopnje odziva, ki so jih opazili pri bolnikih, starejših od 65 let, so bile podobne kot pri mlajših bolnikih v vseh skupinah zdravljenja.

Ledvična okvara

Povzetek učinka različnih stopenj ledvične okvare na izpostavljenost sestavinam sofosbuvirja in

GS-331007 v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic, kot je opisano spodaj, so na voljo v preglednici 24.

Preglednica 24: Učinek različnih stopenj ledvične okvare na izpostavljenosti (AUC) sofosbuvirju in GS-331007 v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic

Farmakokinetiko sofosbuvirja so preučili pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, z blago

(eGFR ≥ 50 in < 80 ml/min/1,73 m²), zmerno (eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73 m²) in hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) ter pri bolnikih z ESRD, zaradi katere je potrebna hemodializa, po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja, v primerjavi z odraslimi bolniki z normalnim delovanjem ledvic (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). GS-331007 se s hemodializo učinkovito odstrani z ekstrakcijskim razmerjem približno 53 %. Po enkratnem 400-miligramskem odmerku sofosbuvirja se je s 4-urno hemodializo izločilo približno 18 % uporabljenega odmerka sofosbuvirja.

Pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, s hudo ledvično okvaro, zdravljenih s sofosbuvirjem 200 mg z ribavirinom (n = 10) ali sofosbuvirjem 400 mg z ribavirinom (n = 10) 24 tednov ali ledipasvirjem/sofosbuvirjem 90/400 mg (n = 18) 12 tednov, je bila farmakokinetika sofosbuvirja in GS-331007 v skladu s tisto, ki so jo opazili pri odraslih bolnikih, negativnih za HCV, s hudo ledvično okvaro.

Farmakokinetiko sofosbuvirja in GS-331007 so preučili pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, z ESRD, zaradi katere je potrebna dializa, zdravljenih z ledipasvirjem/sofosbuvirjem (n = 94) 8, 12 ali 24 tednov ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem (n = 59) 12 tednov in primerjali z bolniki brez ledvične okvare v preskušanjih 2./3. faze z ledipasvirjem/sofosbuvirjem in sofosbuvirjem/velpatasvirjem (glejte poglavje 4.4).

Jetrna okvara

Farmakokinetiko sofosbuvirja so proučili po 7-dnevnem odmerjanju 400 mg sofosbuvirja pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, z zmerno in hudo jetrno okvaro (stopnja B ali C po CPT). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter je bila vrednost AUC^0-24 za sofosbuvir za 126 % višja pri zmerni jetrni okvari in za 143 % višja pri hudi jetrni okvari, medtem ko je bila vrednost AUC^0-24 za

GS-331007 višja za 18 % oz. 9 %. Analiza populacijske farmakokinetike pri odraslih bolnikih, okuženih s HCV, je pokazala, da ciroza ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in GS-331007. Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo jetrno okvaro prilagajanje odmerka sofosbuvirja ni potrebno (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Izpostavljenosti sofosbuvirju in GS-331007 pri pediatričnih bolnikih, starih 3 leta in več, so bile podobne kot pri odraslih iz študij 2./3. faze po dajanju sofosbuvirja. Farmakokinetike sofosbuvirja in GS-331007 pri pediatričnih bolnikih < 3 leta starosti niso ugotavljali (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Pokazalo se je, da učinkovitost v smislu hitrega virološkega odziva korelira z izpostavljenostjo sofosbuvirju in GS-331007. Vendar pa ni bilo za nobeno od teh spojin dokumentirano, da sta splošna nadomestna kazalca učinkovitosti (SVR12) pri terapevtskem odmerku 400 mg.

Jedro tablete

manitol (E421) mikrokristalna celuloza

premreženi natrijev karmelozat brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat

Filmska obloga

polivinilalkohol titanov dioksid makrogol smukec

rumeni železov oksid

Navedba smiselno ni potrebna.

6 let

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Tablete zdravila Sovaldi 400 mg so dobavljene v plastenkah iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz polipropilena, s sušilnim sredstvom iz silikagela in poliestrskim navojem, ki vsebujejo 28 filmsko obloženih tablet.

Tablete zdravila Sovaldi 200 mg so dobavljene v plastenkah iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz polipropilena, s poliestrskim navojem, ki vsebujejo 28 filmsko obloženih tablet.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranja:

• škatle, ki vsebujejo 1 plastenko po 28 filmsko obloženih tablet

• in samo za tablete 400 mg: škatle, ki vsebujejo 84 (3 plastenke po 28) filmsko obloženih tablet.

  Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.