Irinotekanijev klorid medac 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Irinotekanijev klorid medac je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim kolorektalnim rakom:

• kot monoterapija pri bolnikih, pri katerih ni bil uspešen uveljavljen režim zdravljenja, ki vključuje 5-fluorouracil;

• v kombinaciji s 5-fluorouracilom in folinsko kislino pri bolnikih, ki še niso dobivali kemoterapije za napredovalo bolezen.

  Kombinacija zdravila Irinotekanijev klorid medac in cetuksimaba je indicirana za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z izraženim receptorjem epidermalnega rastnega faktorja (EGFR) po neuspešnem zdravljenju s citotoksičnimi zdravili, vključno z irinotekanom.

  Kombinacija zdravila Irinotekanijev klorid medac in 5-fluorouracila, folinske kisline in bevacizumaba je indicirana za primarno zdravljenje bolnikov z metastatskim karcinomom kolona ali danke.

Samo za odrasle. Po razredčenju je treba raztopino irinotekana za infundiranje infundirati v periferno ali centralno veno.

Priporočeno odmerjanje

Monoterapija (pri bolnikih, ki so se že zdravili)

Priporočeni odmerek irinotekana je 350 mg/m², v 30- do 90-minutni intravenski infunziji vsake tri tedne (glejte poglavji 4.4 in 6.6).

Kombinirano zdravljenje (pri bolnikih, ki se še niso zdravili)

Varnost in učinkovitost irinotekana v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) in folinsko kislino (FA) sta bili ocenjeni v naslednjem režimu (glejte poglavje 5.1).

Irinotekan in 5-FU/FA v režimu na vsaka dva tedna

Priporočeni odmerek irinotekana je 180 mg/m², enkrat na dva tedna v 30- do 90-minutni intravenski infuziji, ki ji sledi infuzija folinske kisline in 5-fluorouracila.

Za odmerjanje in način uporabe v kombinaciji s cetuksimabom preberite povzetek glavnih značilnosti cetuksimaba. Po navadi se uporablja enak odmerek irinotekana kot v predhodnih ciklusih režima, ki je vseboval irinotekan. Irinotekana se ne sme uporabiti prej kot eno uro po zaključenem infundiranju cetuksimaba.

Za odmerjanje in način uporabe bevacizumaba preberite povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba. Prilagoditve odmerkov

Irinotekan se sme uporabiti šele, ko se vsi neželeni učinki ustrezno ublažijo do stopnje 0 ali 1 po razvrstitvi NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) in ko z zdravljenjem povezana driska popolnoma mine.

Na začetku naslednjega infundiranja je treba odmerek irinotekana in 5-FU, kadar to pride v poštev, zmanjšati glede na najhujšo stopnjo neželenih učinkov pri prejšnjem infundiranju. Zdravljenje je treba odložiti za teden ali dva, da bi z zdravljenjem povezani neželeni učinki izginili.

Če se pojavijo naslednji neželeni učinki, je treba odmerek irinotekana in/ali 5-FU, kadar to pride v poštev, zmanjšati za 15 – 20 %:

• hematološka toksičnost (nevtropenija 4. stopnje, febrilna nevtropenija [nevtropenija od 3. do

  4. stopnje in povišana telesna temperatura od 2. do 4. stopnje], trombocitopenija in levkopenija [4. stopnje]);

• nehematološka toksičnost (od 3. do 4. stopnje).

  Treba je upoštevati priporočila glede prilagoditev odmerjanja cetuksimaba pri kombiniranju z irinotekanom, navedena v povzetku glavnih značilnosti tega zdravila.

  Prilagoditve odmerjanja bevacizumaba, ko se uporablja v kombinaciji z irinotekanom/5-FU/FA, so opisane v povzetku glavnih značilnosti bevacizumaba.

  Trajanje zdravljenja

  Zdravljenje z irinotekanom je treba nadaljevati, dokler se ne pojavita objektivno napredovanje bolezni ali nesprejemljiva toksičnost.

  Posebne skupine bolnikov

  Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

  Monoterapija

  Začetni odmerek irinotekana se pri bolnikih s stanjem zmogljivosti ≤ 2 po Svetovni zdravstveni organizaciji določi glede na koncentracijo bilirubina v krvi (do trikratnika zgornje meje normalnega območja [ZNM]). Pri takih bolnikih s hiperbilirubinemijo in protrombinskim časom, povečanima za več kot 50 %, je očistek irinotekana manjši (glejte poglavje 5.2), tveganje za hematotoksične učinke pa je zato večje. Zato je treba v tej skupini bolnikov vsak teden kontrolirati celotno krvno sliko.

• Za bolnike z bilirubinom do 1,5-kratne zgornje meje normalnega območja (ZNM) je priporočeni odmerek irinotekana 350 mg/m².

• Za bolnike z bilirubinom od 1,5- do 3-kratne ZNM je priporočeni odmerek irinotekana 200 mg/m².

• Bolnikov z bilirubinom nad 3-kratno ZNM ne smemo zdraviti z irinotekanom (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

O zdravljenju z irinotekanom v kombinaciji z drugimi citostatiki pri bolnikih z okvaro jeter ni podatkov.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Irinotekana ni priporočljivo dajati bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic, ker študij pri tej populaciji ni bilo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši

Specifične farmakokinetične študije pri starejših ljudeh niso bile opravljene. Ker pa je zmanjšanje bioloških funkcij v tej populaciji pogostejše, je treba skrbno določiti odmerek za vsakega bolnika posebej. Ta populacija potrebuje intenzivnejši nadzor (glejte poglavje 4.4).

• Kronična vnetna bolezen črevesa in/ali obstrukcija črevesa (glejte poglavje 4.4);

• huda preobčutljivost za irinotekanijev klorid trihidrat ali katerokoli pomožno snov v zdravilu Irinotekanijev klorid medac;

• nosečnost in dojenje (glejte poglavji 4.4 in 4.6);

• raven bilirubina nad 3-kratno zgornjo mejo normalnega območja (glejte poglavje 4.4);

• huda prizadetost kostnega mozga;

• stanje zmogljivosti > 2 po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije;

• sočasna uporaba šentjanževke (glejte poglavje 4.5).

  Informacije o dodatnih kontraindikacijah, ki se nanašajo na cetuksimab ali bevacizumab, preberite v povzetkih glavnih značilnosti teh zdravil.

Irinotekan se sme uporabljati samo v specializiranih enotah za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na področju onkološke kemoterapije.

Irinotekan naj bi, glede na naravo in incidenco neželenih učinkov, v naslednjih primerih predpisali samo potem, ko pretehtamo pričakovane koristi v primerjavi z možnimi terapevtskimi tveganji:

• pri bolnikih, ki imajo kakšen dejavnik tveganja, zlasti tistih, ki imajo stanje zmogljivosti = 2 po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije;

• v tistih redkih primerih, ko je verjetno, da bolnik ne bo upošteval priporočil za obvladovanje neželenih učinkov (potreba po takojšnjem in podaljšanem antidiaroičnem zdravljenju, v kombinaciji z izdatnim vnosom tekočin ob nastopu pozne driske). Pri takih bolnikih je priporočljiv strog bolnišnični nadzor.

  V monoterapiji se irinotekan po navadi uporablja v režimu odmerjanja na tri tedne. Vendar pri bolnikih, ki utegnejo potrebovati natančnejše spremljanje ali jih posebej ogroža huda nevtropenija, pride v poštev tedenski režim odmerjanja (glejte poglavje 5.1).

  Pozna driska

  Bolniki morajo biti seznanjeni z nevarnostjo pozne driske, ki se pojavi več kot 24 ur po uporabi irinotekana in kadarkoli pred naslednjim ciklusom zdravljenja. V monoterapiji je bil mediani čas pojava prvega tekočega blata peti dan po infundiranju irinotekana. Bolniki morajo o njegovem pojavu hitro obvestiti zdravnika in takoj začeti ustrezno zdravljenje.

  Driska bolj ogroža bolnike, ki so se pred tem zdravili z obsevanjem trebuha ali medenice, tiste z izhodiščno hiperlevkocitozo, tiste s stanjem zmogljivosti ≥ 2 in ženske. Driska, ki ni ustrezno zdravljena, je lahko smrtno nevarna, zlasti če je bolnik obenem nevtropeničen.

  Takoj po pojavu prvega tekočega blata mora bolnik začeti piti veliko napitkov z elektroliti in nemudoma začeti ustrezno antidiaroično zdravljenje. To antidiaroično zdravljenje mu bo predpisal zdravnik, ki je predpisal irinotekan. Ob odpustu iz bolnišnice je bolnikom treba predpisati zdravila, tako da lahko začnejo zdraviti drisko takoj, ko se pojavi. Poleg tega morajo, ko/če se pojavi driska, obvestiti zdravnika ali oddelek, kjer so se zdravili z irinotekanom.

  Trenutno priporočeno antidiaroično zdravljenje obsega velike odmerke loperamida (4 mg kot začetni odmerek, nato po 2 mg vsaki dve uri). Zdravljenje se mora nadaljevati še 12 ur po zadnjem tekočem blatu, odmerka pa se ne sme spreminjati. Loperamid se v teh odmerkih nikakor ne sme uporabljati več kot 48 ur zapored, ker obstaja nevarnost paralitičnega ileusa. Prav tako se ne sme uporabljati manj kot 12 ur.

  Če je driska povezana s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 500 celic/mm³), je treba poleg antidiaroičnega zdravljenja profilaktično uporabiti tudi širokospektralen antibiotik.

  Poleg antibiotičnega zdravljenja je za obvladanje driske priporočljiva hospitalizacija, če ima bolnik:

• drisko, ki jo spremlja povišana telesna temperatura;

• hudo drisko (in potrebuje intravensko rehidracijo);

• drisko, ki traja več kot 48 ur po začetku zdravljenja z velikimi odmerki loperamida.

  Loperamida se ne sme uporabljati profilaktično, niti pri bolnikih, ki so v prejšnjih ciklusih doživeli pozno drisko.

  Bolnikom, ki so imeli hudo drisko, je v naslednjih ciklusih priporočljivo zmanjšati odmerek irinotekana (glejte poglavje 4.2).

  Hematologija

  Med zdravljenjem z irinotekanom so priporočljive tedenske kontrole celotne krvne slike. Bolniki morajo biti seznanjeni z nevarnostjo nevtropenije in s tem, kako pomemben znak je povišana telesna temperatura. Febrilna nevtropenija (temperatura > 38 °C in število nevtrofilcev ≤ 1.000 celic/mm³) zahteva nujno bolnišnično zdravljenje z intravenskimi širokospektralnimi antibiotiki.

  Bolnikom, ki so doživeli hude hematološke učinke, je pri naslednjih uporabah priporočljivo zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2).

  Bolnike s hudo drisko bolj ogrožajo okužbe in hematološki neželeni učinki. Bolnikom s hudo drisko je treba pregledati celotno krvno sliko.

  Bolniki z zmanjšano aktivnostjo uridindifosfatglukuronoziltransferaze (UGT1A1)

  UGT1A1 detoksicira SN-38 v glukuronid SN-38. Posamezniki s prirojenim pomanjkanjem encima UGT1A1 (Crigler-Najjarov sindrom tipa 1 in 2 ali tisti, ki so homozigoti za alel UGT1A1*28 [Gilbertov sindrom]) so v večji nevarnosti za toksične učinke irinotekana. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o manjšem začetnem odmerku.

  Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

  Ob izhodišču in pred vsakim ciklusom je treba opraviti preiskave delovanja jeter.

  Pri bolnikih, ki imajo bilirubin v območju od 1,5- do 3-kratne ZNM, so potrebne tedenske kontrole celotne krvne slike, ker je očistek irinotekana pri njih zmanjšan (glejte poglavje 5.2), zato je tveganje za hematotoksične učinke v tej populaciji večje. Glede bolnikov, ki imajo ravni bilirubina > 3-kratne ZNM, glejte poglavje 4.3.

  Navzea in bruhanje

  Pred vsakim zdravljenjem z irinotekanom je priporočljivo profilaktično zdravljenje z antiemetiki. Pogosto so poročali o slabosti in bruhanju. Bolnike, ki bruhajo in imajo hkrati pozno drisko, je treba za zdravljenje čim prej hospitalizirati.

  Akutni holinergični sindrom

  Če se pojavi akutni holinergični sindrom (opredeljen kot zgodnja driska in razni drugi simptomi, npr. znojenje, krči v trebuhu, solzenje, mioza in slinjenje), je treba uporabiti atropinijev sulfat (0,25 mg subkutano), če ni klinično kontraindiciran (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z astmo je potrebna previdnost. Pri bolnikih, ki so doživeli akuten in hud holinergični sindrom, je ob naslednjih odmerkih irinotekana priporočljivo profilaktično uporabiti atropinijev sulfat.

  Bolezni dihal

  Pri zdravljenju z irinotekanom je občasno prišlo do intersticijske pljučne bolezni, ki se je kazala v obliki pljučnih infiltratov. Intersticijska pljučna bolezen je lahko smrtna. Dejavniki tveganja, ki so lahko povezani s pojavom intersticijske pljučne bolezni, vključujejo uporabo pnevmotoksičnih zdravil, zdravljenja z obsevanjem in uporabo kolonije stimulirajočih faktorjev. Pri bolnikih z dejavniki tveganja je treba pred zdravljenjem z irinotekanom in med njim pozorno opazovati respiratorne simptome.

  Starejši bolniki

  Pri starejših so biološke funkcije, zlasti delovanje jeter, pogosto zmanjšane, zato je treba v tej populaciji previdno določiti odmerek irinotekana (glejte poglavje 4.2).

  Bolniki z zaporo črevesa

  Bolniki ne smejo dobiti irinotekana, dokler zapora črevesa ni odpravljena (glejte poglavje 4.3). Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

  Raziskav pri tej populaciji niso opravili (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Drugo

  Ker zdravilo vsebuje sorbitol, bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila.

  Pri bolnikih, ki so doživeli epizode dehidracije zaradi driske in/ali bruhanja ali sepso, so občasno opazili ledvično insuficienco, hipotenzijo ali odpoved srčnožilnega sistema.

  Med zdravljenjem in vsaj še tri mesece po zaključku zdravljenja je treba uporabljati kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.6).

  Sočasna uporaba irinotekana in močnih zaviralcev (npr. ketokonazola) ali induktorjev (npr. rifampicina, karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, šentjanževke) citokroma P450 3A4 (CYP3A4) se odsvetuje, ker lahko spremeni presnovo irinotekana (glejte poglavje 4.5).

Interakcije med irinotekanom in živčno-mišičnimi blokatorji ni mogoče izključiti. Ker irinotekan deluje antiholinesterazno, se lahko podaljša učinek živčno-mišične blokade suksametonija in pojavi se lahko antagonizem živčno-mišični blokadi z nedepolarizirajočimi zdravili.

Več študij je pokazalo, da sočasna uporaba antiepileptikov, ki inducirajo CYP3A (npr. karbamazepina, fenobarbitala ali fenitoina), zmanjša izpostavljenost irinotekanu, SN-38 in glukuronidu SN-38 ter zmanjša farmakodinamične učinke. Učinki takih antiepileptikov so se kazali z zmanjšanjem vrednosti AUC SN-38 in glukuronida SN-38 za 50 % ali več. Poleg indukcije encimov 3A citokroma P450 sta v manjšo izpostavljenosti irinotekanu in njegovim presnovkom morda vpletena tudi izrazitejša glukuronidacija in izrazitejše izločanje z žolčem.

V študiji je sočasna uporaba ketokonazola v primerjavi z uporabo samega irinotekana zmanjšala vrednost AUC glavnega oksidacijskega presnovka APC za 87 % in povečala vrednost AUC SN-38 za 109 %.

Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, za katera je znano, da zavirajo (npr. ketokonazol) ali inducirajo (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital ali fenitoin) presnovo zdravil z encimom CYP3A4. Sočasna uporaba irinotekana z zaviralcem ali induktorjem te presnovne poti lahko spremeni presnovo irinotekana, zato se ji je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

V majhni farmakokinetični študiji (n = 5), v kateri so irinotekan v odmerku 350 mg/m², uporabili sočasno z 900 mg šentjanževke (Hypericum perforatum), so ugotovili 42-odstotno zmanjšanje koncentracije aktivnega presnovka irinotekana, SN-38, v plazmi. Šentjanževka zmanjšuje koncentracijo SN-38 v plazmi, zato se je z irinotekanom ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba 5-fluorouracila/folinske kisline v kombiniranem režimu ne spremeni farmakokinetike irinotekana.

Ni podatkov, da bi cetuksimab vplival na varnostni profil irinotekana ali obratno.

V eni študiji so bile koncentracije irinotekana podobne pri bolnikih, ki so prejemali samo irinotekan/5-FU/FA, in tistih, ki so ga prejemali v kombinaciji z bevacizumabom. Pri delu bolnikov (približno 30 na terapevtsko skupino) so opravili analizo koncentracij SN-38, aktivnega presnovka irinotekana. Koncentracije SN-38 so bile pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo

irinotekana/5-FU/FA in bevacizumaba, v povprečju večje za 33 % v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo irinotekan/5-FU/FA. Zaradi velikih razlik med bolniki in omejenega vzorca ni jasno, ali je povečanje koncentracije SN-38 dejansko posledica uporabe bevacizumaba. Pojavnost neželenih učinkov, in sicer driske in levkopenije, se je rahlo povečala. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo irinotekana/5-FU/FA in bevacizumaba, so poročali o več zmanjšanjih odmerkov irinotekana.

Bolnikom, pri katerih se med zdravljenjem s kombinacijo irinotekana in bevacizumaba pojavijo huda driska, levkopenija ali nevtropenija, je treba prilagoditi odmerek irinotekana, kot je opisano v poglavju 4.2.

Nosečnost

Ni podatkov o uporabi irinotekana pri nosečnicah.

Pri kuncih in podganah se je irinotekan izkazal za embriotoksičnega, fetotoksičnega in teratogenega. Zato se irinotekana med nosečnostjo ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi in moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do tri mesece po končanem zdravljenju. Če ženska zanosi, mora o tem nemudoma obvestiti lečečega zdravnika (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Dojenje

Pri doječih podganjih samicah so v mleku odkrili ¹⁴C-irinotekan. Ni znano, ali se pri ljudeh irinotekan izloča v materino mleko. Zaradi možnih škodljivih učinkov na dojene otroke je v obdobju zdravljenja z irinotekanom treba prekiniti dojenje (glejte poglavje 4.3).

Bolnike je treba opozoriti na možnost omotice in motenj vida, ki se lahko pojavijo v 24 urah po uporabi irinotekana, ter jim svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev, če se pojavijo ti simptomi.

Neželeni učinki, opisani v tem poglavju, se nanašajo na irinotekan. Ni podatkov, da bi cetuksimab vplival na varnostni profil irinotekana ali obratno. Pri kombiniranem zdravljenju s cetuksimabom so se pojavili dodatni neželeni učinki, značilni za zdravljenje s cetuksimabom (kot je aknam podobni izpuščaj – 88 %). Zato preberite tudi povzetek glavnih značilnosti za cetuksimab.

Informacije o neželenih učinkih pri kombinaciji z bevacizumabom preberite v povzetku glavnih značilnosti bevacizumaba.

O naslednjih neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo irinotekana, so poročali pri 765 bolnikih, ki so ga dobivali v monoterapiji v priporočenem odmerku 350 mg/m², in pri

145 bolnikih, ki so irinotekan dobivali v priporočenem odmerku 180 mg/m², v kombiniranem zdravljenju s 5-FU/FA v režimu na dva tedna.

Najpogostejši ( 1/10) neželeni učinki irinotekana, ki omejujejo odmerek, so pozna driska (ki se pojavi več kot 24 ur po uporabi) in bolezni krvi, vključno z nevtropenijo, anemijo in trombocitopenijo.

Pogosto so poročali o pojavu hudega prehodnega akutnega holinergičnega sindroma. Glavni simptomi so bili opredeljeni kot zgodnja driska in različni drugi simptomi, kot so bolečine v trebuhu, konjunktivitis, rinitis, hipotenzija, vazodilatacija, potenje, mrzlica, slabo počutje, omotica, motnje vida, mioza, solzenje in čezmerno slinjenje. Pojavijo se med infundiranjem ali 24 ur po infundiranju zdravila Irinotekan medac koncentrat za raztopino za infundiranje. Ti simptomi izginejo po uporabi atropina (glejte poglavje 4.4).

Pozna driska

Monoterapija

Hudo drisko so opažali pri 20 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za obvladovanje driske. V ocenjevalnih ciklusih jih je imelo hudo drisko 14 %. Mediani čas pojava prvega tekočega blata je bil peti dan po infundiranju irinotekana.

Kombinirano zdravljenje

Hudo drisko so opažali pri 13,1 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za obvladovanje driske. V ocenjevalnih ciklusih jih je imelo hudo drisko 3,9 %.

Bolezni krvi

Nevtropenija

Nevtropenija je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; mediani čas do točke najmanjšega števila nevtrofilcev je bil pri monoterapiji in pri kombiniranem zdravljenju 8 dni.

Monoterapija

Nevtropenijo so ugotovili pri 78,7 % bolnikov, pri 22,6 % bolnikov je bila huda (število nevtrofilcev

< 500 celic/mm³). V ocenjevalnih ciklusih je imelo 18 % oseb 1.000 nevtrofilcev/mm³, vključno s 7,6 %, ki so imeli 500 nevtrofilcev/mm³.

Stanje se je ponavadi popolnoma popravilo do 22. dneva.

O povišani telesni temperaturi s hudo nevtropenijo so poročali pri 6,2 % bolnikov in v 1,7 % ciklusov.

Epizode okužb so se pojavile pri okoli 10,3 % bolnikov (2,5 % ciklusov) in so bile s hudo nevtropenijo povezane pri okoli 5,3 % bolnikov (1,1 % ciklusov) ter so v dveh primerih povzročile smrt.

Kombinirano zdravljenje

Nevtropenijo so ugotovili pri 82,5 % bolnikov, hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev

< 500 celic/mm³) pa pri 9,8 % bolnikov.

V ocenjevalnih ciklusih je imelo 67,3 % oseb 1.000 nevtrofilcev/mm³, vključno z 2,7 %, ki so imeli

< 500 nevtrofilcev/mm³.

Stanje se je ponavadi popolnoma popravilo v od 7 do 8 dneh.

O povišani telesni temperaturi s hudo nevtropenijo so poročali pri 3,4 % bolnikov in v 0,9 % ciklusov.

Epizode okužb so se pojavile pri okoli 2 % bolnikov (0,5 % ciklusov) in so bile s hudo nevtropenijo povezane pri okoli 2,1 % bolnikov (0,5 % ciklusov) ter so v enem primeru povzročile smrt.

Anemija

Monoterapija

Anemijo so opisali pri okoli 58,7 % bolnikov (8 % s hemoglobinom < 8 g/dl in 0,9 % s hemoglobinom < 6,5 g/dl).

Kombinirano zdravljenje

O anemiji so poročali pri 97,2 % bolnikov (2,1 % s hemoglobinom < 8 g/dl).

Trombocitopenija

Monoterapija

Trombocitopenijo (< 100.000 celic/mm³) so opazili pri 7,4 % bolnikov in v 1,8 % ciklusov, s številom trombocitov ≤ 50.000/mm³ pri 0,9 % bolnikov in v 0,2 % ciklusov.

Pri skoraj vseh bolnikih se je stanje popravilo do 22. dneva. Kombinirano zdravljenje

Trombocitopenijo (< 100.000 celic/mm³) so opazili pri 32,6 % bolnikov in v 21,8 % ciklusov. Hude

trombocitopenije (< 50.000 celic/mm³) niso opazili.

V obdobju trženja zdravila so poročali o enem primeru periferne trombocitopenije s protitrombocitnimi protitelesi.

Neželeni učinki so povzeti v spodnji tabeli po pogostnostnih stopnjah MedDRA. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Zelo pogosti: ≥ 1/10

Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10 Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100 Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000

Zelo redki: < 1/10.000; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

• huda pozna driska

• huda navzea in bruhanje pri monoterapiji

• huda navzea in bruhanje pri kombiniranem zdravljenju

• epizode dehidracije (povezane z drisko in/ali bruhanjem)

• zaprtost, povezana z irinotekanom in/ali loperamidom

• psevdomembranski kolitis (en primer je bil bakteriološko zabeležen:

• ledvična insuficienca, hipotenzija ali kardio-cirkulacijska odpoved kot posledica dehidracije, povezane z drisko in/ali bruhanjem

• zapora črevesa, ileus, krvavitve v prebavilih

• kolitis, vključno z vnetjem slepega črevesa, ishemičnim in ulceroznim kolitisom

• perforacija črevesa

• med drugimi blagimi učinki so anoreksija, bolečine v trebuhu in mukozitis

• simptomatski ali asimptomatski pankreatitis

• nevtropenija (reverzibilna in ne kumulativna)

• anemija

• trombocitopenija pri kombiniranem zdravljenju

• epizode okužb pri monoterapiji

• febrilna nevtropenija

• epizode okužb pri kombiniranem zdravljenju

• epizode okužb, povezane s hudo nevtropenijo, ki so v treh primerih povzročile smrt

• trombocitopenija pri monoterapiji

• poročali so o enem primeru periferne trombocitopenije s protitrombocitnimi

• alopecija (reverzibilna)

• blage kožne reakcije

• povišana telesna temperatura ob odsotnosti okužbe in brez sočasne hude

• povišana telesna temperatura ob odsotnosti okužbe in brez sočasne hude nevtropenije pri kombiniranem zdravljenju

• hud prehoden akutni holinergični sindrom (glavni simptomi so bili opredeljeni kot zgodnja driska in razni drugi simptomi, na primer bolečine v trebuhu, konjunktivitis, rinitis, hipotenzija, vazodilatacija, potenje, mrzlica, splošno slabo počutje, omotica, motnje vida, mioza, solzenje in povečano slinjenje)

• astenija

• reakcije na mestu infundiranja

• med kombiniranim zdravljenjem so opazili prehodno zvišanje (stopnji 1 in 2) serumskih ravni transaminaz, alkalne fosfataze ali bilirubina brez

• med monoterapijo so opazili prehodno, blago do zmerno zvišanje serumskih ravni transaminaz, alkalne fosfataze ali bilirubina brez napredovanja metastaz na jetrih

• prehodno zvišanje (stopnja 3) serumskih ravni bilirubina pri kombiniranem zdravljenju

• prehodno, blago do zmerno zvišanje serumskih ravni kreatinina

• hipokaliemija in hiponatriemija

• zvišanja ravni amilaze in/ali lipaze

• intersticijska pljučna bolezen, ki se kaže kot pljučni infiltrati

• zgodnji učinki, na primer dispneja

• blage alergijske reakcije

• anafilaktične/anafilaktoidne reakcije

• pri bolnikih s sepso so opazili ledvično insuficienco, hipotenzijo ali

• hipertenzija med infundiranjem ali po njem

• zgodnji učinki, na primer mišične kontrakcije ali krči in parestezije

• prehodne motnje govora

• sindrom tumorske lize

Poročali so o primerih prevelikih odmerkov, približno dvakrat večjih od priporočenega terapevtskega odmerka, ki se lahko končajo s smrtjo. Najpomembnejša opisana neželena učinka sta bila huda nevtropenija in huda driska. Proti irinotekanu ni znanega antidota. Treba je uvesti maksimalno podporno oskrbo za preprečitev dehidracije zaradi driske in za zdravljenje morebitnih infekcijskih zapletov.