Raxone 150 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Psihoanaleptiki, Drugi psihostimulansi in učinkovine za obnavljanje celic CŽS;

oznaka ATC: N06BX13

Mehanizem delovanja

Idebenon, benzokinon s kratko verigo, je antioksidant, za katerega se predvideva, da elektrone prenaša neposredno v kompleks III mitohondrijske verige za prenos elektronov, pri tem pa obide kompleks I in ponovno vzpostavi ustvarjanje celične energije (ATP) pri eksperimentalnih pogojih pomanjkanja kompleksa I. Podobno lahko idebenon pri LHON prenaša elektrone neposredno v kompleks III verige

za prenos elektronov in pri tem obide kompleks I, na katerega vplivajo vse tri primarne mutacije mtDNA, ki povzročajo LHON, kar ponovno vzpostavi ustvarjanje celične ATP.

Glede na ta biokemični način delovanja lahko idebenon ponovno aktivira viabilne, vendar neaktivne retinalne ganglijske celice (RGC) pri bolnikih z LHON. Idebenon lahko spodbuja vračanje vida pri bolnikih z izgubo vida, kar je odvisno od časa od pojava simptomov in deleža prizadetih RGC.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinično učinkovitost in varnost idebenona pri zdravljenju LHON so ocenili v eni dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji (RHODOS). Dolgoročno učinkovitost in varnost so preučili v odprti študiji po odobritvi (LEROS). Dolgoročno varnost so preučevali v neintervencijski varnostni študiji v obdobju trženja (PAROS).

V študijo RHODOS so vključili skupno 85 bolnikov z LHON, starih 14-66 let, s katero koli od

3 primarnih mutacij mtDNA (G11778A, G3460A or T14484C) in trajanjem bolezni, krajšim od 5 let. Bolniki so 24 tednov (6 mesecev) prejemali 900 mg zdravila Raxone na dan ali placebo. Zdravilo Raxone se je dajalo v obliki 3 odmerkov po 300 mg na dan skupaj z obroki.

Primarni opazovani dogodek »najboljša povrnitev vidne ostrine (VA- visual acuity)« je bil opredeljen kot rezultat na očesu z največjim izboljšanjem VA od izhodišča do 24. tedna, pri čemer so uporabili lestvice ETDRS. Glavni sekundarni opazovani dogodek »sprememba najboljše VA« so merili kot razliko med najboljšo VA v levem ali desnem očesu po 24 tednih v primerjavi z izhodiščem (Preglednica 1).

Preglednica 1: RHODOS: najboljša povrnitev VA in sprememba v najboljši VA od izhodišča do

24. tedna

Analiza v skladu z mešanim modelom ponovljenih meritev.

Pri enem bolniku v skupini s placebom so ob izhodišču ugotovili trajajočo spontano povrnitev vida. Izključitev tega bolnika je dala podobne rezultate kot v populaciji ITT; kot je bilo pričakovati, je bila razlika med skupinama z idebenonom in placebom rahlo večja.

*logMAR – Logaritem najmanjšega kota ločljivosti (Minimum Angle of Resolution)

Z vnaprej opredeljeno analizo v študiji RHODOS so določili delež bolnikov z očesom z izhodiščno VA ≤ 0,5 logMAR, pri katerih se je VA poslabšala na ≥ 1,0 logMAR. V tej majhni podskupini bolnikov (n = 8) se je poslabšanje VA ≥ 1,0 logMAR pojavilo pri 0 od 6 bolnikov v skupini z idebenonom in 2 od 2 bolnikov v skupini s placebom.

V opazovalni študiji sledenja z enim obiskom za namene ocene VA v študiji RHODOS pri

58 bolnikih, ki se je izvedla povprečno 131 tednov po koncu zdravljenja, so ugotovili, da je učinek zdravila Raxone mogoče vzdrževati.

V študiji RHODOS so izvedli analizo odzivnih bolnikov post hoc, s katero so ocenili delež bolnikov s klinično pomembno povrnitvijo VA od izhodišča v vsaj enem očesu, kar je bilo opredeljeno kot: (i) izboljšanje VA od nezmožnosti branja ene črke do zmožnosti branja vsaj 5 črk na lestvici ETDRS ali

(ii) izboljšanje VA za vsaj 10 črk na lestvici ETDRS. Rezultati so prikazani v preglednici 2, vključno s podpornimi podatki 62 bolnikov z LHON, ki so uporabljali zdravilo Raxone v programu z razširjenim dostopom (EAP), in 94 nezdravljenih bolnikov v analizi poročil o primerih (CRS).

Preglednica 2: delež bolnikov s klinično pomembno povrnitvijo VA od izhodišča do 6. meseca

Pri EAP se je število odzivnih bolnikov večalo s trajanjem zdravljenja, tj. od 19 izmed 62 bolnikov

(30,6 %) po 6 mesecih do 17 izmed 47 bolnikov (36,2 %) po 12 mesecih.

V študiji LEROS je bilo v to odprto študijo vključenih skupno 199 bolnikov z LHON. Več kot polovica (112 [56,6 %]) jih je imela mutacijo G11778A, medtem ko jih je 34 (17,2 %) imelo mutacijo T14484C, 35 (17,7 %) pa mutacijo G3460A. Povprečna starost ob izhodišču je bila 34,2 leta. Bolniki so zdravilo Raxone prejemali 24 mesecev v odmerku 900 mg/dan. Zdravilo Raxone se je dajalo v

3 odmerkih po 300 mg dnevno, vedno ob obroku.

Primarni opazovani dogodek v študiji LEROS je bil delež oči, ki so v 12. mesecu dosegle klinično pomembno korist (CRB – Clinically Relevant Benefit) (to pomeni, kjer je bilo ugotovljeno bodisi klinično pomembno okrevanje [CRR – Clinically Relevant Recovery] za VA od izhodišča ali klinično pomembna stabilizacija [CRS – Clinically Relevant Stabilization]) pri tistih bolnikih, ki so začeli zdravljenje z zdravilom Raxone ≤ 1 leto po pojavu simptomov, v primerjavi z očmi bolnikov iz zunanje kontrolne skupine z naravnim potekom bolezni. CRB so opazili pri 42,3 % oči pri bolnikih v študiji LEROS, v primerjavi z 20,7 % oči pri bolnikih z naravnim potekom bolezni. Klinično to predstavlja pomembno 104-% relativno izboljšanje v primerjavi s spontano CRB, ki se lahko pojavi pri očeh v kontrolni skupini z naravnim potekom bolezni. Ocenjena razlika med zdravljeno in kontrolno skupino je bila statistično pomembna (vrednost p 0,0020) v prid zdravilu Raxone, pri čemer je bilo razmerje obetov (OR – Odds Ratio) 2,286 (95-% meje zaupanja 1,352; 3,884).

Eden izmed sekundarnih opazovanih dogodkov v študiji LEROS je bil delež oči s CRB pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Raxone > 1 leto po pojavu simptomov, s CRR za VA od izhodišča ali CRS, pri kateri je bila izhodiščna ocena VA več kot 1,0 logMAR ohranjena do 12. meseca, v primerjavi z zunanjo kontrolno skupino z naravnim potekom bolezni. Pri bolnikih v študiji LEROS so CRB opazili pri 50,3 % oči, pri bolnikih z naravnim potekom bolezni pa pri 38,6 % oči. Razlika med skupinama je bila statistično pomembna v prid zdravilu Raxone, kjer je bila vrednost p 0,0087, OR [95-% IZ] pa 1,925 [1,179; 3,173].

Zdravljenje z zdravilom Raxone je prejelo skupno 198 bolnikov, ki so bili vključeni v populacijo za oceno varnosti. Povprečno trajanje zdravljenja v populaciji za oceno varnosti je bilo 589,17 dneva (razpon: 1–806 dni), kar je bilo enakovredno skupni izpostavljenosti 319,39 oseba-let. Skupno

154 (77,8 %) bolnikov se je zdravilo > 12 mesecev. Skupno 149 (75,3 %) je bilo zdravljenih v časovnem okviru > 18 mesecev; pri časovnem okviru > 24 mesecev jih je bilo 106 (53,5 %). Skupno 154 (77,8 %) bolnikov je poročalo o neželenih dogodkih zaradi zdravljenja. Neželeni dogodki, o katerih so poročali, so bili večinoma blagi ali zmerni; 13 (6,6 %) bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Raxone, je poročalo o hudih neželenih dogodkih. Devetinštirideset (24,7 %) bolnikov je poročalo o neželenih dogodkih, ki jih je raziskovalec ocenil kot povezane z zdravljenjem.

Sedemindvajset (13,6 %) bolnikov je imelo resne neželene dogodke, deset (5,1 %) pa jih je imelo neželene dogodke, zaradi katerih je bila potrebna trajna prekinitev študijskega zdravljenja. Pri bolnikih z LHON, ki so bili vključeni v študijo LEROS, se niso pojavili nobeni novi varnostni pomisleki.

PAROS je bila neintervencijska varnostna študija v obdobju trženja, v kateri so zbirali dolgoročne podatke o varnosti in učinkovitosti v običajnem kliničnem okolju pri bolnikih, ki so jim predpisali zdravilo Raxone za zdravljenje LHON. To študijo so izvajali v 26 centrih v 6 evropskih državah (Avstrija, Francija, Nemčija, Grčija, Italija in Nizozemska).

V dolgoročni varnostni študiji PAROS je skupno 224 bolnikov z LHON, ki so imeli ob izhodišču mediano starosti 32,2 leta, prejelo zdravljenje z zdravilom Raxone in so bili vključeni v varnostno populacijo. Več kot polovica bolnikov (52,2 %) je imela mutacijo G11778A; 17,9 % bolnikov je imelo mutacijo T14484C, 14,3 % mutacijo G3460A, 12,1 % pa druge mutacije. Čas zdravljenja teh bolnikov je prikazan v spodnji preglednici 3.

Preglednica 3: Čas zdravljenja (varnostna populacija)

Povprečno trajanje izpostavljenosti je 765,4 dneva (SD 432,6 dneva)

Dolgoročni profil varnosti zdravila Raxone pri zdravljenju bolnikov z LHON je bil ocenjen pri uporabi pod pogoji običajne klinične oskrbe.

Skupno 130 bolnikov (58,0 % varnostne populacije) je poročalo o 382 neželenih dogodkih v povezavi z zdravljenjem. Enajst (4,9 %) bolnikov je poročalo o hudih neželenih dogodkih. Petdeset (22,3 %) bolnikov je poročalo o 82 neželenih dogodkih v povezavi z zdravljenjem, za katere je raziskovalec ocenil, da so povezani z zdravilom. Štiriintrideset (15,2 %) bolnikov je imelo 39 neželenih dogodkih v povezavi z zdravljenjem, zaradi katerih je bilo potrebno prenehanje zdravljenja z zdravilom Raxone. Petindvajset (11,2 %) bolnikov je imelo 31 resnih neželenih dogodkov v povezavi z zdravljenjem.

V študiji je bil en primer s smrtnim izidom, in sicer je 81-letni moški umrl zaradi terminalnega karcinoma prostate, za katerega je raziskovalec ocenil, da ni bil povezan z zdravilom Raxone.

V študiji PAROS v povezavi z dolgoročnim zdravljenjem z zdravilom Raxone pri bolnikih z LHON niso ugotovili nobenih novih varnostnih pomislekov, če se zdravilo uporablja pod pogoji običajne klinične oskrbe. Varnostni profil zdravila Raxone, ki so ga opazili v študiji PAROS, je bil podoben kot v predhodni odprti študiji (študiji LEROS).

Pediatrična populacija

V kliničnih preskušanjih Friedrichove ataksije je 32 bolnikov, starih od 8 do 11 let, in 91 bolnikov, starih od 12 do 17 let, prejemalo idebenon v odmerku ≥ 900 mg/dan do 42 mesecev.

V študiji RHODOS in EAP pri LHON so 3 bolniki, stari od 9 do 11 let, in 27 bolnikov, starih od 12 do 17 let, prejemali idebenon v odmerku ≥ 900 mg/dan do 33 mesecev.

V študijo PAROS je bilo vključenih samo devet bolnikov, starih manj kot 14 let, ki so prejeli zdravilo

Raxone 900 mg/dan.

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“.

To pomeni, da zaradi redkosti bolezni ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Absorpcija

Hrana poveča biološko uporabnost idebenona za približno 5-7-krat, zato je treba zdravilo Raxone

vedno uporabljati skupaj s hrano. Tablete se ne smejo prelomiti ali žvečiti.

Po peroralni uporabi zdravila Raxone se idebenon hitro absorbira. Pri večkratnem odmerjanju se največje koncentracije idebenona v plazmi dosežejo v povprečno 1 uri (mediana 0,67 h, razpon: 0,33-2,00 h).

Porazdelitev

Eksperimentalni podatki so pokazali, da idebenon prehaja skozi krvno-možgansko pregrado in se s pomembnimi koncentracijami porazdeli v možganskem tkivu. Po peroralni uporabi je mogoče farmakološko pomembne koncentracije idebenona zaznati v prekatni vodki očesa.

Biotransformacija

Presnova poteka prek oksidativnega krajšanja stranske verige, manjšanja kinonskega obroča in konjugacije glukuronidov ter sulfatov. Pri idebenonu so ugotovili veliko presnovo pri prvem prehodu, kar ustvari konjugate idebenona (glukuronide in sulfate (IDE-C)), presnovke faze I QS10, QS6 ter QS4 in njihove ustrezajoče presnovke faze II (glukuronide in sulfate (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Glavna presnovka v plazmi sta IDE-C and QS4+QS4-C.

Izločanje

Zaradi velikega učinka prvega prehoda je mogoče koncentracije idebenona v plazmi izmeriti samo do 6 ur po peroralni uporabi 750 mg zdravila Raxone v obliki enkratnega ali večkratnih (14 dni) odmerkov trikrat na dan. Glavna pot izločanja je presnova, pri čemer se večina odmerka izloči skozi ledvice v obliki presnovkov. Po enkratnem ali večkratnem odmerku 750 mg zdravila Raxone je bil prevladujoči presnovek idebenona v urinu QS4+QS4-C, ki je prdstavljal med 49,3 in 68,3 % skupnega uporabljenega odmerka. QS6+QS6 je predstavljal od 6,45% do 9,46 %, medtem ko sta QS10+QS10-C in IDE+IDE-C predstavljala približno 1 % ali manj.

Linearnost/nelinearnost

V farmakokinetičnih študijah faze I so sorazmerno povečanje koncentracij idebenona v plazmi opazili pri odmerkih od 150 do 1050 mg. Pri idebenonu in njegovih presnovkih niso ugotovili od časa odvisne farmakokinetike.

Jetrna ali ledvična okvara

Pri teh skupinah bolnikov podatki niso na voljo. Pediatrična populacija

Medtem ko so izkušnje iz kliničnih preskušanj pri pediatričnih bolnikih z LHON omejene na bolnike, stare 14 let ali več, farmakokinetični podatki iz farmakokinetičnih študij populacij, ki so vključevale pediatrične bolnike s Friedrichovo ataksijo, stare 8 let in več, niso pokazali nobenih pomembnih razlik v farmakokinetiki idebenona.

Jedro tablete

laktoza monohidrat

celuloza, mikrokristalna natrijev karmelozat, premreženi povidon (K25)

magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, brezvodni Filmska obloga

makrogol (3350) polivinil alkohol smukec

titanov dioksid

sončno rumeno barvilo FCF (E110)

Navedba smiselno ni potrebna.

5 let

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Bele plastenke iz polietilena velike gostote z belimi polipropilenskimi, za otroke varnimi navojnimi

zaporkami z zaščito pred nedovoljenim odpiranjem, ki vsebujejo 180 filmsko obloženih tablet.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.