Zdravljenje hiperholesterolemije

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let in več, s primarno hiperholesterolemijo (tip IIa vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) ali mešano dislipidemijo (tip IIb) kot dodatek dieti, kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesne mase) ni zadovoljiv.

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let in več, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo kot dodatek dieti in drugim ukrepom za zniževanje ravni lipidov (npr. LDL afereza) ali če ti načini zdravljenja niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preprečevanje večjih srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, za katere je ocenjeno, da imajo veliko tveganje prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek odpravljanju drugih dejavnikov tveganja.

Pred začetkom zdravljenja je treba bolniku predpisati standardno dieto za zniževanje vrednosti holesterola, s katero mora nadaljevati tudi med zdravljenjem. Odmerjanje mora biti določeno individualno v skladu s ciljem zdravljenja in bolnikovim odzivom nanj, ob upoštevanju veljavnih smernic.

Odmerjanje

Zdravljenje hiperholesterolemije

Priporočeni dnevni odmerek je 5 mg ali 10 mg peroralno, tako pri bolnikih, ki prvič jemljejo statine, kot bolnikih, ki so se pred tem že zdravili z drugim zaviralcem HMG-CoA-reduktaze. Pri izbiri začetnega odmerka je potrebno upoštevati raven holesterola posameznega bolnika, stopnjo tveganja za razvoj srčno-žilnih bolezni v prihodnosti ter možne neželene učinke (glejte spodaj). Če je potrebno, se po 4 tednih zdravljenja odmerek lahko prilagodi na naslednjo stopnjo (glejte poglavje 5.1). Glede na povečano število poročil o neželenih učinkih pri jemanju 40 mg odmerkov v primerjavi z nižjimi odmerki (glejte poglavje 4.8), končna titracija največjega odmerka 40 mg pride v poštev le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo pri visokem tveganju za razvoj srčno-žilnih bolezni (še posebej pri tistih z družinsko hiperholesterolemijo), ki z uporabo odmerka 20 mg ne dosežejo cilja zdravljenja. Te bolnike je potrebno rutinsko spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri uvajanju odmerka 40 mg je priporočljiv nadzor specialista.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

V študiji zmanjševanja tveganja srčno-žilnih dogodkov je bil uporabljen dnevni odmerek 20 mg (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Otroke mora zdraviti specialist.

Otroci in mladostniki v starosti od 6 do 17 let (s stopnjo po Tannerju <II-V)

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen začetni odmerek 5 mg na dan.

• Za otroke, stare od 6 do 9 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je običajen razpon odmerkov od 5 do 10 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 10 mg v tej populaciji nista raziskani.

• Za otroke, stare od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je običajen razpon odmerkov od 5 do 20 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 20 mg v tej populaciji nista raziskani.

  Prilagajanje je treba pri pediatričnih bolnikih narediti v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za zniževanje holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Homozigotna družinska hiperholesterolemija

  Pri otrocih, starih od 6 do 17 let, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je priporočeni največji odmerek 20 mg enkrat dnevno.

  Priporočen začetni odmerek je 5 do 10 mg enkrat na dan in je odvisen od starosti, telesne mase in predhodnega jemanja statina. Prilagajanje odmerka na največji dnevni odmerek 20 mg enkrat na dan

  mora biti izvedeno glede na individualni odziv in prenašanje zdravila pediatričnih bolnikov, z upoštevanjem priporočil za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za zniževanje holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Izkušnje s kakršnim koli drugačnim odmerkom od 20 mg so pri tej populaciji omejene. 40 mg filmsko obložene tablete niso primerne za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

  Otroci, mlajši od 6 let

  Varnosti in učinkovitosti uporabe rosuvastatina pri otrocih, mlajših od 6 let, niso proučevali, zato uporaba zdravila Celmantin ni priporočljiva pri otrocih, mlajših od 6 let.

  Uporaba pri starejših bolnikih

  Pri bolnikih, starejših od 70 let, je priporočen začetni odmerek 5 mg (glejte poglavje 4.4). Drugo prilagajanje odmerka v zvezi s starostjo ni potrebno.

  Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic

  Bolnikom z blago do zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagoditi. Za bolnike z zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek <60 ml/min) je priporočen začetni odmerek 5 mg. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro je kontraindiciran odmerek 40 mg. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je jemanje zdravila Celmantin kontraindicirano za vse odmerke (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

  Odmerjanje pri bolnikih z jetrno okvaro

  Pri bolnikih z oceno 7 ali manj po Child-Pughovi lestvici sistemska izpostavljenost rosuvastatinu ni bila povečana. Pri bolnikih z oceno 8 ali 9 po Child-Pughovi lestvici pa so opazili povečano sistemsko izpostavljenost (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je zato smiselno oceniti delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4). Z zdravljenjem bolnikov z oceno nad 9 po Child-Pughovi lestvici ni izkušenj. Zdravilo Celmantin je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

  Rasa

  Pri Azijcih so opazili povečano sistemsko izpostavljenost (glejte poglavje 4.3, 4.4 in 5.2). Priporočen začetni odmerek za bolnike azijskega rodu je 5 mg. Odmerek 40 mg je pri teh bolnikih kontraindiciran.

  Genetski polimorfizmi

  Znano je, da lahko specifične vrste genetskih polimorfizmov povečajo izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, za katere je znano, da imajo takšne specifične vrste polimorfizmov, je priporočljiv nižji dnevni odmerek zdravila Celmantin.

  Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

  Priporočen začetni odmerek za bolnike s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte poglavje 4.4).

  Odmerek 40 mg je pri nekaterih od teh bolnikov kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

  Sočasno zdravljenje

  Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za pojav miopatije (vključno z rabdomiolizo) je povečano, če se zdravilo Celmantin jemlje sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo plazemsko koncentracijo rosuvastatina zaradi medsebojnega delovanja s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in nekateri zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če je le mogoče, je potrebno razmišljati o alternativnih zdravilih, in če je potrebno, razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Celmantin. V situacijah, kjer je sočasna uporaba teh zdravil neizogibna, je potrebno skrbno preučiti koristi in tveganje sočasnega zdravljenja in ustrezno prilagoditi odmerke zdravila Celmantin (glejte poglavje 4.5).

  Način uporabe

  Zdravilo Celmantin je mogoče vzeti kadarkoli čez dan, s hrano ali brez nje.

Zdravilo Celmantin je kontraindicirano:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter, vključno z nepojasnjenim vztrajnim povečanjem vrednosti serumskih transaminaz in kakršnim koli povečanjem vrednosti serumskih transaminaz, ki presega trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti (upper limit of normal – ULN).

• pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina <30 ml/min).

• pri bolnikih z miopatijo.

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo kombinacijo sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.5).

• pri bolnikih, ki jemljejo ciklosporin.

• med nosečnostjo in dojenjem in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo primerne kontracepcije.

  Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina < 60 ml/min),

• hipotiroidizem,

• dedne mišične bolezni v osebni ali družinski anamnezi,

• anamneza toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA ali fibratov,

• zloraba alkohola,

• stanja, pri katerih se lahko plazemska koncentracija zdravila zviša,

• bolniki azijskega rodu,

• sočasno jemanje fibratov. (Glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2)

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens- Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Celmantin nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se bolniku med uporabo zdravila Celmantin pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, takšen bolnik nikoli več ne sme dobiti zdravila Celmantin.

Učinki na ledvice

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, je bila opažena pri bolnikih, ki so jemali velike odmerke rosuvastatina, zlasti 40 mg; v večini primerov je bila prehodna ali intermitentna. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče bolezni ledvic (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih ledvičnih dogodkih pri uporabi v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 40-miligramski odmerek zdravila, je smiselno ocenjevanje delovanja ledvic.

Učinki na skeletne mišice

O učinkih na skeletne mišice, npr. mialgiji, miopatiji in v redkih primerih rabdomiolizi, so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z vsemi odmerki rosuvastatina, še zlasti pa pri uporabi odmerkov, večjih od 20 mg. O zelo redkih primerih rabdomiolize so poročali pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralci reduktaze HMG-CoA. Farmakodinamičnih interakcij ni mogoče izključiti (glejte poglavje

4.5), zato je pri kombiniranem zdravljenju potrebna previdnost.

Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze je število poročil o rabdomiolizi, povezani z jemanjem rosuvastatina v obdobju trženja, večje pri odmerku 40 mg.

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, kajti v takšnem primeru je interpretacija rezultatov težavna. Če je izhodiščna vrednost CK pomembno zvišana (>5x ULN), je treba test za potrditev rezultatov v 5 do 7 dneh ponoviti. Če ponovitveni test potrdi izhodiščno vrednost CK >5x ULN, se ne sme začeti z zdravljenjem.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba rosuvastatin previdno predpisovati bolnikom s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• ledvična okvara,

• hipotiroidizem,

• dedne mišične bolezni v osebni ali družinski anamnezi,

• toksično delovanje drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata na mišice v preteklosti,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, pri katerih se lahko plazemska koncentracija zdravila zviša (glejte poglavje 4.2, 4.5 in 5.2),

• sočasno jemanje fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja glede na možno tveganje, bolnike pa je priporočljivo klinično spremljati. Če je izhodiščna raven CK bistveno povečana (>5xULN), se z zdravljenjem ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin, oslabelosti ali krčev v mišicah, še posebej če je to povezano tudi s splošnim slabim počutjem ali zvišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo svojega zdravnika. Pri teh bolnikih je treba izmeriti raven CK. Zdravljenje je treba prekiniti, če je raven CK izrazito povečana (>5xULN) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave (četudi je raven ≤5x ULN). Če simptomi minejo in se raven CK vrne na normalno vrednost, je treba pretehtati, ali je za bolnika smiselna ponovna uvedba zdravila Celmantin oziroma drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA v najmanjših odmerkih in ob natančnem spremljanju zdravljenja. Rutinsko spremljanje ravni CK pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno.

Med zdravljenjem s statini, vključno z rosuvastatinom, so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Za IMNM sta klinično značilni proksimalna mišična oslabelost in zvišana raven CK v serumu, ki vztrajata kljub prenehanju zdravljenja s statini.

V kliničnih preizkušanjih se pri manjšem številu bolnikov, ki so sočasno prejemali rosuvastatin in druga zdravila, učinki na skeletne mišice niso povečali. Povečala pa se je pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA sočasno s fibrati, vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaz in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo, če ga bolnik jemlje hkrati z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA, zato kombinacija rosuvastatina in gemfibrozila ni priporočljiva. Skrbno je treba pretehtati razmerje med koristjo kombinirane uporabe rosuvastatina in fibratov ali niacina zaradi vpliva na nadaljnjo spremembo ravni lipidov ter morebitnim tveganjem take kombinacije. Uporaba 40 mg odmerka je kontraindicirana pri sočasni uporabi fibratov (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Rosuvastatina se ne sme dajati sočasno s fusidno kislino v oblikah za sistemsko zdravljenje ali v času 7 dni od prenehanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru mišične šibkosti,

bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Celmantin in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zdravila Celmantin ne smejo jemati bolniki s hudo akutno boleznijo, ki kaže na miopatijo ali pa bi lahko povzročila odpoved ledvic kot posledico rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, telesna poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje ali nenadzorovani krči).

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Celmantin prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Učinki na jetra

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi zdravilo Celmantin uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki prekomerno uživajo alkoholne pijače in/ali imajo v anamnezi bolezen jeter.

Priporočeno je, da se pred začetkom zdravljenja in tri mesece po njegovem začetku opravijo testi delovanja jeter. Zdravljenje z zdravilom Celmantin je treba prekiniti oziroma odmerek zmanjšati, če vrednosti serumskih transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti. Število poročil o resnih neželenih učinkih na jetra (ki se nanašajo predvsem na zvišane vrednosti jetrne transaminaze) v obdobju trženja je večje pri odmerku 40 mg.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipertiroidizma ali nefrotskega sindroma, je treba pred začetkom uporabe zdravila Rosuvastatin najprej zdraviti osnovno bolezen.

Rasa

V farmakokinetičnih raziskavah so ugotovili, da je izpostavljenost bolnikov azijskega rodu večja od izpostavljenosti belopoltih bolnikov (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Zaviralci proteaz

Pri preiskovancih, ki so rosuvastatin prejemali sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opažali večjo sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi znižanja lipidov z zdravilom Celmantin kot možnost za povečanje koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku zdravljenja z zdravilom Celmantin in med povečevanjem njegovega odmerjanja pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz brez prilagoditve odmerka zdravila Celmantin ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Laktozna intoleranca

Bolniki z redkimi prirojenimi motnjami intolerance za galaktozo, obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so izjemoma poročali o intersticijski bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Simptomi, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da se je pri bolniku razvila intersticijska bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini kot skupina zdravil zvišajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekateri bolnikih, pri katerih obstaja veliko tveganje za nastanek sladkorne bolezni v prihodnosti, povzročijo stopnjo hiperglikemije, da je pri njih potrebno enako formalno zdravljenje kot pri sladkorni bolezni. To tveganje je vseeno manjše v primerjavi z zmanjšanjem tveganja za žilne bolezni pri

jemanju statinov in zato ni razloga za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike, pri katerih obstaja tveganje za hiperglikemijo (s koncentracijo glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/L, ITM >30 kg/m², povišano ravnjo trigliceridov, hipertenzijo) je potrebno klinično in biokemično spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER so poročali o povečani pojavnosti sladkorne bolezni za 2,8 % pri jemanju rosuvastatina in 2,3 % pri bolnikih, ki so jemali placebo, predvsem pri bolnikih, ki so imeli koncentracijo glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pediatrična populacija

Ocena linearne rasti (telesne višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih značilnosti spolnega dozorevanja po Tannerjevi lestvici pri pediatričnih bolnikih v starosti od 6 do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejena na dvoletno obdobje. Po dveh letih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1).

V kliničnih preizkušanjih pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin 52 tednov, so zvišanje kreatin kinaze >10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot v kliničnih preizkušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat določenih transportnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna uporaba rosuvastatina in zdravil, ki zavirajo transportne beljakovine, lahko zviša koncentracijo rosuvastatina v plazmi in poveča tveganje za miopatijo (glejte poglavja 1NIFk3LCWMDATo4xrwWmRsP/dosing?resetStack=0'>4.2, 4.4 in 4.5 preglednica 1).

Ciklosporin: Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je bila vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte preglednico 1).

Rosuvastatin je kontraindiciran pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba ni vplivala na plazemske koncentracije ciklosporina.

Zaviralci proteaz: Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, lahko sočasno jemanje zaviralcev proteaz močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu (glejte preglednico 1). Na primer, v farmakokinetični študiji je bila sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in kombinacije dveh zaviralcev proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezana s približno trikratnim povečanjem AUC in sedemkratnim povečanjem Cmax rosuvastatina v stanju dinamičnega ravnovesja. Sočasna uporaba rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem pretehtanju odmerka zdravila Celmantin, prilagoditve pa morajo temeljiti na pričakovanem povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 1NIFk3LCWMDATo4xrwWmRsP/dosing?resetStack=0'>4.2, 4.4 in 4.5 preglednica 1).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Med sočasno uporabo rosuvastatina in gemfibrozila sta bili AUC in Cmax rosuvastatina dvakrat večji (glejte poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati farmakokinetično pomembnih interakcij s fenofibratom, lahko pa se pojavijo farmakodinamične interakcije. Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA in gemfibrozila, fenofibrata in drugih fibratov v odmerkih, ki znižujejo koncentracijo lipidov (≥ 1 g/dan), se poveča tveganje za pojav miopatije, najverjetneje zato, ker ta zdravila lahko tudi sama povzročajo miopatijo. Uporaba odmerka 40 mg je pri sočasni uporabi fibratov kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje z odmerki 5 mg.

Ezetimib: Sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in 10 mg ezetimiba je povzročila 1,2-kratno povečanje AUC rosuvastatina pri bolnikih s hiperholesterolemijo (preglednica 1). Kljub temu farmakodinamične interakcije, v smislu neželenih učinkov, med rosuvastatinom in ezetimibom ne moremo izključiti

(glejte poglavje 4.4).

Antacid: Pri sočasni uporabi rosuvastatina in suspenzije antacida, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, se je koncentracija rosuvastatina v plazmi zmanjšala za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, če so dajali antacid dve uri po jemanju rosuvastatina. Klinični pomen interakcije ni raziskan.

Eritromicin: Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in eritromicina se je AUC rosuvastatina zmanjšala za 20 % in Cmax za 30 %. Interakcija je lahko posledica povečane črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: Rezultati študij in vitro in in vivo kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime.

Interakcij, ki so posledica presnove s pomočjo citokroma P450, zato ni pričakovati. Klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 and CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) niso opazili.

Tikagrelor: Tikagrelor lahko povzroči ledvično insuficienco in lahko poslabša izločanje rosuvastatina skozi ledvice, s čimer poveča tveganje za kopičenje rosuvastatina. V nekaterih primerih je sočasna uporaba tikagrelorja in rosuvastatina povzročila zmanjšanje delovanja ledvic, zvišanje ravni CPK in rabdomiolizo. Med sočasno uporabo tikagrelorja in rosuvastatina je priporočljivo kontrolirati delovanje ledvic in raven CPK.

Medsebojna delovanja, ki zahtevajo prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico 1): Če je treba rosuvastatin uporabiti z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerek zdravila Celmantin prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, začnite z odmerkom 5 mg rosuvastatina enkrat na dan. Največji dnevni odmerek rosuvastatina je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost, ki je dosežena, če je rosuvastatin uporabljen brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20 mg odmerek zdravila Celmantin z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10 mg odmerek zdravila Celmantin s kobinacijo ritonavir/atazanavir (3,1- kratno povečanje).

Če opazimo, da zdravilo povzroči manj kot 2-kratno povečanje vrednosti AUC rosuvastatina, začetnega odmerka ni potrebno zmanjšati, vseeno pa je potrebna previdnost, če odmerek rosuvastatina povečamo na več kot 20 mg.

Preglednica 1 Učinek sočasno uporabljenih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (AUC; v padajočem zaporedju velikosti) iz objavljenih kliničnih preizkušanj

*Podatki, navedeni kot x-kratno povečanje, pomenijo enostavno razmerje med sočasno uporabo in rosuvastatinom samim. Podatki, navedeni kot % spremembe, pomenijo % razlike relativno glede na rosuvastatin sam.

Povečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje kot “↓”.

**Izvedenih je bilo več študij medsebojnega delovanja z različnimi odmerki rosuvastatina; preglednica prikazuje samo najpomembnejše razmerje

AUC = površina pod krivuljo; 1x/dan = enkrat na dan; 2x/dan = dvakrat na dan; 3x/dan = trikrat na dan; 4x/dan = štirikrat na dan

Naslednja zdravila/kombinacije zdravil niso imeli klinično pomembnega učinka na razmerje vrednosti AUC rosuvastatina pri sočasni uporabi: aleglitazar 0,3 mg, odmerjanje 7 dni; fenofibrat 67 mg, odmerjanje 7 dni 3x/dan; flukonazol 200 mg, odmerjanje 11 dni 1x/dan; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, odmerjanje 8 dni 2x/dan; ketokonazol 200 mg, odmerjanje 7 dni 2x/dan; rifampin 450 mg, odmerjanje 7 dni 1x/dan; silimarin 140 mg, odmerjanje 5 dni 3x/dan.

Vpliv rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Antagonisti vitamina K: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA se lahko na začetku

zdravljenja ali ob povečanju odmerka rosuvastatina pri bolnikih, ki sočasno jemljejo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), poveča INR (mednarodno umerjeno razmerje protrombinskega časa). Ob prekinitvi zdravljenja z rosuvastatinom ali zmanjšanju njegovega odmerka pa se vrednost INR lahko zmanjša. V teh situacijah je zaželeno spremljanje INR.

Peroralni kontraceptivi/nadomestno hormonsko zdravljenje: Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in peroralnega kontraceptiva se je AUC etinilestradiola povečala za 26 %, AUC norgestrela pa 34 %. Zvišanje ravni v plazmi je treba upoštevati pri izbiri odmerka peroralnega kontraceptiva. O sočasnem jemanju rosuvastatina in nadomestnega hormonskega zdravljenja ni podatkov o farmakokinetiki, zato podobnega učinka ni mogoče izključiti. Kljub temu je bila ta kombinacija v kliničnih preizkušanjih pogosta in so jo ženske dobro prenašale.

Druga zdravila:

Digoksin: Na osnovi podatkov specifičnih raziskav o interakcijah ni pričakovati klinično pomembnih interakcij z digoksinom.

Fusidna kislina: Študij medsebojnega delovanja rosuvastatina in fusidne kisline niso izvedli. Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko ali farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statina, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z rosuvastatinom v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija:

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene samo pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan.

Zdravilo Celmantin je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem. Nosečnost

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati ustrezno kontracepcijo.

Ker so holesterol in druge snovi, ki nastajajo pri biosintezi holesterola, ključne za razvoj ploda, je nevarnost morebitnih škodljivih posledic zaviranja reduktaze HMG-CoA večja od prednosti zdravljenja med nosečnostjo. Če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, je treba zdravljenje nemudoma prekiniti.

Dojenje

Rosuvastatin se pri podganah izloča v mleko. Podatkov o izločanju v mleko pri ženskah ni (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Iz raziskav na živalih je na voljo malo podatkov o toksičnih učinkih na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivu rosuvastatina na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Na podlagi njegovih farmakodinamičnih lastnosti pa je malo verjetno, da bi rosuvastatin vplival na to sposobnost. Med vožnjo motornih vozil ali delom s stroji je treba upoštevati, da se lahko med zdravljenjem pojavi omotica.

Neželeni učinki, opaženi med jemanjem rosuvastatina, so bili večinoma blagi in prehodni. V nadzorovanih kliničnih preizkušanjih so morali zdravljenje z rosuvastatinom zaradi neželenih učinkov predčasno zaključiti pri manj kot 4 % bolnikov.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov rosuvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušnjah po prihodu zdravila na trg. Spodaj navedeni neželeni učinki so razdeljeni glede na pogostnost pojavljanja in po organskih sistemih (OS).

Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene v skladu z naslednjim dogovorom: pogosti (≥1/100 do

<1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 2: Neželeni učinki na podlagi podatkov iz kliničnih raziskav in v obdobju trženja

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA, je pojavnost neželenih učinkov zdravila povezana z velikostjo odmerka.

Učinki na ledvice: Pri bolnikih, ki so se zdravili z rosuvastatinom, se je pojavila proteinurija, ki je bila v glavnem tubulna in so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi. Sprememba beljakovin v seču z 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali več se je pojavila pri manj kot 1 % bolnikov med zdravljenjem z 10 mg in 20 mg odmerki, ki je trajalo že nekaj časa, in približno pri 3 % bolnikov, ki so jemali 40 mg odmerke. Manjše zvečanje z 0 ali v sledeh na stopnjo + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20 mg odmerke. Pri večini primerov se je proteinurija zmanjšala ali spontano izginila med nadaljevanjem terapije. Po ponovnem pregledu podatkov kliničnih študij in izkušenj med trženjem niso odkrili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo boleznijo ledvic.

Hematurija je bila opažena pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom. Podatki iz kliničnih preizkušanj kažejo, da je pogostnost majhna.

Učinki na skeletne mišice: O učinkih na skeletne mišice, npr. mialgiji, miopatiji (vključno z miozitisom) in, redko, rabdomiolizi z akutno ledvično odpovedjo ali brez nje, so poročali pri jemanju vseh odmerkov rosuvastatina, še zlasti pa pri odmerkih, ki so bili večji od 20 mg.

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili od velikosti odmerka odvisno zvišanje ravni kreatin kinaze; v večini primerov blago, nesimptomatsko in prehodno. Če se raven kreatin kinaze zviša (na več kot petkratno zgornjo mejo normalne vrednosti), je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Učinki na jetra: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno povišanje ravni transaminaz. V večini primerov je bilo blago, nesimptomatsko in prehodno.

Med uporabo nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• motnje v spolnosti,

• posamični primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4)

Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov (predvsem zvišanju ravni jetrnih transaminaz) je večje pri 40 mg odmerku.

Pediatrična populacija: V 52-tedenskem kliničnem preizkušanju so zvišanje kreatin kinaze nad 10- kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti pri otrocih in mladostnikih opažali pogosteje kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). V drugih pogledih so bile varnostne značilnosti rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podobne kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, tel: +386 (0)8 2000

500, faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju ni. Po zaužitju prevelikega odmerka je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti ustrezne podporne ukrepe. Spremljati je treba delovanje jeter in raven kreatin kinaze. Hemodializa predvidoma ni učinkovita.