Erivedge 150 mg trde kapsule

Zdravilo Erivedge je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov:

• s simptomatskim metastatskim bazalnoceličnim karcinomom,

• z lokalno napredovalim bazalnoceličnim karcinomom, neprimernim za operacijo ali

  radioterapijo (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Erivedge sme predpisati le zdravnik specialist, ki ima izkušnje z vodenjem zdravljenja pri odobreni indikaciji, oziroma se ga sme predpisati le pod nadzorom takšnega zdravnika.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena 150 mg kapsula enkrat na dan.

Izpuščeni odmerki

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru, da pozabijo vzeti odmerek zdravila, pozabljenega odmerka ne vzamejo, temveč naj jemanje nadaljujejo z naslednjim odmerkom po urniku.

Trajanje zdravljenja

V kliničnih študijah se je zdravljenje z zdravilom Erivedge nadaljevalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Glede na posameznikovo prenašanje zdravila so dovoljevali prekinitve zdravljenja do 4 tednov.

Korist nadaljevanja zdravljenja je treba redno ocenjevati. Optimalno trajanje zdravljenja je različno za vsakega posameznega bolnika.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Bolnikom, starim 65 let ali več, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Od celotnega števila 138 bolnikov v 4 kliničnih študijah zdravila Erivedge pri napredovalem bazalnoceličnem karcinomu je bilo približno 40 % bolnikov starih 65 let ali več; v celoti med temi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili nobenih razlik v varnosti in učinkovitosti.

Ledvična okvara

Ni pričakovati, da bi blaga ali zmerna ledvična okvara vplivala na izločanje vismodegiba, in odmerka ni treba prilagoditi. Na voljo je zelo malo podatkov o bolnikih s hudo ledvično okvaro. Bolnike s hudo ledvično okvaro je treba skrbno spremljati zaradi možnosti pojava neželenih učinkov.

Jetrna okvara

Odmerka ni treba prilagoditi bolnikom z blago, zmerno ali hudo jetrno okvaro glede na merila NCI-ODWG (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group) za jetrno okvaro (glejte poglavje 5.2):

• blaga: celokupni bilirubin (CB) ≤ zgornja meja normale (ZMN), aspartat aminotransferaza (AST) > ZMN ali ZMN < CB ≤ 1,5 x ZMN, ne glede na AST,

• zmerna: 1,5 x ZMN < CB < 3 x ZMN, ne glede na AST,

• huda: 3 x ZMN < CB < 10 x ZMN, ne glede na AST.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Erivedge pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.

Tega zdravila se zaradi pomislekov glede varnosti ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let (glejte poglavji 4.4 in 5.3).

Način uporabe

Zdravilo Erivedge je namenjeno za peroralno uporabo. Kapsule je treba zaužiti cele z vodo, s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Kapsul ne smemo odpreti, da preprečimo nenamerno izpostavljenost bolnikov in zdravstvenega osebja.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Nosečnice in doječe ženske (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Ženske v rodni dobi, ki ne upoštevajo Programa preprečevanja nosečnosti pri zdravljenju z zdravilom Erivedge (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Sočasna uporaba šentjanževke (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.5).

Embrio-fetalna smrt ali hude prirojene napake

Pri nosečnici uporabljeno zdravilo Erivedge lahko povzroči embrio-fetalno smrt ali hude prirojene napake (glejte poglavje 4.6). Zaviralci signalne poti Hedgehog (glejte poglavje 5.1), kot je vismodegib, so se pri številnih živalskih vrstah izkazali za embriotoksične in/ali teratogene. Povzročijo lahko hude malformacije, vključno s kraniofacialnimi anomalijami, defekti vzdolžne linije in defekti okončin (glejte poglavje 5.3). Zdravila Erivedge se ne sme uporabljati med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Merila za ženske v rodni dobi

Program preprečevanja nosečnosti pri zdravljenju z zdravilom Erivedge opredeljuje žensko v rodni dobi kot:

• spolno zrelo žensko, ki

  • je imela menstruacijo kadarkoli v zadnjih 12 zaporednih mesecih,

  • ni opravila histerektomije ali obojestranske ooforektomije ter nima medicinsko potrjene trajne prezgodnje odpovedi jajčnikov,

  • nima genotipa XY, Turnerjevega sindroma ali agenezije maternice,

  • ima po zdravljenju raka, vključno z zdravilom Erivedge, amenorejo.

    Svetovanje

    Za ženske v rodni dobi

    Zdravilo Erivedge je kontraindicirano pri ženskah v rodni dobi, ki ne upoštevajo Programa za

    preprečevanje nosečnosti pri zdravljenju z zdravilom Erivedge. Ženska v rodni dobi mora razumeti, da:

• zdravilo Erivedge predstavlja tveganje za teratogenost pri še nerojenem otroku

• ne sme jemati zdravila Erivedge, če je noseča ali načrtuje nosečnost

• mora imeti negativen test nosečnosti, ki ga je opravil zdravstveni delavec 7 dni pred začetkom

  zdravljenja z zdravilom Erivedge

• mora imeti negativen test nosečnosti vsak mesec med zdravljenjem, tudi če je postala amenoreična

• ne sme zanositi med jemanjem zdravila Erivedge in še 24 mesecev po zadnjem odmerku tega zdravila

• mora biti sposobna zadostiti vsem zahtevam glede učinkovite kontracepcije

• mora med zdravljenjem z zdravilom Erivedge uporabljati 2 metodi priporočene kontracepcije (glejte spodnji odstavek ‘Kontracepcija’ in poglavje 4.6), razen če se zaveže, da med tem časom ne bo imela nobenih spolnih odnosov (spolna abstinenca)

• mora svojega zdravnika obvestiti, če se ji med zdravljenjem ali v 24 mesecih po zadnjem odmerku zdravila zgodi kaj od naslednjega

  • zanosi ali iz kakršnega koli razloga domneva, da bi lahko bila noseča

  • ji izostane pričakovana menstruacija

  • preneha uporabljati kontracepcijo, razen, če se zaveže, da ne bo imela spolnih odnosov (abstinenca)

  • mora med zdravljenjem zamenjati kontracepcijo

• med jemanjem zdravila Erivedge in še 24 mesecev po zadnjem odmerku tega zdravila ne sme dojiti

  Za moške

  Vismodegib je prisoten v semenu. Da bi preprečil morebitno izpostavljenost ploda med nosečnostjo,

  mora moški razumeti, da:

• zdravilo Erivedge predstavlja tveganje za teratogenost pri še nerojenem otroku, če ima nezaščitene spolne odnose z nosečo žensko

• mora vedno uporabljati priporočeno kontracepcijo (glejte spodnji odstavek ‘Kontracepcija’ in poglavje 4.6)

• mora svojemu zdravniku povedati, če njegova partnerka zanosi, medtem ko on jemlje zdravilo

  Erivedge ali v 2 mesecih po zadnjem odmerku tega zdravila

  Za zdravstvene delavce

  Zdravstveni delavci morajo bolnike poučiti tako, da razumejo in sprejmejo vse zahteve Programa za

  preprečevanje nosečnosti pri zdravljenju z zdravilom Erivedge.

  Kontracepcija

  Ženske v rodni dobi

  Ženske bolnice morajo uporabljati dva priporočena načina kontracepcije (to obsega en visokoučinkovit način in en pregradni način) med zdravljenjem z zdravilom Erivedge in še 24 mesecev po zadnjem odmerku tega zdravila (glejte poglavje 4.6).

  Moški

  Moški bolnik mora med jemanjem zdravila Erivedge in še 2 meseca po zadnjem odmerku tega zdravila med spolnim odnosom s partnerko vedno uporabiti kondom (s spermicidom, če je na voljo), tudi če je imel vazektomijo (glejte poglavje 4.6).

  Test nosečnosti

  Pri ženskah v rodni dobi mora zdravstveni delavec opraviti zdravniško nadzorovan test nosečnosti v 7 dneh pred začetkom zdravljenja in vsak mesec med zdravljenjem. Testi nosečnosti morajo imeti minimalno občutljivost 25 mi.e./ml, v skladu z lokalno dostopnostjo. Bolnice, ki dobijo amenorejo med zdravljenjem z zdravilom Erivedge, morajo s testi nosečnosti nadaljevati vsak mesec v obdobju zdravljenja.

  Omejitve za predpisovanje in izdajanje zdravila ženskam v rodni dobi

  Prvo predpisovanje in izdaja zdravila Erivedge morata biti opravljena v največ 7 dneh po negativnem testu nosečnosti (dan testa nosečnosti = dan 1). Recepti za zdravilo Erivedge morajo biti omejeni na 28 dni zdravljenja, za nadaljevanje zdravljenja je potreben nov recept.

  Izobraževalno gradivo

  Da bi zdravstvenim delavcem in bolnikom pomagal preprečiti izpostavljenost zarodka in ploda zdravilu Erivedge, bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom priskrbel izobraževalna gradiva (Program preprečevanja nosečnosti pri zdravljenju z zdravilom Erivedge), v katerih bo poudaril mogoča tveganja, povezana z uporabo zdravila Erivedge.

  Vplivi na postnatalni razvoj

  Pri pediatričnih bolnikih, izpostavljenih zdravilu Erivedge, so poročali o prezgodnjem zraščanju epifiz in prezgodnji puberteti. Zaradi dolgega razpolovnega časa izločanja se lahko ta neželena učinka pojavita ali napredujeta tudi po prenehanju jemanja zdravila. Pri živalih je vismodegib povzročil hude, ireverzibilne spremembe v rasti zob (degeneracijo/nekrozo odontoblastov, nastanek tekočinskih cist v zobni pulpi, osifikacijo koreninskega kanala in krvavitve) in zaprtje epifizne rastne plošče. Izsledki o prezgodnjem zraščanju epifiz kažejo na možno tveganje za nizko rast in deformacije zob pri dojenčkih in otrocih (glejte poglavje 5.3).

  Krvodajalstvo

  Bolnice in bolniki med jemanjem zdravila Erivedge in še 24 mesecev po zadnjem odmerku tega zdravila ne smejo darovati krvi.

  Darovanje sperme

  Bolniki med zdravljenjem z zdravilom Erivedge in še 2 meseca po zadnjem odmerku ne smejo darovati sperme.

  Medsebojno delovanje

  Treba se je izogibati sočasnemu zdravljenju z močnimi induktorji CYP (npr. rifampicinu, karbamazepinu ali fenitoinu), saj ni mogoče izključiti tveganja za znižane plazemske koncentracije in zmanjšano učinkovitost vismodegiba (glejte tudi poglavje 4.5).

  Hudi kožni neželeni učinki

  Pri uporabi zdravila po prihodu na trg so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (severe cutaneous adverse reactions - SCAR), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) / toksično epidermalno nekrolizo (TEN), reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) in akutno generalizirano eksantemsko pustulozo (AGEP), ki so lahko življenje ogrožajoči (glejte poglavje 4.8). Če se je pri bolniku med uporabo vismodegiba pojavil kateri koli od teh neželenih učinkov, se pri njem zdravljenja z vismodegibom ne sme več ponovno uvesti.

  Pomožne snovi

  Kapsule zdravila Erivedge vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Vplivi sočasno danih zdravil na vismodegib

Klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med vismodegibom in zdravili, ki zvišujejo pH, ni pričakovati. Izsledki klinične študije so pokazali 33-% zmanjšanje koncentracij nevezanega vismodegiba po 7 dneh sočasnega zdravljenja z 20 mg rabeprazola (zaviralca protonske črpalke), danega 2 uri pred vsakim dajanjem vismodegiba. Ni pričakovati, da bi bila ta interakcija klinično pomembna.

Klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med vismodegibom in zaviralci CYP450 ni pričakovati. Izsledki klinične študije so pokazali 57-% zvečanje koncentracij nevezanega vismodegiba 7. dan po sočasnem zdravljenju s 400 mg flukonazola (zmernega zaviralca CYP2C9) na dan, a ni pričakovati, da bi bila ta interakcija klinično pomembna. Itrakonazol (močan zaviralec CYP3A4) v odmerku 200 mg na dan ni vplival na AUC0-24h po 7 dneh sočasnega dajanja zdravim prostovoljcem.

Klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med vismodegibom in zaviralci P-glikoproteina (P-gp) ni pričakovati. Izsledki klinične študije na zdravih prostovoljcih niso pokazali klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med vismodegibom in itrakonazolom (močnim zaviralcem P-glikoproteina).

Ko damo vismodegib z induktorji CYP (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, šentjanževka), se lahko izpostavljenost vismodegibu zmanjša (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Vpliv vismodegiba na sočasno dana zdravila

Kontraceptivni steroidi

Izsledki študije medsebojnega delovanja zdravilo-zdravilo pri bolnikih z rakom so pokazali, da sistemska izpostavljenost etinilestradiolu in noretindronu ni spremenjena, ko ju dajemo sočasno z vismodegibom. Študija medsebojnega delovanja je trajala samo 7 dni in ne moremo izključiti, da je pri daljšem zdravljenju vismodegib induktor encimov, ki presnavljajo kontraceptivne steroide. Indukcija lahko vodi v zmanjšanje sistemske izpostavljenosti kontraceptivnim steroidom in zmanjšanje učinkovitosti kontracepcije.

Učinki na specifične encime in prenašalce

Študije in vitro kažejo, da ima vismodegib zmožnost, da deluje kot zaviralec beljakovine BCRP (breast cancer resistance protein). Podatkov in vivo o medsebojnem delovanju ni. Ni mogoče izključiti, da lahko vismodegib povzroči povečano izpostavitev zdravilom, ki se prenašajo s to beljakovino, kot so rosuvastatin, topotekan in sulfasalazin. Sočasno jih je treba dajati s previdnostjo in morda bo potrebna prilagoditev odmerka.

Klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij med vismodegibom in substrati CYP450 ni pričakovati. Za zaviralni učinek vismodegiba je bila od izoform CYP in vitro najbolj občutljiva izoforma CYP2C8. Izsledki študije medsebojnega delovanja pri bolnikih z rakom so pokazali, da se sistemska izpostavljenost rosiglitazonu (substrat CYP2C8) med sočasno uporabo z vismodegibom ne spremeni. Tako lahko zaviranje encimov CYP s strani vismodegiba in vivo izključimo.

In vitro je vismodegib zaviralec OATP1B1. Ni mogoče izključiti, da lahko vismodegib poveča izpostavljenost substratom OATP1B1, npr. bosentanu, ezetimibu, glibenklamidu, repaglinidu, valsartanu in statinom. Še posebno je potrebna previdnost, če vismodegib dajemo skupaj s katerim koli statinom.

Ženske v rodni dobi

Zaradi tveganja za embrio-fetalno smrt ali hude prirojene napake, ki jih povzroči vismodegib, ženske, ki prejemajo zdravilo Erivedge, ne smejo biti noseče ter ne smejo zanositi med zdravljenjem in še

24 mesecev po zadnjem odmerku zdravila (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Zdravilo Erivedge je kontraindicirano pri ženskah v rodni dobi, ki ne upoštevajo Programa za

preprečevanje nosečnosti pri zdravljenju z zdravilom Erivedge.

V primeru nosečnosti ali izostanka menstruacij

Če bolnica zanosi, ji izostane menstruacija, ali iz kakšnega drugega razloga sumi, da bi lahko bila noseča, mora o tem nemudoma obvestiti svojega lečečega zdravnika.

Odsotnost menstruacij med zdravljenjem z zdravilom Erivedge je treba šteti za indikacijo nosečnosti do kliničnega ovrednotenja in potrditve.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo biti sposobne zadostiti vsem zahtevam glede učinkovite kontracepcije. Med zdravljenjem z zdravilom Erivedge in še 24 mesecev po zadnjem odmerku tega zdravila morajo uporabljati dva načina priporočene kontracepcije, vključno z enim visokoučinkovitim načinom in enim pregradnim načinom. Ženske v rodni dobi, ki imajo neredne menstruacije ali jih nimajo, morajo upoštevati vse zahteve za učinkovito kontracepcijo.

Moški

Vismodegib je prisoten v semenu. Da bi preprečil izpostavljenost ploda med nosečnostjo, mora moški bolnik med jemanjem zdravila Erivedge in še 2 meseca po zadnjem odmerku tega zdravila med spolnim odnosom s partnerko vedno uporabiti kondom (s spermicidom, če je na voljo), tudi če je imel vazektomijo.

Priporočeni visokoučinkoviti načini kontracepcije so:

• hormonske depo injekcije,

• sterilizacija jajcevodov,

• vazektomija in

• intrauterini vložek (IUV).

  Priporočene pregradne kontracepcijske metode so:

• kondom za moške (s spermicidom, če je na voljo) ali

• diafragma (s spermicidom, če je na voljo).

Nosečnost

Če je zdravilo Erivedge uporabljeno pri nosečnici, lahko povzroči embrio-fetalno smrt ali hude prirojene napake (glejte poglavje 4.4). Zaviralci signalne poti Hedgehog (glejte poglavje 5.1), kakršen je vismodegib, so se pri številnih živalskih vrstah izkazali za embriotoksične in/ali teratogene.

Povzročijo lahko hude malformacije, vključno s kraniofacialnimi anomalijami, defekti vzdolžne linije in defekti okončin (glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom Erivedge zanosi, je treba zdravljenje nemudoma ustaviti.

Dojenje

Ni znano, v kolikšni meri se vismodegib izloča v materino mleko. Ker lahko povzroči resne razvojne napake, ženske ne smejo dojiti med jemanjem zdravila Erivedge in še 24 mesecev po zadnjem odmerku tega zdravila (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Plodnost

Zdravljenje z zdravilom Erivedge lahko zmanjša plodnost pri ženskah (glejte poglavje 5.3). Reverzibilnost okvare plodnosti ni znana. Poleg tega so v kliničnih študijah pri ženskah v rodni dobi opažali amenorejo (glejte poglavje 4.8). Z ženskami v rodni dobi se je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Erivedge pogovoriti o strategijah za ohranitev plodnosti.

Okvara plodnosti pri moških ni pričakovana (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Erivedge nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.

Povzetek varnostnih značilnosti

Najpogostejši neželeni učinki zdravila, ki so se pojavili pri ≥ 30 % bolnikov, so bili krči mišic (74,6 %), alopecija (65,9 %), dizgevzija (58,7 %), zmanjšanje telesne mase (50,0 %), utrujenost (47,1 %), navzea (34,8 %) in driska (33,3 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so prikazani po organskih sistemih in absolutni pogostnosti v preglednici 1 spodaj. Pogostnosti so opredeljene takole:

Zelo pogosti (≥ 1/10)

Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) Občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) Redki (≥ 1/10.000 do <1/1.000) Zelo redki (< 1/10.000)

Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Varnost zdravila Erivedge so ocenili v kliničnih študijah s 138 bolniki, zdravljenimi zaradi napredovalega bazalnoceličnega karcinoma, ki vključuje metastatski bazalnocelični karcinom in lokalno napredovali bazalnocelični karcinom. V štirih odprtih kliničnih študijah faze I in II so bolnike zdravili z vsaj enim odmerkom zdravila Erivedge v monoterapiji z odmerjanjem ≥ 150 mg. Odmerki, večji od 150 mg, v kliničnih študijah niso povzročili večje koncentracije v plazmi in bolniki, ki so prejemali odmerke > 150 mg, so bili vključeni v analizo. Dodatno so varnost zdravila ocenili v študiji, ki je bila zaveza pri pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, in v katero so vključili 1215 bolnikov z napredovalim bazalnoceličnim karcinomom, primernih za oceno varnosti. Zdravili so se s 150-mg odmerki. Na splošno so bile opažene varnostne značilnosti pri bolnikih z metastatskim bazalnoceličnim karcinomom in bolnikih z lokalno napredovalim bazalnoceličnim karcinomom v študijah skladne, kot je opisano spodaj.

Preglednica 1. Neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Erivedge

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Zdravilo Erivedge so dajali v odmerkih, ki so bili 3,6-krat večji od priporočenega 150-mg dnevnega odmerka. Med temi kliničnimi študijami niso opazili porastov koncentracij vismodegiba v plazmi ali povečanja toksičnosti.