Pyrukynd 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pyrukynd 100 mg
Zdravilo Pyrukynd je indicirano pri odraslih za zdravljenje anemije, povezane s transfuzijsko odvisno in transfuzijsko neodvisno alfa ali beta talasemijo (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem hematoloških bolezni.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 100 mg peroralno dvakrat na dan.
Zdravljenje z zdravilom Pyrukynd je namenjeno dolgoročni uporabi. Zdravljenje z zdravilom Pyrukynd je treba ukiniti, če se po 6 mesecih pri bolnikih s transfuzijsko neodvisno talasemijo ali po 1 letu pri bolnikih s transfuzijsko odvisno talasemijo stanje hemolitične anemije ne izboljša, kar temelji na vseh laboratorijskih rezultatih in kliničnem statusu bolnika, če ni druge razlage za pomanjkanje odziva (npr. krvavitev, operacija, druge sočasne bolezni).
Sprememba odmerka, prekinitev ali ukinitev
Če mora bolnik zaradi kakršnega koli razloga jemanje zdravila Pyrukynd prekiniti ali ukiniti, se lahko
pred prekinitvijo ali ukinitvijo jemanja razmisli o zmanjšanju odmerka na 100 mg enkrat dnevno.
Če opazite koncentracijo Hb nad zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN), lahko odmerek zmanjšate na 100 mg enkrat na dan, dokler se bolnikova raven Hb ne zmanjša na ULN ali pod njo.
Za navodila glede prekinitve ali ukinitve zdravljenja z zdravilom Pyrukynd zaradi
"hipertransaminasemije" glejte poglavje 4.4.
Izpuščen odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Pyrukynd za čas 4 ure ali manj, je treba odmerek vzeti čimprej. Če bolnik pozabi vzeti odmerek za čas več kot 4 ure, ne sme vzeti nadomestnega odmerka, ampak mora počakati do naslednjega načrtovanega odmerka. Nato se mora bolnik vrniti na svojo normalno shemo odmerjanja.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Pri starejših bolnikih je na voljo malo podatkov. Pri starejših bolnikih ne priporočajo spreminjanja
odmerka (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara jeter
Farmakokinetika mitapivata je bila obravnavana pri odraslih bolnikih z zmerno jetrno okvaro. Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro se prilagajanje odmerka ni priporočalo. Mitapivat ni bil obravnavan pri bolnikih s hudo jetrno okvaro.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic je na voljo malo podatkov. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ne priporočajo spreminjanja odmerka (glejte poglavje 5.2.).
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro podatkov ni na voljo. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Pyrukynd pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Opravili so predklinične študije pri mladih živalih (glejte poglavje 5.3).
Način uporabe
za peroralno uporabo
Zdravilo Pyrukynd se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele. Tablet ni dovoljeno prerezati, zdrobiti, žvečiti ali raztopiti, ker trenutno ni na voljo podatkov, ki bi podpirali druge načine uporabe.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Hipertransaminasemija
Pri bolnikih s talasemijo, zdravljenih z mitapivatom, so v prvih 6 mesecih izpostavljenosti opazili poškodbe jeter (glejte poglavje 4.8). Jetrne teste je treba opraviti pred uvedbo zdravila Pyrukynd in nato mesečno v prvih 6 mesecih in kot je klinično indicirano. Jemanje zdravila Pyrukynd je treba prekiniti, če opazite klinično pomembno povečanje jetrnih testov ali če je alanin aminotransferaza > 5-krat večja od ULN. Če sumite na poškodbo jeter zaradi mitapivata, je treba zdravilo Pyrukynd prekiniti.
Interakcije med zdravili
Hormonski kontraceptivi
Mitapivat lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost hormonskim kontraceptivom, ki so občutljivi substrati citokroma P450 3A4 (CYP3A4) (npr. etinilestradiol) (glejte poglavje 4.5). Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo dodatne ali alternativne načine kontracepcije (glejte
poglavje 4.6).
Sočasna uporaba drugih zdravil
Sočasna uporaba določenih zdravil z mitapivatom lahko zveča tveganje neželenih učinkov ali povzroči spremembe učinkovitosti mitapivata ali spremembe učinkovitosti sočasno uporabljanih zdravil (glejte poglavje 4.5). Na začetku ali prekinitvi zdravljenja z mitapivatom ali drugih zdravil, ki se dajejo sočasno z mitapivatom je treba pomisliti na morebitne interakcije med zdravili.
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima
laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Omejenost kliničnih podatkov
Klinične študije niso vključevale bolnikov z aktivno in/ali nekontrolirano srčno ali pljučno boleznijo.
Mitapivat presnavlja predvsem CYP3A4 in je substrat za P-glikoprotein (P-gp). Mitapivat inducira CYP3A4 in lahko inducira tudi CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in uridin difosfat glukuronoziltransferazo 1A1 (UGT1A1). Mitapivat lahko inhibira CYP3A4. Mitapivat lahko inducira in inhibira P-gp (glejte poglavje 5.2).
Učinki drugih zdravil na mitapivat
Inhibitorji CYP3A4
Učinek itrakonazola (močan inhibitor CYP3A4) na farmakokinetiko enkratnega odmerka mitapivata so ocenili v študiji 1. faze. Itrakonazol je zvečal AUC0-t, AUC∞ oziroma Cmax mitapivata za 4,7-krat, 4,9-krat oziroma 1,7-krat. Zvečane izpostavljenosti plazme mitapivatu lahko zvečajo tveganje neželenih učinkov. Sočasni uporabi inhibitorjev CYP3A4 z mitapivatom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4). Če je sočasna uporaba zmernega inhibitorja CYP3A4 neizogibna, mora biti odmerek mitapivata 100 mg enkrat na dan, bolnike pa je treba spremljati glede zvečanega tveganja za neželene učinke. Pri uporabi z zmernim zaviralcem CYP3A bolniki ne smejo preseči odmerka 100 mg enkrat na dan.
Induktorji CYP3A4
Učinek rifampicina (močan induktor CYP3A4) na farmakokinetiko enkratnega odmerka mitapivata so ocenili v študiji 1. faze. Rifampicin je zmanjšal AUC0-t, AUC∞ oziroma Cmax mitapivata za 91 %, 91 % oziroma 77 %. Zmanjšane izpostavljenosti plazme mitapivatu lahko zmanjšajo učinkovitost mitapivata. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 z mitapivatom se je treba izogibati (glejte
poglavje 4.4). Če se sočasni uporabi z induktorjem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba bolnike spremljati glede zmanjšane učinkovitosti mitapivata. Bolniki ne smejo preseči priporočenega odmerka 100 mg dvakrat na dan.
Sredstva, ki zmanjšujejo želodčno kislino
Sočasne uporabe mitapivata z zdravili, ki zvišajo želodčni pH, v klinični študiji interakcij med zdravili niso ocenili; vendar v stanju dinamičnega ravnovesja s sočasnim dajanjem inhibitorjev protonske črpalke pri bolnikih s talasemijo na podlagi populacijske farmakokinetične analize niso opazili klinično značilnih sprememb AUC in Cmax.
Učinek mitapivata na druga zdravila
Substrati CYP3A4
Učinek mitapivata (100 mg dvakrat dnevno) na farmakokinetiko enkratnega odmerka midazolama (občutljivega substrata CYP3A4) so ocenili v študiji 1. faze. Mitapivat v stanju dinamičnega ravnovesja je zmanjšal AUC (AUC0-t, AUC∞) in Cmax midazolama za 53 % oziroma 37 %. Med zdravljenjem z mitapivatom pridejo v poštev alternativna zdravila, ki niso občutljivi substrati CYP3A4 (glejte poglavje 4.4). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi mitapivata z občutljivimi substrati CYP3A4, je treba bolnike skrbno spremljati posebno glede substratov z ozkim terapevtskim oknom (npr. alfentanil, karbamazepin, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).
Hormonski kontraceptivi
Mitapivat lahko spremeni sistemsko izpostavljenost hormonskim kontraceptivom, ki so občutljivi substrati CYP3A4 (npr. etinilestradiol) (glejte poglavje 4.4) in lahko vpliva na njihovo učinkovitost (glejte poglavje 4.6).
Substrati UGT1A1, CYP2B6 in CYP2C
Na podlagi podatkov in vitro lahko mitapivat inducira UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 in CYP2C19 (glejte poglavje 5.2) in lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost substratom teh encimov (npr. irinotekan [UGT1A1]; bupropion [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinid [CYP2C8]; varfarin [CYP2C9]). Sočasne uporabe mitapivata s substrati teh encimov v klinični študiji interakcij med zdravili niso ocenili. Med zdravljenjem z mitapivatom pridejo v poštev alternativna zdravila, ki niso substrati UGT1A1 ali občutljivi substrati CYP2B6 ali CYP2C (glejte poglavje 4.4). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi, je treba bolnike spremljati glede izgube terapevtskega učinka substratov teh encimov, posebno tistih z ozkim terapevtskim oknom (npr. irinotekan [UGT1A1]; ciklofosfamid [CYP2B6]; valproična kislina [CYP2C19]; paklitaksel [CYP2C8]; varfarin, fenitoin [CYP2C9]).
Substrati P-gp
Na podlagi podatkov in vitro lahko mitapivat inducira in inhibira P-gp (glejte poglavje 5.2) in lahko spremeni sistemsko izpostavljenost substratom (npr. dabigatran eteksilat) tega prenašalca. Sočasne uporabe mitapivata s substrati P-gp v klinični študiji interakcij med zdravili niso ocenili. Med zdravljenjem z mitapivatom pridejo v poštev alternativna zdravila, ki niso substrati P-gp (glejte poglavje 4.4). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi mitapivata s substrati P-gp, je treba bolnike skrbno spremljati posebno glede substratov z ozkim terapevtskim oknom (npr. kolhicin, digoksin).
Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri ženskah
Med jemanjem zdravila Pyrukynd, ženske v rodni dobi ne smejo zanositi.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Pyrukynd in še najmanj 1 mesec po zadnjem odmerku uporabljati kontracepcijo. Mitapivat lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost hormonskim kontraceptivom, ki so občutljivi substrati CYP3A4 (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Razmisliti je treba o dodatnih ali alternativnih načinih kontracepcije.
Nosečnost
O uporabi mitapivata pri nosečnicah je na voljo malo ali nič podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Uporaba zdravila Pyrukynd ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se mitapivat in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega
novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Pyrukynd, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o učinku mitapivata na plodnost, pridobljenih na ljudeh, ni na voljo Študije na živalih so pokazale reverzibilne učinke na reproduktivne organe moških in žensk (glejte poglavje 5.3). Mitapivat med jemanjem lahko vpliva na sposobnost spočetja pri ženski in pri moškem.
Zdravilo Pyrukynd ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj bodo previdni, kadar vozijo ali upravljajo stroje, za primer, če zdravljenje z zdravilom Pyrukynd pri njih povzroči nespečnost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Varnostna ocena zdravila Pyrukynd temelji na izkušnjah iz dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih študij: ena je bila izvedena pri odraslih bolnikih s transfuzijsko neodvisno alfa ali beta talasemijo (ENERGIZE), ena pa pri odraslih bolnikih s transfuzijsko odvisno alfa ali beta talasemijo (ENERGIZE-T). V obeh študijah je 301 udeleženec prejemal zdravilo Pyrukynd v dvojno slepem obdobju, 292 udeležencev pa je bilo izpostavljenih zdravilu Pyrukynd več kot
12 mesecev, pri čemer je bila izpostavljenost nadaljevana v odprtem podaljšanem obdobju. Varnostni profil zdravila Pyrukynd je bil opredeljen na podlagi podatkov iz dvojno slepega in odprtega podaljšanega obdobja.
Najpogostejša neželena učinka v obeh študijah sta bila glavobol (24,9 %) in nespečnost (24,3 %), najpogostejše ugotovljene laboratorijske nepravilnosti pa so bile znižan estron (pri moških) (57,8 %), zvišan prosti testosteron (pri moških) (57,4 %), zvišan testosteron v krvi (pri moških) (40,2 %) in znižan estradiol (pri moških) (15,6 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželene učinke, povezane z zdravilom Pyrukynd, ugotovljene v kliničnih študijah bolnikov s talasemijo, kaže preglednica v nadaljevanju.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih po MedDRA in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Psihiatrične motnje | nespečnost |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Bolezni živčevja | glavobol | omotica | |
| Srčne bolezni | palpitacije | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hipertransaminasemija | ||
| Bolezni kože in podkožja | pruritus izpuščaj | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | artralgijabolečine v udih | ||
| Bolezni sečil | proteinurija | ||
| Preiskave | znižan estron (moški) zvišan prosti testosteron (moški)povečana raven testosterona v krvi (moški)znižan estradiol (moški) |
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipertransaminasemija
V študiji ENERGIZE in ENERGIZE-T so se v dvojno slepem obdobju pri 2 od 301 bolnikov (0,66 %), zdravljenih z zdravilom Pyrukynd, pojavili neželeni učinki, ki nakazujejo na hepatocelularno okvaro. Še trije bolniki so imeli neželene učinke, ki nakazujejo hepatocelularno okvaro med odprtim obdobjem podaljšanja po prehodu s placeba na zdravilo Pyrukynd. Za 2 od 5 bolnikov so bili učinki resni (potrebna je bila hospitalizacija), za ostale 3 pa niso bili resni. Za te učinke je bil značilen čas do pojava v prvih 6 mesecih zdravljenja z največjim zvišanjem ravni alanin-aminotransferaze > 5 × ULN. Vsi bolniki so prekinili zdravljenje z zdravilom Pyrukynd in ti učinki so se po prekinitvi zdravljenja izboljšali. Noben učinek ni povzročil odpovedi jeter, presaditve jeter ali smrti.
Spremembe ravni spolnih hormonov
Mitapivat je šibek inhibitor aromataze in vitro. V študiji ENERGIZE se je pri 15 od 46 (32,6 %) moških testosteron zvišal nad normalno raven, pri 18 od 46 (39,1 %) moških se je znižal estron in pri 2 od 46 (4,3 %) moških se je znižal estradiol pod spodnjo mejo normalnih vrednosti. V študiji ENERGIZE-T se je pri 25 od 79 moških (31,6 %) testosteron zvišal nad normalno raven, pri 46 od 79 (58,2 %) moških se je znižal estron in pri 15 od 79 (19,0 %) moških se je znižal estradiol pod spodnjo mejo normalnih vrednosti. Te spremembe hormonske ravni so se ohranile med zdravljenjem z zdravilom Pyrukynd. Pri bolnikih, ki so prenehali jemati zdravilo Pyrukynd, so bile hormonske spremembe reverzibilne. Analiza spolnih hormonov pri bolnicah je bila omejena zaradi fizioloških variacij hormonskih ravni, ki so pričakovane preko vsega normalnega menstrualnega cikla in zaradi različnih vrst hormonskih kontraceptivov, ki so jih uporabljale bolnice.
Nespečnost
V študiji ENERGIZE so o nespečnosti poročali pri 35 od 129 (27,1 %) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pyrukynd, in pri 5 od 63 (7,9 %) bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji ENERGIZE-T so o nespečnosti poročali pri 38 od 172 (22,1 %) bolnikov, ki so prejemali zdravilo Pyrukynd, in pri 8 od 85 (9,4 %) bolnikov, ki so prejemali placebo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni
center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Pyrukynd 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga krvna zdravila, oznaka ATC: B06AX04
Mehanizem delovanja
Mitapivat je aktivator piruvat kinaze in deluje tako, da se direktno veže na tetramer piruvat kinaze.
Pri talasemiji neravnovesja pri nastajanju verige hemoglobina med eritropoezo povzročajo povečan oksidativni stres, kar vodi do neučinkovite eritropoeze in hemolize. Mitapivat izboljša energijsko homeostazo, dolgoživost rdečih krvničk, neučinkovito eritropoezo in hemolizo s povečanjem aktivnosti piruvat kinaze.
Farmakodinamični učinki
Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s talasemijo so po odmerjanju mitapivata do stanja dinamičnega ravnovesja ugotovili zmanjšanje koncentracije 2,3-difosfoglicerata in zvečanje koncentracije ATP.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost zdravila Pyrukynd so ocenili v dveh multinacionalnih kliničnih študijah 3. faze pri
bolnikih z alfa in beta talasemijo: ENERGIZE in ENERGIZE-T.
Bolniki s transfuzijsko neodvisno talasemijo (ENERGIZE)
Učinkovitost zdravila Pyrukynd je bila ocenjena v multinacionalni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični študiji (ENERGIZE) pri 194 odraslih bolnikih s transfuzijsko neodvisno alfa ali beta talasemijo, kar je definirano s tem, da so prejeli največ 5 enot RBC (eritrocitov) v 24-tedenskem obdobju pred randomizacijo, in nobene transfuzije RBC v 8 tednih pred prejetjem obvestila o sodelovanju v študiji in med presejalnim obdobjem. Bolniki so bili vključeni, če so imeli dokumentirano diagnozo talasemije (beta talasemija z mutacijami gena alfa-globina ali brez njih,
HbE/beta talasemija ali alfa talasemija/bolezen HbH) in izhodiščno koncentracijo Hb ≤ 100 g/l
(≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l). Bolniki so bili izključeni, če so imeli aktivno in/ali nenadzorovano srčno ali pljučno bolezen. Randomizacija je bila stratificirana glede na izhodiščne koncentracije Hb (≤ 90 g/l v primerjavi z 91–100 g/l; ≤ 9 g/dl v primerjavi z 9,1–10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l v primerjavi z > 5,6–
6,2 mmol/l) in genotip talasemije (alfa talasemija/bolezen HbH v primerjavi z beta talasemijo).
Med 194 bolniki s transfuzijsko neodvisno alfa ali beta talasemijo je bilo 130 bolnikov randomiziranih, da so v 24-tedenskem dvojno slepem obdobju prejemali 100 mg zdravila Pyrukynd dvakrat na dan. Mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Pyrukynd je bilo 24,1 tedna (razpon od 1,1 do 28,1 tedna). V celoti je bilo 97 (75 %) bolnikov izpostavljenih zdravilu Pyrukynd > 24 tednov. Med 194 randomiziranimi bolniki je bila mediana starost 41,0 let (razpon od 18 do 69), 36,6 % jih je bilo moških; o rasni pripadnosti so poročali pri 99 % bolnikih: 56,2 % je bilo belcev, 39,2 % Azijcev,
1,0 % črncev ali Afroameričanov, 0,5 % mešanih ras, pri 2,1 % pa je bila rasa neznana.
Izhodiščne značilnosti bolezni kaže preglednica 2.
Preglednica 2: Izhodiščne značilnosti bolezni pri bolnikih s transfuzijsko neodvisno talasemijo (ENERGIZE)
| Izhodiščne značilnosti bolezni1 | PyrukyndN = 130 | PlaceboN = 64 | SkupajN = 194 |
| Hemoglobin (g/l)2, n Mediana(min., maks.) | 13083,88(53,0; 104,0) | 6484,17(58,5; 107,0) | 19484,00(53,0; 107,0) |
| Genotip talasemije, n (%) alfa talasemija/bolezen HbH beta talasemija | 42 (32,3)88 (67,7) | 20 (31,3)44 (68,8) | 62 (32,0)132 (68,0) |
| Transfuzijsko breme (enote RBC)3, n (%) 01–23–5 | 114 (87,7)10 (7,7)6 (4,6) | 54 (84,4)7 (10,9)3 (4,7) | 168 (86,6)17 (8,8)9 (4,6) |
| Retikulociti (delež od 1), n Mediana(min., maks.) | 1220,05(0,003; 0,298) | 580,04(0,000; 0,219) | 1800,05(0,000; 0,298) |
| Indirektni bilirubin (μmol/l), n Mediana(min., maks.) | 13023,38(2,2; 155,8) | 6222,63(2,7; 81,6) | 19223,00(2,2; 155,8) |
| LDH (e/l), n Mediana(min., maks.) | 130263,50(107,5; 1207,5) | 64267,25(110,0; 1009,0) | 194265,00(107,5; 1207,5) |
| Koncentracija železa v jetrih (mg/g), n Mediana(min., maks.) | 983,93(0,75; 27,19) | 522,76(0,75; 18,53) | 1503,64(0,75; 27,19) |
| Predhodna anamneza splenektomije, n(%) | 47 (36,2) | 25 (39,1) | 72 (37,1) |
| Predhodna anamneza holecistektomije, n(%) | 45 (34,6) | 16 (25,0) | 61 (31,4) |
| Predhodna anamneza kelacije železa, n(%) | 46 (35,4) | 22 (34,4) | 68 (35,1) |
Hb: hemoglobin, LDH: laktat dehidrogenaza; RBC: eritrocit
1 n je število bolnikov z nemanjkajočimi podatki.
2 Izhodiščna vrednost Hb v g/dl: mediana 8,40 (razpon: 5,3 do 10,7). Izhodiščna vrednost Hb v mmol/l:
mediana 5,21 (razpon: 3,3 do 6,6).
3 Skupno število enot RBC, transfundiranih v 24-tedenskem obdobju pred randomizacijo.
Med 62 randomiziranimi bolniki z alfa-talasemijo, neodvisno od transfuzij, je bila povprečna starost 39,0 leta (razpon od 18 do 67 let), 17,7 % pa je bilo moških; rasa je bila navedena pri 98,4 % bolnikov: 59,7 % je bilo Azijcev, 35,5 % belcev in 3,2 % neznane rase. V 24-tedenskem obdobju pred randomizacijo 95,2 % bolnikov ni prejelo transfuzije rdečih krvnih celic, 3,2 % je prejelo 1–2 enoti rdečih krvnih celic in 1,6 % je prejelo 3–5 enot rdečih krvnih celic. Ob izhodišču študije je bila mediana Hb 87,00 g/l (razpon od 53,0 do 103,0) ali 8,70 g/dl (razpon od 5,3 do 10,3) ali 5,39 mmol/l
(razpon od 3,3 do 6,4), mediana retikulocitov (frakcija 1) je bila 0,04 (razpon od 0,010 do 0,221), mediana indirektnega bilirubina je bila 17,74 µmol/l (razpon od 2,7 do 155,8), mediana LDH je bila 242,75 E/l (razpon od 110,0 do 886,0) in mediana koncentracije železa v jetrih je bila 2,57 mg/g (razpon od 0,75 do 14,14). 16,1 % bolnikov je imelo v anamnezi splenektomijo, 22,6 % holecistektomijo in 19,4 % kelacijo železa.
Primarni opazovani dogodek odziva Hb je bil opredeljen kot ≥ 10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l). zvišanje povprečne koncentracije Hb od 12. do 24. tedna v primerjavi z izhodiščem. Rezultate učinkovitosti kaže preglednica 3.
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s transfuzijsko neodvisno talasemijo (ENERGIZE)
| PyrukyndN = 130 | PlaceboN = 64 | Razlika | ||
| Primarni opazovani dogodek | n (%) | n (%) | Prilagojenarazlika (%) (95-% IZ) | p-vrednost1 |
| Odziv Hb2 | 55 (42,3) | 1 (1,6) | 40,9(32,0; 49,8) | < 0,0001 |
| Sekundarni opazovani dogodki | Povprečje LS (95-% IZ) | Povprečje LS (95-% IZ) | Povprečje LS Razlika(95-% IZ) | p-vrednost1 |
| Hemoglobin (g/l)3 | 8,57(7,26; 9,88) | -1,06(-2,77; 0,65) | 9,63(7,80; 11,46) | < 0,0001 |
| Utrujenost FACIT4 | 4,85(3,41; 6,30) | 1,46(-0,43; 3,34) | 3,40(1,21; 5,59) | 0,0026 |
IZ: interval zaupanja, Hb: hemoglobin, LS: metoda najmanjših kvadratov
-
Vse vrednosti p so dvostranske in vsi rezultati so statistično pomembni.
-
Za odziv Hb se razlika prilagodi za faktorje stratifikacije randomizacije, ki so vključevali koncentracije Hb (≤ 9,0 g/dl v primerjavi z 9,1–10,0 g/dl) in genotip talasemije (alfa-talasemija/bolezen HbH v primerjavi z beta-talasemijo). Dvostranska vrednost p temelji na metodi tehtanja stratuma Mantel-Haenszel, ki se prilagaja dejavnikom stratifikacije randomizacije.
3 Sprememba povprečne koncentracije Hb od izhodišča od 12. do 24. tedna. Prilagojena razlika v g/dl je 0,96 (95-odstotni IZ: 0,78; 1,15). Prilagojena razlika v mmol/l je 0,60 (95-odstotni IZ: 0,48; 0,71).
4 Sprememba od izhodišča v povprečnem rezultatu funkcionalne ocene kronične bolezni (FACIT)-Fatigue od 12. do 24. tedna. Skupna ocena utrujenosti po FACIT-Fatigue se giblje od 0 do 52, z višjo oceno, ki kaže na boljšo kakovost življenja, povezano z zdravjem.
Opomba: Za končne točke spremembe od izhodišča v povprečni koncentraciji Hb od 12. do 24. tedna in spremembe od izhodišča v povprečni oceni utrujenosti po FACIT-Fatigue od 12. do 24. tedna temeljijo na 95-odstotnem IZ in dvostranski p-vrednosti na analizi modela kovariance (ANCOVA), ki je vključevala spremembo od izhodišča kot odvisno spremenljivko, skupino zdravljenja kot neodvisno spremenljivko, izhodiščno in dejavnike stratifikacije randomizacije kot sospremenljivke.
Večina bolnikov v skupini z zdravilom Pyrukynd je doživela povečanje povprečnega Hb od izhodišča v 12. do 24. tednu (slika 1). Odmerjanje zdravila Pyrukynd je privedlo do zgodnjega in trajnega povečanja Hb (slika 2). Z nadaljnjo izpostavitvijo zdravilu Pyrukynd v odprtem podaljšanem obdobju se je povečanje koncentracij Hb ohranilo, pri čemer je bila povprečna sprememba v 48. tednu glede na izhodiščno vrednost 9,3 g/l (95-odstotni IZ: 7,67; 10,97) ali 0,9 g/dl (95-odstotni IZ: 0,77; 1,10) ali
0,6 mmol/l (95-odstotni IZ: 0,48; 0,68).
Slika 1: Povprečna sprememba hemoglobina od izhodišča od 12. do 24. tedna za bolnika
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
α ααα α α α α α α α α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα α α αα α α αα α α ααααα α α– vsi randomizirani bolniki (ENERGIZE)
Average Change from Baseline in Hb Concentration from Week 12 Through Week 24 (g/L)
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
α
-15
Slika 2: Sprememba hemoglobina od izhodišča čez čas – vsi randomizirani bolniki (ENERGIZE)
Od 55 bolnikov z odzivom Hb v skupini z zdravilom Pyrukynd je bilo povprečno zvišanje Hb 15,55 g/l (1,56 g/dl ali 0,96 mmol/l), mediana trajanja odziva pa 19,6 tedna (razpon od 4,0 do
23,4+ tednov) v 24-tedenskem dvojno slepem obdobju. Z nadaljnjo izpostavitvijo zdravilu Pyrukynd v odprtem podaljšanem obdobju, ki je skupaj trajalo do 126,1 tedna, je bila mediana trajanja odziva
32,9 tedna (razpon od 15,4 do 99,3+ tedna).
Pri bolnikih v skupini z zdravilom Pyrukynd se je sprememba od izhodišča do 24. tedna v primerjavi s placebom izboljšala za 2 markerja hemolize (indirektni bilirubin [-10,62 µmol/l (95-% IZ: -13,74, - 7,50)] in laktat dehidrogenaza [-24,28 E/l (95-% IZ: -45,40, -3,15)]) in 1 marker eritropoeze (razmerje
retikulociti/eritrociti [-0,0135 (95-% IZ: -0,0217, -0,0053)]); v primerjavi s placebom ni bilo opaziti izboljšanja vrednosti haptoglobina ali eritropoetina pri bolnikih v skupini, ki je prejemala zdravilo Pyrukynd.
Med zdravljenjem z zdravilom Pyrukynd je bila koncentracija železa v jetrih ocenjena le v odprtem podaljšanem obdobju. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Pyrukynd, je bila v 48. tednu v odprtem podaljšanem obdobju ugotovljena izboljšana koncentracija železa v jetrih, povprečna sprememba glede na izhodiščno vrednost pa je bila -0,84 mg/g (95-odstotni IZ: -1,33; -0,36).
Utrujenost bolnikov na izhodišču je bila izmerjena s povprečno oceno FACIT-Fatigue, ki je znašala približno 36 tako v skupini z zdravilom Pyrukynd kot v skupini s placebom. Večji delež bolnikov v skupini z zdravilom Pyrukynd v primerjavi s skupino s placebom je imel pomemben prag spremembe znotraj osebe za rezultat utrujenosti po FACIT-Fatigue, opredeljen kot ≥ 4,5-točkovno izboljšanje od izhodišča v povprečni oceni utrujenosti po FACIT-Fatigue od 12. do 24. tedna [14,2 % (95-% IZ: 1,1; 27,2)] (slika 3).
Slika 3: Povprečna sprememba ocene utrujenosti FACIT-Fatigue od izhodišča od 12. do
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
αα α α α αα αα α α α αα α α α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α α α αα α αα αα ααααα α α α α α α α αα
24. tedna – vsi randomizirani bolniki (ENERGIZE)
40
Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue
Score from Week 12 Through Week 24
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
-15
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Opomba: Črtasta črta predstavlja smiseln prag za spremembo znotraj osebe za rezultat utrujenosti po FACIT-Fatigue.
Povprečni razdalja 6-minutnega testa hoje (6MWT – 6-minute walk test) je bila 422 metrov v skupini z zdravilom Pyrukynd in 412 metrov v skupini s placebom. Bolniki v skupini z zdravilom Pyrukynd so imeli izboljšano sposobnost hoje v primerjavi s skupino s placebom, ocenjeno s spremembo od izhodišča do 24. tedna pri razdalji 6MWT. Povprečna sprememba LS (SE) je bila 30,48 metra (5,651) v kraku z zdravilom Pyrukynd in 7,11 metra (7,346) v skupini s placebom. Povprečna razlika LS (SE) je bila 23,36 metra (8,337) (95-% IZ: 6,90; 39,83).
Bolniki s transfuzijsko odvisno talasemijo (ENERGIZE-T)
Učinkovitost zdravila Pyrukynd so proučevali v multinacionalni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani klinični študiji (ENERGIZE-T) pri 258 odraslih bolnikih s transfuzijsko odvisno alfa ali beta talasemijo, ki so prejeli 6 do 20 enot RBC in ne več kot 6-tedensko obdobje brez transfuzije v 24 tednih pred randomizacijo. Bolniki so bili vključeni, če so imeli dokumentirano diagnozo talasemije (beta talasemija z mutacijami gena alfa-globina ali brez njih, HbE/beta talasemija ali alfa talasemija/bolezen HbH). Bolniki so bili izključeni, če so imeli aktivno in/ali nenadzorovano bolezen srca ali pljuč. Randomizacija je bila stratificirana glede na geografsko regijo (Severna Amerika in Evropa v primerjavi z azijsko-pacifiško regijo v primerjavi s preostalim svetom) in genotip talasemije (β0/β0 v primerjavi z ne-β0/β0).
Med 258 bolniki s transfuzijsko odvisno alfa ali betatalasemijo je bilo 171 bolnikov randomiziranih,
da so prejemali 100 mg zdravila Pyrukynd dvakrat na dan v 48-tedenskem dvojno slepem obdobju.
Mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Pyrukynd je bilo 48,1 tedna (razpon od 0,3 do 59,9 tedna). V celoti je bilo 104 (60,5 %) bolnikov izpostavljenih zdravilu Pyrukynd > 48 tednov. Med
258 randomiziranimi bolniki je bila mediana starost 33,5 let (razpon 18 do 67), 47,3 % je bilo moških; 62,0 % jih je bilo iz Severne Amerike in Evrope, 18,2 % iz azijsko-pacifiške regije, 19,8 % pa iz preostalega sveta; o rasni pripadnosti so poročali pri 95,7 % bolnikov: 60,1 % je bilo belcev, 30,2 % Azijcev, 0,8 % črncev ali Afroameričanov, 0,8 % mešanih ras in 3,9 % neznane rase.
Izhodiščne značilnosti bolezni kaže preglednica 4.
Preglednica 4: Izhodiščne značilnosti bolezni pri bolnikih s transfuzijsko odvisno talasemijo (ENERGIZE-T)
| Izhodiščne značilnosti bolezni1 | PyrukyndN = 171 | PlaceboN = 87 | SkupajN = 258 |
| Hemoglobin (g/l), n1 Mediana(min., maks.) | 17189,60(51,0; 118,4) | 8789,20(51,2; 109,1) | 25889,35(51,0; 118,4) |
| Genotip talasemije, n (%)beta0/beta0ne-beta0/beta0alfa talasemija/bolezen HbHbeta talasemija | 75 (43,9)96 (56,1)9 (5,3)162 (94,7) | 39 (44,8)48 (55,2)3 (3,4)84 (96,6) | 114 (44,2)144 (55,8)12 (4,7)246 (95,3) |
| Obremenitev s transfuzijo (enote rdečih krvničk), n (%)2≤ 12> 12 | 54 (31,6)117 (68,4) | 21 (24,1)66 (75,9) | 75 (29,1)183 (70,9) |
| Koncentracija železa v jetrih (mg/g), n Mediana(min., maks.) | 1334,58(0,37; 28,21) | 744,43(0,37; 20,47) | 2074,55(0,37; 28,21) |
| Predhodna anamneza splenektomije, n (%) | 92 (53,8) | 49 (56,3) | 141 (54,7) |
| Predhodna anamneza holecistektomije, n(%) | 42 (24,6) | 24 (27,6) | 66 (25,6) |
| Predhodna anamneza kelacije železa, n(%) | 165 (96,5) | 87 (100) | 252 (97,7) |
Hb: hemoglobin, RBC: eritrocit
1n je število bolnikov, pri katerih podatki niso manjkali.
2 Prag vrednosti Hb pred transfuzijo je povprečje vseh koncentracij vrednosti Hb pred transfuzijo za transfuzije RBC, ki so bile dane v 24-tedenskem obdobju pred randomizacijo. Prag Hb pred transfuzijo v g/dl:
mediana 8,94 (razpon: od 5,1 do 11,8). Prag Hb pred transfuzijo v mmol/l: mediana 5,54 (razpon: od 3,2 do 7,3).
3 Skupno število enot RBC, transfundiranih v 24-tedenskem obdobju pred randomizacijo.
Med 12 randomiziranimi bolniki z alfa-talasemijo, odvisno od transfuzij, je bila povprečna starost 42,0 leta (razpon od 25 do 62 let), 41,7 % pa je bilo moških; rasa je bila navedena pri 100 % bolnikov: 58,3 % je bilo Azijcev, 25,0 % belcev in 16,7 % neznane rase; 66,7 % jih je bilo iz Severne Amerike in Evrope ter 33,3 % iz azijsko-pacifiškega območja. V 24-tedenskem obdobju pred randomizacijo je
75,0 % bolnikov prejelo transfuzije ≤ 12 enot rdečih krvnih celic, 25,0 % pa je prejelo > 12 enot rdečih krvnih celic. Ob izhodišču študije je bila mediana praga Hb pred transfuzijo 79,90 g/l (razpon od 58,7 do 91,9) ali 7,99 g/dl (razpon od 5,9 do 9,2) ali 4,95 mmol/l (razpon od 3,6 do 5,7), mediana koncentracije železa v jetrih pa je bila 6,3 mg/g (razpon od 1,22 do 16,11). 25,0 % bolnikov je imelo v anamnezi splenektomijo, 16,7 % holecistektomijo in 100 % kelacijo železa.
Rezultati učinkovitosti, vključno s primarnimi in sekundarnimi opazovanimi dogodki, ki so značilni za trajnost učinka zdravila Pyrukynd v primerjavi s placebom na transfuzijsko breme, so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s transfuzijsko odvisno talasemijo (ENERGIZE-T)
| PyrukyndN = 171 | PlaceboN = 87 | Razlika | ||
| Primarni opazovani dogodek | n (%) | n (%) | Prilagojena razlika2 (%)(95-% IZ) | p-vrednost1 |
| Odziv zmanjšanja transfuzije: ≥ 50-odstotno zmanjšanje enot RBC, transfundiranih z zmanjšanjem ≥ 2 enot RBC, v katerem koli od zaporednih 12 tednov do48. tedna v primerjavi zizhodiščem | 52 (30,4) | 11 (12,6) | 17,6(8,0; 27,2) | 0,0003 |
| Sekundarni opazovani dogodki | n (%) | n (%) | Prilagojena razlika2 (%)(95-% IZ) | p-vrednos t1 |
| ≥ 50-odstotno zmanjšanje enot RBC, transfundiranih kadarkoli v zaporednih24 tednih od izhodišča | 23 (13,5) | 2 (2,3) | 11,1(5,1; 17,0) | 0,0003 |
| ≥ 33-odstotno zmanjšanjeenot RBC od izhodišča od13. do 48. tedna | 25 (14,6) | 1 (1,1) | 13,4(7,7; 19,1) | < 0,0001 |
| ≥ 50-odstotno zmanjšanjeenot RBC od izhodišča od13. tedna do 48. tedna | 13 (7,6) | 1 (1,1) | 6,4(1,9; 10,9) | 0,0056 |
IZ: interval zaupanja, RBC: eritrocit, TRR: odziv zmanjšanja transfuzije
-
Vse vrednosti p so dvostranske in vsi rezultati so statistično pomembni.
-
Razlika je prilagojena za dejavnike stratifikacije randomizacije, ki so vključevali geografsko regijo (Severna Amerika in Evropa v primerjavi z azijsko-pacifiško regijo v primerjavi s preostalim svetom) in genotip talasemije (β0/β0 v primerjavi z ne-β0/β0). Dvostranska vrednost p temelji na metodi tehtanja stratuma Mantel-Haenszel, ki se prilagaja dejavnikom stratifikacije randomizacije.
Med dvojno slepim obdobjem je 17 (9,9 %) bolnikov v skupini z zdravilom Pyrukynd in 1 (1,1 %) bolnik v skupini s placebom doseglo neodvisnost transfuzije, kar je opredeljeno kot brez transfuzije vsaj 8 zaporednih tednov do 48. tedna. Trije bolniki v skupini z zdravilom Pyrukynd niso prejeli transfuzije v 48-tedenskem dvojno slepem obdobju. Ob koncu dvojno slepega obdobja so 4 bolniki v skupini z zdravilom Pyrukynd ostali brez transfuzije > 40 tednov, vključno z enim bolnikom
59,9 tedna. Z nadaljnjo izpostavitvijo zdravilu Pyrukynd v odprtem podaljšanem obdobju do skupno 99,3 tedna 3 bolniki v skupini, ki je prejemala zdravilo Pyrukynd, še naprej niso potrebovali transfuzij 64,3, 75,0 oz. 77,1 tedna.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Pyrukynd za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju transfuzijsko neodvisne in transfuzijsko odvisne alfa ali beta talasemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Starejši bolniki
V klinične študije zdravila Pyrukynd ni bilo vključeno zadostno število bolnikov, starih 65 let ali več, da bi bilo mogoče ugotoviti, ali se odzivajo drugače kot mlajši bolniki.
Farmakokinetiko mitapivata so proučili pri zdravih odraslih in bolnikih s talasemijo. Mitapivat se po peroralnem dajanju zlahka absorbira, v veliki meri porazdeli in kaže majhen očistek.
Po večkratnem odmerjanju je bila očitna avtoindukcija očistka mitapivata.
Farmakokinetika mitapivata je pri zdravih odraslih preiskovancih kazala majhno do zmerno variabilnost.
Absorpcija
Mitapivat se je po enkratnih in večkratnih odmerkih zlahka absorbiral tako pri zdravih preiskovancih kot pri bolnikih s talasemijo. Mediane vrednosti Tmax v stanju dinamičnega ravnovesja so bile 0,5 do 1 uro po odmerku v proučevanem razponu odmerkov (5 mg do 700 mg dvakrat na dan).
Absolutna biološka uporabnost po enkratnem odmerku je bila približno 73 %.
Učinek hrane
Po zaužitju enkratnega odmerka pri zdravih prostovoljcih in obroka z veliko vsebnostjo maščob (približno 900 do 1.000 skupnih kalorij, od tega 500 do 600 kalorij iz maščob, 250 kalorij iz ogljikovih hidratov in 150 kalorij iz beljakovin) se AUCinf ni spremenila, medtem ko se je Cmax mitapivata zmanjšala za 42 %. Dajanje mitapivata z obrokom z veliko vsebnostjo maščob ni imelo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko mitapivata.
Porazdelitev
Mitapivat se v veliki meri veže na plazemske beljakovine (97,7 %) z majhno porazdelitvijo v eritrocite. Povprečni volumen porazdelitve (Vz) je bil 135 l.
Biotransformacija
Študije in vitro so pokazale, da mitapivat presnavlja predvsem CYP3A4. Po enkratnem peroralnem odmerku 120 mg radioaktivno označenega mitapivata, danega zdravim preiskovancem, je bila poglavitna sestavina v krvi nespremenjeni mitapivat.
Študije interakcij med zdravili in vitro Presnovne poti
Mitapivat inducira CYP3A4 in lahko inducira tudi CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in
UGT1A1. Mitapivat lahko inhibira CYP3A4.
Sistemi prenašalcev zdravil
Mitapivat je substrat za P-gp in lahko inducira in inhibira P-gp. Izločanje
Mitapivat ima povprečen t1/2 v območjuod 16,2 do 79,3 ure po enkratnih dajanjih peroralnega odmerka (5 do 2.500 mg) na tešče zdravim preiskovancem.
Po enkratnem peroralnem dajanju radioaktivno označenega mitapivata zdravim preiskovancem so skupno prestregli 89,1 % danega radioaktivnega odmerka, od tega 49,6 % v urinu (2,6 % nespremenjenega) in 39,6 % v blatu (manj kot 1 % nespremenjenega).
Posebne skupine bolnikov
Klinično pomembnih učinkov glede starosti, spola, rase ali telesne mase na farmakokinetiko mitapivata niso ugotovili.
Starejši bolniki
V kliničnih študijah ENERGIZE in ENERGIZE-T je prejemalo mitapivat 7 bolnikov, starih 65 let ali več. Pri teh bolnikih niso ugotovili nikakršnih razlik v farmakokinetiki v primerjavi z mlajšimi bolniki.
Okvara jeter
Farmakokinetika mitapivata je bila proučena pri odraslih osebah z zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughu). Po enkratnem peroralnem odmerku 50 mg mitapivata so osebe z zmerno jetrno okvaro pokazale za 36 % večjo izpostavljenost (AUC∞) mitapivatu v primerjavi z osebami z normalno delujočimi jetri. Ta razlika v izpostavljenosti se ne šteje za klinično pomembno. Geometrična srednja vrednost Cmax je bila podobna v obeh skupinah. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro ni bilo večjih sprememb vezave na plazemske proteine ali razpolovnega časa v primerjavi z zdravimi kontrolnimi bolniki. Mitapivat ni bil proučevan pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (razred C po Child-Pughu).
Okvara ledvic
Učinke okvare ledvic na farmakokinetiko mitapivata so ocenili v okviru analiz populacijske farmakokinetike. 12 bolnikov je imelo blago (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR] ≥ 60 do
< 90 ml/min/1,73 m2), 5 pa zmerno (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic. AUC v stanju dinamičnega ravnovesja je bila pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in tistih z blago okvaro ledvic podobna. Geometrična sredina za AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pri malem številu bolnikov z zmerno okvaro ledvic je bila večja kot tista pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, a znotraj razpona AUC v stanju dinamičnega ravnovesja, ugotovljenega pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2). Za bolnike s hudo okvaro ledvic podatkov ni na voljo.
Pediatrična populacija
Farmakokinetike mitapivata pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, niso proučevali.
Farmacevtski podatki - Pyrukynd 100 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat manitol (E421)
natrijev stearilfumarat
Filmska obloga
hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171) laktoza monohidrat triacetin
indigokarmin (E132)
makrogol (polietilen glikol) (E1521) Tiskarsko črnilo
šelak (E904)
barvilo FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133) titanov dioksid (E171)
amonijev hidroksid (E527)
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).
Zdravilo se lahko hrani pri sobni temperaturi (do 25 °C) za enkratno obdobje do 3 mesecev, po tem pa
ga je treba zavreči.
Pyrukynd filmsko obložene tablete so na voljo v pretisnih omotih iz PVC/PCTFE/Al v kartonski zgibanki.
Škatla, ki vsebuje 56 filmsko obloženih tablet v 4 pretisnih omotih, od katerih vsak vsebuje 14 filmsko
obloženih tablet.