Paliperidon Vale 25 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Paliperidon je indiciran za vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih, stabiliziranih s

paliperidonom ali risperidonom.

Pri določenih bolnikih s shizofrenijo, ki so se v preteklosti odzvali na zdravljenje s peroralnim paliperidonom ali risperidonom, lahko paliperidon uporabljamo brez predhodne stabilizacije s peroralnim zdravilom, če so psihotični simptomi blagi do zmerni in je potrebno zdravljenje z dolgodelujočim injiciranim zdravilom.

Odmerjanje

Priporočeno je, da se paliperidon uvede s prvim začetnim odmerkom 150 mg (1. dan zdravljenja) in drugim začetnim odmerkom 100 mg 1 teden kasneje (8. dan zdravljenja). Oba odmerka je treba injicirati v deltoidno mišico, da hitro dosežemo terapevtske koncentracije (glejte poglavje 5.2). Tretji odmerek je treba injicirati en mesec po drugem začetnem odmerku. Priporočeni mesečni vzdrževalni odmerek je 75 mg; nekaterim bolnikom koristijo manjši ali večji odmerki, ki so v priporočenem razponu odmerkov od 25 do 150 mg. Odmerek je odvisen od prenašanja zdravila in/ali učinkovitosti pri posameznem bolniku. Bolniki s prekomerno telesno maso bodo morda potrebovali odmerke v zgornjem delu razpona (glejte poglavje 5.2). Po drugem začetnem odmerku lahko mesečni vzdrževalni odmerek injiciramo v deltoidno ali glutealno mišico.

Vzdrževalni odmerek lahko prilagajamo mesečno. Pri prilagajanju odmerka je treba upoštevati podaljšano sproščanje paliperidona (glejte poglavje 5.2), saj se celotni učinek vzdrževalnih odmerkov lahko razvije po več mesecih.

Prehod s peroralnega paliperidona s podaljšanim sproščanjem ali peroralnega risperidona na paliperidon

Paliperidon je treba uvesti, kot je opisano zgoraj, na začetku poglavja 4.2. Bolniki, ki so bili predhodno stabilizirani z različnimi odmerki tablet paliperidona s podaljšanim sproščanjem, lahko z mesečnim vzdrževalnim zdravljenjem z injekcijo paliperidona dosežejo podobno izpostavljenost paliperidonu v stanju dinamičnega ravnovesja. Vzdrževalni odmerki paliperidona, potrebni za doseganje podobne izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja, so:

Predhodno zdravljenje s peroralnim paliperidonom ali peroralnim risperidonom lahko prekinemo ob uvedbi zdravljenja s paliperidonom. Nekaterim bolnikom lahko koristi postopna prekinitev. Pri nekaterih bolnikih, ki preidejo z večjih odmerkov peroralnega paliperidona (tj. 9-12 mg na dan) na injiciranje paliperidona v glutealno mišico, lahko pride v prvih 6 mesecih po menjavi do manjše plazemske izpostavljenosti. Zato bi lahko zdravilo prvih 6 mesecev injicirali tudi v deltoidno mišico.

Prehod z dolgodelujoče injekcije risperidona na paliperidon

Kadar preidemo z dolgodelujoče injekcije risperidona, paliperidon bolniku uvedemo ob naslednjem načrtovanem injiciranju. Potem je treba nadaljevati z injiciranjem paliperidona v mesečnih presledkih. Enotedensko uvajalno odmerjanje (intramuskularni injekciji ob dnevih 1 in 8), kot je opisano v poglavju 4.2, ni potrebno. Bolniki, stabilizirani na različnih odmerkih dolgodelujoče injekcije risperidona, lahko med vzdrževalnim zdravljenjem z mesečnimi odmerki paliperidona dosežejo podobno izpostavljenost paliperidonu v stanju dinamičnega ravnovesja, pri čemer je treba upoštevati naslednje:

Zdravljenje z antipsihotičnim zdravilom je treba prekiniti skladno z navodilom za predpisovanje zadevnega zdravila. Če prekinemo zdravljenje s paliperidonom, je treba upoštevati njegovo podaljšano sproščanje. Potrebo po zdravilih proti ekstrapiramidnim simptomom je treba redno spremljati.

Spuščeni odmerki

Preprečevanje spuščenih odmerkov

Priporočeno je, da se drugi uvajalni odmerek paliperidona injicira en teden po prvem odmerku. Da preprečite spuščanje odmerka, lahko bolnikom drugi odmerek injicirate tudi 4 dni pred tedenskim časovnim rokom (8. dan) ali 4 dni po njem. Prav tako se priporoča, da se tretji odmerek in vsi nadaljnji odmerki ki sledijo uvajanju, injicirajo enkrat na mesec. Da preprečite spuščanje mesečnega odmerka, lahko zdravilo injicirate do 7 dni pred mesečnim časovnim rokom ali 7 dni po njem.

Če zamudimo ciljni datum za drugo injiciranje paliperidona (8. dan ± 4 dni), je priporočeno ponovno uvajanje odvisno od časa, ki je pretekel od prvega injiciranja.

Spuščen drugi uvajalni odmerek (< 4 tedne od prvega injiciranja)

Če je od prvega injiciranja preteklo manj kot 4 tedne, je treba bolniku čim prej injicirati drugi

100-miligramski odmerek v deltoidno mišico. Tretje injiciranje paliperidona v odmerku 75 mg v deltoidno ali glutealno mišico je treba opraviti 5 tednov po prvem injiciranju (ne glede na čas drugega injiciranja). Potem sledi normalni mesečni cikel injiciranja vzdrževalnih odmerkov od 25 do 150 mg v deltoidno ali glutealno mišico. Odmerek mora temeljiti na bolnikovem prenašanju zdravila in/ali učinkovitosti.

Spuščen drugi uvajalni odmerek (4-7 tednov od prvega injiciranja)

Če je od prvega injiciranja paliperidona preteklo od 4 do 7 tednov, nadaljujte odmerjanje z dvema injiciranjema 100 mg na naslednji način:

1. čim prejšnje injiciranje v deltoidno mišico,

2. ponovno injiciranje v deltoidno mišico po enem tednu,

3. vzpostavite normalen mesečni cikel injiciranja vzdrževalnih odmerkov od 25 do 150 mg v deltoidno ali glutealno mišico. Odmerek mora temeljiti na bolnikovem prenašanju zdravila in/ali učinkovitosti.

Spuščen drugi uvajalni odmerek (> 7 tednov od prvega injiciranja)

Če je od prvega injiciranja paliperidona preteklo več kot 7 tednov, odmerjanje začnite tako, kot je opisano za prvo začetno uvajanje paliperidona.

Spuščen mesečni vzdrževalni odmerek (od 1 meseca do 6 tednov)

Po uvajanju je priporočeno enkrat mesečno injiciranje paliperidona. Če je od zadnjega injiciranja preteklo manj kot 6 tednov, je treba zadnji uporabljeni odmerek injicirati čim prej, nato pa zdravilo injicirati v mesečnih presledkih.

Spuščen mesečni vzdrževalni odmerek (> 6 tednov do 6 mesecev)

Če je od zadnjega injiciranja paliperidona preteklo več kot 6 tednov, priporočamo:

Za bolnike, stabilizirane z odmerki od 25 do 100 mg

1. čim prejšnje injiciranje v deltoidno mišico z zadnjim uporabljenim odmerkom,

2. drugo injiciranje v deltoidno mišico (enak odmerek) po enem tednu (8. dan),

3. vzpostavitev normalnega mesečnega injiciranja vzdrževalnih odmerkov od 25 do 150 mg v deltoidno ali glutealno mišico. Odmerek mora temeljiti na bolnikovem prenašanju zdravila in/ali učinkovitosti.

Za bolnike, stabilizirane z odmerkom 150 mg

1. čim prejšnje injiciranje odmerka 100 mg v deltoidno mišico,

2. drugo injiciranje 100 mg v deltoidno mišico po enem tednu (8. dan),

3. vzpostavitev normalnega mesečnega injiciranja vzdrževalnih odmerkov od 25 do 150 mg v deltoidno ali glutealno mišico. Odmerek mora temeljiti na bolnikovem prenašanju zdravila in/ali učinkovitosti.

Spuščeni mesečni vzdrževalni odmerki (> 6 mesecev)

Če je od zadnjega injiciranja paliperidona preteklo več kot 6 mesecev, odmerjanje začnite tako, kot je

zgoraj opisano za prvo uvajanje paliperidona. Posebne skupine bolnikov

Starejši

Učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, starejših od 65 let niso dokazali.

Priporočeno odmerjanje paliperidona pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem ledvic je enako kot pri mlajših odraslih bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Ker imajo lahko starejši bolniki poslabšano delovanje ledvic, bo morda treba prilagoditi odmerek (za priporočeno odmerjanje pri bolnikih s poslabšanim delovanjem ledvic glejte Okvara ledvic spodaj).

Okvara ledvic

Paliperidona niso sistematično preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 50 do < 80 ml/min) priporočamo uvajanje paliperidona z odmerkoma 100 mg na prvi dan zdravljenja in 75 mg po enem tednu. Oba odmerka se injicirata v deltoidno mišico. Priporočeni mesečni vzdrževalni odmerek je 50 mg, njegov razpon pa je lahko od 25 do 100 mg, kar je odvisno od bolnikovega prenašanja in/ali učinkovitosti zdravila.

Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min) ne priporočamo uporabe

paliperidona (glejte poglavje 4.4).

Okvara jeter

Na podlagi izkušenj s peroralnim paliperidonom pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Ker paliperidona niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter, je pri njih potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost paliperidona pri otrocih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Paliperidon je namenjen samo intramuskularni uporabi. Ne sme se ga injicirati po kateri koli drugi

poti. Injicirati ga je treba počasi, globoko v deltoidno ali glutealno mišico. Vsako injiciranje mora

opraviti zdravstveni delavec. Opravi naj se kot enkratno injiciranje. Odmerka ne smete dajati v ločenih injiciranjih.

Odmerka na prvi in osmi dan je treba injicirati v deltoidno mišico, da hitro dosežemo terapevtske koncentracije (glejte poglavje 5.2). Po drugem začetnem odmerku lahko mesečni vzdrževalni odmerek dajemo v deltoidno ali glutealno mišico. Če se pojavi bolečina na mestu injiciranja, ki jo bolnik slabo prenaša, je treba pretehtati možnost prehoda z glutealne na deltoidno mišico (in obratno) (glejte poglavje 4.8). Prav tako je priporočljivo izmenično injiciranje v levo in desno stran (glejte spodaj).

Za navodila za pripravo in ravnanje s paliperidonom glejte navodilo za uporabo (informacije za

zdravstveno osebje).

Injiciranje v deltoidno mišico

Priporočeno velikost igle za uvajalno in vzdrževalno injiciranje paliperidona v deltoidno mišico določimo glede na bolnikovo telesno maso. Pri bolnikih ≥ 90 kg priporočamo iglo dolgo 38,1 mm in široko 0,72 mm (1½ palca, velikost 22). Pri bolnikih < 90 kg priporočamo iglo dolgo 25,4 mm in široko 0,64 mm (1 palec, velikost 23). Pri injiciranju v deltoidno mišico je treba izmenično injicirati v levo in desno deltoidno mišico.

Injiciranje v glutealno mišico

Priporočena velikost igle za vzdrževalno injiciranje paliperidona v glutealno mišico je

38,1 mm x 0,72 mm (1½ palca, velikost 22). Zdravilo je treba injicirati v zgornji zunanji kvadrant glutealnega območja. Pri injiciranju v glutealno mišico je treba izmenično injicirati v levo in desno glutealno mišico.

Preobčutljivosti na učinkovino, risperidon ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba pri bolnikih v akutno agitiranem ali zelo psihotičnem stanju

Paliperidona ne smemo uporabljati, kadar je potreben takojšen nadzor simptomov pri akutno agitiranih ali zelo psihotičnih bolnikih.

Interval QT

Pri predpisovanju paliperidona bolnikom z znano srčnožilno boleznijo ali s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi ter pri njegovi sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki tudi podaljšajo interval QT, je potrebna previdnost.

Nevroleptični maligni sindrom

Poročali so, da se pri uporabi paliperidona lahko pojavi nevroleptični maligni sindrom (NMS), za katerega so značilni hipertermija, mišična rigidnost, avtonomna nestabilnost, spremenjeno stanje zavesti in povišane ravni kreatinin-fosfokinaze v serumu. Dodatna klinična znaka sta lahko mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna ledvična odpoved. Če se pri bolniku pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na NMS, je treba paliperidon ukiniti.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidni simptomi

Zdravila z antagonističnim delovanjem na dopaminske receptorje, so povezana z razvojem tardivne diskinezije, za katero so značilni ritmični, nehoteni gibi, predvsem jezika in/ali obraza. Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o prekinitvi uporabe vseh antipsihotikov, vključno s paliperidonom.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo psihostimulanse (metilfenidat) in paliperidon je potrebna previdnost, ker se ob prilagajanju enega ali obeh zdravil lahko pojavijo ekstrapiramidni simptomi. Priporočljiva je postopna ukinitev zdravljenja s stimulansi (glejte poglavje 4.5).

Levkopenija, nevtropenija in agranulocitoza

Pri uporabi paliperidona so poročali o primerih levkopenije, nevtropenije in agranulocitoze. O agranulocitozi, so v obdobju po pridobitvi dovoljenja za promet, poročali zelo redko

(< 1/10 000 bolnikov). Bolnike, ki so že imeli klinično pomembno majhno število levkocitov (WBC) ali z zdravilom izzvano levkopenijo/nevtropenijo je treba skrbno spremljati prve mesece zdravljenja. Ob pojavu prvih znakov klinično pomembnega zmanjšanja števila levkocitov in odsotnosti drugih vzročnih dejavnikov, je treba zdravljenje s paliperidonom ukiniti. Pri bolnikih s klinično pomembno nevtropenijo je treba skrbno spremljati pojav povišane telesne temperature ali drugih simptomov in znakov okužbe in jih zdraviti takoj, ko se pojavijo. Pri bolnikih s hudo nevtropenijo (absolutno število nevtrofilcev < 1 x 10⁹/l) je potrebno zdravljenje s paliperidonom ukiniti in spremljati število levkocitov do normalizacije.

Preobčutljivostne reakcije

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so dobro prenašali peroralni risperidon ali peroralni paliperidon, poročali o redkih primerih anafilaktične reakcije (glejte poglavji 4.1 in 4.8).

Če se pojavi anafilaktična reakcija je treba zdravljenje s paliperidonom prekiniti in uvesti klinično primerne splošne podporne ukrepe, bolnike pa skrbno spremljati dokler znaki in simptomi ne izzvenijo (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Hiperglikemija in sladkorna bolezen

Med zdravljenjem s paliperidonom so poročali o hiperglikemiji, sladkorni bolezni in poslabšanju že predhodno prisotne sladkorne bolezni, vključno z diabetično komo in ketoacidozo. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje v skladu z veljavnimi priporočili za antipsihotike. Bolnike, ki prejemajo paliperidon, je treba spremljati glede simptomov hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija in šibkost) ter redno spremljati bolnike s sladkorno boleznijo glede poslabšanja nadzora koncentracije glukoze v krvi.

Povečanje telesne mase

Pri uporabi paliperidona so poročali o pomembnem povečanju telesne mase. Telesno maso je treba

redno spremljati.

Uporaba pri bolnikih s tumorji, odvisnimi od prolaktina

Študije tkivnih kultur so pokazale, da prolaktin lahko spodbuja celično rast v tumorjih dojke pri ljudeh. Čeprav v kliničnih in epidemioloških študijah do zdaj niso ugotovili jasne povezave z uporabo antipsihotikov, pri bolnikih z ustrezno anamnezo priporočamo previdnost. Pri bolnikih s predhodno prisotnimi tumorji, ki bi lahko bili odvisni od prolaktina je treba paliperidon uporabljati previdno.

Ortostatska hipotenzija

Paliperidon lahko pri nekaterih bolnikih povzroči ortostatsko hipotenzijo, ker zavira adrenergične receptorje alfa. Po zbranih podatkih iz treh s placebom nadzorovanih, šest-tedenskih, preskušanj peroralnih tablet paliperidona s podaljšanim sproščanjem s stalnimi odmerki (3, 6, 9 in 12 mg) je o ortostatski hipotenziji poročalo 2,5 % preiskovancev, ki so se zdravili s peroralnim paliperidonom, v primerjavi z 0,8 % preiskovancev, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih z znano srčnožilno boleznijo (npr. srčnim popuščanje, miokardnim infarktom ali ishemijo, motnjami prevajanja), možganskožilnimi boleznimi ali stanji, s povečanim tveganjem za hipotenzijo (npr. dehidracija in hipovolemija), je treba paliperidon uporabljati previdno.

Epileptični napadi

Paliperidon je treba uporabljati previdno pri bolnikih z epileptičnimi napadi v anamnezi ali z drugimi stanji, ki lahko znižajo prag za epileptični napad.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic so koncentracije paliperidona v plazmi povečane, zato pri bolnikih z blago ledvično okvaro priporočamo prilagoditev odmerka. Uporaba paliperidona pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 50 ml/min) ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara jeter

Podatkov o uporabi pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni (razred C po Child-Pughovi lestvici). Če paliperidon uporabljamo pri takih bolnikih, je potrebna previdnost.

Starejši bolniki z demenco

Paliperidona niso preučevali pri starejših bolnikih z demenco. Pri starejših bolnikih z demenco in dejavniki tveganja za možgansko kap je treba paliperidon uporabljati previdno.

Spodaj navedene izkušnje z risperidonom veljajo tudi za paliperidon.

Celokupna smrtnost

V metaanalizi 17 nadzorovanih kliničnih preskušanj so pri starejših bolnikih z demenco, zdravljenih z drugimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom, olanzapinom in kvetiapinom, ugotovili povečano tveganje za smrt v primerjavi s placebom. Pri tistih, ki so jih zdravili z risperidonom, je bila smrtnost 4 %, v primerjavi s 3,1 % pri placebu.

Možganskožilni neželeni učinki

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih populacije z demenco, zdravljene z nekaterimi atipičnimi antipsihotiki, vključno z risperidonom, aripiprazolom in olanzapinom, so opazili približno 3-krat povečanje tveganja za možganskožilne neželene učinke. Mehanizem nastanka tega povečanega tveganja ni znan.

Parkinsonova bolezen in demenca z Lewyjevimi telesci

Zdravnik mora pretehtati tveganja in koristi predpisovanja antipsihotikov, vključno s paliperidonom bolnikom s Parkinsonovo boleznijo ali demenco z Lewyevimi telesci (DLB), ker imata obe skupini lahko povečano tveganje za pojav nevroleptičnega malignega sindroma in tudi povečano občutljivost na antipsihotike. Poleg ekstrapiramidnih simptomov lahko med znake povečane občutljivosti sodijo zmedenost, otopelost in nestabilna drža s pogostimi padci.

Priapizem

Poročali so, da antipsihotiki z zaviralnim delovanjem na adrenergične receptorje alfa (vključno z risperidonom) povzročajo priapizem. O pojavu priapizma so poročali tudi v postmarketinški uporabi peroralnega paliperidona. Paliperidon je aktivni presnovek risperidona. Bolnike je treba poučiti, da poiščejo zdravniško pomoč, če priapizem ne izveni v 4 urah.

Uravnavanje telesne temperature

Antipsihotikom pripisujejo motenje sposobnosti telesa za zniževanje temperature telesnega jedra. Pri predpisovanju paliperidona bolnikom, ki se lahko znajdejo v okoliščinah, ko se poviša temperatura jedra, npr. naporna telesna vadba, izpostavljenost skrajni vročini, sočasno jemanje zdravil z antiholinergičnim delovanjem ali dehidracija, svetujemo ustrezno oskrbo.

Venski trombembolizem

Pri bolnikih, ki so jemali antipsihotike, so poročali o pojavu venskega trombembolizma (VTE - venous thromboembolism). Bolniki, ki jemljejo antipsihotike, imajo pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE. Zato je pred in med zdravljenjem s paliperidonom treba preveriti vse dejavnike tveganja za VTE in uvesti preventivne ukrepe.

Antiemetično delovanje

V predkliničnih študijah paliperidona so opazili antiemetično delovanje. Če se to pojavi pri človeku, lahko prikrije znake in simptome prevelikega odmerjanja nekaterih zdravil ali stanj, kot so ileus, Reyev sindrom in možganski tumor.

Injiciranje

Pazimo, da paliperidona pomotoma ne injiciramo v krvno žilo. Sindrom ohlapne šarenice

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili z antagonističnim učinkom na receptorje alfa-1a, kakršen je tudi paliperidon, so med operacijo sive mrene opazili sindrom ohlapne šarenice (IFIS) (glejte poglavje 4.8).

IFIS lahko poveča tveganje za nastanek zapletov na očeh med operacijo in po operaciji. Očesni kirurg mora biti pred operacijo seznanjen, če bolnik jemlje oziroma je jemal zdravila z antagonističnim učinkom na receptorje alfa-1a. Možnih koristi ukinitve zdravljenja z zaviralci receptorjev alfa 1 pred operacijo sive mrene niso ugotovili in jih je treba pretehtati glede na tveganja ob ukinitvi antipsihotičnega zdravljenja.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

25 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 3 mg polisorbata 20. Polisorbati lahko povzročijo alergijske

reakcije.

50 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 6 mg polisorbata 20. Polisorbati lahko povzročijo alergijske

reakcije.

75 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 9 mg polisorbata 20. Polisorbati lahko povzročijo alergijske

reakcije.

100 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 12 mg polisorbata 20. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

150 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 18 mg polisorbata 20. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

Pri sočasnem predpisovanju paliperidona z zdravili, za katere je znano, da podaljšajo interval QT, npr. antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, dizopiramid), antiaritmiki razreda III (npr. amjodaron, sotalol),

nekateri antihistaminiki, nekateri drugi antipsihotiki in nekateri antimalariki (npr. meflokin), morate biti previdni. Ta seznam je okviren in ne vsebuje vseh učinkovin.

Možnost, da bo paliperidon vplival na druga zdravila

Ni pričakovati, da bi paliperidon povzročil klinično pomembne farmakokinetične interakcije z

zdravili, ki se presnavljajo preko citokroma P-450.

Ker paliperidon primarno deluje na osrednje živčevje (glejte poglavje 4.8), je treba paliperidon uporabljati previdno v kombinaciji z drugimi zdravili, ki tudi delujejo na osrednje živčevje, kot so anksiolitiki, večina antipsihotikov, uspavala, opioidi in podobno ali z alkoholom.

Paliperidon ima lahko antagonističen učinek na levodopo in druge agoniste dopamina. Če je ta kombinacija, predvsem v zadnjem stadiju Parkinsonove bolezni, vseeno potrebna, je treba predpisati najmanjši učinkoviti odmerek vsakega od teh zdravil.

Paliperidon lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.4), zato je pri sočasni uporabi paliperidona in drugih zdravil z enakim delovanjem, kot so drugi antipsihotiki, triciklični antidepresivi, mogoče opaziti aditivni učinek.

Če se paliperidon uporablja sočasno z zdravili, ki znižajo prag za epileptične napade (ko so fenotiazini ali butirofenoni, triciklični antidepresivi ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), tramadol, meflokin itd.), je potrebna previdnost.

Sočasna uporaba peroralnih tablet paliperidona s podaljšanim sproščanjem v stanju dinamičnega ravnovesja (12 mg na dan) in tablet natrijevega valproata/valprojske kisline (divalproeks) s podaljšanim sproščanjem (500 mg do 2000 mg enkrat na dan) ni vplivala na farmakokinetiko valproata v stanju dinamičnega ravnovesja.

Študij medsebojnega delovanja paliperidona in litija niso izvedli, vendar ni verjetno, da bo prišlo do

farmakokinetične interakcije.

Možnost, da bodo druga zdravila vplivala na paliperidon

Študije in vitro kažejo, da sta encima CYP2D6 in CYP3A4 minimalno vključena v presnovo paliperidona, vendar ni in vitro in in vivo znakov, da imata ta dva izoencima pomembno vlogo pri presnovi paliperidona. Pri sočasni uporabi peroralnega paliperidona in paroksetina, močnega zaviralca encima CYP2D6, ni bilo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko paliperidona.

Sočasna uporaba peroralnega paliperidona s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan in 200 mg karbamazepina dvakrat na dan je zmanjšala povprečje vrednosti Cmax in AUC paliperidona v stanju dinamičnega ravnovesja za približno 37 %. To zmanjšanje je, v veliki meri, povzročeno s 35 % povečanjem ledvičnega očistka paliperidona, verjetno zaradi indukcije ledvičnega P-gp s karbamazepinom. Majhno zmanjšanje količine učinkovine, ki se izloči nespremenjena z urinom kaže, da ima sočasno jemanje s karbamazepinom majhen učinek na metabolizem preko CYP ali biološko uporabnost paliperidona. Pri večjih odmerkih karbamazepina se lahko pojavi večje zmanjšanje koncentracij paliperidona v plazmi. Ob uvajanju karbamazepina je treba odmerek paliperidona ponovno oceniti in ga po potrebi povečati. Ob prekinitvi karbamazepina je treba odmerek paliperidona ponovno oceniti in po potrebi zmanjšati.

Sočasna uporaba enkratnega 12 mg odmerka peroralnega paliperidona s podaljšanim sproščanjem in tablet natrijevega divalproeksa s podaljšanim sproščanjem (dve tableti po 500 mg enkrat na dan) je za približno 50 % povečala vrednosti Cmax in AUC paliperidona, kar je verjetno posledica povečane absorpcije. Ker niso opazili nobenega učinka na sistemski očistek, ne pričakujejo klinično pomembne interakcije med tabletami natrijevega divalproeksa s podaljšanim sproščanjem in intramuskularno injiciranim paliperidonom. Te interakcije s paliperidonom niso preučevali.

Sočasna uporaba paliperidona in risperidona ali peroralnega paliperidona

Paliperidon je glavni aktivni presnovek risperidona, zato je pri daljši sočasni uporabi paliperidona in risperidona ali peroralnega paliperidona potrebna previdnost. Podatki o varnosti sočasne uporabe paliperidona in drugih antipsihotikov so omejeni.

Sočasna uporaba paliperidona in psihostimulansov

Kombinirana uporaba psihostimulansov (npr. metilfenidata) in paliperidona lahko ob spremembi

enega ali obeh zdravil povzroči ekstrapiramidne simptome (glejte poglavje 4.4).

Nosečnost

O uporabi paliperidona med nosečnostjo ni zadostnih podatkov. V študijah na živalih intramuskularno injicirani paliperidonijev palmitat in peroralni paliperidon nista bila teratogena, opazili pa so druge vrste reprodukcijske toksičnosti (glejte poglavje 5.3). Pri novorojenčkih, ki so bili med tretjim trimesečjem nosečnosti izpostavljeni paliperidonu, obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, katerih jakost in čas trajanja po porodu sta lahko različna. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Posledično je treba takšne novorojenčke skrbno nadzirati. Paliperidona ne smete uporabljati med nosečnostjo, če ni nujno.

Dojenje

Paliperidon se izloča v materino mleko v tolikšni meri, da bi verjetno vplival na dojenčka, če bi doječa mati jemala terapevtske odmerke zdravila. Med dojenjem matere ne smejo jemati paliperidona.

Plodnost

V nekliničnih študijah niso opazili pomembnih učinkov.

Paliperidon ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi možnega delovanja na živčevje in vid, kot so sedacija, somnolenca, sinkopa in zamegljen vid (glejte poglavje 4.8). Zato je treba bolnikom svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ne bodo poznali svoje individualne občutljivosti za paliperidon.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, so bili nespečnost, glavobol, anksioznost, okužba zgornjih dihal, reakcija na mestu injiciranja, parkinsonizem, povečana telesna masa, akatizija, agitacija, sedacija/somnolenca, navzea, obstipacija, omotica, mišično-skeletna bolečina, tahikardija, tremor, bolečina v trebuhu, bruhanje, driska, utrujenost in distonija. Kaže, da so akatizija in sedacija/somnolenca odvisni od odmerka.

Tabelarični prikaz neželenih učinkov

O pogostnosti naslednjih neželenih učinkov paliperidona so poročali v kliničnih preskušanjih paliperidonijevega palmitata. Pri navajanju pogostnosti neželenih učinkov so uporabljeni naslednji izrazi in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

a V kliničnih preskušanjih s paliperidonijevim palmitatom neželenih učinkov niso opazili, zato je njihova pogostnost opredeljena kot “neznana”. Izhajajo iz spontanih poročil v obdobju trženja in njihove pogostnosti ni mogoče določiti, ali iz podatkov kliničnih preskušanj in/ali poročil v obdobju trženja z risperidonom (katera koli oblika) ali peroralnim paliperidonom.

b Glejte ‘hiperprolaktinemija’ spodaj.

c Glejte ‘ekstrapiramidni simptomi’ spodaj.

d V s placebom nadzorovanih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih s paliperidonom poročali o sladkorni bolezni pri 0,32 % bolnikov v primerjavi s 0,39 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. V kliničnih preskušanjih je bila skupna pojavnost pri bolnikih, zdravljenih z s paliperidonom, 0,65 %.

Neželeni učinki, opaženi pri zdravilih z risperidonom

Paliperidon je aktivni presnovek risperidona, zato sta njuna profila neželenih učinkov (peroralne

oblike in injekcije) povezana.

Opis izbranih neželenih učinkov

Anafilaktična reakcija

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so dobro prenašali peroralni risperidon ali peroralni paliperidon, poročali o redkih primerih anafilaktične reakcije po injekciji paliperidona (glejte poglavje 4.4).

Reakcije na mestu injiciranja

Najpogostejši neželeni učinek, povezan z mestom injiciranja, je bila bolečina. Večina teh reakcij je bila blaga do zmerna. V vseh študijah faze 2 in 3 s paliperidonom se je pogostnost in intenzivnost bolečine na mestu injiciranja, ki so jo ocenjevali z vizualno analogno skalo (VAS), sčasoma zmanjšala. Injiciranje v deltoidno mišico so bolniki ocenili kot rahlo bolj boleče kot injiciranje v glutealno mišico. Ostale reakcije na mestu injiciranja, ki so vključevale induracijo (pogosta), srbenje (občasno) in noduluse (redki), so bile večinoma blage.

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

EPS so vključevali združeno analizo naslednjih terminov: parkinsonizem (vključuje prekomerno izločanje sline, otrdelost mišic in skeleta, parkinsonizem, slinjenje, rigidnost zobatega kolesa, bradikinezijo, hipokinezijo, obraz maske, mišična napetost, akinezija, okorel vrat, rigidnost mišic, parkinsonska drža in nenormalni grabelarni refleks, parkinsonski tremor v mirovanju); akatizija (vključuje akatizijo, nemir, hiperkinezijo, sindrom nemirnih nog); diskinezija (vključuje diskinezijo, trzanje mišic, horeoatetozo, atetozo, in mioklonus); distonija (vključuje distonijo, hipertonijo, tortikolis, nenadzorovano krčenje mišic, krčenje mišic, blefarospazem, okulogiracijo, paralizo jezika, obrazne krče, laringospazem, miotonijo, opistotonus, orofaringealne krče, plevrototonus, krč jezika in trizmus) in tremor. Potrebno je opozoriti, da je vključen širši spekter simptomov, ki niso nujno ekstrapiramidnega izvora.

Povečanje telesne mase

V 13-tedenski študiji, s 150 mg uvajalnim odmerkom, so pri deležu preiskovancev z nenormalnim povečanjem telesne mase ≥ 7 % opazili z odmerkom povezan trend. Incidenca povečanja telesne mase v skupini, ki je prejemala placebo je bila 5 % ter 6, 8 in 13 % v skupinah, ki so prejemale paliperidon v odmerku 25, 100 oziroma 150 mg.

Med 33-tedenskim odprtim prehodnim/vzdrževalnim obdobjem preskušanja dolgotrajnega preprečevanja ponovitve bolezni je to merilo doseglo 12 % preiskovancev, ki so jih zdravili s paliperidonom (povečanje telesne mase za ≥ 7 % od dvojno slepe faze do zaključka); povprečna sprememba telesne mase (standardni odklon) od začetka odprte faze je bila + 0,7 (4,79) kg.

Hiperprolaktinemija

V kliničnih preskušanjih so pri preiskovancih obeh spolov opazili povečanje mediane vrednosti serumskega prolaktina pri zdravljenju s paliperidonom. O neželenih pojavih, ki bi lahko bili povezani s prolaktinom (amenoreja, galaktoreja, motnje menstruacije, ginekomastija) pa so poročali pri skupaj

< 1 % preiskovancev.

Učinki pri skupini zdravil

Pri uporabi antipsihotikov lahko pride do podaljšanja intervala QT, ventrikularnih aritmij (ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija), nenadne nepojasnjene smrti, srčnega zastoja in polimorfne ventrikularne tahikardije (torsade de pointes).

Pri antipsihotikih so poročali o primerih venske trombembolije, vključno s primeri pljučne embolije in

globoke venske tromboze (neznana pogostnost).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Na splošno lahko pričakujemo znake in simptome, ki so posledica prekomernih farmakoloških učinkov paliperidona, to so zaspanost in sedacija, tahikardija, hipotenzija, podaljšanje intervala QT in ekstrapiramidni simptomi. Pri enem bolniku, ki je vzel prevelik odmerek peroralnega paliperidona, so poročali o tahikardiji torsade de pointes in ventrikularni fibrilaciji. V primeru akutnega prevelikega odmerjanja je treba upoštevati možnost, da je bolnik hkrati zaužil več zdravil.

Ravnanje

Pri oceni potrebe po zdravljenju in bolnikovega okrevanja je treba upoštevati podaljšano sproščanje zdravila in dolg razpolovni čas paliperidona. Specifičnega antidota za paliperidon ni. Uvesti je treba splošne podporne ukrepe. Potrebna je vzpostavitev in vzdrževanje prehodne dihalne poti ter zagotovitev zadostne oksigenacije in ventilacije.

Takoj je treba začeti spremljanje srca in ožilja, ki mora vključevati neprekinjeno elektrokardiografsko spremljanje zaradi morebitnih aritmij. Hipotenzijo in cirkulatorni kolaps je treba zdraviti z ustreznimi ukrepi, kot so dajanje intravenskih tekočin in/ali simpatikomimetikov. Če so ekstrapiramidni simptomi hudi, je treba uporabiti antiholinergik. S pozornim nadziranjem in spremljanjem je treba nadaljevati, dokler bolnik ne okreva.