Onpattro 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Onpattro 2 mg/ml
Zdravilo Onpattro je indicirano za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze pri odraslih bolnikih s polinevropatijo 1. ali 2. stopnje.
Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov z amiloidozo. Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Onpattro je 300 mikrogramov na kg telesne mase v obliki intravenske (i.v.) infuzije vsake 3 tedne.
Odmerjanje mora temeljiti na dejanski telesni masi. Za bolnike, ki tehtajo ≥ 100 kg, je največji priporočeni odmerek 30 mg.
Zdravljenje se mora začeti čim prej po pojavu simptomov (glejte poglavje 5.1). Odločitev o nadaljevanju zdravljenja pri bolnikih, pri katerih bolezen napreduje do polinevropatije 3. stopnje, mora zdravnik sprejeti po lastni presoji na podlagi splošne ocene koristi in tveganja (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Onpattro, se svetuje dodajanje vitamina A v odmerku približno 2500 i.e. na dan (glejte poglavje 4.4).
Potrebna premedikacija
Vsi bolniki morajo pred infundiranjem zdravila Onpattro prejeti premedikacijo za zmanjšanje tveganja reakcij, povezanih z infuzijo (glejte poglavje 4.4). Na dan infundiranja zdravila Onpattro je treba bolniku vsaj 60 minut pred začetkom infundiranja dati vsako od naslednjih zdravil:
-
intravenski kortikosteroid (deksametazon 10 mg ali enakovredno zdravilo)
-
peroralni paracetamol (500 mg)
-
intravenski zaviralec histaminskega receptorja H1 (difenhidramin 50 mg ali enakovredno zdravilo)
-
intravenski zaviralec histaminskega receptorja H2 (famotidin 20 mg ali enakovredno zdravilo)
Če zdravila za premedikacijo niso na voljo ali jih bolnik po intravenski poti ne prenaša, lahko enakovredna zdravila prejme peroralno.
Če je klinično indicirano, je možno odmerek kortikosteroida postopoma zmanjševati v korakih po
največ 2,5 mg do najmanjšega odmerka 5 mg deksametazona (i.v.) ali enakovrednega zdravila. Bolnik mora pred vsakim zmanjšanjem odmerka kortikosteroida za premedikacijo prejeti vsaj 3 zaporedne i.v. infuzije zdravila Onpattro brez pojava reakcij, povezanih z infuzijo.
Po potrebi se lahko daje dodatne ali večje odmerke enega ali več zdravil za premedikacijo, da se zmanjša tveganje reakcij, povezanih z infuzijo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Izpuščeni odmerek
Po izpuščenem odmerku je treba zdravilo Onpattro dati čim prej.
-
Če bolnik zdravilo Onpattro prejme v 3 dneh po izpuščenem odmerku, naj se zdravljenje nadaljuje po prvotnem načrtu za bolnika.
-
Če bolnik zdravilo Onpattro prejme več kot 3 dni po izpuščenem odmerku, naj se odmerjanje nadaljuje vsake 3 tedne po tem dnevu.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (vrednost bilirubina ≤ 1-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in vrednost aspartat-aminotransferaze [AST] > 1-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ali vrednost bilirubina > 1,0- do 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in katera koli vrednost AST) prilagajanje odmerka ni potrebno. Zdravila Onpattro niso preučili pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter in ga ti bolniki ne smejo prejemati, razen če pričakovana klinična korist odtehta možno tveganje (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR] ≥ 30 do
< 90 ml/min/1,73 m2) prilagajanje odmerka ni potrebno. Zdravila Onpattro niso preučili pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno odpovedjo ledvic in ga ti bolniki ne smejo prejemati, razen če pričakovana klinična korist odtehta možno tveganje (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Onpattro pri otrocih ali mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Onpattro je za intravensko uporabo.
-
Zdravilo Onpattro je treba pred intravenskim infundiranjem razredčiti (glejte poglavje 6.6).
-
Uporabiti je treba namensko linijo z infuzijskim kompletom, ki vsebuje 1,2-mikronski linijski filter za infundiranje iz polietersulfona (PES). Uporabiti je treba infuzijske komplete in linije, ki ne vsebujejo di-(2-etilheksil)-ftalata (DEHP).
-
Razredčeno raztopino zdravila Onpattro se infundira intravensko v približno 80-minutnem obdobju z začetno hitrostjo infundiranja približno 1 ml/min prvih 15 minut, nato pa se jo poveča na približno 3 ml/min za preostali čas infundiranja. V primeru reakcije, povezane z infuzijo, je možno trajanje infundiranja podaljšati (glejte poglavje 4.4).
-
Zdravilo Onpattro je treba infundirati skozi stalno linijo venskega dostopa. Mesto infundiranja je treba med infundiranjem zdravila spremljati zaradi morebitne infiltracije. Pri sumu na ekstravazacijo je treba ravnati v skladu z lokalno ustaljeno prakso za učinkovine, ki niso mehurjevci.
-
Bolnika je treba med infundiranjem opazovati, in, če je to klinično indicirano, tudi po infundiranju (glejte poglavje 4.4).
-
Po končanem infundiranju je treba intravenski komplet za infundiranje splakniti z 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida (9 mg/ml), s čimer zagotovite, da je bolnik prejel celoten odmerek zdravila.
Pri bolnikih, ki so dobro prenesli vsaj 3 infundiranja v bolnišnici, lahko razmislite o infundiranju zdravila Onpattro na domu. Odločitev o prehodu na infuzije doma mora temeljiti na presoji in priporočilu zdravnika, ki vodi zdravljenje. Infundiranje zdravila doma mora izvajati zdravstveni delavec.
Huda preobčutljivost (npr. anafilaksa) na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Reakcije, povezane z infuzijo
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onpattro, so opazili reakcije, povezane z infuzijo. Pri bolnikih, ki imajo reakcije, povezane z infuzijo, se prva reakcija, povezana z infuzijo, običajno pojavi pri prvih
2 infuzijah (glejte poglavje 4.8). Najpogostejši simptomi reakcij, povezanih z infuzijo, o katerih so poročali v vseh kliničnih študijah (pri ≥ 2 % bolnikov) so bili zardevanje, bolečina v hrbtu, navzea, bolečina v trebuhu, dispneja in glavobol. Reakcije, povezane z infuzijo, lahko vključujejo tudi hipotenzijo in sinkopo.
Za zmanjšanje tveganja reakcij, povezanih z infuzijo, je treba bolnike na dan infundiranja zdravila Onpattro vsaj 60 minut pred začetkom infundiranja premedicirati (glejte poglavje 4.2). Če se pojavi reakcija, povezana z infuzijo, je treba razmisliti o upočasnitvi ali prekinitvi infundiranja in uvedbi ustreznega zdravljenja (npr. s kortikosteroidi ali drugo simptomatsko zdravljenje), kot je klinično indicirano. Pri prekinitvi infundiranja se infundiranje lahko ponovno začne z nižjo hitrostjo, ko simptomi izzvenijo. Infundiranje je treba prekiniti v primeru resnih ali smrtno nevarnih reakcij, povezanih z infuzijo.
Pri nekaterih bolnikih, ki imajo reakcije, povezane z infuzijo, lahko upočasnitev hitrosti infundiranja ali dodatni oz. večji odmerki enega ali več zdravil za premedikacijo pri nadaljnjih infuzijah pomagajo zmanjšati tveganje reakcij, povezanih z infuzijo.
Pomanjkanje vitamina A
Zdravilo Onpattro z zmanjšanjem ravni beljakovine TTR v serumu povzroči zmanjšanje ravni vitamina A (retinol) v serumu (glejte poglavje 5.1). Ravni vitamina A v serumu, ki so pod spodnjo mejo normalnih vrednosti, je treba korigirati in pred uvedbo zdravljenja oceniti kakršne koli očesne simptome ali znake zaradi pomanjkanja vitamina A.
Bolniki, ki prejemajo zdravilo Onpattro, morajo za zmanjšanje možnega tveganja toksičnosti za oči zaradi pomanjkanja vitamina A peroralno jemati nadomestek vitamina A v odmerku 2500 i.e na dan.
Če se pri bolnikih razvijejo očesni simptomi, ki kažejo na pomanjkanje vitamina A, vključno s poslabšanjem nočnega vida ali nočno slepoto, dolgotrajno suhostjo oči, vnetjem oči, vnetjem ali ulceracijo roženice, zadebelitvijo roženice ali perforacijo roženice, je priporočljiva napotitev k oftalmologu.
Ravni vitamina A v serumu se v času zdravljenja z zdravilom Onpattro ne smejo uporabljati kot smernice za dodajanje vitamina A (glejte poglavje 4.5).
V prvih 60 dneh nosečnosti so lahko previsoke ali prenizke ravni vitamina A povezane s povečanim tveganjem malformacije ploda. Zato je treba pred začetkom jemanja zdravila Onpattro izključiti
nosečnost, ženske v rodni dobi pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če ženska namerava zanositi, je treba dajanje zdravila Onpattro in nadomestka vitamina A prekiniti in spremljati ravni vitamina A v serumu, ki se morajo vrniti na normalno raven, preden poskusi zanositi.
V primeru nenačrtovane nosečnosti je treba zdravljenje z zdravilom Onpattro prekiniti (glejte poglavje 4.6). Nosečnica mora v prvem trimesečju prenehati z jemanjem nadomestka vitamina A, razen če se pri njej pojavijo klinični znaki pomanjkanja vitamina A. Če so prisotni takšni znaki, odmerek nadomestka vitamina A ne sme presegati 2500 i.e. na dan. Za tem je treba z dajanjem nadomestka vitamina A v odmerku 2500 i.e. na dan nadaljevati v drugem in tretjem trimesečju, če se ravni vitamina A v serumu niso vrnile na normalno vrednost, saj obstaja povečano tveganje pomanjkanja vitamina A v tretjem trimesečju.
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje 3,99 mg natrija na ml, kar je enako 0,2 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija, in znaša 2 g.
Formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil niso izvedli. Pri odmerkih, večjih od
klinično pomembnega odmerka, so in vitro opazili indukcijo in časovno odvisno zaviranje CYP2B6. Neto učinek na substrate CYP2B6 (npr. bupropion in efavirenz) in vivo ni znan.
Ne pričakuje se, da bi zdravilo Onpattro povzročalo medsebojno delovanje z drugimi zdravili ali da bi nanj vplivali zaviralci ali induktorji encimov citokroma P450.
Preiskave vitamina A
TTR v serumu je nosilec vezavne beljakovine za retinol, ki olajša prenos vitamina A v krvi. Zdravljenje z zdravilom Onpattro zmanjša ravni TTR v serumu, kar povzroči zmanjšanje ravni vezavne beljakovine za retinol in vitamina A v serumu. Vendar pa lahko v odsotnosti vezavne beljakovine za retinol prenos in privzem vitamina A v tkivo potekata s pomočjo alternativnih mehanizmov. Posledično laboratorijske preiskave ravni vitamina A v serumu med zdravljenjem z zdravilom Onpattro ne kažejo celotne količine vitamina A v telesu, zato se ne smejo uporabljati kot smernice za dodajanje vitamina A (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Ženske v rodni dobi
Zdravljenje z zdravilom Onpattro zmanjšuje ravni vitamina A v serumu. Previsoke ali prenizke ravni vitamina A so lahko povezane s povečanim tveganjem malformacije ploda. Zato je treba pred uvedbo zdravljenja izključiti nosečnost, ženske v rodni dobi pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če ženska namerava zanositi, je treba dajanje zdravila Onpattro in nadomestka vitamina A prekiniti in spremljati ravni vitamina A v serumu, ki se morajo vrniti na normalno raven, preden poskusi zanositi.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Onpattro pri nosečnicah ni. Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnosti tveganja za teratogenost, ki izhaja iz neuravnoteženih ravni vitamina A zdravila Onpattro ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če
klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje. Iz previdnostnih razlogov je treba izmeriti ravni vitamina A in tiroideo stimulirajočega hormona (TSH –Thyroid Stimulating Hormone) v zgodnji
nosečnosti (glejte poglavje 5.3). V primeru nenačrtovane nosečnosti je treba skrbno spremljati plod, zlasti v prvem trimesečju (glejte poglavje 4.4). Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Onpattro uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo Onpattro izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega
novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih so pokazali izločanje majhnih količin lipidnih komponent DLin-MC3-DMA in PEG2000-C-DMG v mleko (glejte poglavje 5.3).
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Onpattro, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o učinku zdravila Onpattro na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).
Na podlagi farmakodinamičnih in farmakokinetičnih profilov velja, da zdravilo Onpattro nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onpattro, so bili periferni edem (29,7 %) in reakcije, povezane z infuzijo (18,9 %). En bolnik (0,7 %) je zdravljenje med kliničnimi študijami prekinil zaradi reakcije, povezane z infuzijo.
Neželeni učinki v preglednici
Neželeni učinki so predstavljeni po prednostnih izrazih po MedDRA in organskih sistemih po MedDRA po pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so vsi neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnost neželenih učinkov je izražena z naslednjimi kategorijami:
-
zelo pogosti (≥ 1/10)
-
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
-
občasni (≥ 1/1000 do < 1/100)
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Onpattro 300 mikrogramov na kg
Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost Infekcijske in parazitske bolezni bronhitis pogosti sinusitis pogosti rinitis pogosti Bolezni imunskega sistema reakcije, povezane z infuzijo zelo pogosti Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta vrtoglavica pogosti Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora dispneja pogosti Bolezni prebavil dispepsija pogosti Bolezni kože in podkožja eritem pogosti Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva artralgija pogosti mišični krči pogosti Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije periferni edem zelo pogosti ekstravazacija občasni Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije, povezane z infuzijo
Simptomi reakcij, povezanih z infuzijo, med drugim vključujejo: artralgijo ali bolečino (vključno z bolečino v hrbtu, vratu ali mišično-skeletno bolečino), zardevanje (vključno z eritemom obraza ali toploto na koži), navzeo, bolečino v trebuhu, dispnejo ali kašelj, disfonijo, nelagodje ali bolečino v prsnem košu, glavobol, izpuščaj, pruritus, mrzlico, omotico, utrujenost, povečan srčni utrip ali palpitacije, hipotenzijo, ki lahko vključuje sinkopo, hipertenzijo in edem obraza.
V kliničnih študijah so vse bolnike premedicirali s kortikosteroidom, paracetamolom in zaviralci histaminskih receptorjev H1 in H2 za zmanjšanje tveganja reakcij, povezanih z infuzijo. V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, je 18,9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Onpattro, imelo reakcije, povezane z infuzijo, v primerjavi z 9,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onpattro, so bile vse reakcije, povezane z infuzijo, blage (95,2 %) ali zmerne (4,8 %). Med bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Onpattro in so imeli reakcijo, povezano z infuzijo, jih je 78,6 % prvo reakcijo, povezano z infuzijo, doživelo med prvima 2 infuzijama. Pogostnost reakcij, povezanih z infuzijo, se je sčasoma zmanjševala. Pri nekaterih bolnikih so se reakcije, povezane z infuzijo, pojavljale tudi po 18 mesecih zdravljenja, pri nekaj bolnikih pa so se reakcije, povezane z infuzijo, še naprej pojavljale pogosto. Nekaj reakcij, povezanih z infuzijo, je vodilo v prekinitev infundiranja. V kliničnih študijah so zdravljenje z zdravilom Onpattro zaradi reakcij, povezanih z infuzijo, trajno prekinili pri < 1 % bolnikov. Za klinično obravnavo reakcij, povezanih z infuzijo, glejte poglavje 4.4.
Periferni edem
V študiji, nadzorovani s placebom, so o perifernem edemu poročali pri 29,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Onpattro, in pri 22,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Vsi učinki so bili blagi ali zmerni in niso vodili v prekinitev zdravljenja. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onpattro, se je pogostnost učinkov sčasoma zmanjšala.
Ekstravazacija
Ekstravazacijo so v kliničnih študijah opazili pri < 0,5 % infuzij. Znaki in simptomi so vključevali flebitis ali tromboflebitis, otekanje na mestu infundiranja ali injiciranja, dermatitis (subkutano vnetje), celulitis, eritem ali rdečino na mestu injiciranja, pekoč občutek ali bolečino na mestu injiciranja.
Druge posebne populacije
Bolniki s presajenimi jetri
V odprti študiji pri 23 bolnikih z dedno transtiretinsko amiloidozo z napredovanjem polinevropatije po presaditvi jeter je bil varnostni profil patisirana skladen s predhodnimi kliničnimi študijami (glejte poglavje 5.1).
Imunogenost
Protitelesa proti zdravilu Onpattro so ocenili z merjenjem protiteles, specifičnih za PEG2000-C-DMG, lipidno komponento, izpostavljeno na površini zdravila Onpattro. V kliničnih študijah, nadzorovanih s placebom, in odprtih kliničnih študijah so se pri 7 od 194 (3,6 %) bolnikov z dedno transtiretinsko amiloidozo med zdravljenjem razvila protitelesa proti zdravilu Onpattro. En dodaten bolnik je imel že obstoječa protitelesa proti zdravilu. Titri protiteles proti zdravilu so bili nizki in prehodni, brez dokazanih učinkov na klinično učinkovitost, varnostni profil ali farmakokinetične ali
farmakodinamične profile zdravila Onpattro. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Onpattro 2 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na živčevje, oznaka ATC: N07XX12 Mehanizem delovanja
Zdravilo Onpattro vsebuje patisiran, ki je dvoverižna majhna interferenčna ribonukleinska kislina (siRNK – small interfering RNA), ki specifično cilja gensko ohranjeno zaporedje v 3’ nekodirajoči regiji vseh variantnih in nemutiranih mRNK TTR. Patisiran je formuliran v lipidne nanodelce za dostavo siRNK v hepatocite, ki so primarni vir beljakovine TTR v krvnem obtoku. V naravnem procesu, imenovanem interferenca RNK, patisiran povzroča katalitično razgradnjo mRNK TTR v jetrih, kar povzroči zmanjšanje ravni beljakovine TTR v serumu.
Farmakodinamični učinki
Povprečna raven TTR v serumu se je v 10 do 14 dneh po enkratnem odmerku 300 mikrogramov zdravila Onpattro na kilogram zmanjšala za približno 80 %. S ponavljajočim odmerjanjem vsake 3 tedne je bilo povprečno zmanjšanje ravni TTR v serumu po 9 mesecih zdravljenja 83 % in po 18 mesecih zdravljenja 84 %. Zmanjšane ravni TTR v serumu so se ohranile z nadaljevanjem odmerjanja.
TTR v serumu je nosilec vezavne beljakovine za retinol, ki olajša prenos vitamina A v krvi.
V 18-mesečnem obdobju so opazili povprečno zmanjšanje ravni vezavne beljakovine za retinol v serumu za 45 % in vitamina A v serumu za 62 % (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Klinična učinkovitost
Učinkovitost zdravila Onpattro so proučevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji z 225 bolniki z dedno transtiretinsko amiloidozo z mutacijo TTR in simptomatsko polinevropatijo. Bolnike so randomizirali v razmerju 2 : 1 na prejemanje 300 mikrogramov na kg zdravila Onpattro ali placeba v intravenski infuziji vsake 3 tedne v obdobju 18 mesecev. Vse bolnike so premedicirali s kortikosteroidom, paracetamolom ter zaviralci receptorjev H1 in H2.
V študiji je 148 bolnikov prejemalo zdravilo Onpattro in 77 bolnikov placebo. Mediana starosti bolnikov ob izhodišču je bila 62 (razpon 24 do 83) let; 74 % bolnikov je bilo moških in 26 % žensk. Zastopanih je bilo devetintrideset (39) različnih mutacij TTR; najpogostejše (≥ 5 %) so bile V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) in S50R (5 %). Približno 10 % bolnikov je imelo mutacijo V30M in zgodnji nastop simptomov (starost < 50 let). Ob izhodišču je imelo 46 % bolnikov bolezen 1. stopnje (neprizadeta hoja; običajno blaga senzorična, motorična in avtonomna nevropatija spodnjih udov), 53 % pa jih je imelo bolezen 2. stopnje (potrebna pomoč pri hoji; večinoma zmerno napredovanje prizadetosti spodnjih udov, zgornjih udov in trupa). Približno polovica (53 %) bolnikov se je pred tem zdravila s tafamidis megluminom ali diflunisalom. Devetinštirideset odstotkov (49 %) bolnikov je bilo uvrščenih v I. razred po funkcijski razvrstitvi Newyorškega združenja za srce (NYHA – New York Heart Association), 50 % pa v II. razred. Približno polovica bolnikov (56 %) je ustrezala vnaprej določenemu merilu prizadetosti srca (opredeljeno kot debelina stene levega prekata ob izhodišču ≥ 13 mm brez hipertenzije ali bolezni aortne zaklopke v anamnezi). Demografske in izhodiščne značilnosti med skupinama zdravljenja so bile uravnotežene, z izjemo dejstva, da je imel večji delež bolnikov v skupini z zdravilom Onpattro mutacijo, ki ni bila V30M (62 % v primerjavi z 48 %). Triindevetdeset odstotkov (93 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Onpattro, in 62 % bolnikov, ki je prejemalo placebo, je dokončalo 18 mesecev dodeljenega zdravljenja.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba v modificirani lestvici nevropatske okvare (mNIS+7) od izhodišča do 18 mesecev. Ta opazovani dogodek so sestavljale meritve
motorične, senzorične in avtonomne polinevropatije, vključno z ocenami motorične zmogljivosti in refleksov, kvantitativno senzorično testiranje, študije prevajanja živcev in posturalni krvni tlak, pri čemer je bil razpon lestvice od 0 do 304 točk, višji rezultat pa pomeni slabšanje prizadetosti.
Statistično značilno korist v mNIS+7 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onpattro, v primerjavi s placebom so opazili v 18. mesecu (preglednica 2). Koristi v primerjavi s placebom so opazili tudi v vseh komponentah mNIS+7. Spremembe so opazili tudi v 9. mesecu, ob prvi oceni v študiji po izhodišču, kjer je zdravljenje z zdravilom Onpattro privedlo do razlike v zdravljenju za 16,0 točk, povprečna sprememba od izhodišča pa je bila –2,0 točke v primerjavi z zvečanjem za 14,0 točk pri placebu. Pri analizi mejnih vrednosti mNIS+7 (sprememba od izhodišča za < 0 točk) se je pri 56,1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Onpattro, pokazalo izboljšanje v mNIS+7, v primerjavi z 3,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo (p < 0,001).
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onpattro, so se pokazale statistično značilne koristi v vseh sekundarnih opazovanih dogodkih v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (vsi p < 0,001) (preglednica 2).
Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila sprememba v skupnem seštevku po norfolškem vprašalniku o kakovosti življenja pri diabetični nevropatiji (QoL-DN – Norfolk Quality of Life-
Diabetic Neuropathy) od izhodišča do 18 mesecev. Norfolški vprašalnik QoL-DN (po navedbah bolnikov) vključuje domene, ki se nanašajo na tanka in debela živčna vlakna in avtonomno delovanje živcev, simptome in aktivnosti vsakodnevnega življenja, s skupnim seštevkom od –4 do 136, pri
čemer višji rezultat pomeni slabšanje kakovosti življenja. V 18. mesecu so opazili korist zdravila Onpattro v vseh domenah po norfolškem vprašalniku QoL-DN v primerjavi s placebom in pri 51,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Onpattro, se je pokazalo izboljšanje v kakovosti življenja (sprememba po norfolškem vprašalniku o kakovosti življenja pri diabetični nevropatiji (QoL-DN) od izhodišča za < 0 točk) v primerjavi z 10,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Izboljšanje so opazili tudi v 9. mesecu, ob prvi oceni v študiji po izhodišču.
Preglednica 2: Rezultati klinične učinkovitosti iz študij, nadzorovanih s placebom
| Opazovani dogodeka | Izhodišče, povprečje (SN) | Sprememba od izhodiščapo 18 mesecih, povprečje LS (SEM) | (zdravilo Onpattro – placebo) Razlika v zdravljenju, povprečje LS(95-% IZ) | Vrednost p | ||
| Zdravilo Onpattro n = 148 | Placebo n = 77 | Zdravilo Onpattro | Placebo | |||
| Primarni | ||||||
| mNIS+7b | 80,9 (41,5) | 74,6 (37,0) | –6,0 (1,7) | 28,0 (2,6) | –34,0(–39,9; –28,1) | p < 0,001 |
| Sekundarni | ||||||
| Norfolk QoL-DNb | 59,6 (28,2) | 55,5 (24,3) | −6,7 (1,8) | 14,4 (2,7) | −21,1(−27,2; −15,0) | p < 0,001 |
| NIS-Wb | 32,7 (25,2) | 29,0 (23,0) | 0,05 (1,3) | 17,9 (2,0) | −17,9(−22,3; −13,4) | p < 0,001 |
| R-ODSc | 29,7 (11,5) | 29,8 (10,8) | 0,0 (0,6) | −8,9 (0,9) | 9,0(7,0; 10,9) | p < 0,001 |
| 10-metrski test hoje(m/sek)c | 0,80 (0,40) | 0,79 (0,32) | 0,08 (0,02) | −0,24 (0,04) | 0,31(0,23; 0,39) | p < 0,001 |
| mBMId | 970 (210) | 990 (214) | −3,7 (9,6) | −119 (14,5) | 116(82; 149) | p < 0,001 |
| COMPASS31b | 30,6 (17,6) | 30,3 (16,4) | −5,3 (1,3) | 2,2 (1,9) | −7,5(−11,9; −3,2) | p < 0,001 |
SN, standardna napaka; povprečje LS, povprečje najmanjših kvadratov; SEM, standardna napaka srednje vrednosti; IZ, interval zaupanja; NIS-W, ocena prizadetosti zaradi nevropatije – podocena šibkosti (motorična zmogljivost); R-ODS, skupna nezmožnost po Rasch-Builtu (sposobnost opravljanja vsakodnevnih dejavnosti po navedbi bolnika); 10-metrski test hoje (hitrost hoje); mBMI, prilagojeni indeks telesne mase (stanje prehranjenosti); COMPASS 31, združena avtonomna ocena simptomov 31 (ocena simptomov po navedbi bolnika).
aVsi opazovani dogodki so bili analizirani z uporabo metod modela mešanega učinka ponovljenih meritev (MMRM – Mixed-Effect Model Repeated Measures).
bManjša številka pomeni manjšo prizadetost/manj simptomov.
cVečja številka pomeni manjšo nezmožnost/manjšo prizadetost.
dmBMI: indeks telesne mase (BMI; kg/m2) pomnožen z vrednostjo albumina v serumu (g/l); večja
številka pomeni boljše stanje prehranjenosti; zdravilo Onpattro je izboljšalo stanje prehranjenosti že v
3. mesecu.
Bolniki, ki so prejemali zdravilo Onpattro, so imeli podobne koristi v primerjavi s placebom v rezultatih mNIS+7 in Norfolk QoL-DN v vseh podskupinah, vključno s starostjo, spolom, raso, regijo, rezultatom NIS, stanjem mutacije V30M, predhodno uporabo tafamidis meglumina ali diflunisala, stopnjo bolezni in bolniki z vnaprej določeno prizadetostjo srca. Koristi so imeli bolniki z vsemi mutacijami TTR in pri vseh stopnjah bolezni, ki so jih preučevali.
Pri bolnikih z vnaprej določeno prizadetostjo srca je centralna ocena ehokardiograma pokazala
zmanjšanje debeline stene levega prekata (povprečna razlika v vrednosti LS: −0,9 mm [95-% IZ −1,7;
−0,2]) in vzdolžne obremenitve (povprečna razlika v vrednosti LS: −1,37 % [95-% IZ −2,48; −0,27]) pri zdravljenju z zdravilom Onpattro v primerjavi s placebom. Vrednost N-končnega natriuretičnega propeptida tipa B (NT-proBNP – N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) ob izhodišču je bila
727 ng/l (geometrična sredina) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Onpattro, in 711 ng/l
(geometrična sredina) pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Po 18 mesecih je bilo prilagojeno razmerje geometrične sredine 0,89 za zdravilo Onpattro in 1,97 za placebo (razmerje 0,45; p < 0,001), kar predstavlja 55-odstotno razliko v korist zdravila Onpattro.
Globalna odprta podaljšana študija
Od 218 bolnikov, ki so zaključili eno od dveh izhodnih študij s patisiranom (18-mesečno študijo, nadzorovano s placebom [študija 004], ali 2-letno odprto študijo [študija 003]), se je 211 bolnikov (25 bolnikov, ki so prejemali patisiran v študiji 003, 49 bolnikov, ki so prejemali placebo, in
137 bolnikov, ki so prejemali patisiran v študiji 004) vključilo v globalno odprto podaljšano študijo (študija 006). Vsi bolniki v študiji 006 so prejemali 300 mikrogramov patisirana na kg z i.v. infuzijo enkrat na vsake 3 tedne. Ob izhodišču študije 006 je imelo 42,3 % oz. 28,6 % bolnikov iz predhodne skupine (študija 004) s patisiranom in placebom bolezen 1. stopnje, 51,8 % oz. 55,1 % bolnikov bolezen 2. stopnje ter 5,8 % oz. 16,3 % bolnikov bolezen 3. stopnje.
Po uvedbi patisirana v študiji 006 so klinično korist opazili pri bolnikih, ki so prej prejemali placebo, kar se je pokazalo s stabilnimi odčitki manifestacije bolezni. Čeprav je bila pri teh bolnikih dosežena stabilizacija bolezni, so odčitki manifestacije bolezni ostali slabši v primerjavi s skupino, ki je prej prejemala patisiran, kar govori v prid zgodnjemu začetku zdravljenja s patisiranom po pojavu simptomov. Nadaljnje zdravljenje s patisiranom do konca 3. leta v različnih stopnjah bolezni je privedlo do nadaljnjih koristi.
Bolniki s presajenimi jetri
V odprti študiji je bilo 23 bolnikov z dedno transtiretinsko amiloidozo in napredovanjem polinevropatije po presaditvi jeter zdravljenih s patisiranom v odmerku 300 mikrogramov na kg z i.v. infuzijo enkrat vsake 3 tedne. Mediana časa od presaditve do prvega odmerka patisirana je bila
9,4 leta, mediana trajanja zdravljenja s patisiranom pa 13,1 meseca. Vsi bolniki so sočasno prejemali imunosupresive. Študija je pokazala statistično pomembno mediano zmanjšanje ravni TTR v serumu od izhodišča za 91 % (p < 0,001). Pri bolnikih se je pokazalo tudi, da so imeli v 12. mesecu v primerjavi z izhodiščem stabilne ali izboljšane opazovane dogodke učinkovitosti. To je bilo skladno z ugotovitvami v študiji patisirana, nadzorovani s placebom.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Onpattro za vse podskupine pediatrične populacije pri dedni transtiretinski amiloidozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične lastnosti zdravila Onpattro so bile določene z merjenjem koncentracij patisirana v plazmi in lipidnih komponent DLin-MC3-DMA in PEG2000-C-DMG.
Absorpcija
Več kot 95-% patisirana v obtoku je povezanega z lipidnimi nanodelci. Z režimom odmerjanja
300 mikrogramov na kg vsake 3 tedne je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo do 24. tedna zdravljenja. Ocenjena povprečna največja koncentracija patisirana (Cmax) ± SN v stanju dinamičnega ravnovesja, najmanjša koncentracija (Ctrough) in območje pod krivuljo (AUCτ) so bili
7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml oz. 184 ± 159 µg·h/ml. Kopičenje AUCτ je bilo 3,2-kratno v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi s prvim odmerkom.
Ocenjena povprečna koncentracija Cmax lipidne komponente DLin-MC3-DMA ± SN v stanju dinamičnega ravnovesja, koncentracija Ctrough in vrednost AUCτ so bile 40,2 ± 11,5 µg/ml,
1,75 ± 0,698 µg/ml oz. 1403 ± 105 µg·h/ml. Kopičenje AUCτ je bilo 1,76-kratno v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi s prvim odmerkom.
Ocenjena povprečna koncentracija Cmax lipidne komponente PEG2000-C-DMG ± SN v stanju dinamičnega ravnovesja, koncentracija Ctrough in vrednost AUCτ so bile 4,22 ± 1,22 µg/ml,
0,0236 ± 0,0093 µg/ml oz. 145 ± 64,7 µg·h/ml. Kopičenja AUCτ v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi s prvim odmerkom ni bilo.
Porazdelitev
Vezava zdravila Onpattro na plazemske beljakovine je majhna, z ≤ 2,1 % vezave, opažene in vitro z albuminom iz človeškega seruma in človeškim α1-kislim glikoproteinom. Z režimom odmerjanja 300 mikrogramov na kg vsake 3 tedne je bil povprečni volumen porazdelitve (Vss) ± SN v stanju
dinamičnega ravnovesja za patisiran, DLin-MC3-DMA in PEG2000-C-DMG 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg oz. 0,13 ± 0,05 l/kg.
Biotransformacija
Patisiran se z nukleazami presnavlja v nukleotide različnih dolžin. Lipidna komponenta DLin-MC3-DMA se primarno presnavlja v 4-dimetilaminomasleno kislino (DMBA –
Dimethylaminobutyric Acid) s hidrolizo. Presnavljanja pri lipidni komponenti PEG2000-C-DMG ni ali pa ga je malo.
Izločanje
Z režimom odmerjanja 300 mikrogramov na kg vsake 3 tedne je bil povprečni plazemski očistek patisirana v stanju dinamičnega ravnovesja ± SN (CLss) 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Povprečna končna razpolovna doba izločanja patisirana ± SN (t1/2β) je bila 3,2 ± 1,8 dni. Manj kot 1 % patisirana iz danega odmerka je bilo v nespremenjeni obliki izoliranega v urinu.
Ocenjena povprečna vrednost CLss za DLin-MC3-DMA ± SN v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Približno 5,5 % lipidne komponente DLin-MC3-DMA je bilo v obliki njenega presnovka (DMBA) po 96 urah izolirane v urinu.
Ocenjena povprečna vrednost CLss za PEG2000-C-DMG ± SN v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Pri podganah in opicah se je lipidna komponenta PEG2000-C-DMG v nespremenjeni obliki izločila v žolču. Izločanja PEG2000-C-DMG pri človeku niso izmerili.
Linearnost/nelinearnost
Izpostavljenost patisiranu in lipidnim komponentam (DLin-MC3-DMA in PEG2000-C-DMG) se je večala sorazmerno z večanjem odmerka v razponu, ki so ga ocenili v kliničnih študijah (10 do
500 mikrogramov na kg). Pri kroničnem odmerjanju z režimom odmerjanja 300 mikrogramov na kg vsake 3 tedne je farmakokinetika patisirana in lipidnih komponent linearna in neodvisna od časa.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Povečanje odmerka patisirana je povzročilo večje zmanjšanje TTR, konstantna raven največjega
zmanjšanja pri izpostavljenosti patisiranu pa je bila dosežena pri odmerjanju 300 mikrogramov na kg vsake 3 tedne.
Medsebojno delovanje
Sestavine zdravila Onpattro niso zaviralci ali induktorji encimov ali prenašalcev citokroma P450, razen CYP2B6 (glejte poglavje 4.5). Patisiran ni substrat encimov citokroma P450.
Posebne populacije
Spol in rasa
V kliničnih študijah niso ugotovili pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih ali zmanjšanju TTR v stanju dinamičnega ravnovesja glede na spol ali raso (nebelci v primerjavi z belci).
Telesna masa
Podatkov za bolnike s telesno maso ≥ 110 kg ni na voljo.
Starejši bolniki
V študiji, nadzorovani s placebom, je bilo 62 (41,9 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Onpattro, starih ≥ 65 let, 9 (6,1 %) bolnikov pa je bilo starih ≥ 75 let. Pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih v stanju dinamičnega ravnovesja ali v zmanjšanju TTR pri bolnikih, starih < 65 let in
≥ 65 let, niso ugotovili.
Okvara jeter
Populacijske farmakokinetične in farmakodinamične analize niso pokazale vpliva blage jetrne okvare (vrednost bilirubina ≤ 1-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in vrednost AST > 1-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti ali vrednost bilirubina > 1,0- do 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in katera koli vrednost AST) na izpostavljenost patisiranu ali zmanjšanje TTR v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Zdravila Onpattro niso preučili pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter.
Presaditev jeter
V klinični študiji pri bolnikih z dedno transtiretinsko amiloidozo, ki so jim predhodno presadili jetra, so bili farmakokinetični parametri v stanju dinamičnega ravnovesja in zmanjšanje TTR primerljivi s tistimi, ki so jih opazili pri bolnikih brez presaditve jeter.
Okvara ledvic
Populacijske farmakokinetične in farmakodinamične analize niso pokazale vpliva blage ali zmerne okvare ledvic (eGFR ≥ 30 do < 90 ml/min/1,73m2) na izpostavljenost patisiranu ali zmanjšanje TTR v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Zdravila Onpattro niso preučili pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali končno odpovedjo ledvic.
