Cimzia 200 mg raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci tumorje-nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α), oznaka ATC: L04AB05

Mehanizem delovanja

Zdravilo Cimzia ima visoko afiniteto za humani TNF-α in se veže z disociacijsko konstanto 90 pM. TNF-α je bistven provnetni citokin, ki ima osrednjo vlogo v procesu vnetja. Zdravilo Cimzia selektivno nevtralizira TNF-α (IC⁹⁰ za zaviranje humanega TNF-α v in vitro testu citotoksičnosti na mišjih fibrosarkomskih celicah L929 je 4 ng/ml), vendar pa ne nevtralizira limfotoksina α (TNFβ).

Pokazali so, da zdravilo Cimzia v odvisnosti od odmerka nevtralizira membransko vezano in topno obliko humanega TNF-α. Inkubacija monocitov s certolizumab pegolom vodi do inhibicije z lipopolisaharidi inducirane tvorbe TNF-α in IL-1β v humanih monocitih, ki je odvisna od odmerka.

Zdravilo Cimzia ne vsebuje dela protitelesa, ki lahko kristalizira (Fc) in je normalno prisotno v popolnem protitelesu, zato ne veže komplementa in ne povzroča od protiteles odvisne s celicami posredovane citotoksičnosti. Pri humanih monocitih ali limfocitih iz periferne krvi in vitro ne inducira apoptoze ali degranulacije nevtrofilcev. Zdravilo Cimzia se ne veže na revmatoidni faktor (RF, avtoprotitelo, ki se veže na Fc regijo IgG), ne tvori imunskih kompleksov z RF in in vitro ni podvrženo z RF pogojenemu odstranjevanju s strani makrofagov.

Klinična učinkovitost

Revmatoidni artritis

Učinkovitost in varnost zdravila Cimzia so ocenili v 2 dvojno slepih, randomiziranih, s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih, starih ≥ 18 let z aktivnim revmatoidnim artritisom, ki je opredeljen v skladu z merili ACR (American College of Rheumatology), RA-I (RAPID 1) in RA-II (RAPID 2). V najmanj 9 primerih so bolniki imeli otečene in boleče sklepe ter aktivni revmatoidni artritis vsaj 6

mesecev pred začetkom zdravljenja. Zdravilo Cimzia so dobivali subkutano v kombinaciji s peroralnim MTX najmanj 6 mesecev ob stabilnih odmerkih najmanj 10 mg tedensko

2 meseca v obeh študijah. Z zdravilom Cimzia v kombinaciji z antirevmatiki DMARD, z izjemo MTX, ni izkušenj.

Učinkovitost in varnost zdravila Cimzia so ocenili v randomiziranem, s placebom nadzorovanem, dvojno slepem kliničnem preskušanju (C-EARLY) pri odraslih bolnikih z aktivnim RA, ki se predhodno niso zdravili z antirevmatiki DMARD. V preskušanju C-EARLY so imeli bolniki, stari

≥ 18 let, v ≥ 4 primerih otečene in boleče sklepe ter postavljeno diagnozo zmernega do hudega RA znotraj 1 leta (kot določajo klasifikacijskih kriteriji ACR/Evropska liga proti revmatizmu (EULAR) iz leta 2010). Bolniki so imeli povprečni čas od postavitve diagnoze 2,9 meseca in se še niso zdravili z antirevmatiki DMARD (vključno z MTX). Pri zdravilu Cimzia kot tudi pri placebu, se je zdravljenje z MTX začelo 0. teden (10 mg/teden), odmerek so povečevali do največjega sprejemljivega odmerka do

8. tedna (dovoljeno: najmanjši: 15 mg/teden, največji: 25 mg/teden) ter vzdrževali tekom študije (povprečni odmerek MTX po 8. tednu je bil pri placebu 22,3 mg/teden, pri zdravilu Cimzia pa 21,1 mg/teden).

mTSS: modificirani celotni seštevek po Sharpu

* Trajnejša remisija po 52 tednih je določena kot DAS28[ESR] < 2,6 po 40 tednih in po 52 tednih.

Znaki in simptomi

Rezultati kliničnih študij RA-I in RA-II so prikazani v preglednici 3. V primerjavi s placebom so bili v obeh kliničnih študijah doseženi statistično pomembnejši odzivi ACR 20 in ACR 50 po 1 oziroma

2 tednih. Odzivi so se ohranili do 52. tedna (RA-I) in do 24. tedna (RA-II). Od 783 bolnikov, ki so bili na začetku randomizirano izbrani za aktivno zdravljenje v študiji RA-I, jih je 508 zaključilo 52-tedensko s placebom nadzorovano zdravljenje in vstopilo v odprt podaljšek študije. Od teh jih je

427 zaključilo 2-letno odprto sledilno študijo in bilo celotno izpostavljeno zdravilu Cimzia

148 tednov. Opazovana ACR20 hitrost odziva je bila 91 %. Zmanjšanje (RA-I) glede na izhodiščno vrednosti v DAS28 (ESR) je bilo v primerjavi s placebom prav tako pomembno večje (p<0,001) po 52 tednih (RA-I) oz. 24 tednih (RA-II) ter se je ohranjalo 2 leti v odprtem podaljšku študije RA-I.

Cimzia v primerjavi s placebom: *p≤0,01, ** p<0,001

a. Klinično pomemben odziv definiramo kot doseganje odziva ACR 70 ob vsakem ocenjevanju v neprekinjenem obdobju 6 mesecev.

p-vrednosti po Waldu so navedene za primerjavo zdravil ob uporabi logistične regresije s faktorji za zdravljenje in regijo.

Odziv v odstotkih na osnovi števila posameznikov, ki so prispevali podatke (n) za ta cilj in čas, ki se lahko razlikuje od N.

Preskušanje C-EARLY je izpolnilo svoje primarne in ključne sekundarne cilje. Ključni rezultati so predstavljeni v tabeli 4.

* Primarni cilj preskušanja C-EARLY (do 52. tedna) Popolna analiza, imputacija manjkajočih podatkov za bolnike

**Cimzia+MTX v primerjavi s placebo + MTX: p<0.001

p vrednost je bila ocenjena z logistično regresijskim modelom s faktorji za zdravljenje, področje in čas od diagnoze RA v izhodiščni vrednosti (≤ 4 mesecev v primerjavi z > 4 mesecev)

Bolniki, ki so prejemali zdravilo Cimzia in MTX, so imeli večje zmanjšanje vrednosti DAS 28 (ESR) glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in MTX, v obdobju od

2. tedna do 52. tedna (p < 0,001 pri vsakem obisku). Ocena remisije (DAS28(ESR) < 2,6), manjše aktivnosti bolezni (DAS28(ESR) ≤ 3,2), ACR50 in ACR70 ob obisku je pokazala, da je zdravljenje z zdravilom Cimzia in MTX vodilo do hitrejšega in večjega odziva kot zdravljenje s PBO in MTX. Ti rezultati so bili pridobljeni v 52 tednih zdravljenja bolnikov, ki se predhodno niso zdravili z DMARD.

Radiografski odziv

V okviru študije RA-I so radiografsko vrednotili strukturne poškodbe sklepov in jih izrazili kot spremembo mTSS in njenih komponent, ocene erozije in ocene zožitve sklepne špranje (JSN) po

52. tednu v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cimzia, je bil po

24. oziroma 52. tednu obseg napredovanja bistveno manjši kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (glejte preglednico 5). V skupini, ki je prejemala placebo, pri 52 % bolnikov po 52 tednih ni bilo napredovanja (mTSS ≤0,0) v primerjavi z 69 % v skupini, ki je dobivala zdravilo Cimzia 200 mg.

Od 783 bolnikov, ki so bili na začetku randomizirano izbrani za aktivno zdravljenje v študiji RA-I, jih je 508 zaključilo 52-tedensko s placebom nadzorovano zdravljenje in vstopilo v odprt podaljšek študije.Trajno zaviranje napredovanja strukturnih poškodb je bilo opaziti v subpopulaciji 449 bolnikov, ki so se vsaj 2 leti zdravili z zdravilom Cimzia (RA I in odprti podaljšek študije) in so ovrednotili rezultate v obdobju 2 let.

V C-EARLY je prišlo v 52. tednu (glejte preglednico 6) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cimzia in MTX, do zaviranja radiografske progresije v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in MTX. V skupini, ki je v 52. tednu prejemala placebo in MTX je bilo 49,7 % bolnikov brez radiografske progresije (spremembe v mTSS ≤ 0,5), v skupini, ki je prejemala zdravilo Cimzia in MTX, je bilo 70,3

% bolnikov brez radiografske progresije.

Radiografski prikaz z linearno ekstrapolacijo.

* Hodges-Lehmann točka ocene razlike in 95 % asimptotski (Moses) interval zaupanja.

**Cimzia+MTX v primerjavi s placebo+MTX p<0.001.

p vrednost je bila ocenjena iz modela ANCOVA s faktorji za zdravljenje, področje in čas od diagnoze RA v izhodiščni vrednosti (≤ 4 mesecev v primerjavi z > 4 mesecev) in izhodiščno vrednostjo kot kovariata.

Odziv v obliki fizične funkcije in z zdravstvenim stanjem povezani izidi

V študijah RA-I in RA-II je bilo v primerjavi s placebom od 1. tedna do konca študij opaziti pomembno izboljšanje fizične funkcije, ki so jo pri bolnikih, ki so dobivali zdravila Cimzia, ovrednotili z indeksom nezmožnosti na osnovi vprašalnika za oceno zdravstvenega stanja (Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI)), ter utrujenosti po lestvici FAS. V obeh kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cimzia, na osnovi uporabe vprašalnika o splošnem zdravstvenem stanju SF-36 poročali o pomembnem izboljšanju rezultatov v vseh domenah. Izboljšanje fizične funkcije in HRQoL se je ohranilo 2 leti v odprtem podaljšku klinične študije RA-I. Pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Cimzia, so v primerjavi s skupino, ki je dobivala placebo, poročali o statistično pomembnem izboljšanju rezultatov, ki so jih merili z vprašalnikom WPS (Work Productivity Survey).

V preskušanju C-EARLY so bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia in MTX poročali o značilnih izboljšanjih glede bolečine v 52. tednu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in MTX, kar je bilo ocenjeno z oceno bolečine pri bolnikih z artritisom (PAAP - Patient Assessment of Arthritis Pain),

- 48,5 v primerjavi z - 44,0 (srednja vrednost najmanjših kvadratov) (p < 0,05).

DoseFlex klinično preskušanje

Za zdravilo Cimzia so v primerjavi s placebom ocenjevali učinkovitost in varnost dveh režimov odmerjanja (200 mg vsaka 2 tedna in 400 mg vsake 4 tedne) v 18-tedenskem, odprtem, uvajalnem obdobju in v 16-tedenskem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju pri odraslih bolnikih z aktivnim revmatoidnim artritisom, diagnosticiranim v skladu z merili ACR, ki so se nezadostno odzvali na MTX.

Bolniki so prejemali polnilni odmerek zdravila Cimzia 400 mg na začetku zdravljenja, 2. in 4. teden, ki mu je sledilo 200 mg zdravila Cimzia vsaka 2 tedna med začetnim odprtim obdobjem. Bolniki, ki so se odzvali na zdravljenje (dosegli ACR 20) v 16. tednu, so od 18. tedna naprej nadaljnih 16 tednov naključno prejemali 200 mg zdravila Cimzia vsaka 2 tedna, 400 mg zdravila Cimzia vsake 4 tedne ali placebo v kombinaciji z MTX (celoten čas preskušanja: 34 tednov). Te 3 skupine so bile dobro uravnotežene glede kliničnega odziva po aktivnem začetnem uvajalnem obdobju (ACR 20: 83-84 % v 18. tednu).

Primarni cilj študije je bil odziv ACR 20 v 34. tednu. Rezultati 34. tedna so prikazani v Preglednici

1. Oba režima odmerjanja zdravila Cimzia sta v 34. tednu pokazala konstanten klinični odziv, ki je bil statistično značilen v primerjavi s placebom. ACR 20 je bil dosežen pri obeh odmerjanjih zdravila Cimzia, pri 200 mg vsaka 2 tedna kot tudi pri 400 mg vsake 4 tedne.

   Preglednica 7 Odziv ACR v 34. tednu DoseFlex kliničnega preskušanja

   Režim zdravljenja od 0. do 16.tedna	Cimzia 400 mg + MTX 0., 2. in 4. teden, nadaljevanje s Cimzia 200 mg + MTX vsaka 2 tedna
   randomiziran, dvojno slep režim zdravljenja od 18. do 34. tedna	Placebo + MTXn = 69	Cimzia200 mg + MTXvsaka 2 tednan = 70	Cimzia400 mg + MTXvsake 4 tednen = 69
   ACR 20	45 %	67 %	65 %
   p-vrednost*	N/A	0,009	0,017
   ACR 50	30 %	50 %	52 %
   p-vrednost*	N/A	0,020	0,010
   ACR 70	16 %	30 %	38 %
   p-vrednost*	N/A	0,052	0,005

   N/A: Navedba smiselno ni potrebna.

   *Waldove p-vrednosti za zdravilo Cimzia 200 mg v primerjavi s placebom in za zdravilo Cimzia 400 mg v primerjavi s placebom so ocenjene z logistično regresijo s faktorji za zdravljenje

   Aksialni spondiloartritis (podskupine z neradiografskim aksialnim spondiloartritisom in ankilozirajočim spondilitisom)

   AS001

   Učinkovitost in varnost zdravila Cimzia so ocenili v multicentričnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanim preskušanjem (AS001) pri 325 bolnikih, starih ≥ 18 let, s pojavom aktivnega aksialnega spondiloartritisa v zadnjih 3 mesecih, ki je bil določen po kriterijih ocene v spondiloartritičnem mednarodnem združenju (ASAS - Assessment of Spondyloarthritis International Society) za aksialni spondiloartritis. Celotna populacija z aksialnim spondiloartritisom, vključuje podpopulaciji z ali brez (neradiografski aksialni spondiloartritis [nr-axSpA]) radiografskega dokaza za ankilozirajoči spondilitis (AS) (znan tudi kot radiografski aksialni spondiloartritis). Bolniki so imeli aktivno bolezen določeno z Bathovim indeksom bolezenske aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, spinalno bolečino ≥ 4, ocenjeno s številčno lestvico (NRS) z vrednostmi od od 0 do 10, in zvišan CRP ali sakroiliitis, dokazan z magnetno resonanco (MRI). Bolniki prav tako niso prenašali ali so imeli neustrezen odziv na vsaj en NSAID. Celokupno je 16 % bolnikov že predhodno uporabljalo zaviralce TNF. Bolnike so zdravili s polnilnim odmerkom zdravila Cimzia 400 mg na začetku zdravljenja, po 2 in 4 tednih ali s placebom (v obeh krakih študije), kateremu je sledilo 200 mg zdravila Cimzia vsaka 2 tedna ali 400 mg zdravila Cimzia vsake 4 tedne, ali s placebom. 87,7 % bolnikov je sočasno prejemalo NSAID. Primarni cilj študije učinkovitosti je bil odziv ASAS20 v 12. tednu.

   24-tedenskemu dvojno slepemu, s placebom nadzorovanem obdobju zdravljenja je sledilo 24-tedensko za odmerek slepo obdobje in 156-tedensko obdobje odprtega zdravljenja. Najdaljše trajanje študije je bilo 204 tednov. Vsi bolniki so v za odmerek slepem obdobju in v obdobju odprtega zdravljenja prejemali zdravilo Cimzia. 199 preiskovancev (61,2 % od naključno izbranih preiskovancev) je zaključilo študijo v 204. tednu.

   Ključni rezultati glede učinkovitosti

   V kliničnem preskušanju AS001 je v 12. tednu 58 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna in 64 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Cimzia 400 mg vsake 4 tedne, doseglo odziv ASAS20 v primerjavi z 38 % bolnikov, ki so prejemali placebo (p < 0,01). V celotni populaciji je bil delež odzivov ASAS20 klinično pomemben in značilno višji pri vsakem obisku od

   1. tedna do 24. tedna (p ≤ 0,001 pri vsakem obisku) v skupini, ki je prejemala zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna in v skupini, ki je prejemala zdravilo Cimzia 400 mg vsake 4 tedne, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. V 12. tednu in 24. tednu je bil delež bolnikov z odzivom ASAS40 večji v skupini, ki je prejemala zdravilo Cimzia, kot v skupini, ki je prejemala placebo.

   Podobni rezultati so bili dobljeni pri podpopulaciji z ankilozirajočim spondilitisom in neradiografskim aksialnim spondiloartritisom. Pri ženskah so bili odzivi ASAS20 v primerjavi s placebom statistično značilno različni po 12. tednu.

   V celotni populaciji in tudi v podpopulacijah je bilo izboljšanje ASAS 5/6, delna remisija in BASDAI-50 statistično značilno v 12. tednu in 24. tednu ter je trajalo vse do 48. tedna. Ključni rezultati glede učinkovitosti pri kliničnem preskušanju AS001 so prikazani v Preglednici 8.

   Med bolniki, ki so ostali v študiji, je izboljšanje v vseh prej omenjenih ključnih rezultatih učinkovitosti trajalo do 204. tedna, tako pri celotni populaciji kot tudi v podpopulacijah.

   Preglednica 8 Ključni rezultati glede učinkovitosti pri kliničnem preskušanju AS001(delež bolnikov)

   Parametri	ankilozirajoči spondilitis		neradiografski aksialni spondiloartritis		aksialni spondiloartritis celotna populacija
   	Placebon = 57	Cimziavsi režimi odmerjanja(a) n = 121	Placebon = 50	Cimzia vsi režimi odmerjanja(a) n = 97	Placebon = 107	Cimzia vsi režimi odmerjanja (a) n = 218
   ASAS20(b,c)
   12. teden	37 %	60 %*	40 %	61%*	38 %	61 %**
   24. teden	33 %	69 %**	24 %	68 %**	29 %	68 %**
   ASAS40(c,d)
   12. teden	19 %	45 %**	16 %	47 %**	18 %	46 %**
   24. teden	16 %	53 %**	14 %	51 %**	15 %	52 %**
   ASAS 5/6(c,d)
   12. teden	9 %	42 %**	8 %	44 %**	8 %	43 %**
   24. teden	5 %	40 %**	4 %	45 %**	5 %	42 %**
   Delno
   izboljšanje(c,d)	2 %	20 %**	6 %	29 %**	4 %	24 %**
   12. teden	7 %	28 %**	10 %	33 %**	9 %	30 %**
   24. teden
   BASDAI 50(c,d)
   12. teden	11 %	41 %**	16 %	49 %**	13 %	45 %**
   24. teden	16 %	49 %**	20 %	57 %**	18 %	52 %**

   (a) Cimzia vsi režimi odmerjanja = rezultati pri odmerjanju zdravila Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna po prejemanju polnilnega odmerka 400 mg na začetku zdravljenja, drugi in četrti teden ter rezultati pri odmerjanju zdravila Cimzia 400 mg vsake 4 tedne po prejemanju polnilnega odmerka na začetku zdravljenja, drugi in četrti teden

   (b) Rezultati iz naključnega vzorca

   (c) Waldove p-vrednosti so citirane za primerjavo zdravljenj. Pri tem je bila uporabljena logistična regresija s faktorji za zdravljenje in področje.

   (d) celotna analiza

   NA = ni na voljo

   *p≤ 0,05, zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom

   **p<0,001, zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom

   Spinalna mobilnost

   Spinalna mobilnost je bila ocenjena v dvojno slepem, s placebom nadzorovanim obdobjem z uporabo BASMI v različnih časovnih točkah, in sicer na začetku zdravljenja, 12. teden in 24. teden. Klinično pomembne in statistično značilne spremembe pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, so se pokazale pri vsakem nadaljnem obisku. Razlike v placebo skupini so bile večje pri nr-axSpA kot pri AS podpopulaciji, kar je lahko posledica manjših kroničnih strukturnih sprememb pri nr-axSpA bolnikih.

   Izboljšanje BASMI linearnih rezultatov je bilo doseženo v 24. tednu in je trajalo do 204. tedna pri bolnikih, ki so ostali v študiji.

   Odziv v obliki fizične funkcije in z zdravstvenim stanjem povezani izidi

   V primerjavi s placebom so bolniki pri AS001 kliničnem preskušanju, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia, poročali o značilnih izboljšanjih telesnih funkcij, ocenjeno z BASFI, in značilnih izboljšanjih bolečine, ocenjeno s številčno lestvico (NRS) za celostno in nočno bolečino v križu. Bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia, so poročali o značilnih izboljšanjih glede utrujenosti, ocenjeno z BASDAI indeksom-parameter utrujenost, in značilnih izboljšanjih kakovosti življenja v povezavi z zdravjem, ocenjeno z indeksom QoL za ankilozirajoči spondilitis (ASQoL) in na podlagi ocene telesne in duševne komponente SF-36. Vse rezultate so primerjali s placebom. V primerjavi s placebom so bolniki z aksialnim spondiloartritisom, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia, v študiji o produktivnosti pri delu poročali o značilnih izboljšanjih produktivnosti pri delu in v gospodinjstvu. Za bolnike, ki so ostali v študiji, je izboljšanje v vseh prej omenjenih rezultatih trajalo v veliki meri do 204. tedna.

   Zaviranje vnetja z magnetno resonanco (MRI)

   V podštudiji, ki je vključevala 153 bolnikov, so v 12. tednu z magnetno resonanco

   ocenjevali znake vnetja, izraženo kot sprememba od izhodišča po lestvici SPARCC (Kanadski raziskovalni konzorcij za spondiloartritis) za sakroiliakalne sklepe in po lestvici ASspiMRI-a iz Berlinske modifikacijske metode za hrbtenico. Pomembno zmanjšanje znakov vnetja sakroiliakalnih sklepov in hrbtenice so opazili v 12. tednu pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia (skupina z vsemi odmerki), pri celotni populaciji z aksialnim spondiloartritisom in tudi v podpopulacijah z ankilozirajočim spondilitisom ter neradiografskim aksialnim spondiloartritisom.

   Med bolniki, ki so ostali v študiji, in so imeli tako osnovne vrednosti kot tudi vrednosti v 204. tednu, je inhibicija vnetnih znakov v sakroilikalnih sklepih (n=72) in hrbtenici (n=82) trajala do 204. tedna pri celotni populaciji z aksialnim spondiloartritisom kot tudi pri podpopulacijah z AS in nr-axSpA.

   C-OPTIMISE

   Učinkovitost in varnost zmanjšanja odmerka in prekinitev zdravljenja pri bolnikih s trajnejšo remisijo so ocenili pri odraslih bolnikih (18-45 let) z zgodnjim aktivnim axSpA (trajanje simptomov manj kot 5 let), rezultatom ASDAS ≥ 2,1 (in podobnimi vključitvenimi kriteriji kot v študiji AS001) in ki so imeli neustrezen odziv na vsaj 2 NSAID ali NSAID niso prenašali ali je bila njihova uporaba kontraindicirana. Bolniki so zajemali podpopulaciji AS in nr-axSpA populacije axSpA in so bili vključeni v odprto uvajalno 48-tedensko obdobje (del A), v katerem so prejeli 3 polnilne odmerke zdravila Cimzia 400 mg v 0., 2. in 4. tednu, kateremu je sledilo dajanje zdravila Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna od 6. do 46. tedna.

   Bolniki, ki so dosegli trajnejšo remisijo (opredeljeno kot neaktivna bolezen [ASDAS < 1,3] v najmanj 12-tedenskem obdobju) in so bili v 48. tednu še vedno v remisiji, so bili randomizirani v del B in so 48 tednov prejemali zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna (N = 104), zdravilo Cimzia 200 mg vsake 4 tedne (zmanjšanje odmerka, N = 105) ali placebo (prekinitev zdravljenja, N = 104).

   Primarna spremenljivka učinkovitosti je bil odstotek bolnikov, pri katerih v delu B bolezen ni izbruhnila.

   Bolniki, pri katerih je v delu B bolezen izbruhnila, tj. ki so imeli ASDAS ≥ 2,1 ob 2 zaporednih obiskih ali ASDAS > 3,5 ob katerem koli obisku v delu B, so vsaj 12 tednov prejemali izhodno zdravljenje z zdravilom Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna (s polnilnim odmerkom zdravila Cimzia 400 mg v 0., 2. in 4. tednu pri bolnikih, zdravljenih s placebom).

   Klinični odziv

   Odstotek bolnikov, ki so v 48. tednu v delu A dosegli trajnejšo remisijo, je bil 43,9 % za celotno

   populacijo axSpA in je bil podoben kot v podpopulacijah nr-axSpA (45,3 %) in AS (42,8 %).

   Med bolniki, randomiziranimi v del B (N = 313), se pri statistično značilnem (p < 0,001; NRI) večjem deležu bolnikov ni pojavil izbruh bolezni pri nadaljevanju zdravljenja z zdravilom

   Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna (83,7 %) ali zdravilom Cimzia 200 mg vsake 4 tedne (79,0 %) v primerjavi s prekinitvijo zdravljenja (20,2 %).

   Razlika v času do izbruha med skupino zdravljenja s prekinitvijo in katero od skupin zdravljenja z zdravilom Cimzia je bila statistično značilna (p < 0,001 za vsako primerjavo) in klinično pomembna. V skupini s placebom so se izbruhi začeli približno 8 tednov po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Cimzia, večina izbruhov pa se je pojavila v 24 tednih od prekinitve zdravljenja (slika 1).

   Čas v tednih

   CZP 200 mg vsaka 2 tedna

   1,0

   0,9

   0,8

   0,7

   0,6

   0,5

   0,4

   0,3

   0,2

   0,1

   0,0

Slika 1 Kaplan-Meierjeva krivulja časa do izbruha

Uporabljena je bila imputacija za neodzivne (NRI, non responder imputation); rezultati so za randomizirani nabor

Opomba: čas do izbruha je bil opredeljen kot datum od randomizacije do datuma izbruha. Za sodelujoče v študiji, pri katerih ni prišlo do izbruha, je bil čas do izbruha cenzuriran na datum obiska v 96. tednu.

Kaplan-Meierjev prikaz je bil skrajšan na 97 tednov, ko je v študiji ostalo < 5 % sodelujočih.

Rezultati za del B so predstavljeni v preglednici 9.

1 Uporabljena je bila imputacija za neodzivne (NRI, non responder imputation); rezultati so za randomizirani nabor

2 Uporabljen je bil mešani model s ponavljajočimi se meritvami (MMRM, mixed model with repeated measures); rezultati so za randomizirani nabor

ASDAS-MI = ocena aktivnosti bolezni ankilozirajočega spondilitisa, ki je pokazala pomemben napredek (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-Major Improvement); ASAS: ocena v spondiloartritičnem mednarodnem združenju; ASAS40 = ASAS40 % merila odziva; SE

= standardna napaka;

Opomba: pomemben napredek ASDAS je opredeljen kot zmanjšanje od izhodišča ≥ 2,0.

Opomba: izhodišče za del A je bilo uporabljeno kot referenca za opredelitev spremenljivk kliničnega izboljšanja ASDAS in spremenljivk ASAS

* Nominalno p < 0,001, CIMZIA v primerjavi s placebom

Zaviranje vnetja, vidno z magnetno resonanco (MRI)

V delu B so znake vnetja ocenili z MRI v 48. tednu in v 96. tednu in jih izrazili kot spremembo od izhodišča po lestvici SIJ SPARCC in ASspiMRI-a iz Berlinske modifikacijske metode. Bolniki, ki so imeli v 48. tednu trajnejšo remisijo, vnetja niso imeli ali je bilo majhno, pomembnega povečanja vnetja pa v 96. tednu niso opazili ne glede na skupino zdravljenja.

Ponovno zdravljenje bolnikov, pri katerih se je pojavil izbruh

V delu B je imelo 70 % (73/104) bolnikov, zdravljenih s placebom, 14 % (15/105) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Cimzia 200 mg vsake 4 tedne in 6,7 % (7/104) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna izbruh in so bili nato zdravljeni z zdravilom Cimzia 200 vsaka 2 tedna.

Vsi od 15 bolnikov, pri katerih se je izbruh pojavil v skupini, dodeljeni za zdravilo Cimzia 200 mg vsake 4 tedne, so dokončali 12-tedensko rešilno zdravljenje z zdravilom Cimzia in so imeli na voljo podatke ASDAS, od katerih jih je 12 (80 %) imelo nizko aktivno ali neaktivno bolezen po ASDAS (tj. vsi ASDAS < 2,1) po 12. tednih ponovne uvedbe odprtega zdravljenja.

Od 73 bolnikov, pri katerih je prišlo do izbruha v skupini, dodeljeni prekinitvi zdravljenja, jih je 71 dokončalo 12-tedensko rešilno zdravljenje z zdravilom Cimzia in so imeli na voljo podatke ASDAS, od katerih jih je 64 (90 %) imelo nizko aktivno ali neaktivno bolezen po ASDAS (tj. vsi ASDAS < 2,1) po 12. tednih ponovne uvedbe odprtega zdravljenja.

Na podlagi rezultatov iz študije C-OPTIMISE se lahko po enoletnem zdravljenju z zdravilom Cimzia pri bolnikih s trajnejšo remisijo razmisli o zmanjšanem vzdrževalnem odmerku (glejte poglavje 4.2). Prekinitev zdravljenja z zdravilom Cimzia je povezana z večjim tveganjem za izbruh.

Neradiografski aksialni spondiloartritis (nr-axSpA)

Učinkovitost in varnost zdravila Cimzia sta bili ocenjeni v 52-tedenski multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji (AS0006) pri 317 bolnikih, starih ≥ 18 let, s pojavom aksialnega spondiloartritisa, nastalega v odrasli dobi, in bolečinami v križu vsaj 12 mesecev. Bolniki so morali izpolnjevati kriterije ASAS za nr-axSpA (niso vključevali družinske anamneze in dobrega odziva na NSAID) in so imeli objektivne znake vnetja z zvišano koncentracijo C-reaktivnega proteina (CRP) nad zgornjo mejo normalne vrednosti in/ali sakroiliitis, dokazan z magnetno resonanco (MRI), kar kaže na vnetno bolezen [pozitivni CRP (> ULN) in/ali pozitivna MRI], vendar brez trdnega radiografskega dokaza za strukturne poškodbe v sakroilikalnih sklepih. Bolniki so imeli aktivno bolezen po indeksu BASDAI ≥ 4 in bolečino v križu ≥ 4, ocenjeno s številčno lestvico (NRS) z vrednostmi od 0 do 10. Bolniki prav tako niso prenašali ali so imeli neustrezen odziv na vsaj dve zdravili NSAID. Bolnike so zdravili s placebom ali s polnilnim odmerkom 400 mg zdravila Cimzia na začetku zdravljenja, 2. in 4. teden, čemur je sledilo 200 mg zdravila Cimzia vsaka 2 tedna. Uporaba in prilagoditev odmerka zdravil za standardno oskrbo (npr. zdravila NSAID, DMARD, kortikosteroidi,

analgetiki) je bila dovoljena kadarkoli. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bila ocena aktivnosti bolezni ankilozirajočega spondilitisa, ki je pokazala pomemben napredek (ASDAS-MI) v 52. tednu. Odziv ASDAS-MI je bil opredeljen kot zmanjšanje ASDAS (izboljšanje) ≥ 2,0 glede na izhodiščno vrednost ali kot doseganje najnižje možne ocene. ASAS 40 je bil opredeljen kot sekundarni cilj.

Na začetku študije je imelo 37 % in 41 % bolnikov zelo aktivno bolezen (ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5) in 62 % ter 58 % bolnikov izjemno aktivno bolezen (ASDAS > 3,5) ločeno v skupini, ki je prejemala zdravilo CIMZIA, in skupini, ki je prejemala placebo.

Klinični odziv

Študija AS0006, ki je bila izvedena pri osebah brez radiografskih znakov vnetja v sakroiliakalnih sklepih, je potrdila učinek, ki je bil predhodno dokazan v tej podskupini v študiji AS001.

V 52. tednu je statistično pomemben večji delež bolnikov, zdravljenih z zdravilom Cimzia, dosegel odziv ASDAS-MI v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Bolniki, ki so prejemali zdravilo Cimzia, so v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, izkazali tudi izboljšanja pri več komponentah aktivnosti bolezni aksialnega spondiloartritisa, vključno s CRP. V 12. in 52. tednu so bili odzivi ASAS 40 bistveno večji kot pri placebu. Ključni izsledki so predstavljeni v Preglednici 10.

a Odmerjanje zdravila Cimzia vsaka 2 tedna po prejemanju polnilnega odmerka 400 mg na začetku zdravljenja, 2. in 4. teden.

* p < 0,001

Vsi odstotki odražajo delež bolnikov, ki so se odzvali na kompletno analizo.

V 52. tednu je bil delež bolnikov, ki so dosegli neaktivno bolezen po kriteriju ASDAS

(ASDAS < 1,3), 36,4 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Cimzia, v primerjavi z 11,8 % za skupino, ki je prejemala placebo.

V 52. tednu so bolniki, zdravljeni z zdravilom Cimzia, pokazali klinično pomembno izboljšanje MASES v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (sprememba povprečne razlike od začetne vrednosti je znašala -2,4 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cimzia in -0,2 pri bolnikih, ki so prejemali placebo).

Psoriatični artritis

Učinkovitost in varnost zdravila Cimzia so ocenili v multicentričnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju (PsA001) pri 409 bolnikih, starih ≥ 18 let, s pojavom aktivnega psoriatičnega artritisa v zadnjih 6 mesecih, ki je bil določen po kriterijih ocene za psoriatični artritis (CASPAR). Bolniki so imeli ≥ 3 otekle in boleče sklepe ter zvišane reaktante akutne faze. Bolniki so imeli tudi aktivne psoriatične lezije na koži ali dokumentirano psoriazo v anamnezi in se niso odzvali na zdravljenje z 1 ali več DMARD. Predhodno zdravljenje z zaviralci TNF je bilo dovoljeno in 20 % bolnikov je bilo predhodno zdravljenih z zaviralci TNF. Bolniki so prejeli polnilni odmerek 400 mg zdravila Cimzia na začetku zdravljenja, 2. in 4. teden (v obeh krakih študije) ali placebo, kateremu je sledilo 200 mg zdravila Cimzia vsaka 2 tedna ali 400 mg vsake 4 tedne ali

placebo vsaka 2 tedna. 72,6 % bolnikov je sočasno prejemalo NSAID in 70,2 % konvencionalne DMARD. Dva primarna cilja študije sta bila odstotki bolnikov, ki so imeli odziv ACR 20 v 12. tednu, in sprememba od začetnega stanja v modificirani celotni Sharpovi oceni (mTSS) v 24. tednu.

Učinkovitost in varnost zdravila Cimzia nista bili posebej analizirani pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, pri katerih so bili prevladujoči simptomi sakroiliitis ali aksialni spondiloartritis.

24-tedenskemu dvojno slepemu, s placebom nadzorovanem obdobju zdravljenja je sledilo 24-tedensko za odmerek slepo obdobje in 168-tedensko obdobje odprtega zdravljenja. Najdaljše trajanje študije je bilo 216 tednov. Vsi bolniki so v za odmerek slepem obdobju in v obdobju odprtega zdravljenja prejemali zdravilo Cimzia. 264 preiskovancev (64,5 %) je zaključilo študijo v 216. tednu.

Odziv ACR

Bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia, so imeli statistično značilno višji odziv ACR 20 v

12. tednu in 24. tednu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p < 0,001). Delež odzivov ACR 20 je bil klinično pomembnem pri vsakem obisku od začetka zdravljenja do 24. tedna (nominalni p

≤0,001 pri vsakem obisku) pri skupini, ki je prejemala 200 mg zdravila Cimzia vsaka 2 tedna, in skupini, ki je prejemala 400 mg zdravila Cimzia vsake 4 tedne, v primerjavi s placebom.

Bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia , so imeli značilno izboljšanje v odzivu ACR 50 in odzivu ACR 70.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia (nominalna p-vrednost p<0,01), so v 12. tednu in

24. tednu opazili izboljšanje v parametrih periferne aktivnosti pri psoriatičnem artritisu (npr. število oteklih sklepov, število bolečih/občutljivih sklepov, daktilitis in entezitis).

Ključni rezultati glede učinkovitosti pri kliničnem preskušanju PsA001 so prikazani v Preglednici 11.

(a) Odmerjanje zdravila Cimzia vsaka 2 tedna po prejemanju polnilnega odmerka 400 mg na

začetku zdravljenja, drugi in četrti teden

(b) Odmerjanje zdravila Cimzia vsake 4 tedne po prejemanju polnilnega odmerka 400 mg na

začetku zdravljenja, drugi in četrti teden

(c) Bolniki, ki so imeli v izhodišču najmanj 3 % telesne površine prizadete s psoriazo

*p<0,01, zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom

**p<0,001, zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom

***p<0,001(nominalno), zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom

Rezultati so iz naključnega niza. Razlika med zdravljenima: zdravilo Cimzia 200 mg-placebo, zdravilo Cimzia 400 mg-placebo (in ustreza 95 % CI in p-vrednosti) je ocenjena z uporabo standardnega dvostranskega asimptotskega Waldovega testa.

Za bolnike, ki so zapustili zdravljenje ali so njihovi podatki pomanjkljivi, uporabljamo metodo imputacije manjkajočih podatkov (NRI – Non-responder Imputation).

Med 273 bolniki, ki so na začetku randomizirano prejemali 200 mg zdravila Cimzia vsaka 2 tedna ali 400 mg zdravila Cimzia vsake 4 tedne, jih je bilo 237 (86,8 %) v 48. tednu še vedno na isti terapiji. Od 138 bolnikov, ki je randomizirano prejemalo 200 mg zdravila Cimzia vsaka 2 tedna, jih je v 48. tednu 92 imelo odziv ACR 20, 68 odziv ACR 50 in 48 odziv ACR 70. Od 135 bolnikov, ki so randomizirano

prejemali 400 mg zdravila Cimzia 4 tedne, je 89 bolnikov imelo odziv ACR 20, 62 odziv ACR 50 in 41 odziv ACR 70. Med bolniki, ki so ostali v študiji, so odzivi ACR 20, ACR 50 in ACR 70 trajali do

216. tedna. Tako je bilo tudi z ostalimi parametri periferne aktivnosti (npr. število oteklih sklepov, število bolečih/občutljivih sklepov, daktilitis in entezitis).

Radiografski odziv

V PsA001 kliničnem preskušanju so radiografsko ocenili zaviranje napredovanja strukturnih poškodb, izraženo kot razliko v modificirani celotni Sharpovi oceni (mTSS - modified total Sharp score) in njenih komponent, oceno erozije (ES - erosion score) in oceno zožitve sklepne špranje (JSN - joint space narrowing score) v 24. tednu v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. Ocena mTSS je bila spremenjena za psoriatični artritis z dodatkom distalnih interfalangealnih sklepov rok. Zdravljenje z zdravilom Cimzia je v primerjavi s placebom v 24. tednu zaviralo radiografsko potrjeno napredovanje bolezni, kar je bilo izmerjeno kot sprememba glede na izhodišče pri celotni oceni mTSS (srednja vrednost ocene LS [±SE] je bila 0,28 [±0,07] v placebo skupini v primerjavi z 0,06 [± 0,06] pri vseh skupinah, ki so se zdravile z zdravilom Cimzia; p=0.007). Radiografsko potrjeno zaviranje napredovanja bolezni se je z zdravljenjem z zdravilom Cimzia ohranilo do 48. tedna v podskupini bolnikov z večjim tveganjem za radiografsko potrjeno napredovanje bolezni (bolniki z izhodiščno vrednostjo pri oceni mTSS > 6). Pri bolnikih, ki so ostali v študiji, je radiografsko ocenjeno zaviranje trajalo do 216. tedna.

Odziv v obliki fizične funkcije in z zdravstvenim stanjem povezani izidi

V kliničnem preskušanju PsA001 so v primerjavi s placebom bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia, poročali o značilnih izboljšanjih telesnih funkcij, ocenjeno z indeksom nezmožnosti na osnovi vprašalnika za oceno zdravstvenega stanja (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire – Disability Index), značilnih izboljšanjih bolečine, ocenjeno sPAAP, in značilnih izboljšanjih glede utrujenosti, določeno z lestvico za ocenjevanje utrujenosti (FAS - Fatigue Assessment Scale). V primerjavi s placebom so bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Cimzia, poročali o značilnih izboljšanjih kakovosti življenja v povezavi z zdravjem, ocenjeno z indeksom QOL za psoriatični artritis (PsAQoL) in na podlagi ocene telesne in duševne komponente SF-36. Poročali so tudi o značilnih izboljšanjih produktivnosti pri delu in v gospodinjstvu, ocenjeno z študijo o produktivnosti pri delu. Izboljšanje v vseh prej omenjenih izidih je trajalo do 216. tedna.

Psoriaza v plakih

Varnost in učinkovitost zdravila Cimzia so ocenili v dveh s placebom nadzorovanih študijah (CIMPASI-1 in CIMPASI-2) in eni s placebom in učinkovino nadzorovani študiji (CIMPACT), pri bolnikih ≥18 let z zmerno do hudo, vsaj 6-mesečno kronično psoriazo v plakih. Bolniki so imeli rezultat indeksa površine in izrazitosti psoriaze (PASI-Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12, vpletenost telesne površine (BSA-body surface area ) ≥ 10 %, zdravnikovo splošno oceno (PGA-

Physician Global Assessment) ≥ 3, in so bili kandidati za sistemsko zdravljenje in/ali fototerapijo in/ali kemofototerapijo. Bolniki, ki so bili 'primarno' neodzivni za vsako predhodno biološko zdravljenje (opredeljeno kot brez odziva v prvih 12 tednih zdravljenja), so bili iz študij faze III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 in CIMPACT) izključeni. Varnost in učinkovitost zdravila Cimzia so ocenili v primerjavi z etanerceptom v študiji CIMPACT.

V študijah CIMPASI-1 in CIMPASI-2 sta bila sočasna opazovana dogodka učinkovitosti delež bolnikov, ki so v 16. tednu dosegli PASI 75 in PGA "brez" ali "skoraj brez" (z zmanjšanjem od izhodišča za vsaj 2 točki). V študiji CIMPACT je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli PASI 75. PASI 75 in PGA v 16. tednu sta bila ključna sekundarna opazovana dogodka. PASI 90 v 16. tednu je bil ključen sekundarni opazovani dogodek v vseh

3 študijah.

V študiji CIMPASI-1 so ocenili 234 bolnikov in v študiji CIMPASI-2 227 bolnikov. V obeh študijah so bolnike randomizirali za prejemanje placeba ali zdravila Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna (po polnilnem odmerku zdravila Cimzia 400 mg na začetku zdravljenja, v 2. in 4. tednu) ali zdravila Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna. V 16. tednu so bolniki, randomizirani za zdravilo Cimzia, ki so dosegli odziv PASI 50, nadaljevali s prejemanjem zdravila Cimzia do 48. tedna z enakim randomiziranim odmerkom. Bolniki, ki so bili prvotno randomizirani za placebo, in so v 16. tednu dosegli odziv

PASI 50, ne pa tudi PASI 75, so prejemali zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna (s polnilnim

odmerkom zdravila Cimzia 400 mg v 16., 18. in 20. tednu). Bolniki z neustreznim odgovorom v

16. tednu (osebe, neodzivne pri PASI 50), so bili primerni za prejemanje zdravila Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna največ 128 tednov na odprti način.

V študiji CIMPACT so ocenili 559 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani za prejemanje placeba ali zdravila Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna (po polnilnem odmerku zdravila Cimzia 400 mg na začetku zdravljenja, v drugem in četrtem tednu), ali zdravila Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna do 16 tednov, ali etanercepta 50 mg dvakrat na teden do 12 tednov. Bolniki, prvotno randomizirani za prejemanje zdravila Cimzia, ki so v 16. tednu dosegli odziv PASI 75, so bili ponovno randomizirani na podlagi njihovega izvornega režima odmerjanja. Bolniki, ki so prejemali zdravilo Cimzia 200 mg vsaka

2 tedna, so bili ponovno randomizirani za zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna, zdravilo Cimzia 400 mg vsake 4 tedne ali placebo. Bolniki, ki so prejemali zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna, so bili ponovno randomizirani za zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna, zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna ali placebo. Bolniki so bili ocenjeni na dvojno slepi, s placebom nadzorovan način, do konca

48. tedna. Vse osebe, ki v 16. tednu niso dosegle odziva PASI 75, so vstopile v izhodni krak in so prejemale zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna največ 128 tednov na odprti način.

V vseh treh študijah je 48-tedenskemu za odmerek slepemu obdobju spremljanja sledilo 96-tedensko obdobje odprtega zdravljenja za bolnike, ki so imeli v 48. tednu odziv PASI 50. Vsi ti bolniki, vključno s tistimi, ki so prejemali zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna, so začeli z obdobjem odprtega zdravljenja z zdravilom Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna.

Bolniki so bili pretežno moški (64 %) in belci (94 %), s povprečno starostjo 45,7 let (18 do 80 let); med njimi je bilo 7,2 % starih ≥ 65 let. Med 850 bolniki, ki so bili v teh s placebom nadzorovanih študijah randomizirani za prejemanje placeba ali zdravila Cimzia, 29 % bolnikov predhodno še ni bilo zdravljenih s sistemsko terapijo za zdravljenje psoriaze. 47 % jih je predhodno prejemalo fototerapijo ali kemofototerapijo in 30 % je predhodno prejemalo biološka zdravila za zdravljenje psoriaze. Med 850 bolniki jih je 14 % prejemalo vsaj enega antagonista TNF, 13 % jih je prejemalo proti-IL-17 in

5 % jih je prejemalo proti-IL 12/23. Osemnajst odstotkov bolnikov je ob izhodišču poročalo o psoriatičnem artritisu v anamnezi. Povprečni rezultat PASI ob izhodišču je bil 20 in je bil v razponu od 12 do 69. Rezultat PGA ob izhodišču je bil v razponu od zmernega (70 %) do hudega (30 %).

Povprečni BSA ob izhodišču je bil 25 % in je bil v razponu od 10 % do 96 %.

Klinični odziv v 16. in 48. tednu

Ključni rezultati študij CIMPASI-1 in CIMPASI-2 so predstavljeni v Preglednici 12.

a) Zdravilo Cimzia 200 mg, uporabljeno vsaka 2 tedna po polnilnem odmerku 400 mg na začetku zdravljenja, v 2., 4. tednu.

b) Lestvica kategorije PGA 5. Uspeh zdravljenja "brez" (0) ali "skoraj brez" (1) je predstavljala odsotnost znakov psoriaze ali normalne do rožnato obarvane lezije, odsotnost odebeljenosti plaka in odsotnost ali minimalno fokalno luščenje.

* Zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom: p < 0,0001.

Stopnje odziva in vrednosti p za PASI in PGA so bile ocenjene na podlagi modela logistične regresije, kjer so bili manjkajoči podatki vstavljeni z multiplo imputacijo na podlagi metode MCMC. Osebe, ki so se prešle v izhodno skupino ali so prenehale sodelovati (zaradi nedoseganja odziva PASI 50) so bile obravnavane kot neodzivne osebe v 48. tednu.

Rezultati so iz randomiziranega niza.

Ključni rezultati preskušanja CIMPACT so predstavljeni v Preglednici 13.

a) Zdravilo Cimzia 200 mg, uporabljeno vsaka 2 tedna po polnilnem odmerku 400 mg na začetku zdravljenja, v 2., 4. tednu.

b) Lestvica kategorije PGA 5. Uspeh zdravljenja "brez" (0) ali "skoraj brez" (1) je predstavljala odsotnost znakov psoriaze ali normalne do rožnato obarvane lezije, odsotnost odebeljenosti plaka in odsotnostali minimalno fokalno luščenje.

* Zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom: p < 0,0001.

§ Zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna v primerjavi z etanerceptom 50 mg dvakrat na teden se je izkazalo za neinferiorno (razlika med etanerceptom in zdravilom Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna je bila 8,0 %, 95 % IZ -2,9,, 18,9, na podlagi predhodno opredeljene meje neinferiornosti 10 %).

§§ Zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna v primerjavi z etanerceptom 50 mg dvakrat na teden se je izkazalo za superiorno (p < 0,05).

** Zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom, p < 0,001. Stopnje odziva in vrednosti p na podlagi logističnega regresijskega modela.

Manjkajoči podatki so bili vstavljeni z multiplo imputacijo na podlagi metode MCMC. Rezultati so iz randomiziranega niza.

V vseh 3 študijah je bila stopnja odziva PASI 75 od 4. tedna naprej značilno večja za zdravilo Cimzia v primerjavi s placebom.

Oba odmerka zdravila Cimzia sta pokazala učinkovitost v primerjavi s placebom, ne glede na starost, spol, telesno maso, indeks telesne mase, trajanje psoriaze, predhodno zdravljenje s sistemskimi zdravili in predhodno zdravljenje z biološkimi zdravili.

Vzdrževanje odziva

V integrirani analizi študije CIMPASI-1 in CIMPASI-2, so bile med bolniki, ki so imeli v 16. tednu odziv PASI 75, in so prejemali zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna (n = 134 od 175 randomiziranih oseb) ali zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna (n = 132 od 186 randomiziranih oseb), stopnje vzdrževanja odziva v 48. tednu 98,0 % oz. 87,5 %. Med bolniki, ki so bili v 16. tednu brez ali skoraj brez PGA, in so prejemali zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna (n = 103 od 175) ali zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna (n = 95 od 186), je bila stopnja vzdrževanja odziva v 48. tednu 85,9 % oz.

84,3 %.

Po dodatnih 96 tednih odprtega zdravljenja (144. teden) je bilo ocenjeno vzdrževanje odziva. 21 %

vseh preiskovancev, ki so bili randomizirani za zdravilo, je izpadlo iz nadaljnjega spremljanja še pred

144. tednom. Približno 27 % preiskovancem, ki so zaključili študijo in so med 48. in 144. tednom začeli z odprtim zdravljenjem z zdravilom Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna, so odmerek zdravila Cimzia povečali na 400 mg vsaka 2 tedna za vzdrževanje odziva. V analizi, v kateri so bili vsi bolniki z neuspešnim zdravljenjem obravnavani kot neodzivne osebe, je bila med bolniki, ki so prejemali zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna za zadevni cilj študije, po dodatnih 96 tednih odprtega zdravljenja stopnja vzdrževanja odziva 84,5 % za bolnike, ki so imeli v 16. tednu odziv PASI 75, in 78,4 % za bolnike, ki so bili brez ali skoraj brez PGA. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna zdravljenja in ki so vstopili v obdobje odprtega zdravljenja z zdravilom Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna, je bila stopnja vzdrževanja odziva 84,7 % za bolnike, ki so imeli v 16. tednu odziv PASI 75, in 73,1 % za bolnike, ki so bili brez ali skoraj brez PGA.

Te stopnje odziva so temeljile na modelu logistične regresije, kjer so bili manjkajoči podatki vstavljeni za 48 ali 144 tednov z multiplo imputacijo (metoda MCMC) v kombiniraciji z NRI za neuspešna zdravljenja.

V študiji CIMPACT je bil med odzivnimi osebami PASI 75 v 16. tednu, ki so prejemale zdravilo

Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna in so bile ponovno randomizirane za zdravilo Cimzia 400 mg vsaka

2 tedna, zdravilo 200 mg vsaka 2 tedna ali placebo, večji odstotek odzivnih oseb PASI 75 v 48. tednu v skupinah z zdravilom Cimzia v primerjavi s placebom (98,0 %; 80,0 % oz. 36,0 %). Tudi med odzivnimi osebami PASI 75 v 16. tednu, ki so prejemale zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna in so bile ponovno randomizirane za zdravilo Cimzia 400 mg vsake 4 tedne, zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna ali placebo, je bil večji odstotek odzivnih oseb PASI 75 v 48. tednu v skupini z zdravilom Cimzia v primerjavi s placebom (88,6 %; 79,5 % oz. 45,5 %). Za neodzivne osebe so bili manjkajoči podatki vstavljeni.

Kakovost življenja / izidi po navedbi bolnikov

Statistično značilna izboljšanja od izhodišča do 16. tedna so se v primerjavi s placebom (CIMPASI-1 in CIMPASI-2) izkazala v dermatološkem indeksu kakovosti življenja (DLQI – Dermatology Life Quality Index). Povprečna znižanja (izboljšave) indeksa DLQI v 16. tednu od izhodišča so bila od -8,9 do -11,1 z zdravilom Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna, od -9,6 do -10,0 z zdravilom Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna v primerjavi z -2,9 do -3,3 za placebo.

Poleg tega je bilo v 16. tednu zdravljenje z zdravilom Cimzia povezano z večjim deležem bolnikov, ki so dosegli rezultat DLQI 0 ali 1 (zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna, 45,5 % oz. 50,6 %; zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna, 47,4 % oz. 46,2 %, v primerjavi s placebom, 5,9 % oz. 8,2 %).

Izboljšanja indeksa DLQI so se ohranila ali nekoliko znižala v 144. tednu.

Bolniki, zdravljeni z zdravilom Cimzia, so v primerjavi s placebom poročali o o večjih izboljšanjih, izmerjeno z bolnišnično lestvico tesnobe in depresije HADS-D (Hospital Anxiety and Depression Scale).

Imunogenost

Spodnji podatki kažejo odstotek bolnikov, katerih rezultati so bili obravnavani kot pozitivni za protitelesa proti certolizumab pegolu v testu ELISA in kasneje z občutljivejšo metodo, in so močno odvisni od občutljivosti in specifičnosti testa. Opažena incidenca pozitivnosti na protitelesa (vključno z nevtralizirajočimi protitelesi) v testu je močno odvisna od več dejavnikov, vključno z občutljivostjo in specifičnostjo testa, metodologijo testa, ravnanjem z vzorci, časom odvzema vzorcev, sočasno uporabljenimi zdravili in osnovno boleznijo. Zaradi tega je primerjava incidence protiteles proti certolizumab pegolu v študijah, opisanih spodaj, z incidenco protiteles v drugih študijah ali za druga zdravila lahko zavajajoča.

Revmatoidni artritis

V s placebom nadzorovanih preskušanjih pri revmatoidnem artritisu je bil skupen odstotek bolnikov, pri katerih so bila vsaj ob eni priložnosti prisotna protitelesa, 9,6 %. Pri približno eni tretjini bolnikov s prisotnimi protitelesi so imela le-ta nevtralizirajoči učinek in vitro. Bolniki, ki so se sočasno zdravili tudi z imunosupresivi (MTX), so imeli manjšo hitrost nastanka protiteles kot bolniki, ki se na začetku niso zdravili z imunosupresivi. Nastanek protiteles je bil povezan z znižano koncentracijo zdravila v plazmi, pri nekaterih bolnikih pa je imel za posledico zmanjšano učinkovitost.

V dveh dolgoročnih (do 5 let izpostavljenosti) odprtih študijah je bil procent vseh bolnikov s protitelesi proti zdravilu Cimzia, ki so jih izmerili vsaj enkrat, 13 % (8,4 % vseh bolnikov je imelo prehodno tvorbo protiteles in 4,7 % jih je imelo trajno tvorbo protiteles proti zdravilu Cimzia). Skupni odstotek bolnikov, ki so bili pozitivni na protitelesa in se jim je trajno zmanjševala koncentracija učinkovine v plazmi, je bil ocenjen na 9,1 %. Podobno kot pri s placebom nadzorovanih študijah so bili pozitivni rezultati na protitelesa povezani z zmanjšano učinkovitostjo pri nekaterih bolnikih.

Farmakodinamski model, oblikovan na osnovi rezultatov študije faze III, predvideva, da se pri približno 15 % bolnikov v 6 mesecih ob priporočenem režimu odmerjanja (200 mg enkrat na dva tedna po udarnem odmerku) brez sočasnega zdravljenja z MTX razvijejo protitelesa. To število se zmanjšuje s povečanjem odmerkov sočasno apliciranega MTX. Ti podatki se v razumni meri skladajo z dobljenimi podatki.

Psoriatični artritis

Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom je bil v fazi III s placebom nadzorovanega preskušanja celotni delež bolnikov s protitelesi proti zdravilu Cimzia, ki so bila detektirana vsaj enkrat do 24. tedna, 11,7 %.

Nastanek protiteles je bil povezan z znižano koncentracijo učinkovine v plazmi.

Tekom študije (do 4 let izpostavljenosti) je bil celotni delež bolnikov, pri katerih so odkrili protitelesa proti zdravilu Cimzia vsaj v enem primeru, 17,3 % (8,7 % je imelo prehoden nastanek protiteles in dodatnih 8,7 % je imelo vztrajno nastajanje protiteles proti zdravilu Cimzia). Celotni delež bolnikov, ki so bili pozitivni za protitelesa z vztrajnim zmanjšanjem plazemske koncentracije učinkovine, je bil ocenjen na 11,5 %.

Psoriaza v plakih

V s placebom in učinkovino nadzorovanih študijah faze III je bil odstotek bolnikov, ki so bili pozitivni za protitelesa proti zdravilu Cimzia ob vsaj eni priložnosti med zdravljenjem do 48. tedna, 8,3 % (22/265) za zdravilo Cimzia 400 mg vsaka 2 tedna in 19,2 % (54/281) za zdravilo Cimzia 200 mg vsaka 2 tedna. V študiji CIMPASI-1 in CIMPASI-2 je bilo šestdeset bolnikov pozitivnih na protitelesa, med njimi je bilo pri 27 možno oceniti nevtralizirajoča protitelesa in so imeli pozitiven rezultat testa. Prvi pojav pozitivnosti na protitelesa v obdobju odprtega zdravljenja so opazili pri 2,8 % (19/668) bolnikov. Pozitivnost na protitelesa je bila povezana z znižanimi koncentracijami zdravila v plazmi in pri nekaterih bolnikih z zmanjšano učinkovitostjo.

Aksialni spondiloartritis

AS001

Pri bolnikih z aksialnim spondiloartritisom (podskupine z ankilozirajočim spondilitisom in neradiografskim aksialnim spondiloartritisom) je bil v fazi III s placebom nadzorovanega preskušanja AS001 celotni delež bolnikov s protitelesi proti zdravilu Cimzia, ki so bila detektirana vsaj enkrat do

24. tedna, 4,4 %. Nastanek protiteles je bil povezan z znižano koncentracijo učinkovine v plazmi.

Tekom študije (do 192 tednov) je bil celotni delež bolnikov, pri katerih so odkrili protitelesa proti zdravilu Cimzia vsaj v enem primeru, 9,6 % (4,8 % je imelo prehodno nastajanje protiteles in dodatnih 4,8 % je imelo vztrajno nastajanje protiteles proti zdravilu Cimzia). Celotni delež bolnikov, ki so bili pozitivni za protitelesa z vztrajnim zmanjšanjem plazemske koncentracije učinkovine, je bilo ocenjeno na 6,8 %.

AS0006 in C-OPTIMISE

Občutljivejši test, odporen na zdravilo, so prvič uporabili v študiji AS0006 (in kasneje tudi v študiji C-OPTIMISE); rezultat je bil večji delež vzorcev z merljivimi protitelesi proti zdravilu Cimzia in s tem večja incidenca bolnikov, ki so bili razvrščeni kot pozitivni na protitelesa. V študiji AS0006 je

bila skupna incidenca bolnikov, ki so bili pozitivni na protitelesa proti zdravilu Cimzia, 97 % (248/255 bolnikov) do 52. tedna zdravljenja. Samo najvišji titri so bili povezani z znižanimi koncentracijami zdravila Cimzia v plazmi, vendar ni bilo opaženega vpliva na učinkovitost. Podobne rezultate v zvezi s protitelesi proti zdravilu Cimzia so opazili v študiji C-OPTIMISE. Rezultati iz študije C-OPTIMISE kažejo tudi, da zmanjšanje odmerka zdravila Cimzia na 200 mg vsake 4 tedne ni spremenilo izida imunogenosti.

Okoli 22 % bolnikov (54/248) v študiji AS0006, ki so bili kadar koli pozitivni na protitelesa proti zdravilu Cimzia, je imelo protitelesa, ki so bila razvrščena kot nevtralizirajoča. Nevtralizirajočega statusa protiteles v študiji C-OPTIMISE niso ocenili.

Koncentracije certolizumab pegola v plazmi so bile v veliki meri sorazmerne z velikostjo odmerka. Farmakokinetika, opažena pri bolnikih z revmatoidnim artritisom in psoriazo je bila skladna s farmakokinetiko pri zdravih osebah.

Absorpcija

Po subkutani aplikaciji doseže certolizumab pegol največje plazemske koncentracije med 54 in 171 urami po injiciranju. Po subkutani aplikaciji je biološka uporabnost (F) certolizumab pegola v primerjavi z intravensko aplikacijo približno 80 % (območje med 76 % in 88 %).

Porazdelitev

V populacijski farmakokinetični analizi bolnikov z revmatoidnim artritisom je bil navidezni volumen porazdelitve (V/F) ocenjen na 8.01 l in pri 4,71 l v analizi populacijske farmakokinetike bolnikov s psoriazo v plakih.

Biotransformacija in izločanje

Pegilacija, kovalentna vezava polimerov polietilenglikola (PEG) na peptide, zakasni izločanje teh spojin iz krvnega obtoka prek različnih mehanizmov, vključno z zmanjšanjem ledvičnega očistka, proteolize in imunogenosti. Certolizumab pegol je fragment protitelesa Fab’, ki je za podaljšanje razpolovne dobe končne plazemske eliminacije konjugiran s PEG. Končna razpolovna doba faze eliminacije (t^1/2) je bila pri vseh preskušenih odmerkih približno 14 dni.

Očistek po subkutanem odmerjanju je bil v populacijski farmakokinetični analizi bolnikov z revmatoidnim artritisom ocenjen na 21,0 ml/h s 30,8 % variabilnostjo med preiskovanci (CV, coefficient of variation) in 22,0 % variabilnostjo med poskusi. Pri ocenjevanju s prej omenjeno metodo ELISA prisotnost protiteles proti certolizumab pegolu vodi do približno trikratnega povečanja očistka. Pri bolnikih z RA, ki tehtata 40 kg oz. 120 kg, je očistek v primerjavi z bolnikom, ki tehta

70 kg, za 29 % nižji oz. 38 % višji. Očistek po subkutanem dajanju bolnikom s psoriazo je bil 14 ml/h

z 22,2 % razlikami med osebami (CV).

Fragment protitelesa Fab' vsebuje beljakovinske spojine in naj bi se s pomočjo proteolize razgradil do peptidov in aminokislin. Dekonjugirana komponenta PEG se hitro izloči iz plazme, nato pa v neznani količini iz telesa preko ledvic.

Posebne populacije

Motnje v delovanju ledvic

Za oceno učinka motenj v delovanju ledvic na farmakokinetiko certolizumab pegola ali njegove frakcije PEG niso bile izvedene specifične klinične študije. Vendar pa populacijska farmaokinetična analiza oseb z blagimi motnjami v delovanju ledvic ni pokazala nobenega učinka na očistek kreatinina. Za priporočilo o odmerjanju pri zmernih in hudih motnjah v delovanju ledvic ni zadostnih podatkov. Pričakovati je, da je farmakokinetika frakcije PEG certolizumab pegola odvisna od delovanja ledvic, vendar pa pri motnjah v delovanju ledvic ni bila ocenjena.

Motnje v delovanju jeter

Specifične klinične študije za oceno učinka motenj v delovanju jeter na farmakokinetiko certolizumab pegola niso bile izvedene.

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Specifične klinične študije pri starejših bolnikih niso bile izvedene, vendar pa v populacijski farmakokinetični analizi bolnikov z revmatoidnim artritisom, v kateri je bilo 78 oseb (13,2 % populacije) starih 65 let in več, najstarejši pa 83 let, niso opazili učinka starosti na farmakokinetiko. Učinka starosti v analizi populacijske farmakokinetike pri odraslih bolnikih s psoriazo v plakih niso opazili.

Nosečnost

V klinični študiji je 21 žensk med nosečnostjo in vsaj 13 tednov po porodu prejemalo zdravilo Cimzia v vzdrževalnem odmerku 200 mg ali 400 mg vsaka 2 tedna ali 400 mg vsake 4 tedne (glejte

poglavje 4.6).

Na osnovi populacijskega farmakokinetičnega modeliranja je bila mediana sistemske izpostavljenosti zdravilu Cimzia za preučevane režime odmerjanja ocenjena na vrednost, ki je za 22 % (AUC) oz.

36 % (Cmin) nižja med nosečnostjo (največje znižanje je bilo opaženo v tretjem trimesečju) v primerjavi z obdobjem po porodu oz. v primerjavi z nenosečimi posameznicami.

Čeprav so bile plazemske koncentracije certolizumab pegola nižje med nosečnostjo v primerjavi z obdobjem po porodu, so bile še vedno znotraj razpona koncentracij, opaženih pri nenosečih odraslih bolnicah s psoriazo, axSpA in revmatoidnim artitisom.

Spol

Učinka spola na farmakokinetiko certolizumab pegola niso opazili. Ker se pri manjši telesni teži zmanjša tudi očistek, je lahko pri ženskah na splošno sistemska izpostavljenost certolizumab pegolu do določene mere večja.

Razmerje med farmakokinetiko in farmakodinamiko

Na podlagi podatkov iz kliničnih preskušanj faze II in faze III pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, je bilo razmerje med izpostavljenostjo in odzivom ugotovljeno med povprečnimi koncentracijami certolizumab pegola v plazmi med intervalom odmerjanja (C^avg) in učinkovitostjo (definicija odzivne osebe ACR 20. Značilna vrednost C^avg, s katero dosežemo polovico maksimalne verjetnosti odziva ACR 20 (EC50), je bila 17 µg/ml (95 % interval zaupanja: 10-23 µg/ml). Podobno je bilo na podlagi kliničnih preskušanj faze III pri bolnikih s psoriazo, razmerje med izpostavljenostjo in odzivom ugotovljeno med povprečnimi koncentracijami certolizumab pegola v plazmi in PASI z EC90

11,1 µg/ml.

natrijev acetat natrijev klorid voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti.

Glejte tudi poglavje 6.4 glede roka uporabnosti za shranjevanje pri sobni temperaturi do 25 °C.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Napolnjene injekcijske brizge se lahko shranjujejo pri sobni temperaturi (do 25 °C) največ 10 dni in zaščitene pred svetlobo. Po koncu tega obdobja je treba napolnjene injekcijske brizge uporabiti ali zavreči.

Ena napolnjena injekcijska brizga (steklo vrste I) z bromobutilnim gumijastim zamaškom in zaporko, ki vsebuje 200 mg certolizumab pegola. Ščitnik igle je izdelan iz stiren-butadienske gume, ki vsebuje derivat naravnega lateksa (glejte poglavje 4.4).

Na voljo je pakiranje z 2 napolnjenima injekcijskima brizgama in 2 alkoholnima zložencema. Večkratno pakiranje s 6 (3 pakiranja po 2) napolnjenimi injekcijskimi brizgami in 6 (3 pakiranja po 2) alkoholnimi zloženci.

Večkratno pakiranje z 10 (5 pakiranj po 2) napolnjenimi injekcijskimi brizgami in 10 (5 pakiranj po 2) alkoholnimi zloženci.Na voljo je pakiranje z 2 napolnjenima injekcijskima brizgama z varovalom za iglo in 2 alkoholnima zložencema (uporablja ga lahko samo zdravstveno osebje).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Obsežna navodila za pripravo in uporabo zdravila Cimzia v obliki napolnjene injekcijske brizge so podana v navodilu za uporabo.

Zdravilo je namenjeno samo enkratni uporabi.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.