INTEGRILIN 2 mg/ml raztopina za injiciranje

Zdravilo INTEGRILIN je namenjeno uporabi z acetilsalicilno kislino in nefrakcioniranim heparinom.

Zdravilo INTEGRILIN je indicirano za preprečevanje zgodnjega miokardnega infarkta pri odraslih z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v elektrokardiogramu (EKG), ki so imeli zadnji napad bolečine v prsih v preteklih 24 urah ter imajo EKG spremembe, zvišano koncentracijo srčnih encimov ali oboje.

Verjetnost, da bo zdravljenje z zdravilom INTEGRILIN koristilo bolniku, je največja pri bolnikih z velikim tveganjem za nastanek miokardnega infarkta v prvih 3 do 4 dneh po pojavu akutnih simptomov angine pektoris. Mednje sodijo na primer tudi vsi bolniki, pri katerih bo verjetno opravljena zgodnja PTCA (Perkutana Transluminalna Koronarna Angioplastika) (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo je namenjeno le bolnišnični uporabi. Dajati ga morajo specialisti z izkušnjami na področju

zdravljenja akutnih koronarnih sindromov.

Raztopino za injiciranje INTEGRILIN morate uporabljati skupaj z raztopino za infundiranje INTEGRILIN.

Sočasna uporaba heparina je priporočljiva, če zanj ni kontraindikacij, npr. anamneze o trombocitopeniji, povezani z uporabo heparina, (glejte "Uporaba heparina", poglavje 4.4). Zdravilo INTEGRILIN je namenjeno tudi za sočasno uporabo z acetilsalicilno kislino, ker je del standardne sheme vodenja bolnikov z akutnim koronarnim sindromom, če zanj ni kontraindikacij.

Odmerjanje

Odrasli (starost ≥ 18 let) z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v EKG

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Priporočeni odmerek je intravenski bolus 180 mikrogramov/kg čimprej po diagnozi. Zdravljenje naj se nadaljuje s kontinuirano infuzijo 2 mikrograma/kg/min do 72 ur, bodisi do začetka koronarnega premostitvenega posega (CABG – Coronary Artery Bypass Graft) ali do odpusta iz bolnišnice (karkoli nastopi prej). Če je med zdravljenjem z eptifibatidom opravljen perkutani koronarni poseg (PCI - Percutaneous Coronary Intervention), morate nato z infuzijo nadaljevati še 20 do 24 ur po perkutanem koronarnem posegu; povprečno najdaljše skupno trajanje zdravljenja je 96 ur.

Urgentno ali polurgentno kirurško zdravljenje

Če bolnik med zdravljenjem z eptifibatidom potrebuje nujno ali urgentno operacijo na srcu, nemudoma prekinite infuzijo. Če pa potrebuje polurgentno operacijo, morate infuzijo eptifibatida ustaviti dovolj zgodaj, da še omogočite normalizacijo delovanja trombocitov.

Jetrna okvara

Izkušnje pri bolnikih z jetrno okvaro so zelo skope. Če bi bila pri takšnem bolniku lahko prizadeta tudi koagulacija, morate zdravilo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.3, protrombinski čas). Zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih s klinično pomembno jetrno okvaro.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek ≥ 30 - < 50 ml/min) morate uporabiti intravenski bolus v odmerku 180 mikrogramov/kg, ki mu nato sledi kontinuirana infuzija v odmerku

1.0 mikrogram/kg/min ves čas trajanja zdravljenja. To priporočilo temelji na farmakodinamičnih in farmakokinetičnih podatkih. Vendar klinični dokazi, ki so na voljo, ne morejo potrditi, da takšna prilagoditev odmerka ohrani koristi (glejte poglavje 5.1). Uporaba pri bolnikih s hujšo ledvično okvaro je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.

Z zdravilom INTEGRILIN ne smete zdraviti bolnikov z/s:

• preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1;

• znaki krvavitve v prebavilih, obilno krvavitvijo v sečilih ali spolnih organih ali kako drugo

  aktivno nenormalno krvavitvijo, ki nastopi v zadnjih 30 dneh pred zdravljenjem;

• anamnezo možganske kapi v zadnjih 30 dneh ali anamnezo hemoragične kapi kadarkoli;

• znano anamnezo intrakranialne bolezni (neoplazme, arteriovenske malformacije, anevrizme);

• večjo operacijo ali hujšo poškodbo v zadnjih 6 tednih;

• hemoragično diatezo v anamnezi;

• trombocitopenijo (< 100.000 celic/mm³);

• protrombinskim časom > 1,2-krat večjim od kontrolne vrednosti ali mednarodnim

  normaliziranim količnikom (INR) ≥ 2,0;

• hudo hipertenzijo (sistolični krvni tlak > 200 mm Hg ali diastolični krvni tlak > 110 mmHg ob antihipertenzivnem zdravljenju);

• hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) ali odvisnost od dialize;

• klinično pomembno jetrno okvaro;

• sočasno ali predvideno uporabo kakega drugega parenteralnega zaviralca glikoproteina (GP) IIb/IIIa.

Krvavitve

Zdravilo INTEGRILIN je antitrombotično zdravilo, ki deluje tako, da zavira agregacijo trombocitov. Bolnika morate torej med zdravljenjem skrbno spremljati, da odkrijete znake krvavitve (glejte poglavje 4.8). Nevarnost za krvavitve je lahko večja pri ženskah, starejših bolnikih, bolnikih z majhno

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

telesno maso ali z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek ≥ 30 - < 50 ml/min). Takšne bolnike morate skrbno spremljati zaradi možnih krvavitev.

Večje tveganje krvavitev se lahko pojavi tudi pri bolnikih, ki prejmejo zdravilo INTEGRILIN zgodaj (npr. ob postavitvi diagnoze), v primerjavi s tistimi, ki ga prejmejo tik pred perkutanim koronarnim posegom, kot je pokazala študija Early ACS. V nasprotju z odmerjanjem, odobrenim v EU, so vsi bolniki v tej študiji pred infundiranjem dobili dvojni bolus (glejte poglavje 5.1).

Krvavitve se najpogosteje pojavijo na mestu arterijskega dostopa pri bolnikih, pri katerih izvajamo perkutani arterijski poseg. Skrbno morate opazovati vsa možna mesta krvavitve, (npr. mesto vstavitve katetra, arterijska, venska ali igelna vbodna mesta, mesta vrezov; prebavila, sečila in spolne organe). Skrbno preglejte tudi druga možna mesta krvavitev, npr. osrednje in periferno živčevje ter retroperitonealni prostor.

Ker zdravilo INTEGRILIN zavira agregacijo trombocitov, je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo, vključno s tiklopidinom, klopidogrelom, trombolitiki, peroralnimi antikoagulanti, raztopinami dekstrana, adenozinom, sulfinpirazonom, prostaciklinom, nesteroidnimi protivnetnimi zdravili ali dipiridamolom (glejte poglavje 4.5).

Izkušenj s sočasno uporabo nizkomolekularnih heparinov in zdravila INTEGRILIN ni.

Terapevtske izkušnje z uporabo zdravila INTEGRILIN so skope pri bolnikih, pri katerih je praviloma indicirano trombolitično zdravljenje (npr. tistih z akutnim transmuralnim miokardnim infarktom z novimi patološkimi zobci Q, zvišanjem spojnice ST ali levokračnim blokom v EKG). Uporaba zdravila INTEGRILIN pri takšnih bolnikih torej ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Infuzijo zdravila INTEGRILIN morate nemudoma ustaviti, če nastopijo okoliščine, ki zahtevajo trombolitično zdravljenje, če mora bolnik na nujen koronarni premostitveni poseg ali če potrebuje intraaortno balonsko črpalko.

Če se pojavi hujša krvavitev, ki je ni mogoče obvladati s pritiskom, morate nemudoma ustaviti infuzijo zdravila INTEGRILIN in morebitno sočasno uporabo nefrakcioniranega heparina.

Posegi na arterijah

Med zdravljenjem z eptifibatidom se znatno poveča pogostnost krvavitev, zlasti v predelu femoralne arterije, kjer se vstavi vodilo katetra. Pazite, da boste prebodli le sprednjo steno femoralne arterije. Vodilo katetra lahko vzamete iz arterije, ko se koagulacija normalizira (t.j. ko je aktivirani čas strjevanja (AČS) manjši od 180 sekund; ponavadi 2 do 6 ur po ukinitvi heparina). Po odstranitvi uvajalnega vodila morate zagotoviti skrbno hemostazo z natančnim spremljanjem bolnika.

Trombocitopenija in imunogenost, povezani z zaviralci GP IIb/IIIa

Zdravilo INTEGRILIN zavira agregacijo trombocitov, ni pa videti, da bi vplival na njihovo življenjsko dobo. V kliničnih raziskavah je bila pri bolnikih, zdravljenih z eptifibatidom, incidenca trombocitopenije majhna in podobna kot pri tistih, ki so prejemali placebo. Pri uporabi eptifibatida v obdobju trženja so opažali trombocitopenijo, vključno z akutno hudo trombocitopenijo (glejte poglavje 4.8).

Mehanizem - imunski in/ali neimunski - po katerem lahko eptifibatid povzroči trombocitopenijo, ni povsem pojasnjen. Vendar je bilo zdravljenje z eptifibatidom povezano s protitelesi, ki prepoznajo z eptifibatidom zasedeni GPIIb/IIIa, in to kaže na imunski mehanizem. Trombocitopenijo, ki se pojavi po prvi izpostavljenosti zaviralcu GPIIb/IIIa, je mogoče pojasniti s tem, da so protitelesa pri nekaterih zdravih osebah naravno prisotna .

Ker je lahko tako ponavljajoča se izpostavljenost kateremukoli ligandomimetiku GP IIb/IIIa (npr. abciksimabu ali eptifibatidu) kot prva izpostavljenost zaviralcu GP IIb/IIIa povezana z imunskimi trombocitopeničnimi odzivi, so potrebne kontrole: število trombocitov morate spremljati pred

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

zdravljenjem in v roku 6 ur po dajanju zdravila, potem pa najmanj enkrat na dan v času zdravljenja in

tudi takoj ob pojavu kliničnih znakov nepričakovane nagnjenosti h krvavitvam.

Če se pojavi potrjeno zmanjšanje števila trombocitov na < 100.000 celic/mm³, ali akutna izrazita trombocitopenija, je treba nemudoma prekiniti uporabo zdravil, za katere je znano ali se domneva, da učinkujejo trombocitopenično, vključno z eptifibatidom, heparinom in klopidogrelom. Odločitev za dajanje transfuzije trombocitov mora temeljiti na klinični presoji posameznega primera. Ni podatkov o uporabi zdravila INTEGRILIN pri bolnikih, ki so že imeli imunsko trombocitopenijo zaradi prejemanja drugih parenteralnih zaviralcev GP IIb/IIIa. Zato eptifibatida ni priporočljivo uporabiti pri bolnikih, ki so predhodno imeli imunsko trombocitopenijo med uporabo zaviralcev GP IIb/IIIa, vključno z eptifibatidom.

Uporaba heparina

Uporaba heparina je priporočljiva le, če zanj ni kontraindikacij (npr. trombocitopenija v anamnezi v

povezavi z uporabo heparina).

Bolniki z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v EKG: Za bolnike, s telesno maso ≥ 70 kg, je priporočen bolusni odmerek 5.000 enot, ki naj mu sledi stalna intravenska infuzija 1.000 enot/h. Če pa je bolnikova telesna masa < 70 kg, uporabite bolusni odmerek 60 enot/kg, ki naj mu sledi infuzija 12 enot/kg/h. Spremljajte aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) in ga ohranjajte med 50 in 70 sekundami. Pri vrednostih nad 70 sekund je lahko povečana nevarnost krvavitev.

Če je predviden perkutani koronarni poseg pri bolnikih z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v EKG, spremljajte aktivirani čas strjevanja krvi (AČS) in ga ohranjajte med 300 in 350 sekundami. Če AČS preseže 300 sekund, morate prenehati z dajanjem heparina in ga ne smete ponovno uporabiti, dokler AČS ne pade pod 300 sekund.

Spremljanje laboratorijskih vrednosti

Za ugotavljanje obstoječih motenj hemostaze je pred začetkom infuzije zdravila INTEGRILIN priporočljivo opraviti naslednje laboratorijske preiskave: določanje protrombinskega časa (PČ) in aPTČ, kreatinina v serumu, števila trombocitov ter koncentracije hemoglobina in hematokrita.

Hemoglobin, hematokrit in število trombocitov morate spremljati tudi v prvih 6 urah po začetku zdravljenja, nato pa vsaj enkrat na dan ves čas zdravljenja ali pa še pogosteje, če pride do znakov občutnega zmanjšanja. Če se število trombocitov zmanjša pod 100.000 celic/mm³, bodo potrebne dodatne določitve števila trombocitov, da izključite psevdotrombocitopenijo. Ukinite uporabo nefrakcioniranega heparina. Pri bolnikih, ki so imeli perkutani koronarni poseg, merite tudi AČS.

Natrij

To zdravilo vsebuje 13,8 mg natrija na 10 ml vialo, kar je enako 0,69 % največjega dnevnega vnosa natrija za odraslo osebo, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Varfarin in dipiridamol

Pri sočasni uporabi z varfarinom in dipiridamolom ni bilo videti, da bi zdravilo INTEGRILIN povečalo tveganje za pojav večjih ali manjših krvavitev. Tudi pri z zdravilom INTEGRILIN zdravljenih bolnikih, ki so imeli protrombinski čas (PČ) > 14,5 sekund in so sočasno prejemali varfarin, ni kazalo, da bi bili bolj ogroženi zaradi krvavitev.

Zdravilo INTEGRILIN in trombolitična zdravila

Podatki o uporabi zdravila INTEGRILIN pri bolnikih, zdravljenih s trombolitičnimi zdravili, so omejeni. Niti v raziskavi perkutanih koronarnih posegov niti v raziskavi akutnega miokardnega infarkta ni bilo enotnih dokazov, da bi eptifibatid povečal tveganje za pojav večjih ali manjših krvavitev v povezavi z uporabo aktivatorja tkivnega plazminogena. V raziskavi akutnega miokardnega infarkta je kazalo, da eptifibatid poveča tveganje za krvavitve pri sočasni uporabi s streptokinazo. V raziskavi akutnega miokardnega infarkta z dvigom spojnice ST je prišlo pri sočasni aplikaciji

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

znižanega odmerka tenekteplaze in eptifibatida, v primerjavi s sočasno aplikacijo placeba in

eptifibatida, do signifikantnega povečanja tveganja za večje in manjše krvavitve.

V raziskavi akutnega miokardnega infarkta, ki je zajela 181 bolnikov, so eptifibatid (v shemah z uporabo bolusne injekcije do 180 mikrogramov/kg, ki ji je sledila infuzija do 2 mikrograma/kg/min v trajanju do 72 ur) uporabili sočasno s streptokinazo (1,5 milijona enot v 60 minutah). Pri največjih proučenih hitrostih infundiranja (1,3 mikrograma/kg/min in 2,0 mikrograma/kg/min) je bila incidenca krvavitev in transfuzij pri sočasni uporabi eptifibatida večja kot pri uporabi same streptokinaze.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi eptifibatida pri nosečnicah.

Študije na živalih ne zadostujejo za oceno vpliva na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali

postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Možnost tveganja za ljudi ni znano.

Zdravila INTEGRILIN ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Ni znano, ali se pri človeku eptifibatid izloča v materino mleko, zato priporočamo prekinitev dojenja v času zdravljenja.

Podatek ni potreben, ker je zdravilo INTEGRILIN namenjeno samo zdravljenju hospitaliziranih bolnikov.

Večina neželenih učinkov, ki so jih imeli bolniki, zdravljeni z eptifibatidom, je bila praviloma povezana s krvavitvami ali kardiovaskularnimi pojavi, ki so v tej populaciji bolnikov tudi sicer pogosti.

Klinične raziskave

Vir podatkov za ugotovitev pogostnosti neželenih učinkov sta dve klinični študiji III. faze (PURSUIT

in ESPRIT). Na kratko sta opisani spodaj.

PURSUIT: To je bilo randomizirano, dvojno slepo ocenjevanje učinkovitosti in varnosti zdravila Integrilin v primerjavi s placebom za zmanjšanje umrljivosti in (ponovnega) miokardnega infarkta pri bolnikih z nestabilno angino pektoris ali miokardnim infarktom brez zobca Q v EKG.

ESPRIT: To je bila dvojno slepa, multicentrična, randomizirana, s placebom kontrolirana študija vzporednih skupin za oceno varnosti in učinkovitosti zdravljenja z eptifibatidom pri bolnikih s predvideno neurgentno perkutano koronarno intervencijo (PCI) z namestitvijo žilne opornice.

V študiji PURSUIT so od odpusta iz bolnišnice do pregleda 30. dan beležili krvavitvene in nekrvavitvene dogodke. V študiji ESPRIT so krvavitvene dogodke zabeležili po 48 urah, nekrvavitvene pa po 30 dneh. V obeh študijah, PURSUIT in ESPRIT, so bila za razvrstitev incidence večjih in manjših krvavitev uporabljena merila TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), toda v študiji PURSUIT so podatke zbirali 30 dni, v ESPRIT pa v 48 urah oz. do odpusta iz bolnišnice, kar od tega dvojega je bilo prej.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000). To so absolutne zabeležene pogostnosti, neupoštevaje deleže pri

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

placebu. V primeru, da so bili podatki na voljo tako iz študije PURSUIT kot ESPRIT, je bila za razvrstitev pogostnosti neželenega učinka za vsak posamezen neželen učinek uporabljena največja zabeležena incidenca.

Opozorilo: vzročnost ni bila ugotovljena za vse neželene učinke.

Zastoj srca, kongestivno srčno popuščanje, atrijska fibrilacija, hipotenzija in šok, pogosto zabeleženi dogodki v študiji PURSUIT, so bili povezani z osnovno boleznijo.

Uporabo eptifibatida spremlja večja pogostnost večjih in manjših krvavitev, razvrščenih po merilih raziskovalne skupine TIMI. V priporočenem terapevtskem odmerku, uporabljanem v študiji PURSUIT, ki je zajelo skoraj 11.000 bolnikov, so bile krvavitve med zdravljenjem z eptifibatidom najpogostejši zaplet. Najpogostejši krvavitveni zapleti so bili povezani z invazivnimi postopki na srcu (obvodom koronarne arterije ali na dostopu v stegensko arterijo).

Kot manjše krvavitve so bile v študiji PURSUIT opredeljene spontana močna hematurija, spontana hematemeza, opažena izguba krvi z znižanjem hemoglobina za več kot 3 g/dl, ali znižanje hemoglobina za več kot 4 g/dl brez opaženega mesta krvavitve. Manjše krvavitve so bile v tej študiji med zdravljenjem z zdravilom Integrilin zelo pogost zaplet (> 1/10 ali 13,1 % za zdravilo Integrilin v primerjavi s 7,6 % za placebo). Krvavitve so bile pogostejše pri bolnikih, ki so med perkutano koronarno intervencijo sočasno dobivali heparin, če je AČS presegal 350 sekund (glejte poglavje 4.4, Uporaba heparina).

Kot večje krvavitve so bile v študiji PURSUIT opredeljene intrakranialna krvavitev ali zmanjšanje koncentracije hemoglobina za več kot 5 g/dl. Tudi večje krvavitve so bile v študiji PURSUIT zelo pogoste in pogosteje opisane med zdravljenjem z zdravilom Integrilin kot s placebom (> 1/10 ali 10,8 % v primerjavi z 9,3 %), a niso bile pogoste pri veliki večini bolnikov, pri katerih ni bil narejen obvod koronarne arterije v 30 dneh od vključitve v študijo. Pri bolnikih z obvodom koronarne arterije incidenca krvavitev med uporabo zdravila Integrilin ni bila večja kot med uporabo placeba. V podskupini bolnikov, ki so jim naredili perkutano koronarno intervencijo, so bile večje krvavitve pogoste: pojavile so se pri 9,7 % zdravljenih z zdravilom Integrilin in 4,6 % prejemnikov placeba.

Incidenca hudih ali smrtno nevarnih krvavitev je bila med uporabo zdravila Integrilin 1,9 % in med uporabo placeba 1,1 %. Zdravljenje z zdravilom Integrilin je zmerno povečalo potrebo po transfuzijah krvi (11,8 % v primerjavi z 9,3 % pri placebu).

Spremembe med zdravljenjem z eptifibatidom nastanejo zaradi njegovega znanega farmakološkega delovanja, tj. zavrtja agregacije trombocitov. Spremembe laboratorijskih parametrov, povezanih s strjevanjem krvi (npr. časa krvavitve), so pogoste in pričakovane. Sicer pa med bolniki, zdravljenimi z eptifibatidom, in tistimi, ki so dobivali placebo, ni bilo očitnih razlik v testih delovanja jeter (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalna fosfataza) ali ledvic (kreatinin v serumu, sečnina).

Izkušnje po pridobitvi dovoljenja za promet

Zdravilo nima veā dovoljenja za promet

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Izkušnje s prevelikim odmerjanjem eptifibatida pri človeku so izredno skope. Pri pomotoma uporabljenih velikih bolusnih odmerkih, hitrih infuzijah, prijavljenih kot preveliko odmerjanje ali pri velikih kumulativnih odmerkih ni bilo znakov hudih neželenih učinkov. V študiji PURSUIT je bilo 9 bolnikov takih, ki so prejeli bolusni in/ali infuzijski odmerek, ki je bil več kot dvakrat večji od priporočenega odmerka, oz. ki so jih raziskovalci označili kot prejemnike prevelikega odmerka.

Noben od teh bolnikov ni imel čezmerne krvavitve, le pri enem pa so poročali o zmerni krvavitvi med

koronarno premostitveno operacijo. Noben bolnik ni imel intrakranialne krvavitve.

Preveliko odmerjanje eptifibatida bi lahko povzročilo krvavitve. Zaradi kratkega razpolovnega časa in hitrega očistka eptifibatida pa lahko njegovo delovanje hitro ustavite s prekinitvijo infuzije. Čeprav eptifibatid lahko odstranimo iz telesa z dializo, je torej malo verjetno, da bo ta potrebna.