Enhertu 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Enhertu 100 mg
Rak dojk
HER2-pozitiven rak dojk
Zdravilo Enhertu kot monoterapija je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojk, ki so pred tem že prejeli eno ali več shem zdravljenja na podlagi anti-HER2.
Rak dojk z nizkim statusom HER2 in zelo nizkim statusom HER2
Zdravilo Enhertu kot monoterapija je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim
- rakom dojk, pozitivnim na hormonske receptorje (HR), z nizkim statusom HER2 ali zelo nizkim statusom HER2, ki so pred tem prejeli vsaj eno endokrino terapijo v prisotnosti metastaz in ki ne veljajo za primerne za endokrino terapijo kot naslednjo linijo zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 5.1);
- rakom dojk z nizkim statusom HER2, ki so pred tem že prejeli kemoterapijo v prisotnosti metastaz ali pa se je pri njih bolezen ponovila med adjuvantno kemoterapijo ali znotraj 6 mesecev po njenem zaključku (glejte poglavje 4.2).
Nedrobnocelični rak pljuč (NSCLC - non-small cell lung cancer)
Zdravilo Enhertu kot monoterapija je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC, ki imajo tumorje z aktivirajočo mutacijo HER2 (ERBB2) in potrebujejo sistemsko terapijo po kemoterapiji na podlagi platine z imunoterapijo ali brez nje.
Rak želodca
Zdravilo Enhertu v obliki monoterapije je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim HER2-pozitivnim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki so pred tem že prejeli shemo na podlagi trastuzumaba.
Drugi neresektabilni ali metastatski čvrsti tumorji Zdravilo Enhertu v obliki monoterapije je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnimi ali metastatskimi HER2-pozitivnimi (IHC3+) čvrstimi tumorji, ki so pred tem že prejeli zdravljenje in za katere ni zadovoljivih možnosti zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1; za izbor bolnikov na podlagi bioloških označevalcev glejte poglavje 4.2).
Drugi neresektabilni ali metastatski čvrsti tumorji
Zdravilo Enhertu v obliki monoterapije je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnimi ali metastatskimi HER2-pozitivnimi (IHC3+) čvrstimi tumorji, ki so pred tem že prejeli zdravljenje in za katere ni zadovoljivih možnosti zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1; za izbor bolnikov na podlagi bioloških označevalcev glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Enhertu mora predpisati zdravnik in njegovo dajanje nadzorovati zdravstveni delavec, ki sta izkušena v uporabi zdravil proti raku. Za preprečitev napak, povezanih z zdravili, je pomembno, da preverite nalepke na vialah in se prepričate, da je zdravilo, ki se pripravlja in daje, res zdravilo Enhertu (trastuzumab derukstekan), in ne trastuzumab ali trastuzumab emtanzin.
Zdravilo Enhertu se ne sme zamenjati s trastuzumabom ali trastuzumab emtanzinom.
Izbira bolnikov
HER2-pozitiven rak dojk
Bolniki, ki se zdravijo s trastuzumab derukstekanom zaradi raka dojk, morajo imeti dokumentiran HER2-pozitiven status tumorja, ki je opredeljen kot ocena 3 + na podlagi imunohistokemije (IHC – immunohistochemistry) ali razmerje ≥ 2,0 na podlagi in situ hibridizacije (ISH) ali fluorescenčne in situ hibridizacije (FISH), ocenjeno z in vitro diagnostičnim (IVD) medicinskim pripomočkom z oznako CE. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba status HER2 oceniti z drugim potrjenim testom.
Rak dojk z nizkim statusom HER2 in z zelo nizkim statusom HER2
Bolniki, ki se zdravijo s trastuzumab derukstekanom, morajo imeti dokumentiran nizek status HER2 tumorja, ki je opredeljen kot ocena IHC 1+ ali IHC 2+/ISH-, ali zelo nizek status HER2, opisan kot IHC 0 z obarvanjem membrane (IHC > 0 < 1+), ocenjen z IVD z oznako CE. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba status HER2 oceniti z drugim potrjenim testom (glejte poglavje 5.1).
NSCLC
Bolniki, ki se zdravijo s trastuzumab derukstekanom zaradi napredovalega NSCLC, morajo imeti aktivirajočo mutacijo HER2 (ERBB2), odkrito z in vitro diagnostičnim (IVD) medicinskim pripomočkom, označenim s CE. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba status mutacije HER2 oceniti z drugim potrjenim testom.
Rak želodca
Bolniki, ki se zdravijo s trastuzumab derukstekanom zaradi raka želodca ali gastroezofagealnega prehoda, morajo imeti dokumentiran HER2-pozitiven status tumorja, ki je opredeljen kot ocena 3+ na podlagi imunohistokemije (IHC) ali razmerje ≥ 2 na podlagi in situ hibridizacije (ISH) ali fluorescenčne in situ hibridizacije (FISH), ocenjeno z in vitro diagnostičnim (IVD) medicinskim pripomočkom z oznako CE. Če IVD z oznako CE ni na voljo, je treba status HER2 oceniti z drugim potrjenim testom.
Drugi neresektabilni ali metastatski čvrsti tumorji
Bolniki, ki se zdravijo s trastuzumab derukstekanom zaradi čvrstih tumorjev, morajo imeti dokumentiran HER2-pozitiven status tumorja (IHC 3+), ocenjen z medicinskim pripomočkom za in vitro diagnostiko (IVD) z oznako CE. Če pripomoček IVD z oznako CE ni na voljo, je treba status HER2 oceniti z drugim potrjenim testom.
Odmerjanje
Rak dojk, NSCLC in drugi neresektabilni ali metastatski čvrsti tumorji
Priporočeni odmerek zdravila Enhertu je 5,4 mg/kg telesne mase, ki se daje z intravensko infuzijo enkrat vsake 3 tedne (21-dnevni cikel) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Rak želodca
Priporočeni odmerek zdravila Enhertu je 6,4 mg/kg telesne mase, ki se daje z intravensko infuzijo enkrat vsake 3 tedne (21-dnevni cikel) do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Začetni odmerek je treba dati z 90-minutno intravensko infuzijo. Če bolnik prejšnjo infuzijo dobro prenaša, se lahko naslednji odmerki zdravila Enhertu dajejo kot 30-minutne infuzije.
Hitrost infundiranja zdravila Enhertu je treba zmanjšati ali infundiranje prekiniti, če se pri bolniku razvijejo simptomi, povezani z infuzijo (glejte poglavje 4.8). V primeru hudih reakcij na infuzijo je treba zdravilo Enhertu trajno ukiniti.
Premedikacija
Zdravilo Enhertu je emetogeno (glejte poglavje 4.8), kar vključuje zapoznelo navzeo in/ali bruhanje. Pred vsakim odmerkom zdravila Enhertu je treba bolnike premedicirati s kombiniranim režimom dveh ali treh zdravil (npr. deksametazon z antagonistom receptorjev 5-HT3 in/ali antagonistom receptorjev NK1 ter drugimi zdravili, kot je indicirano) za preprečevanje navzee in bruhanja zaradi kemoterapije.
Prilagajanje odmerka
Obvladovanje neželenih učinkov lahko zajema začasno prekinitev uporabe, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja z zdravilom Enhertu, skladno s smernicami, podanimi v preglednicah 1 in 2.
Po zmanjšanju odmerka zdravila Enhertu se odmerek ne sme več ponovno povečati.
Preglednica 1: Načrt zmanjševanja odmerka
| Načrt zmanjševanja odmerka | Rak dojk, NSCLC in drugi čvrsti tumorji | Rak želodca |
| Priporočeni začetni odmerek | 5,4 mg/kg | 6,4 mg/kg |
| Prvo zmanjšanje odmerka | 4,4 mg/kg | 5,4 mg/kg |
| Drugo zmanjšanje odmerka | 3,2 mg/kg | 4,4 mg/kg |
| Potreba po nadaljnjem zmanjšanju odmerka | Ukinite zdravljenje | Ukinite zdravljenje |
Preglednica 2: Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov
| Neželeni učinek | Resnost | Prilagoditev zdravljenja | |
| Intersticijska pljučna bolezen (IPB)/pnevmonitis | Asimptomatska IPB/asimptomatski pnevmonitis (stopnja 1) |
Prekinite zdravljenje z zdravilom Enhertu, dokler ne izzveni do stopnje 0, in nato:
|
|
| Simptomatska IPB/simptomatski pnevmonitis (stopnja 2 ali višja) |
|
||
| Nevtropenija | Stopnja 3 (manj kot 1,0-0,5 × 109/l) |
|
|
| Stopnja 4 (manj kot 0,5 × 109/l) |
|
||
| Febrilna nevtropenija | Absolutno število nevtrofilcev manj kot 1,0 × 109/l in telesna temperatura, višja od 38,3 °C, ali telesna temperatura 38 °C ali višja, ki vztraja več kot eno uro. |
|
|
| Okvara levega prekata (LVD – left ventricular disfunction) | Iztisni delež levega prekata (LVEF - ventricular ejection fraction) več kot 45 % in absolutno zmanjšanje glede na izhodiščno vrednost za 10 % do 20 % |
|
|
| LVEF 40 % do 45 % | In absolutno zmanjšanje glede na izhodiščno vrednost za manj kot 10 % |
|
|
| In absolutno zmanjšanje glede na izhodiščno vrednost za 10 % do 20 % |
|
||
| LVEF manj kot 40 % ali absolutno zmanjšanje glede na izhodiščno vrednost za več kot 20 % |
|
||
| Simptomatično kongestivno srčno popuščanje (CHF – symptomatic congestive heartfailure) |
|
||
Stopnje toksičnosti glede na merila resnosti neželenih učinkov Nacionalnega inštituta za raka, različica 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0 – National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events v.5.0).
Zakasnjen ali izpuščen odmerek
Če se načrtovani odmerek zakasni ali izpusti, ga je treba dati takoj, ko je mogoče, brez čakanja na naslednji načrtovani cikel. Časovni načrt dajanja je treba prilagoditi, da se ohrani 3-tedenski razmik med odmerki. Infuzijo je treba dati s hitrostjo in odmerkom, ki ga je bolnik prenašal pri zadnji infuziji.
Posebne populacije
Starejši
Pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, prilagajanje odmerka zdravila Enhertu ni potrebno. Podatki pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so omejeni.
Okvara ledvic
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago (očistek kreatinina [CLcr] ≥ 60 in < 90 ml/min) ali zmerno (CLcr ≥ 30 in < 60 ml/min) okvaro ledvic ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Morebitne potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo ni mogoče opredeliti, ker je bila huda okvara ledvic v kliničnih študijah izključitveni kriterij. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic so opazili višjo pogostnost IPB stopnje 1 in 2/pnevmonitisa, ki sta vodila do zvečanja števila prekinitev zdravljenja. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic v izhodišču, ki so prejemali zdravilo Enhertu 6,4 mg/kg, so ugotovili večjo pogostnost resnih neželenih učinkov kot pri tistih z normalnim delovanjem ledvic. Bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic je treba natančno spremljati glede neželenih učinkov, vključno z IPB/pnevmonitisom (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih, ki imajo celokupni bilirubin ≤ 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN), ne glede na vrednost aspartat aminotransferaze (AST), odmerka ni treba prilagajati. Morebitne potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih, ki imajo celokupni bilirubin > 1,5-kratnik ZMN, ne glede na vrednost AST, ni mogoče opredeliti zaradi omejenih podatkov. Zato je treba te bolnike natančno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Enhertu pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Enhertu je za intravensko uporabo. Zdravstveni delavec ga mora rekonstituirati in razredčiti. Treba ga je dati z intravenskim infundiranjem. Zdravilo Enhertu se ne sme dati kot hitra intravenska injekcija ali bolus.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Za preprečitev napak pri uporabi zdravila je pomembno, da preverite nalepke na vialah in se prepričate, da je zdravilo, ki se pripravlja in daje, res zdravilo Enhertu (trastuzumab derukstekan) in ne trastuzumab ali trastuzumab emtanzin.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis
Pri zdravilu Enhertu so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni (IPB) in/ali pnevmonitisa (glejte poglavje 4.8). Nekateri primeri so bili smrtni. Bolnikom je treba naročiti, naj takoj poročajo o kašlju, dispneji, zvišani telesni temperaturi in/ali katerih koli novih dihalnih simptomih ali poslabšanju obstoječih. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov IPB/pnevmonitisa. Dokaze za IPB/pnevmonitis je treba takoj proučiti. Bolnike s sumom na IPB/pnevmonitis je treba oceniti z radiografskimi posnetki, najbolje z računalniško tomografijo (CT – computed tomography). Treba je razmisliti o posvetu s pulmologom. Pri asimptomatski IPB/asimptomatskem pnevmonitisu (stopnja 1) je treba razmisliti o zdravljenju s kortikosteroidi (npr. ≥ 0,5 mg/kg/dan prednizolona ali enakovrednem). Zdravljenje z zdravilom Enhertu je treba prekiniti do okrevanja na stopnjo 0; dovoljeno ga je ponovno uvesti skladno z navodili v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2). Pri simptomatski IPB/simptomatskem pnevmonitisu (stopnja 2 ali višja) je treba takoj uvesti zdravljenje s kortikosteroidi (npr. ≥ 1 mg/kg/dan prednizolona ali enakovrednem) in z njim nadaljevati vsaj 14 dni, nato pa postopoma zmanjševati odmerek vsaj 4 tedne. Zdravilo Enhertu je treba pri bolnikih z diagnozo simptomatske IPB/ simptomatskega pnevmonitisa (stopnje 2 ali višje) trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z anamnezo IPB/pnevmonitisa ali bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic je lahko tveganje za razvoj IPB/pnevmonitisa večje, zato jih je treba natančno spremljati (glejte poglavje 4.2).
Nevtropenija
V kliničnih študijah z zdravilom Enhertu so poročali o primerih nevtropenije, vključno s primeri febrilne nevtropenije s smrtnim izidom. Pred uvedbo zdravila Enhertu in pred vsakim odmerkom ter vsakič, ko je klinično indicirano, je treba preveriti celotno krvno sliko. Morda bo treba začasno prekiniti dajanje zdravila Enhertu ali zmanjšati odmerek, odvisno od tega, kako huda je nevtropenija (glejte poglavje 4.2).
Okvara levega prekata
Pri zdravljenjih anti-HER2 so poročali o okvari levega prekata (LVD).
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enhertu in v rednih intervalih med njim (v skladu s kliničnimi indikacijami) je treba izvesti standardne preiskave delovanja srca (ehokardiografija ali multipla prožena radionuklidna angiografija [MUGA – multigated acquisition]) za oceno LVD. Zmanjšanje LVEF je treba obvladovati s prekinitvami zdravljenja. Zdravljenje z zdravilom Enhertu je treba trajno ukiniti, če se potrdi LVEF manj kot 40 % ali absolutno zmanjšanje glede na izhodiščno vrednost za več kot 20 %. Zdravilo Enhertu je treba trajno ukiniti pri bolnikih s simptomatskim kongestivnim srčnim popuščanjem (CHF) (glejte preglednico 2 v poglavju 4.2).
Embrio-fetalna toksičnost
Zdravilo Enhertu lahko ima škodljiv vpliv na plod, če se da nosečnici. V obdobju trženja so pri uporabi trastuzumaba, antagonista receptorjev HER2, med nosečnostjo poročali o primerih oligohidramnija, ki se je manifestiral kot smrtna pljučna hipoplazija, skeletne anomalije in smrt novorojenčka. Na podlagi ugotovitev na živalih in njegovega mehanizma delovanja ima lahko škodljiv vpliv na zarodek in plod, če se da nosečnici, tudi DXd, komponenta zdravila Enhertu z zaviralnim učinkom na topoizomerazo I (glejte poglavje 4.6).
Pri ženskah v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enhertu preveriti status nosečnosti. Bolnice je treba seznaniti z možnimi tveganji za plod. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še vsaj 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Enhertu. Moškim bolnikom s partnerkami v rodni dobi je treba svetovati, da uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Enhertu in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku zdravila Enhertu (glejte poglavje 4.6).
Bolniki z zmerno ali hudo okvaro jeter
Podatki pri bolnikih z zmerno okvaro jeter so omejeni. Ni podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Ker sta presnova in izločanje v žolč glavni poti izločanja DXd, zaviralca topoizomeraze I, je treba zdravilo Enhertu pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter dajati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Učinkovitost pri več drugih neresektabilnih ali metastatskih čvrstih tumorjih
Učinkovitost zdravila Enhertu pri drugih neresektabilnih ali metastatskih HER2-pozitivnih (IHC3+) čvrstih tumorjih je bila ugotovljena v študijah, ki so zajemale odrasle bolnike (N = 192). Ugodni učinki zdravila Enhertu pri tej indikaciji so bili izkazani na podlagi stopnje objektivnega odziva in trajanja odziva pri več vrstah tumorjev. Učinek je lahko kvantitativno različen glede na vrsto tumorja (glejte poglavje 5.1). Zaradi teh razlogov se sme zdravilo Enhertu uporabljati le, če ni možnosti zdravljenja, pri katerih je bila dokazana klinična korist, ali če so bile takšne možnosti zdravljenja izčrpane (tj. ni zadovoljivih možnosti zdravljenja).
Sočasno dajanje z ritonavirjem, ki je zaviralec OATP1B, CYP3A in P-gp, ali itrakonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A in P-gp, je povzročilo povečanje izpostavljenosti (za približno 10 do 20 %) trastuzumab derukstekanu ali DXd, sproščenemu zaviralcu topoizomeraze I, ki pa ni bilo klinično pomembno. Pri sočasnem dajanju trastuzumab derukstekana z zdravili, ki so zaviralci CYP3A ali OATP1B ali prenašalcev P-gp, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Pri ženskah v rodni dobi je treba pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Enhertu preveriti status nosečnosti.
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Enhertu in še vsaj 7 mesecev po zadnjem odmerku.
Moški s partnerkami v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Enhertu in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Enhertu pri nosečnicah ni na voljo. Vendar pa lahko ima trastuzumab, ki
je antagonist receptorjev HER2, škodljiv vpliv na plod, če se da nosečnici. V obdobju trženja je
uporaba trastuzumaba med nosečnostjo povzročila primere oligohidramnija, ki se je v nekaterih primerih manifestiral kot smrtna pljučna hipoplazija, skeletne anomalije in smrt novorojenca. Na podlagi ugotovitev na živalih in njegovega mehanizma delovanja se lahko pričakuje, da ima DXd, ki je komponenta zdravila Enhertu z zaviralnim učinkom na topoizomerazo I, škodljiv vpliv na zarodek in plod, če se da nosečnici (glejte poglavje 5.3).
Dajanje zdravila Enhertu nosečnicam se ne priporoča. Bolnice je treba seznaniti z možnimi tveganji za plod, preden zanosijo. Ženske, ki zanosijo, se morajo takoj obrniti na zdravnika. Če ženska zanosi med zdravljenjem z zdravilom Enhertu ali v obdobju 7 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Enhertu, se priporoča natančno spremljanje.
Dojenje
Ni znano, ali se trastuzumab derukstekan izloča v materino mleko. Humani IgG se izloča v materino mleko in potencial za absorpcijo in resne neželene učinke na dojenčka ni znan. Zato ženske ne smejo dojiti med zdravljenjem z zdravilom Enhertu in še 7 mesecev po zadnjem odmerku. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Enhertu, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Namenskih študij plodnosti s trastuzumab derukstekanom niso izvedli. Na podlagi študij toksičnosti na živalih se sklepa, da lahko ima zdravilo Enhertu škodljiv vpliv na reproduktivno funkcijo in plodnost pri moških. Ni znano, ali so trastuzumab derukstekan ali njegovi presnovki prisotni v semenski tekočini. Pred začetkom zdravljenja je treba moškim bolnikom svetovati, da se posvetujejo o možnosti shranjevanja semena. Moški bolniki v celotnem obdobju zdravljenja in še najmanj 4 mesece po zadnjem odmerku zdravila Enhertu ne smejo zamrzniti ali darovati semena.
Zdravilo Enhertu lahko ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba svetovati, naj bodo pri vožnji ali upravljanju strojev previdni, če bi se med zdravljenjem z zdravilom Enhertu pri njih pojavila utrujenost, glavobol ali omotica (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Zdravilo Enhertu 5,4 mg/kg
Združeno varnostno populacijo so ocenili pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah dobili vsaj en odmerek 5,4 mg/kg zdravila Enhertu (N = 3057) zaradi različnih vrst tumorjev. Mediani čas trajanja zdravljenja v tej združeni populaciji je bil 9,9 meseca (razpon: 0,2–76,0 meseca).
Najpogostejši neželeni učinki so bili navzea (70,3 %), utrujenost (56,9 %), bruhanje (36,5 %), nevtropenija (35,9 %), anemija (35,4 %), alopecija (34,4 %), zaprtje (33,0 %), driska (30,3 %), zmanjšan apetit (29,3 %), zvišane aminotransferaze (27,2 %), mišično-skeletna bolečina (24,0 %), trombocitopenija (23,3 %) in levkopenija (20,7 %).
Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali 4 po merilih za resnost neželenih učinkov NCI-CTCAE
v.5.0 so bili nevtropenija (18,5 %), anemija (9,9 %), utrujenost (8,2 %), levkopenija (5,8 %),
trombocitopenija (5,2 %), navzea (4,8 %), limfopenija (4,2 %), hipokaliemija (3,6 %), zvišane
aminotransferaze (3,6 %), driska (2,5 %), bruhanje (2,4 %), zmanjšan apetit (1,6 %), pljučnica (1,4 %) in zmanjšan iztisni delež (1,0 %). Neželeni učinki stopnje 5 so se pojavili pri 1,1 % bolnikov, vključno z IPB/pnevmonitisom (1,0 %).
Do prekinitve odmerjanja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 34,2 % bolnikov, ki so se zdravili z
zdravilom Enhertu. Najpogostejši neželeni učinki, ki so bili povezani s prekinitvijo odmerjanja, so bili
nevtropenija (12,7 %), utrujenost (4,4 %), anemija (4,3 %), okužba zgornjih dihal (3,8 %), levkopenija (3,1 %), IPB/pnevmonitis (3,0 %), trombocitopenija (2,8 %) in pljučnica (2,5 %). Do zmanjšanja odmerka je prišlo pri 21,1 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Enhertu. Najpogostejši neželeni učinki, ki so bili povezani z zmanjšanjem odmerka, so bili utrujenost (5,9 %), navzea (4,9 %) nevtropenija (3,3 %) in trombocitopenija (2,2 %). Do ukinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka je prišlo pri 10,8 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Enhertu. Najpogostejši neželeni učinek, ki je bil povezan s trajno ukinitvijo zdravljenja, je bila IPB/pnevmonitis (8,7 %).
Zdravilo Enhertu 6,4 mg/kg
Združeno varnostno populacijo so ocenili za bolnike, ki so v kliničnih študijah dobili vsaj en odmerek 6,4 mg/kg zdravila Enhertu (N = 1133) zaradi različnih vrst tumorjev. Mediani čas trajanja zdravljenja v tej združeni populaciji je bil 5,1 meseca (razpon: 0,4-41,0 meseca).
Najpogostejši neželeni učinki so bili navzea (64,3 %), utrujenost (57,3 %), anemija (47,9 %), zmanjšan apetit (46,8 %), nevtropenija (45,9 %), bruhanje (34,7 %), driska (33,0 %), trombocitopenija (32,9 %), levkopenija (31,2 %), alopecija (29,0 %), zaprtje (28,2 %) in zvišane aminotransferaze
(26,4 %).
Najpogostejši neželeni učinki stopnje 3 ali 4 po merilih za resnost neželenih učinkov Nacionalnega inštituta za raka so bili nevtropenija (28,4 %), anemija (22,8 %), levkopenija (12,3 %), trombocitopenija (10,8 %), utrujenost (8,6 %), hipokaliemija (5,8 %), pancitopenija (5,6 %), navzea (5,6 %), limfopenija (5,5 %), zmanjšan apetit (5,3 %), zvišane aminotransferaze (3,6 %), pljučnica (3,0 %), febrilna nevtropenija (2,6 %), bruhanje (2,6 %), driska (1,9 %), izguba telesne mase (1,7 %), bolečina v trebuhu (1,5 %), zvišana alkalna fosfataza v krvi (1,2 %), zvišan bilirubin v krvi (1,2 %), intersticijska pljučna bolezen (IPB, 1,1 %) in zmanjšan iztisni delež (1,1 %). Neželeni učinki stopnje 5 so se pojavili pri 2,2 % bolnikov, vključno z IPB (1,6 %).
Do prekinitve odmerjanja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri 40,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enhertu. Najpogostejši neželeni učinki, povezani s prekinitvami odmerjanja, so bili nevtropenija (14,7 %), anemija (8,5 %), utrujenost (6,0 %), IPB (4,7 %), levkopenija (3,9 %), pljučnica (3,3 %), trombocitopenija (3,2 %), zmanjšan apetit (2,7 %), in okužba zgornjih dihal (2,6 %). Do zmanjšanja odmerka je prišlo pri 29,1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enhertu. Najpogostejši neželeni učinki, povezani z zmanjšanjem odmerka, so bili utrujenost (8,4 %), nevtropenija (6,4 %), navzea (5,6 %), zmanjšan apetit (4,1 %) in trombocitopenija (3,8 %). Do
prenehanja zdravljenja zaradi neželenega učinka je prišlo pri 13,8 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Enhertu. Neželeni učinek, ki je bil najpogosteje povezan s trajnim prenehanjem zdravljenja, je bila IPB (10,1 %).
Od bolnikov z rakom želodca, ki so se zdravili s 6,4 mg/kg zdravila Enhertu (N = 546), je 19,2 % bolnikov prejelo transfuzijo v 28 dneh po pojavu anemije ali trombocitopenije. Bolniki so transfuzije prejeli predvsem zaradi anemije.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki pri bolnikih, ki so dobili vsaj en odmerek zdravila Enhertu v kliničnih študijah, so predstavljeni v preglednici 3. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih po MedDRA (SOC – system organ class) in kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki
(≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Neželeni učinki znotraj vsake skupine pogostnosti so navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumab derukstekanom
5,4 mg/kg in 6,4 mg/kg zaradi različnih vrst tumorjev
| Organski sistemKategorija pogostnosti | 5,4 mg/kgNeželeni učinek | 6,4 mg/kgNeželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| zelo pogosti | okužba zgornjih dihala | okužba zgornjih dihala |
| pogosti | pljučnica | pljučnica |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| zelo pogosti | anemijab, trombocitopenijad, nevtropenijac, levkopenijae | anemijab, nevtropenijac, trombocitopenijad, levkopenijae, limfopenijaf |
| pogosti | limfopenijaf, pancitopenijag | febrilna nevtropenija, pancitopenijag |
| občasni | febrilna nevtropenija | |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| zelo pogosti | hipokaliemijah, zmanjšan apetit | hipokaliemijah, zmanjšan apetit |
| pogosti | dehidracija | dehidracija |
| Bolezni živčevja | ||
| zelo pogosti | glavoboli | |
| pogosti | omotica, disgevzija | omotica, glavoboli, disgevzija |
| Očesne bolezni | ||
| pogosti | suhe oči, zamegljen vidj | suhe oči, zamegljen vidj |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| zelo pogosti | intersticijska pljučna bolezenk, kašelj | intersticijska pljučna bolezenk, kašelj |
| pogosti | dispneja, epistaksa | dispneja, epistaksa |
| Bolezni prebavil | ||
| zelo pogosti | bruhanje, navzea, driska, bolečina v trebuhul, zaprtje, stomatitism, dispepsija | navzea, bruhanje, driska, zaprtje, bolečina v trebuhul, stomatitism |
| pogosti | gastritis, abdominalnadistenzija, flatulenca | dispepsija, abdominalna distenzija, gastritis, flatulenca |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||
| zelo pogosti | zvišane aminotransferazen | zvišane aminotransferazen |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| zelo pogosti | alopecija | alopecija |
| pogosti | izpuščajo, hiperpigmentacijakožep, pruritus | izpuščajo, pruritus,hiperpigmentacija kožep |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| zelo pogosti | mišično-skeletna bolečinaq | mišično-skeletna bolečinaq |
| Organski sistemKategorija pogostnosti | 5,4 mg/kgNeželeni učinek | 6,4 mg/kgNeželeni učinek |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| zelo pogosti | utrujenostr, pireksija | utrujenostr, pireksija, periferni edem |
| pogosti | periferni edem | |
| Preiskave | ||
| zelo pogosti | zmanjšan iztisni deležs, zmanjšanje telesne mase | zmanjšan iztisni deležs, zmanjšanje telesne mase |
| pogosti | zvišan bilirubin v krvit, zvišan kreatinin v krvi, zvišana alkalna fosfataza v krvi | zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišan bilirubin v krvit, zvišan kreatinin v krvi |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | ||
| občasni | reakcije, povezane z infuzijou | reakcije, povezane z infuzijou |
a Vključuje gripo, gripi podobno bolezen, nazofaringitis, faringitis, sinusitis, rinitis, laringitis in okužbo zgornjih
dihal.
b Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg vključuje anemijo, znižan hemoglobin, zmanjšano število rdečih krvničk in znižan hematokrit. Za vse vrste tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg vključuje anemijo, znižan hemoglobin, znižan hematokrit in zmanjšano število rdečih krvničk.
c Vključuje nevtropenijo in zmanjšano število nevtrofilcev.
d Vključuje trombocitopenijo in zmanjšano število trombocitov.
e Vključuje levkopenijo in zmanjšano število belih krvničk.
f Vključuje limfopenijo in zmanjšano število limfocitov.
g Pancitopenija je bila opredeljena na podlagi tega, da je preiskovanec izpolnjeval vsa 3 naslednja merila: raven hemoglobina < 100 g/l, nevtrofilci < 1,5 × 109/l ter trombociti < 100 × 109/l na podlagi laboratorijskega vzorca z istim datumom odvzema, in/ali na podlagi uporabe prednostnega izraza pancitopenija.
h Vključuje hipokaliemijo in znižan kalij v krvi.
i Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg vključuje glavobol, sinusni glavobol in migreno. Za vse vrste
tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg vključuje glavobol in migreno.
j Vključuje zamegljen vid in okvaro vida.
k Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg intersticijska pljučna bolezen vključuje dogodke, ki so bili ocenjeni kot IPB: akutna dihalna odpoved (N = 2), alveolitis (N = 2), atipična pljučnica (N = 1), bronhiektazije (N = 1), bronhitis (N = 1), napredovanje bolezni (N = 1), preobčutljivostni pnevmonitis (N = 1), idiopatska intersticijska pljučnica (N = 1), intersticijska pljučna bolezen (N = 121), okužba spodnjih dihal (N = 1), pljučna bolezen (N = 1), pljučna infiltracija (N = 1), senca na pljučih (N = 4), limfangitis (N = 1), organizirajoča pljučnica (N = 13), pljučnica (N = 9), bakterijska pljučnica (N = 2), glivična pljučnica (N = 1), pnevmonitis
(N = 160), pljučna fibroza (N = 2), pljučna masa (N = 1), pljučna toksičnost (N = 4), radiacijski pnevmonitis (N = 6) in dihalna odpoved (N = 5). Za vse vrste tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg intersticijska pljučna bolezen vključuje dogodke, ki so bili ocenjeni kot IPB: alveolitis (N = 1), intersticijsko pljučno bolezen
(N = 68), senco na pljučih (N = 2), organizirajočo pljučnico (N = 4), pljučnico (N = 1), pnevmonitis (N = 98), pljučno toksičnost (N = 1), radiacijski pnevmonitis (N = 1) in dihalno odpoved (N = 5).
l Vključuje neugodje v trebuhu, bolečino v prebavilih, bolečino v trebuhu, bolečino v spodnjem delu trebuha in bolečino v zgornjem delu trebuha.
m Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg vključuje stomatitis, aftozno razjedo, razjede v ustih, erozijo ustne sluznice in erupcijo ustne sluznice. Za vse vrste tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg vključuje stomatitis, aftozno razjedo in razjede v ustih.
n Vključuje zvišane aminotransferaze, zvišano alanin aminotransferazo, zvišano aspartat aminotransferazo, zvišano gama-glutamiltransferazo, nenormalno delovanje jeter, nenormalen test delovanja jeter, zvišane vrednosti na testu delovanja jeter in hiperaminotransferazemijo.
o Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg vključuje izpuščaj, pustulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj, makulozni izpuščaj in pruritični izpuščaj. Za vse vrste tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg vključuje izpuščaj, pustulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj in pruritični izpuščaj.
p Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg vključuje hiperpigmentacijo kože, spremembo barve kože in motnjo pigmentacije. Za vse vrste tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg vključuje hiperpigmentacijo kože in motnjo pigmentacije.
q Vključuje bolečino v hrbtu, mialgijo, bolečino v okončinah, mišično-skeletno bolečino, mišične krče, bolečino v kosteh, bolečino v vratu, mišično-skeletno bolečino v prsih in nelagodje v okončinah.
r Vključuje astenijo, utrujenost, slabo počutje in letargijo.
s Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg zmanjšan iztisni delež vključuje laboratorijske parametre zmanjšanja LVEF (N = 434) in/ali prednostne izraze zmanjšan iztisni delež (N = 170), srčno popuščanje
(N = 5), akutno srčno popuščanje (N = 1), kronično srčno popuščanje (N = 2), kongestivno srčno popuščanje (N = 1) in disfunkcijo levega prekata (N = 4). Za vse vrste tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg zmanjšan iztisni delež vključuje laboratorijske parametre zmanjšanja LVEF (N = 125) in/ali prednostne izraze zmanjšan iztisni delež (N = 20), disfunkcijo levega prekata (N = 1), srčno popuščanje (N = 2), akutno srčno popuščanje (N = 1) in kongestivno srčno popuščanje (N = 1).
t Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg vključuje zvišan bilirubin v krvi, hiperbilirubinemijo, zvišan konjugirani bilirubin in zvišan nekonjugirani bilirubin v krvi. Za vse vrste tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg vključuje zvišan bilirubin v krvi, hiperbilirubinemijo in zvišan konjugirani bilirubin
u Za vse vrste tumorjev pri odmerku 5,4 mg/kg primeri reakcij, povezanih z infuzijo, vključujejo reakcijo, povezano z infuzijo (N = 26) in preobčutljivost (N = 3). Za vse vrste tumorjev pri odmerku 6,4 mg/kg primeri reakcij, povezanih z infuzijo, vključujejo reakcijo, povezano z infuzijo (N = 6), in preobčutljivost (N = 1). Vsi primeri reakcij, povezanih z infuzijo, so bili stopnje 1 in stopnje 2.
Opis izbranih neželenih učinkov
Intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis
Pri bolnikih, ki so se v kliničnih študijah zdravili s 5,4 mg/kg zdravila Enhertu zaradi različnih vrst tumorjev (N = 2553), so raziskovalci poročali o IPB, pnevmonitisu, organizirajoči pljučnici in akutnem intersticijskem pnevmonitisu pri 13,8 % bolnikov. IPB/pnevmonitis so z ocenjevanjem potrdili pri 12,9 % bolnikov, kar je pri 8,7 % bolnikov privedlo do trajne ukinitve zdravljenja in pri 3,0 % bolnikov do začasne prekinitve zdravljenja. Večina primerov IPB/pnevmonitisa je bila stopnje 1 (3,0 %) in stopnje 2 (8,1 %). Primeri stopnje 3 so se pojavili pri 0,7 % bolnikov, dogodek stopnje 4 pa je bil eden. Dogodki stopnje 5 (s smrtnim izidom) so se pojavili pri 1,0 % bolnikov. Mediani čas do prvega pojava je bil 5,5 meseca (razpon: -0,3 do 40,2 meseca), vključno z dvema bolnikoma, pri katerih so ocenili, da sta imela predobstoječo IPB. O okrevanju niso poročali pri 26,8 % bolnikov z IPB/pnevmonitisom, potrjenim z ocenjevanjem, pri medianem času spremljanja do 279,5 dni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Pri bolnikih, ki so se v kliničnih študijah zdravili s 6,4 mg/kg zdravila Enhertu zaradi različnih vrst tumorjev (N = 1133), je raziskovalec poročal o IPB, pnevmonitisu, organizirajoči pljučnici in akutnem instersticijskem pnevmonitisu pri 16,9 % bolnikov. IPB/pnevmonitis sta bila potrjena z oceno pri
15,4 % bolnikov, kar je povzročilo ukinitev zdravila pri 10,1 % bolnikov in prekinitev zdravljenja pri 4,7 % bolnikov. Večina primerov IPB/pnevmonitisa je bila stopnje 1 (4,1 %) in stopnje 2 (8,6 %).
Primeri stopnje 3 so se pojavili pri 1,1 % bolnikov, primer stopnje 4 pa je bil eden. Dogodki stopnje 5 (smrtni) so se pojavili pri 1,6 % bolnikov. Mediani čas do prvega pojava je bil 4,1 meseca (razpon: - 0,5 do 21,0), vključno z dvema bolnikoma, ki sta bila ocenjena, da sta imela IPB že od prej. O okrevanju niso poročali pri 37,4 % bolnikov z ocenjeno IPB/pnevmonitisom pri medianem spremljanju 251 dni (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Nevtropenija
Pri bolnikih, ki so se zdravili s 5,4 mg/kg zdravila Enhertu v kliničnih študijah (N = 3057) zaradi različnih vrst tumorjev, so o nevtropeniji poročali pri 35,9 % bolnikov in 18,5 % bolnikov je imelo dogodke stopnje 3 ali 4. Mediani čas do pojava je bil 43 dni (razpon: 0 dni do 51,5 meseca) in mediani čas trajanja prvega dogodka je bil 22 dni (razpon: 1 dan do 30,9 meseca). O febrilni nevtropeniji so poročali pri 0,9 % bolnikov, pri čemer je bilo < 0,1 % dogodkov stopnje 5 (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki so se zdravili s 6,4 mg/kg zdravila Enhertu v kliničnih študijah zaradi različnih vrst tumorjev (N = 1133), so o nevtropeniji poročali pri 45,9 % bolnikov in 28,4 % bolnikov je imelo dogodke stopnje 3 ali 4. Mediani čas do pojava je bil 16 dni (razpon: 1 dan do 24,8 meseca) in mediani čas trajanja prvega dogodka je bil 9 dni (razpon: 1 dan do 17,2 meseca). O febrilni nevtropeniji so poročali pri 2,6 % bolnikov, 0,1 % od teh je bilo stopnje 5 (glejte poglavje 4.2).
Okvara levega prekata
Pri bolnikih, ki so se v kliničnih študijah zdravili s 5,4 mg/kg zdravila Enhertu zaradi različnih vrst tumorjev (N = 3057), so o okvari levega prekata poročali pri 181 bolnikih (5,9 %), od katerih je bilo 17 primerov (0,6 %) stopnje 1, 147 primerov (4,8 %) je bilo stopnje 2, 16 primerov (0,5 %) je bilo stopnje 3 in 1 primer (< 0,1 %) je bil stopnje 4. Opažena pogostnost zmanjšanja LVEF na podlagi laboratorijskih parametrov (ehokardiogram ali snemanje MUGA) je bila 411/2740 (15,0 %) za
stopnjo 2 in 22/2740 (0,8 %) za stopnjo 3. Zdravljenja z zdravilom Enhertu niso proučili pri bolnikih z manj kot 50-odstotnim LVEF pred uvedbo zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Okvara levega prekata je privedla do prekinitve zdravljenja pri 31/3057 (1,0 %) bolnikov. Mediani čas do pojava najhujše stopnje LVEF je bil 6,9 meseca, mediani čas do okrevanja (≥ 90 % glede na izhodišče) pri najhujši stopnji LVEF pa 2,8 meseca.
Pri bolnikih, ki so se zdravili s 6,4 mg/kg zdravila Enhertu v kliničnih študijah zaradi različnih vrst tumorjev (N = 1133), so o zmanjšanju LVEF poročali pri 23 bolnikih (2,0 %), pri katerih je bil
1 primer (0,1 %) stopnje 1, 16 primerov (1,4 %) stopnje 2, 6 primerov (0,5 %) pa je bilo stopnje 3. Opažena pogostnost zmanjšanja LVEF na podlagi laboratorijskih parametrov (ehokardiogram ali snemanje MUGA) je bila 114/953 (12,0 %) za stopnjo 2 in 11/953 (1,2 %) za stopnjo 3.
Okvara levega prekata je privedla do prekinitve zdravljenja pri 6/1133 (0,5 %) bolnikov. Mediani čas do pojava najhujše stopnje LVEF je bil 5,5 meseca, mediani čas do okrevanja (≥ 90 % glede na izhodišče) pri najhujši stopnji LVEF pa 2,8 meseca.
Reakcije, povezane z infuzijo
Pri bolnikih, ki so se zdravili s 5,4 mg/kg zdravila Enhertu v kliničnih študijah zaradi različnih vrst tumorjev (N = 3057), so o reakcijah, povezanih z infuzijo, poročali pri 29 bolnikih (0,9 %), pri čemer jih je bila večina stopnje 1 ali 2. Zaradi šestih dogodkov reakcij, povezanih z infuzijo (0,2 %), so začasno prekinili zdravljenje, zaradi 1 dogodka (< 0,1 %) pa so zdravljenje trajno ukinili.
Pri bolnikih, ki so se zdravili s 6,4 mg/kg zdravila Enhertu v kliničnih študijah zaradi različnih vrst tumorjev (N = 1133), so o reakcijah, povezanih z infuzijo, poročali pri 7 bolnikih (0,6 %), vsi primeri pa so bili stopnje 1 ali 2. O primerih stopnje 3 niso poročali. Zaradi enega dogodka reakcij, povezanih z infuzijo (0,1 %), so začasno prekinili zdravljenje, zaradi nobenega dogodka pa niso zdravljenja trajno ukinili.
Imunogenost
Obstaja potencial za imunogenost, kot pri vseh terapevtskih beljakovinah. Skupno gledano za odmerka 5,4 mg/kg in 6,4 mg/kg, ki so ju ocenjevali v kliničnih študijah, je po zdravljenju z zdravilom Enhertu 2,2 % bolnikov (70/3124), ki jih je bilo mogoče oceniti, razvilo protitelesa proti trastuzumab derukstekanu. Incidenca nevtralizirajočih protiteles proti trastuzumab derukstekanu, ki so se pojavila med zdravljenjem, je bila 0,1 % (3/3124). Ni bilo opaznega učinka razvoja protiteles na farmakokinetiko, varnost in/ali učinkovitost zdravila Enhertu.
Pediatrična populacija
Varnost pri tej populaciji ni bila dokazana. Starejši
Pri bolnikih, ki so jih v kliničnih študijah zdravili s 5,4 mg/kg zdravila Enhertu zaradi različnih vrst tumorjev (N = 3057), je bilo 27,1 % starih 65 let ali več in 5,8 % je bilo starih 75 let ali več. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, so opazili več neželenih učinkov stopnje 3-4 (48,2 %) v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (44,3 %), kar je vodilo v več ukinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov.
Incidenca neželenih učinkov s smrtnim izidom je bila 2,2 % pri bolnikih, starih 65 let ali več, in 0,8 %
pri bolnikih, mlajših od 65 let.
Od 1133 bolnikov z različnimi vrstami tumorjev v kliničnih študijah, zdravljenih z zdravilom Enhertu v odmerku 6,4 mg/kg, je bilo 39,6 % bolnikov starih 65 let ali starejših, 7,9 % bolnikov pa starih 75 let ali starejših. Pogostnost neželenih učinkov stopnje 3-4, ki so jih ugotovili pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, je bila 60,8 %, pri mlajših bolnikih pa 61,1 %. Pogostnost neželenih učinkov stopnje 3-4, ugotovljenih pri bolnikih, starih 75 let ali starejših (64,4 %), je bila večja kot pri bolnikih, mlajših od 75 let (60,7 %). Pri bolnikih, starih 75 let ali starejših, je bila pogostnost resnih neželenih učinkov (34,4 %) in dogodkov s smrtnim izidom (4,4 %) večja kot pri bolnikih, mlajših od 75 let (21,2 % oziroma 1,6 %). Podatki so omejeni na ugotavljanje varnosti pri bolnikih, starih 75 let ali starejših.
Etnične razlike
V kliničnih študijah niso ugotovili pomembnih razlik v izpostavljenosti ali učinkovitosti med bolniki različnih etničnih skupin. Azijski bolniki, ki so prejemali zdravilo Enhertu v odmerku 6,4 mg/kg, so imeli večjo pogostnost (≥ 10 % razlika) nevtropenije (58,3 % proti 29,4 %), anemije (55,2 % proti 38,3 %), levkopenije (46,7 % proti 10,5 %) in trombocitopenije (43,1 % proti 19,3 %) kot ne-azijski bolniki. V 14 dneh po pojavu trombocitopenije je imelo dogodek krvavitve 3,4 % azijskih bolnikov v primerjavi z 0,8 % ne-azijskih bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji tolerirani odmerek trastuzumab derukstekana ni bil ugotovljen. V kliničnih študijah niso preskušali enkratnih odmerkov, večjih od 8,0 mg/kg. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike natančno spremljati glede znakov ali simptomov neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Enhertu 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci HER2 (receptor 2 za humani epidermalni rastni faktor), oznaka ATC: L01FD04
Mehanizem delovanja
Zdravilo Enhertu (trastuzumab derukstekan) je konjugat protitelesa in zdravila, usmerjen proti HER2. Protitelo je humanizirani IgG1 anti-HER2, ki je pritrjen na derukstekan, zaviralec topoizomeraze I (DXd), vezan prek razcepljivega veznika na tetrapeptidni bazi. Konjugat protitelesa in zdravila je stabilen v plazmi. Funkcija protitelesne komponente je vezava na HER2, izražen na površini določenih tumorskih celic. Po vezavi je kompleks trastuzumab derukstekana podvržen internalizaciji in znotrajcelični razcepitvi veznika prek delovanja lizosomskih encimov, s povečanim izražanjem v tumorskih celicah. Po sprostitvi DXd, ki prehaja skozi celično membrano, povzroči poškodbe DNA in apoptotično celično smrt. DXd je derivat eksatekana in je približno 10-krat močnejši kot SN-38, aktivni presnovek irinotekana.
Študije in vitro kažejo, da se protitelesna komponenta trastuzumab derukstekana, ki ima enako zaporedje aminokislin kot trastuzumab, veže tudi na FcγRIIIa in komplement C1q. Protitelo posreduje
od protitelesa odvisno celično citotoksičnost (ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity) v humanih celicah raka dojk, ki čezmerno izražajo HER2. Poleg tega protitelo zavira signaliziranje prek poti fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3-K) v humanih celicah raka dojk, ki čezmerno izražajo HER2.
Klinična učinkovitost
HER2-pozitiven rak dojk
Študija DESTINY-Breast03 (NCT03529110)
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so proučili v študiji DESTINY-Breast03, multicentrični odprti randomizirani študiji 3. faze z dvema skupinama, nadzorovani z aktivnim zdravilom, v katero so vključili bolnike s HER2-pozitivnim neresektabilnim ali metastatskim rakom dojk, ki so pred tem že prejeli zdravljenje s trastuzumabom in taksanom za metastatsko bolezen ali je pri njih prišlo do recidiva med adjuvantnim zdravljenjem ali znotraj 6 mesecev od njegovega zaključka.
Arhivirani vzorci tumorja dojke so morali pokazati pozitivnost HER2, definirano kot HER2 IHC 3+ ali kot ISH-pozitivno. V študijo niso vključili bolnikov z IPB/pnevmonitisom v anamnezi, ki so potrebovali zdravljenje s steroidi, ali IPB/pnevmonitisom ob presejanju, bolnikov z nezdravljenimi in simptomatskimi možganskimi metastazami, bolnikov s klinično pomembno boleznijo srca v anamnezi ter bolnikov, ki so se predhodno zdravili s konjugatom protitelesa-zdravila, usmerjenega proti HER2, ob prisotnosti metastaz. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za prejemanje 5,4 mg/kg zdravila Enhertu (N = 261) ali 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzina (N = 263), apliciranega z intravenskim infundiranjem enkrat vsake tri tedne. Randomizacija je bila stratificirana po statusu hormonskih receptorjev, predhodnem zdravljenju s pertuzumabom in visceralno boleznijo v anamnezi. Zdravljenje se je apliciralo do napredovanja bolezni, smrti, preklica privolitve ali nesprejemljive toksičnosti.
Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) po oceni slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR – blinded independent central review) glede na merila za oceno odziva čvrstih tumorjev na zdravljenje (RECIST v 1.1 - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1). Celokupno preživetje (OS – overall survival) je bilo ključno sekundarno merilo izida učinkovitosti. Sekundarni opazovani dogodki so bili PFS na podlagi ocene raziskovalca, potrjeni celokupni odziv (ORR – objective response rate) in trajanje odziva (DOR – duration of response).
Demografske značilnosti bolnikov in značilnosti bolezni ob izhodišču so bile uravnoteženo porazdeljene na obe zdravljeni skupini. Pri 524 randomiziranih bolnikih so bile demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob izhodišču naslednje: mediana starost 54 let (razpon: 20 do 83); starost 65 let ali več (20,2 %); ženski spol (99,6 %); azijska rasa (59,9 %), bela rasa (27,3 %), črna rasa ali afroameriško poreklo (3,6 %); status zmogljivosti po Vzhodni skupini za sodelovanje v onkologiji (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) 0 (62,8 %) ali 1 (36,8 %); status hormonskih receptorjev (pozitiven: 51,9 %); prisotnost visceralne bolezni (73,3 %); prisotnost metastaz v možganih ob izhodišču (15,6 %); 48,3 % bolnikov pa je prejelo eno linijo predhodnega sistemskega zdravljenja ob prisotnosti metastaz. Odstotek bolnikov, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja za metastatsko bolezen, je bil 9,5 %. Odstotek bolnikov, ki so se predhodno zdravili s pertuzumabom, je bil 61,1 %.
Ob vnaprej opredeljeni vmesni analizi PFS na podlagi 245 dogodkov (73 % vseh dogodkov, načrtovanih za končno analizo) je študija pokazala statistično pomembno izboljšanje PFS po oceni BICR pri bolnikih, randomiziranih za zdravljenje z zdravilom Enhertu, v primerjavi s trastuzumab emtanzinom. Podatki o PFS po oceni BICR iz primarne analize (zaključek zbiranja podatkov
21. maj 2021) in posodobljeni rezultati OS, ORR in DOR z zaključkom zbiranja podatkov
25. julij 2022 so predstavljeni v preglednici 4.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti v študiji DESTINY-Breast03
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo EnhertuN = 261 | Trastuzumab emtanzinN = 263 |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICRa | ||
| Število dogodkov (%) | 87 (33,3) | 158 (60,1) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | NR (18,5; NE) | 6,8 (5,6; 8,2) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,28 (0,22; 0,37) | |
| Vrednost p | p < 0,000001† | |
| Celokupno preživetje (OS)b | ||
| Število dogodkov (%) | 72 (27,6) | 97 (36,9) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | NR (40,5; NE) | NR (34,0; NE) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,64 (0,47; 0,87) | |
| vrednost pc | p = 0,0037 | |
| PFS po oceni BICR (posodobljeno)b | ||
| Število dogodkov (%) | 117 (44,8) | 171 (65,0) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 28,8 (22,4; 37,9) | 6,8 (5,6; 8,2) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,33 (0,26; 0,43) | |
| Potrjeni celokupni odziv (ORR) po oceni BICRb | ||
| N (%) | 205 (78,5) | 92 (35,0) |
| 95-% IZ | (73,1; 83,4) | (29,2; 41,1) |
| Popoln odziv N (%) | 55 (21,1) | 25 (9,5) |
| Delni odziv N (%) | 150 (57,5) | 67 (25,5) |
| Trajanje odziva po oceni BICRb | ||
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 36,6 (22,4; NE) | 23,8 (12,6; 34,7) |
IZ = interval zaupanja; NE = ni mogoče oceniti; NR = ni doseženo
† Predstavljeno kot 6 decimalnih mest
a Zaključek zbiranja podatkov 21. maj 2021
b Zaključek zbiranja podatkov 25. julij 2022 za vnaprej načrtovano vmesno analizo OS
c Vrednost p temelji na stratificiranem testu log-rank; presega mejo učinkovitosti 0,013.
Slika 1: Kaplan-Meierjev grafični prikaz celokupnega preživetja (zaključek zbiranja podatkov
25. julij 2022)
Slika 2: Kaplan-Meierjev grafični prikaz preživetja brez napredovanja bolezni po oceni BICR (zaključek zbiranja podatkov 25. julij 2022)
Podobne rezultate PFS so opazili v vseh vnaprej opredeljenih podskupinah, vključno s podskupinami na podlagi predhodnega zdravljenja s pertuzumabom, stanja hormonskih receptorjev in prisotnosti visceralne bolezni.
Študija DESTINY-Breast02 (NCT03523585)
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so proučili v študiji DESTINY-Breast02, randomizirani, multicentrični odprti študiji 3. faze, nadzorovani z aktivnim zdravilom, v katero so vključili bolnike s HER2-pozitivnim neresektabilnim ali metastatskim rakom dojk, ki je bil odporen ali refraktaren na prejšnje zdravljenje s T-DM1. Za opredelitev pozitivnosti HER2 kot HER2 IHC 3+ ali ISH-pozitivnost so bili potrebni arhivirani vzorci tumorja dojke. Iz te študije so bili izključeni bolniki z anamnezo IPB/pnevmonitisa s potrebo po zdravljenju s steroidi ali IPB/pnevmonitisom ob presejanju, bolniki z nezdravljenimi in simptomatskimi metastazami v možganih in bolniki z anamnezo klinično pomembne bolezni srca. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 za prejemanje 5,4 mg/kg zdravila Enhertu (N = 406) z intravenskim infundiranjem enkrat vsake tri tedne ali zdravljenje po izbiri zdravnika (N = 202; trastuzumab in kapecitabin ali lapatinib in kapecitabin). Randomizacija je bila stratificirana po statusu hormonskih receptorjev, predhodnem zdravljenju s pertuzumabom in visceralni bolezni v anamnezi. Zdravljenje se je apliciralo do napredovanja bolezni, smrti, preklica privolitve ali nesprejemljive toksičnosti.
Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni BICR glede na merila RECIST v1.1. Celokupno preživetje (OS) je bilo ključno sekundarno merilo izida učinkovitosti. Sekundarni opazovani dogodki so bili PFS na podlagi ocene raziskovalca, potrjeni celokupni odziv (ORR) in trajanje odziva (DOR).
Demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob izhodišču so bile med skupinama zdravljenja podobne. Pri 608 randomiziranih bolnikih je bila mediana starost 54 let (razpon: 22 let do 88 let); ženski spol (99,2 %); bela rasa (63,2 %), azijska rasa (29,3 %), črna rasa ali afroameriško poreklo (2,8 %); status zmogljivosti po ECOG 0 (57,4 %) ali 1 (42,4 %); status hormonskih receptorjev (pozitiven: 58,6 %); prisotnost visceralne bolezni (78,3 %); prisotnost metastaz v možganih ob izhodišču (18,1 %); 4,9 % bolnikov pa je prejelo eno linijo predhodnega sistemskega zdravljenja ob prisotnosti metastaz.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 5 ter na slikah 3 in 4.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti v študiji DESTINY-Breast02
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo EnhertuN = 406 | Zdravljenje po izbiri zdravnikaN = 202 |
| PFS po oceni BICR | ||
| Število dogodkov (%) | 200 (49,3) | 125 (61,9) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 17,8 (14,3; 20,8) | 6,9 (5,5; 8,4) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,36 (0,28; 0,45) | |
| vrednost p | p < 0,000001† | |
| Celokupno preživetje (OS) | ||
| Število dogodkov (%) | 143 (35,2) | 86 (42,6) |
| Mediana, meseci (95‑% IZ) | 39,2 (32,7; NE) | 26,5 (21,0; NE) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,66 (0,50; 0,86) | |
| vrednost pa | p= 0,0021 | |
| PFS po oceni raziskovalca | ||
| Število dogodkov (%) | 206 (50,7) | 152 (75,2) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 16,7 (14,3; 19,6) | 5,5 (4,4; 7,0) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,28 (0,23; 0,35) | |
| Potrjena stopnja objektivnega odziva (ORR) po BICR | ||
| n (%) | 283 (69,7) | 59 (29,2) |
| 95-% IZ | (65,0; 74,1) | (23,0; 36,0) |
| Popoln odziv n (%) | 57 (14,0) | 10 (5,0) |
| Delni odziv n (%) | 226 (55,7) | 49 (24,3) |
| Trajanje odziva po BICR | ||
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 19,6 (15,9; NE) | 8,3 (5,8; 9,5) |
IZ = interval zaupanja; NE = ni mogoče oceniti
† Predstavljeno kot 6 decimalnih mest
a Vrednost p temelji na stratificiranem testu log-rank; presega mejo učinkovitosti 0,004.
Slika 3: Kaplan-Meierjev grafični prikaz preživetja brez napredovanja bolezni po oceni BICR
Slika 4: Kaplan-Meierjev grafični prikaz celokupnega preživetja
Študija DESTINY-Breast01 (NCT03248492)
Klinično učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so proučevali v multicentrični odprti študiji 2. faze z eno skupino, DESTINY-Breast01, v katero so vključili bolnike s HER2-pozitivnim neresektabilnim in/ali metastatskim rakom dojk, ki so pred tem že prejeli dve ali več shem zdravljenja na podlagi anti-
HER2, vključno s trastuzumab emtanzinom (100 %), trastuzumabom (100 %) in pertuzumabom (65,8 %). Za opredelitev pozitivnosti HER2, definirane kot HER2 IHC 3+ ali ISH-pozitiven izvid, so bili potrebni arhivirani vzorci tumorja dojke. Iz te študije so bili izključeni bolniki z anamnezo zdravljene IPB ali IPB ob presejanju, bolniki z nezdravljenimi ali simptomatskimi metastazami v možganih in bolniki z anamnezo klinično pomembne bolezni srca. Vključeni bolniki so imeli vsaj
1 merljivo lezijo po merilih RECIST v1.1. Zdravilo Enhertu so aplicirali z intravensko infuzijo v odmerku 5,4 mg/kg enkrat vsake tri tedne do napredovanja bolezni, smrti, umika privolitve ali nesprejemljive toksičnosti. Primarno merilo izida učinkovitosti je bila potrjena stopnja objektivnega odziva na zdravljenje (ORR) po oceni neodvisnega centralnega pregleda (ICR – independent central review), glede na merila RECIST v1.1 v populaciji bolnikov z namenom zdravljenja (ITT – intent-to-treat). Sekundarno merilo izida učinkovitosti je bilo trajanje odziva (DOR).
Demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob izhodišču pri 184 bolnikih, vključenih v študijo DESTINY-Breast01, so bile naslednje: mediana starost 55 let (razpon: 28 do 96); 65 let ali več (23,9 %); ženski spol (100 %); bela rasa (54,9 %), azijska rasa (38,0 %), črna rasa ali afroameriško poreklo (2,2 %); status zmogljivosti po ECOG 0 (55,4 %) ali 1 (44,0 %); status hormonskih receptorjev (pozitiven: 52,7 %); prisotnost visceralne bolezni (91,8 %); predhodno zdravljene in stabilne metastaze v možganih (13,0 %); mediano število predhodnih zdravljenj v povezavi z metastazami: 5 (razpon: 2 do 17); vsota premerov ciljnih lezij (< 5 cm: 42,4 %, ≥ 5 cm: 50,0 %).
Zgodnejša analiza (mediani čas trajanja spremljanja 11,1 meseca [razpon: 0,7 do 19,9 meseca]) je pokazala potrjeno stopnjo objektivnega odziva na zdravljenje 60,9 % (95-% IZ: 53,4; 68,0), pri čemer je 6,0 % bolnikov imelo popoln odziv, 54,9 % delni odziv, 36,4 % stabilno bolezen in 1,6 % progresivno bolezen, 1,1 % bolnikov pa ni bilo mogoče oceniti. V tistem času je bil mediani čas trajanja odziva 14,8 meseca (95-% IZ: 13,8; 16,9), pri čemer je pri 81,3 % bolnikov z odzivom (95-
% IZ: 71,9; 87,8) odziv trajal ≥ 6 mesecev. Rezultati učinkovitosti na podlagi posodobljenega zaključka zbiranja podatkov z medianim časom trajanja spremljanja 20,5 meseca (razpon 0,7 do 31,4 meseca) so prikazani v preglednici 6.
Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti v študiji DESTINY-Breast01 (nabor za analizo: bolniki z namenom zdravljenja)
| Študija DESTINY-Breast01N = 184 | |
| Potrjena stopnja objektivnega odziva na zdravljenje(95-% IZ)*† | 61,4 % (54,0; 68,5) |
| Popoln odziv (CR – complete response) | 6,5 % |
| Delni odziv (PR – partial response) | 54,9 % |
| Trajanje odziva‡ | |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 20,8 (15,0; ND) |
| % s trajanjem odziva ≥ 6 mesecev (95-% IZ)§ | 81,5 % (72,2; 88,0) |
95-% IZ za ORR, izračunan z metodo Clopper-Pearson IZ = interval zaupanja
95-% IZ, izračunan z metodo Brookmeyer-Crowley
*Potrjeni odzivi (s strani slepega neodvisnega centralnega pregleda) so bili opredeljeni kot zabeležen odziv CR
ali PR, potrjen s ponovljenim slikanjem najmanj 4 tedne po obisku, na katerem je bil odziv prvič opažen.
†Od 184 bolnikov je 35,9 % bolnikov imelo stabilno bolezen, 1,6 % je imelo progresivno bolezen in 1,1 %
bolnikov ni bilo mogoče oceniti.
‡Vključuje 73 bolnikov s krnjenimi podatki.
§Na podlagi ocene po Kaplan-Meier ND = ni doseženo
V vseh vnaprej opredeljenih podskupinah na podlagi predhodnega zdravljenja s pertuzumabom in
statusa hormonskih receptorjev so opazili konsistentno protitumorno delovanje.
Rak dojk z nizkim statusom HER2 in zelo nizkim statusom HER2 Študija DESTINY-Breast06 (NCT04494425)
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so ocenili v študiji DESTINY-Breast06, randomizirani, multicentrični, odprti študiji faze 3, v kateri je bilo randomiziranih 866 odraslih bolnikov z napredovalim ali metastatskim HR+ rakom dojk z nizkim statusom HER2 (IHC 1+ ali IHC 2+/ISH-) ali zelo nizkim statusom HER2, kot je bilo določeno s testom PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5), ovrednotenim v centralnem laboratoriju. Rak dojk z zelo nizkim statusom HER2 (IHC 0 z obarvanjem membrane, opisan kot IHC > 0 <1+ v študiji) je opredeljen kot bledo in nepopolno obarvanje membrane HER2, ki je prisotno pri 10 % ali manj tumorskih celic. Bolniki so bili primerni za vključitev, če so imeli napredovanje bolezni po (a) vsaj 2 linijah endokrine terapije v prisotnosti metastaz ali (b) eni liniji endokrine terapije v prisotnosti metastaz in so imeli napredovanje v
24 mesecih od začetka adjuvantne endokrine terapije ali v 6 mesecih od začetka prve linije endokrine terapije v kombinaciji z zaviralcem CDK 4/6 v prisotnosti metastaz. Bolniki, ki so predhodno prejeli kemoterapijo v kontekstu neoadjuvantne ali adjuvantne terapije, so bili primerni za vključitev, če so imeli obdobje brez bolezni, daljše od 12 mesecev. Iz študije so bili izključeni bolniki, ki so predhodno prejeli kemoterapijo za napredovalo ali metastatsko bolezen, bolniki z IPB/pnevmonitisom v anamnezi, zaradi katerih je bilo potrebno zdravljenje s steroidi, ali z IPB/pnevmonitisom ob presejanju, bolniki s slabo nadzorovano ali pomembno srčno-žilno boleznijo, nezdravljenimi in simptomatskimi možganskimi metastazami ali statusom zmogljivosti po ECOG > 1.
Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 za prejemanje 5,4 mg/kg zdravila Enhertu (N=436), apliciranega z intravenskim infundiranjem vsake tri tedne, ali kemoterapije z enim zdravilom po izbiri zdravnika (N=430; kapecitabin 60 %, nab-paklitaksel 24 % ali paklitaksel 16 %). Randomizacija je bila stratificirana glede na predhodno uporabo zaviralca CDK4/6 (da ali ne), predhodno uporabo taksanov v odsotnosti metastaz (da ali ne) ter status IHC HER2 vzorcev tumorja (IHC 2+/ISH-, IHC 1+, IHC > 0 <1+). Zdravljenje z zdravilom Enhertu se je apliciralo do napredovanja bolezni, smrti, preklica privolitve ali nesprejemljive toksičnosti.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo PFS pri bolnikih z rakom dojk z nizkim statusom HER2 po oceni BICR na podlagi meril RECIST v1.1. Ključna sekundarna merila izidov učinkovitosti so bila PFS po oceni BICR na podlagi RECIST v1.1 pri celokupni populaciji (nizek status HER2 in zelo nizek status HER2), OS pri bolnikih z nizkim statusom HER2 ter OS pri celokupni populaciji.
Sekundarni opazovani dogodki so bili ORR in DOR.
V celokupni populaciji so bile demografske značilnosti in značilnosti tumorjev ob izhodišču podobne med skupinami zdravljenja. Pri 866 randomiziranih bolnikih je bila mediana starosti 57 let (razpon: 28 do 87); 31 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več; 99,9 % jih je bilo ženskega spola; 53 % bele rase, 35 % azijske rase in 1 % črne rase ali afroameriškega porekla. Bolniki so imeli status zmogljivosti po ECOG 0 (59 %) ali 1 (39 %) ob izhodišču; 18 % bolnikov je imelo oceno IHC
> 0< 1+; 55 % bolnikov je imelo oceno IHC 1+; 27 % bolnikov je imelo oceno IHC 2+/ISH-; 67 % bolnikov je imelo metastaze v jetrih, 32 % bolnikov je imelo metastaze v pljučih, 8 % bolnikov je imelo metastaze v možganih in 3 % bolnikov so imeli samo kostne metastaze. Bolniki so imeli mediano 2 predhodni liniji endokrine terapije v prisotnosti metastaz (razpon: 1 do 5), pri čemer je 17 % bolnikov imelo 1, 68 % bolnikov pa 2. Devetinosemdeset odstotkov bolnikov je imelo predhodno endokrino terapijo v kombinaciji z zdravljenjem z zaviralcem CDK4/6 v prisotnosti metastaz, 47 % je imelo predhodno uporabo antraciklinov in 41 % predhodno uporabo taksanov v odsotnosti metastaz.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 7 ter na slikah 5 in 6.
Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti v študiji DESTINY-Breast06
| Parameteručinkovitosti | Nizek status HER2 | Celokupna populacija (nizek status HER2 in zelo nizekstatus HER2) | ||
| Zdravilo Enhertu (N=359) | Kemoterapija (N=354) | Zdravilo Enhertu (N=436) | Kemoterapija (N=430) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni po BICR | ||||
| Število dogodkov(%) | 225 (62,7) | 232 (65,5) | 269 (61,7) | 271 (63,0) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 13,2 (11,4; 15,2) | 8,1 (7,0; 9,0) | 13,2 (12,0; 15,2) | 8,1 (7,0; 9,0) |
| Razmerjeogroženosti (95-% IZ) | 0,62 (0,52; 0,75) | 0,64 (0,54; 0,76) | ||
| Vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Celokupno preživetje* | ||||
| Število dogodkov(%) | 136 (37,9) | 146 (41,2) | 161 (36,9) | 174 (40,5) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 28,9 (25,7; 33,7) | 27,1 (23,5; 29,9) | 28,9 (26,4; 32,7) | 27,4 (23,9; 29,9) |
| Razmerjeogroženosti (95-% IZ) | 0,83 (0,66; 1,05) | 0,81 (0,66; 1,01) | ||
| Potrjena stopnja objektivnega odziva po BICR† | ||||
| n (%) | 203 (56,5) | 114 (32,2) | 250 (57,3) | 134 (31,2) |
| 95-% IZ | 51,2, 61,7 | 27,4, 37,3 | 52,5, 62,0 | 26,8, 35,8 |
| Trajanje odziva po BICR† | ||||
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 14,1 (11,8; 15,9) | 8,6 (6,7; 11,3) | 14,3 (12,5; 15,9) | 8,6 (6,9; 11,5) |
Datum zaključka zbiranja podatkov: 18. marec 2024 IZ = interval zaupanja
*Prva načrtovana vmesna analiza
†Rezultati niso bili kontrolirani glede na napako tipa 1 in jih je treba interpretirati deskriptivno.
Konsistentno korist pri PFS so opazili v več predhodno določenih podskupinah, vključno s podskupinami glede na izražanje HER2 (IHC > 0 <1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), predhodno uporabo zaviralca CDK4/6 (da ali ne), predhodno uporabo taksanov v odsotnosti metastaz (da ali ne) ter številom predhodnih linij endokrine terapije v prisotnosti metastaz.
V podskupini z zelo nizkim statusom HER2 (N=152) je bilo mediano PFS 13,2 meseca (95-% IZ: 9,8; 17,3) pri bolnikih, randomiziranih v skupino z zdravilom Enhertu (N=76), ter 8,3 meseca (95-% IZ: 5,8; 15,2) pri bolnikih, randomiziranih v skupino s kemoterapijo, in sicer z razmerjem ogroženosti 0,78 (95-% IZ: 0,50; 1,21). Mediano OS je bilo 29,5 meseca (95-% IZ: 27,9; NE) pri bolnikih, randomiziranih v skupino z zdravilom Enhertu, ter 27,4 meseca (95-% IZ: 19,4; NE) pri bolnikih, randomiziranih v skupino s kemoterapijo, in sicer z razmerjem ogroženosti 0,75 (95-% IZ: 0,43, 1,29). Potrjena stopnja objektivnega odziva je bila 61,8 % (95‑% IZ: 50,0; 72,8) oziroma 26,3 % (95-% IZ: 16,9; 37,7) pri bolnikih, randomiziranih v skupino z zdravilom Enhertu oziroma v skupino s kemoterapijo. Mediano trajanje odziva je bilo 14,3 meseca (95-% IZ: 9,2; 20,7) oziroma 14,1 meseca (95-% IZ: 5,9; ni mogoče oceniti) pri bolnikih, randomiziranih v skupino z zdravilom Enhertu oziroma v skupino s kemoterapijo.
Slika 5: Kaplan-Meierjev grafični prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (celokupna populacija)
Slika 6: Kaplan-Meierjev grafični prikaz celokupnega preživetja (celokupna populacija)
Študija DESTINY-Breast04 (NCT03734029)
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so proučili v študiji DESTINY-Breast04, randomizirani multicentrični odprti študiji 3. faze, v katero so vključili 557 odraslih bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim rakom dojk z nizkim statusom HER2. Študija je zajemala 2 kohorti: 494 bolnikov z rakom, pozitivnim na hormonske receptorje (HR+), in 63 bolnikov z rakom, negativnim na hormonske receptorje (HR-). Nizka ekspresija receptorjev HER2 je bila opredeljena kot ocena IHC 1+ (opredeljena kot bledo, delno obarvanje membrane pri več kot 10 % rakavih celic) ali IHC 2+/ISH-, ugotovljena s testom PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5), ocenjenem v centralnem laboratoriju. Bolniki so morali pred tem že prejeti kemoterapijo v prisotnosti metastaz ali pa je pri njih prišlo do recidiva med adjuvantno kemoterapijo ali znotraj 6 mesecev po njenem zaključku. Merila za vključitev so zahtevala, da so bolniki s statusom HR+ morali pred tem že prejeti vsaj eno endokrino zdravljenje in da so ob času randomizacije bili neprimerni za nadaljnje endokrino zdravljenje. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 za prejemanje 5,4 mg/kg zdravila Enhertu (N = 373), apliciranega z intravenskim infundiranjem enkrat vsake tri tedne, ali kemoterapije po izbiri zdravnika (N = 184, eribulin 51,1 %, kapecitabin 20,1 %, gemcitabin 10,3 %, nab-paklitaksel 10,3 % ali paklitaksel 8,2 %). Randomizacija je bila stratificirana po statusu IHC HER2 vzorcev tumorjev
(IHC 1+ ali IHC 2+/ISH-), številu predhodnih linij kemoterapije v prisotnosti metastaz (1 ali 2) ter statusu HR/predhodnem zdravljenju z zaviralci CDK4/6 (HR+ s predhodnim zdravljenjem z zaviralci CDK4/6, HR+ brez predhodnega zdravljenja z zaviralci CDK4/6 ali HR-). Zdravljenje se je apliciralo do napredovanja bolezni, smrti, preklica privolitve ali nesprejemljive toksičnosti. Iz te študije so bili izključeni bolniki z anamnezo IPB/pnevmonitisa, zaradi katere(ga) je bilo potrebno zdravljenje s steroidi, bolniki z IPB/pnevmonitisom ob presejanju in bolniki z anamnezo klinično pomembne bolezni srca. Prav tako so bili izključeni bolniki z nezdravljenimi ali simptomatskimi metastazami v možganih ali statusom zmogljivosti po ECOG > 1.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri bolnikih s HR+ rakom dojk po oceni BICR glede na merila RECIST v1.1. Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili PFS po oceni BICR na podlagi RECIST v1.1 pri celokupni populaciji (vsi randomizirani HR+ in HR- bolniki), celokupno preživetje (OS) pri bolnikih HR+ ter
OS pri celokupni populaciji. Sekundarni opazovani dogodki so bili ORR, DOR in izidi po poročanju bolnika (PRO).
Demografske značilnosti in značilnosti tumorjev ob izhodišču so bile med skupinami zdravljenja podobne. Pri 557 randomiziranih bolnikih je bila mediana starosti 57 let (razpon: 28 do 81); 23,5 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več; 99,6 % je bilo žensk in 0,4 % moških; 47,9 % je bilo belcev,
40,0 % azijske rase in 1,8 % črncev ali afroameriškega porekla. Bolniki so imeli status zmogljivosti po ECOG 0 (54,8 %) ali 1 (45,2 %) ob izhodišču; 57,6 % bolnikov je imelo oceno IHC 1+ in 42,4 % bolnikov je imelo oceno IHC 2+/ISH-; 88,7 % bolnikov je imelo status HR+ in 11,3 % bolnikov je imelo status HR-; 69,8 % bolnikov je imelo metastaze v jetrih, 32,9 % bolnikov je imelo metastaze v pljučih in 5,7 % bolnikov je imelo metastaze v možganih. Odstotek bolnikov, ki so pred tem že uporabljali antracikline v kontekstu (neo)adjuvantne kemoterapije, je bil 46,3 %, 19,4 % bolnikov pa jih je uporabljalo v prisotnosti lokalno napredovale in/ali metastatske bolezni. V prisotnosti metastaz je bilo mediano število linij predhodnega sistemskega zdravljenja 3 (razpon: 1 do 9), pri čemer je
57,6 % bolnikov imelo 1 predhodno shemo kemoterapije, 40,9 % bolnikov pa je imelo 2 predhodni shemi kemoterapije; 3,9 % bolnikov je imelo zgodnje napredovanje bolezni (napredovanje v kontekstu (neo)adjuvantne kemoterapije). Pri HR+ bolnikih je bilo mediano število predhodnih linij endokrinega zdravljenja 2 (razpon: 0 do 9) in 70 % bolnikov je imelo predhodno zdravljenje z zaviralci CDK4/6.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 8 ter na slikah 7 in 8.
Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti v študiji DESTINY-Breast04
| Parameteručinkovitosti | Kohorta HR+ | Celokupna populacija(kohorta HR+ in HR-) | ||
| zdravilo Enhertu(N = 331) | kemoterapija(N = 163) | zdravilo Enhertu(N = 373) | kemoterapija(N = 184) | |
| Celokupno preživetje | ||||
| Številodogodkov (%) | 126 (38,1) | 73 (44,8) | 149 (39,9) | 90 (48,9) |
| Mediana,meseci (95‑% IZ) | 23,9 (20,8; 24,8) | 17,5 (15,2; 22,4) | 23,4 (20,0; 24,8) | 16,8 (14,5; 20,0) |
| Razmerjeogroženosti(95-% IZ) | 0,64 (0,48; 0,86) | 0,64 (0,49; 0,84) | ||
| vrednost p | 0,0028 | 0,001 | ||
| Preživetje brez napredovanja bolezni po BICR | ||||
| Številodogodkov (%) | 211 (63,7) | 110 (67,5) | 243 (65,1) | 127 (69,0) |
| Mediana, meseci (95‑% IZ) | 10,1 (9,5; 11,5) | 5,4 (4,4; 7,1) | 9,9 (9,0; 11,3) | 5,1 (4,2; 6,8) |
| Razmerjeogroženosti(95-% IZ) | 0,51 (0,40; 0,64) | 0,50 (0,40; 0,63) | ||
| vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Potrjena stopnja objektivnega odziva po BICR* | ||||
| N (%) | 175 (52,6) | 27 (16,3) | 195 (52,3) | 30 (16,3) |
| 95-% IZ | 47,0; 58,0 | 11,0; 22,8 | 47,1; 57,4 | 11,3; 22,5 |
| Popoln odziv N (%) | 12 (3,6) | 1 (0,6) | 13 (3,5) | 2 (1,1) |
| Parameteručinkovitosti | Kohorta HR+ | Celokupna populacija(kohorta HR+ in HR-) | ||
| zdravilo Enhertu(N = 331) | kemoterapija(N = 163) | zdravilo Enhertu(N = 373) | kemoterapija(N = 184) | |
| Delni odziv N(%) | 164 (49,2) | 26 (15,7) | 183 (49,1) | 28 (15,2) |
| Trajanje odziva po BICR* | ||||
| Mediana, meseci (95‑% IZ) | 10,7 (8,5; 13,7) | 6,8 (6,5; 9,9) | 10,7 (8,5; 13,2) | 6,8 (6,0; 9,9) |
IZ = interval zaupanja
*Na podlagi podatkov iz elektronskih obrazcev CRF za kohorto HR+: N = 333 za skupino z zdravilom Enhertu
in N = 166 za skupino s kemoterapijo.
Konsistentno korist za OS in PFS so opazili v vseh vnaprej opredeljenih skupinah, vključno s statusom HR, predhodnim zdravljenjem z zaviralci CDK4/6, številom predhodnih kemoterapij ter statusom
IHC 1+ in IHC 2+/ISH-. V podskupini HR- je bilo mediano OS 18,2 meseca (95-% IZ: 13,6; ni mogoče oceniti) pri bolnikih, randomiziranih v skupino z zdravilom Enhertu, v primerjavi z
8,3 meseca (95-% IZ: 5,6; 20,6) pri bolnikih, randomiziranih v skupino s kemoterapijo, in sicer z razmerjem ogroženosti 0,48 (95-% IZ: 0,24; 0,95). Mediano PFS je bilo 8,5 meseca (95-% IZ: 4,3;
11,7) pri bolnikih, randomiziranih v skupino z zdravilom Enhertu, ter 2,9 meseca (95-% IZ: 1,4; 5,1) pri bolnikih, randomiziranih v skupino s kemoterapijo, in sicer z razmerjem ogroženosti 0,46 (95-% IZ: 0,24; 0,89).
Pri posodobljeni opisni analizi z medianim časom spremljanja 32 mesecev so bila izboljšanja OS skladna s primarno analizo. Razmerje ogroženosti (HR) v celotni populaciji je bilo 0,69 (95-% IZ: 0,55; 0,86), pri čemer je bilo mediano OS 22,9 meseca (95-% IZ: 21,2; 24,5) v skupini z zdravilom Enhertu v primerjavi s 16,8 meseca (95-% IZ: 14,1; 19,5) v skupini s kemoterapijo. Kaplan-Meierjeva krivulja za posodobljeno analizo OS je prikazana na sliki 7.
Slika 7: Kaplan-Meierjev grafični prikaz celokupnega preživetja (celokupna populacija) (posodobljena analiza)
Slika 8: Kaplan-Meierjev grafični prikaz preživetja brez napredovanja bolezni po BICR (celokupna populacija)
NSCLC
Študija DESTINY-Lung02 (NCT04644237)
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so proučili v študiji DESTINY-Lung02, randomizirani študiji
2. faze, v kateri so ocenjevali dve ravni odmerka. Določitev odmerkov za zdravljenje je bila za bolnike in raziskovalce slepa. Študija je vključevala odrasle bolnike z metastatskim NSCLC z mutacijo HER2, ki so prejeli vsaj eno shemo kemoterapije na podlagi platine. Aktivirajočo mutacijo HER2 (ERBB2) so v tumorskem tkivu prospektivno identificirali lokalni laboratoriji z validiranim testom, na primer sekvenciranjem naslednje generacije, polimerazno verižno reakcijo ali masno spektrometrijo. Bolnike so randomizirali v razmerju 2 : 1 na prejemanje 5,4 mg/kg oziroma 6,4 mg/kg zdravila Enhertu vsake 3 tedne. Randomizacijo so stratificirali glede na predhodno terapijo proti receptorjem programirane celične smrti-1 (PD-1) in/ali proti ligandom programirane celične smrti-1 (PD-L1) (da v primerjavi z ne). Zdravljenje so dajali do napredovanja bolezni, smrti, preklica prostovoljnega pristanka ali nesprejemljive toksičnosti. Iz študije so bili izključeni bolniki z anamnezo IPB/pnevmonitisa, zaradi katere(ga) je bilo potrebno zdravljenje s steroidi, ali IPB/pnevmonitisa ob presejanju in klinično pomembne bolezni srca. Bolniki so bili izključeni tudi zaradi nezdravljenih in simptomatskih možganskih metastaz ali stanja zmogljivosti po ECOG > 1.
Primarno merilo izida učinkovitosti je bil potrjen ORR po oceni BICR z uporabo RECIST v1.1. Sekundarno merilo izida učinkovitosti je bilo DOR.
Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni 102 bolnikov, vključenih v skupino s 5,4 mg/kg, so bile: mediana starost 59,4 leta (razpon 31 do 84); ženski spol (63,7 %); azijska rasa (63,7 %), bela rasa (22,5 %) ali drugi (13,7 %); stanje zmogljivosti po ECOG 0 (28,4 %) ali 1 (71,6 %); 97,1 % je imelo mutacijo v domeni kinaze ERBB2, 2,9 % v zunajcelični domeni; 96,1 % je imelo mutacijo HER2 v eksonu 19 ali eksonu 20; 34,3 % je imelo stabilne možganske metastaze; 46,1 % je bilo nekdanjih kadilcev, nihče ni bil trenutni kadilec; 21,6 % je imelo predhodno resekcijo pljuč. Ob prisotnosti metastaz je imelo 32,4 % več kot 2 predhodni sistemski terapiji, 100 % je prejelo terapijo na podlagi platine, 73,5 % je prejelo zdravljenje z anti-PD-1/PD-L1, 50,0 % pa je imelo predhodno zdravljenje s kombinacijo terapije s platino in terapije z anti-PD-1/PD-L1.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 9. Mediano trajanje spremljanja je bilo 11,5 meseca
(datum zaključka zbiranja podatkov: 23. december 2022).
Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti v študiji DESTINY-Lung02
| Parameter učinkovitosti | Študija DESTINY-Lung025,4 mg/kgN = 102 |
| Potrjena stopnja objektivnega odziva (ORR) po BICR | |
| n (%) | 50 (49,0) |
| (95-% IZ)* | (39,0; 59,1) |
| popoln odziv (CR) n (%) | 1 (1,0) |
| delen odziv (PR) n (%) | 49 (48,0) |
| Trajanje odziva | |
| mediana, mesecev (95-% IZ) † | 16,8 (6,4; NE) |
*95-% IZ izračunan s Clopper-Pearsonovo metodo IZ = interval zaupanja, NE = ocena ni mogoča
†95-% IZ izračunan z Brookmeyer-Crowleyjevo metodo
Rak želodca
Študija DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so proučili v študiji DESTINY-Gastric04, randomizirani multicentrični, odprti, aktivno kontrolirani študiji 3. faze. V študijo so bili vključeni odrasli bolniki s HER2-pozitivnim lokalno napredovalim, neresektabilnim ali metastatskim adenokarcinomom želodca ali GEJ, ki je napredoval med shemo, ki je vsebovala trastuzumab, ali po njej. Bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 na prejemanje zdravila Enhertu (N = 246) ali ramucirumaba plus paklitaksela (N = 248). Randomizacija je bila stratificirana po statusu HER2 (IHC 3+ ali IHC 2+/ISH-pozitivnem), zemljepisnem predelu (Azija [ob izključeni kontinentalni Kitajski] v primerjavi z Zahodno Evropo v primerjavi s kontinentalno Kitajsko/preostalim svetom), in času do napredovanja ob zdravljenju prve linije (< 6 mesecev ali ≥ 6 mesecev). Vzorci tumorjev so morali imeti lokalno ali centralno potrjeno HER2 pozitivnost, opredeljeno kot IHC 3+ ali IHC 2+/ISH-pozitivno. Iz študije so bili izključeni bolniki z anamnezo IPB/pnevmonitisa, ki jo/ga je bilo treba zdraviti s steroidi, ali IPB/pnevmonitisom ob presejanju, bolniki z anamnezo klinično pomembne bolezni srca in bolniki z aktivnimi možganskimi metastazami. Zdravljenje so dajali do napredovanja bolezni, smrti ali nesprejemljive toksičnosti. Merilo primarnega izida učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS).
PFS, potrjen ORR in DOR so bili sekundarni opazovani dogodki.
Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni so bile med skupinama zdravljenja podobne. Od 494 bolnikov, vključenih v študijo DESTINY-Gastric04, je bila mediana starost 63,7 leta (razpon
21,1 do 87,0); 79,4 % je bilo moških; 49,8 % je bilo belcev, 40,1 % je bilo azijske rase, 0,4 % pa črne
rase ali afroameriškega porekla. Bolniki so imeli status zmogljivosti po ECOG bodisi 0 (37,4 %)
ali 1 (61,9 %); 61,1 % je imelo adenokarcinom želodca in 38,9 % adenokarcinom GEJ; 84 % je bilo IHC 3+ in 16 % IHC 2+/ISH-pozitivnih; 70 % bolnikov je imelo dve ali več mest metastaz, 61,7 % je imelo metastaze jeter, 6,9 % je imelo možganske metastaze; 15,6 % bolnikov pa je predhodno prejemalo imunoterapijo.
Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 10 in na sliki 9.
Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti v študiji DESTINY-Gastric04
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo EnhertuN = 246 | Ramucirumab pluspaklitaksel N = 248 |
| Celokupno preživetje (OS) | ||
| Število dogodkov (%) | 124 (50,4) | 142 (57,3) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 14,7 (12,1; 16.6) | 11,4 (9,9; 15,5) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ)* | 0,70 (0,55; 0,90) | |
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo EnhertuN = 246 | Ramucirumab pluspaklitaksel N = 248 |
| Vrednost p† | P = 0,0044 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca | ||
| Število dogodkov (%) | 166 (67,5) | 156 (62,9) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 6,7 (5,6; 7,1) | 5,6 (4,9; 5,8) |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ)* | 0,74 (0,59; 0,92) | |
| Vrednost p † | p = 0,0074 | |
| Potrjeni celokupni odziv (ORR) po oceni raziskovalca†† | ||
| n (%) | 104 (44,3) | 69 (29,1) |
| 95-% IZ | (37,8; 50,9) | (23,4; 35,3) |
| Vrednost p § | p = 0,0006 | |
| Popoln odziv n (%) | 7 (3,0) | 3 (1,3) |
| Delen odziv n (%) | 97 (41,3) | 66 (27,8) |
| Trajanje odziva (DOR) po oceni raziskovalca | ||
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 7,4 (5,7; 10,1) | 5,3 (4,1; 5,7) |
IZ = interval zaupanja
*Dvostranska vrednost p iz stratificiranega testa log-rank in modela stratificiranih Coxovih proporcionalnih
tveganj, popravljenih za stratifikacijske faktorje IRT: status HER2 (IHC 3+ ali IHC 2+/ISH+).
†Na podlagi testa log rank, stratificiranega po statusu HER2 (IHC3+ ali IHC2+/ISH+). ††Preiskovanci, primerni za ORR, so tisti, ki so bili randomizirani vsaj 77 dni (t.j. 2 × 6 tednov - 1 teden) pred datumom zaključka zbiranja podatkov vmesne analize. Potrjeni ORR je izračunan z uporabo primernih preiskovancev kot imenovalcem: Enhertu = 235, ramucirumab plus paklitaksel = 237. §Vrednost p za razliko v ORR uporablja Cochran-Mantel-Haenszelov test, popravljen za stratifikacijski faktor: status HER2 (IHC 3+ ali IHC 2+/ISH+).Slika 9: Kaplan-Meierjev grafični prikaz celokupnega preživetja (celotni nabor za analizo)
Študija DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so proučili v študiji DESTINY-Gastric02, multicentrični odprti študiji 2. faze z eno skupino, ki so jo opravili v ustanovah v Evropi in Združenih državah Amerike. V študijo so bili vključeni bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim HER2-
pozitivnim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki je napredoval po predhodni terapevtski shemi s trastuzumabom. Bolniki so morali imeti centralno potrjeno pozitivnost na HER2, ki je bila definirana kot IHC 3+ ali IHC 2+/ISH-pozitivna. Iz študije so bili izključeni bolniki z anamnezo IPB/pnevmonitisa, ki jo/ga je bilo treba zdraviti s steroidi, ali IPB/pnevmonitisom ob presejanju, bolniki z anamnezo klinično pomembne bolezni srca in bolniki z aktivnimi možganskimi metastazami. Zdravilo Enhertu so dajali z intravensko infuzijo v odmerku 6,4 mg/kg enkrat vsake tri tedne do napredovanja bolezni, smrti, preklica prostovoljnega pristanka ali nesprejemljive toksičnosti. Merilo primarnega izida učinkovitosti je bil potrjen ORR, ocenjen z ICR na podlagi RECIST v1.1.
DOR in OS sta bila sekundarna opazovana dogodka.
79 bolnikov, vključenih v študijo DESTINY-Gastric02, je imelo naslednje demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob izhodišču: mediana starost 61 let (razpon 20 do 78); 72 % je bilo moških; 87 % je bilo bolnikov bele rase, 5,0 % azijske rase in 1,0 % črne rase ali afroameriškega porekla. Bolniki so imeli status zmogljivosti po ECOG bodisi 0 (37 %) ali 1 (63 %); 34 % je imelo adenokarcinom želodca, 66 % pa adenokarcinom gastroezofagealnega prehoda; 86 % je bilo IHC 3+ in 13 % je bilo IHC 2+/ISH-pozitivnih; 63 % je imelo metastaze v jetrih.
Rezultati učinkovitosti za ORR in DOR so povzeti v preglednici 11.
Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti v študiji DESTINY-Gastric02 (celotni nabor za analizo*)
| Parameter učinkovitosti | Študija DESTINY-Gastric02N = 79 |
| Datum zaključka zbiranja podatkov 8. november 2021 | |
| Potrjeni objektivni odziv†% (95-% IZ)‡ | 41,8 (30,8; 53,4) |
| Popoln odziv N (%) | 4 (5,1) |
| Delni odziv N (%) | 29 (36,7) |
| Trajanje odzivaMediana§, meseci (95-% IZ)¶ | 8,1 (5,9; NE) |
NE = ni mogoče oceniti.
*Vključuje vse bolnike, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila Enhertu.
†Ocenjeno z neodvisnim centralnim pregledom.
‡Izračunano s Clopper-Pearsonovo metodo.
§Na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene.
¶Izračunano z Brookmeyer-Crowleyjevo metodo.
Študija DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so proučili v študiji DESTINY-Gastric01, multicentrični odprti randomizirani študiji 2. faze, ki so jo opravili v ustanovah na Japonskem in v Južni Koreji. V to podporno študijo so bili vključeni odrasli bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim HER2-pozitivnim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki je napredoval po vsaj dveh predhodnih terapevtskih shemah, vključno s trastuzumabom, fluoropirimidinskim zdravilom ali zdravilom na osnovi platine. Bolnike so randomizirali v razmerju 2 : 1 za prejemanje bodisi zdravila Enhertu (N = 126) ali kemoterapije po izbiri zdravnika: bodisi irinotekan (N = 55) ali paklitaksel
(N = 7). Za vzorce tumorja se je zahtevala centralno potrjena pozitivnost HER2, definirana kot IHC 3+ ali IHC 2+/ISH-pozitivna. Iz študije so bili izključeni bolniki z anamnezo IPB/pnevmonitisa, ki jo/ga je bilo treba zdraviti s steroidi, ali IPB/pnevmonitisom ob presejanju, bolniki z anamnezo klinično pomembne bolezni srca in bolniki z aktivnimi metastazami v možganih. Zdravilo so dajali do napredovanja bolezni, smrti, preklica prostovoljnega pristanka ali nesprejemljive toksičnosti. Merilo primarnega izida učinkovitosti je bil nepotrjen ORR, ocenjen z neodvisnim centralnim pregledom ICR na podlagi RECIST v1.1. Celokupno preživetje (OS – overall survival), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival), DOR in potrjen ORR so bila merila sekundarnega izida.
Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni so bile v zdravljenih skupinah podobne. Od
188 bolnikov je bila mediana starost 66 let (razpon 28 do 82); 76 % je bilo moških; 100 % je bilo bolnikov azijskega porekla. Bolniki so imeli status zmogljivosti po ECOG bodisi 0 (49 %) ali 1
(51 %); 87 % je imelo adenokarcinom želodca in 13 % adenokarcinom gastroezofagealnega prehoda; 76 % je bilo IHC 3+, 23 % pa IHC 2+/ISH-pozitivnih; 54 % je imelo metastaze v jetrih; 29 % je imelo pljučne metastaze; vsota premerov tarčnih lezij je bila < 5 cm pri 47 %, ≥ 5 do < 10 cm pri 30 % in
≥ 10 cm pri 17 % bolnikov; 55 % je imelo dve, 45 % bolnikov pa tri ali več predhodnih shem pri
lokalno napredovali ali metastatski bolezni.
Rezultati učinkovitosti (datum zaključka zbiranja podatkov: 3. junij 2020) za zdravilo Enhertu
(N = 126) v primerjavi s kemoterapijo po zdravnikovi izbiri (N = 62) so bili potrjen ORR 39,7 % (95-
% IZ: 31,1; 48,8) v primerjavi z 11,3 % (95-% IZ: 4,7; 21,9). Stopnja popolnega odziva je bila 7,9 % oziroma 0 %, stopnja delnega odziva pa je bila 31,7 % oziroma 11,3 %. Dodatni rezultati učinkovitosti za zdravilo Enhertu v primerjavi s kemoterapijo po zdravnikovi izbiri so bili mediani DOR
12,5 meseca (95-% IZ: 5,6; NE) v primerjavi s 3,9 meseca (95-% IZ: 3,0; 4,9). Mediano PFS je bilo
5,6 meseca (95-% IZ: 4,3; 6,9) v primerjavi s 3,5 meseca (95-% IZ: 2,0; 4,3; razmerje
ogroženosti = 0,47 [95-% IZ: 0,31; 0,71]). Analiza OS, vnaprej specificirana pri 133 smrtih, je pokazala korist za preživetje pri zdravljenju z zdravilom Enhertu v primerjavi s skupino po zdravnikovi izbiri (razmerje ogroženosti = 0,60). Mediano OS je bilo 12,5 meseca (95-% IZ: 10,3; 15,2) v skupini z zdravilom Enhertu in 8,9 meseca (95-% IZ: 6,4; 10,4) v skupini po zdravnikovi izbiri.
Drugi neresektabilni ali metastatski čvrsti tumorji
Učinkovitost in varnost zdravila Enhertu so ocenili pri odraslih bolnikih s predhodno zdravljenimi neresektabilnimi ali metastatskimi HER2-pozitivnimi čvrstimi tumorji, ki so bili vključeni v eno od treh multicentričnih študij faze 2: DESTINY-PanTumor02 ter podporni študiji DESTINY-Lung01 in DESTINY-CRC02.
DESTINY-PanTumor02
DESTINY-PanTumor02 je bila multicentrična, odprta študija faze 2, v katero so vključili in zdravili 267 odraslih bolnikov z lokalno napredovalimi, neresektabilnimi ali metastatskimi čvrstimi tumorji, ki so izražali HER2 (IHC3+, IHC2+), pri katerih je bolezen napredovala po vsaj eni predhodni sistemski shemi ali pri katerih ni bilo na voljo zadovoljivih drugih možnosti zdravljenja. Bolniki so prejeli zdravilo Enhertu 5,4 mg/kg z intravenskim infundiranjem vsake tri tedne. Zdravljenje se je apliciralo do napredovanja bolezni, smrti, preklica privolitve ali nesprejemljive toksičnosti. Iz te študije so bili izključeni bolniki z anamnezo ILD/pnevmonitisa, zaradi katere(ga) je bilo potrebno zdravljenje s steroidi, bolniki z ILD/pnevmonitisom ob presejanju in bolniki s klinično pomembno boleznijo srca. Prav tako so bili izključeni bolniki z nezdravljenimi in simptomatskimi metastazami v možganih ali statusom zmogljivosti po ECOG > 1.
Učinkovitost je bila ocenjena post hoc v podskupini bolnikov (N = 111) s HER2-pozitivnimi (IHC3+ glede na bodisi lokalno bodisi centralno oceno) čvrstimi tumorji. Primarni izid učinkovitosti je bila stopnja objektivnega odziva (ORR), potrjena s strani raziskovalca, sekundarni izid učinkovitosti pa je bilo trajanje odziva (DOR). Neodvisni centralni pregled (ICR) na podlagi RECIST v1.1 je bil v študiji uporabljen retrospektivno.
Pri 111 bolnikih so bile demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob izhodišču naslednje: povprečna starost 64 let (razpon od 23 let do 85 let); 59,5 % je bilo žensk; 57,7 % je bilo belcev,
34,2 % Azijcev in 3,6 % črncev ali Afroameričanov. Bolniki so imeli ob izhodišču status zmogljivosti po ECOG bodisi 0 (48,6 %) bodisi 1 (51,4 %). Mediano število predhodnih shem zdravljenja je bilo 2 (razpon: 0 do 9).
Rezultati učinkovitosti pri HER2-pozitivnih (IHC3+) čvrstih tumorjih so povzeti v preglednici 12 in
preglednici 13.
Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s HER2-pozitivnim (IHC3+) statusom v študiji DESTINY-PanTumor02
| Parameter učinkovitosti | DESTINY-PanTumor02N = 111 |
| Potrjena stopnja objektivnega odziva† | |
| n (%) | 58 (52,3) |
| 95-% IZ‡ | (42,6; 61,8) |
| Popoln odziv, n (%) | 12 (10,8) |
| Delni odziv, n (%) | 46 (41,4) |
| Trajanje odziva† | |
| Mediana§, meseci (95-% IZ)¶ | 21,1 (10,6; 25,0) |
IZ = interval zaupanja
† Po oceni raziskovalca.
‡ IZ je izračunan na osnovi metode Clopper-Pearson.
§ Izračunano s tehniko Kaplan-Meier.
¶ IZ je izračunan na osnovi metode Brookmeyer-Crowley.
Preglednica 13: Rezultati učinkovitosti glede na vrsto tumorja pri bolnikih s HER2-pozitivnim (IHC3+) statusom v študiji DESTINY-PanTumor02
| Vrsta tumorja | BolnikiN | Potrjena ORR†% (95-% IZ) ‡ | DORMediana§, meseci (95-% IZ)‡ |
| Rak sečnega mehurja | 27 | 44,4 (25,5; 64,7) | 8,7 (4,1; 10,6) |
| Rak žolčevodov | 22 | 40,9 (20,7; 63,6) | 8,6 (2,1; NE) |
| Rak endometrija | 16 | 62,5 (35,4; 84,8) | 28,8 (4,2; NE) |
| Rak jajčnikov | 15 | 73,3 (44,9; 92,2) | 22,1 (2,8; NE) |
| Rak materničnega vratu | 10 | 80,0 (44,4; 97,5) | NE (9,3; NE) |
| Rak ustne slinavke | 9 | 55,6 (21,2; 86,3) | 10,9 (4,1; NE) |
| Rak trebušne slinavke | 5 | 0,0 (0,0; 52,2) | NE |
| Ekstramamarna Pagetova bolezen | 1 | 100,0 (2,5; 100,0) | 23,6 (NE; NE) |
| Glava in vrat | 1 | 100,0 (2,5; 100,0) | NE |
| Rak ustnice in/ali ustnevotline | 1 | 0,0 (0; 97,5) | NE |
| Adenokarcinompožiralnika | 1 | 100 (2,5; 100) | NE |
| Ploščatocelični karcinom požiralnika | 1 | 0,0 (0; 97,5) | NE |
| Orofaringealna novotvorba | 1 | 100,0 (2,5; 100,0) | 21,1 (NE; NE) |
| Rak vulve | 1 | 100,0 (2,5; 100,0) | NE |
IZ = interval zaupanja, NE = ni mogoče oceniti
† Po oceni raziskovalca.
‡ IZ je izračunan na osnovi metode Clopper-Pearson.
§ Izračunano s tehniko Kaplan-Meier.
Podporni študiji
DESTINY-Lung01 je bila multicentrična, odprta študija faze 2 z dvema kohortama, v katero so vključili in zdravili 181 bolnikov s predhodno zdravljenim neresektabilnim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC) z izražanjem HER2 (IHC3+ ali IHC2+) ali mutacijo HER2. Bolniki so prejeli zdravilo Enhertu 5,4 mg/kg z intravenskim infundiranjem vsake tri tedne.
Učinkovitost so ocenili v podskupini bolnikov (N = 17) s centralno potrjenim HER2-pozitivnim
(IHC3+) nedrobnoceličnim rakom pljuč. Potrjena ORR, primarno merilo izida učinkovitosti, je bila 52,9 % (95-% IZ: 27,8; 77,0), DOR, merilo ključnega sekundarnega izida učinkovitosti, pa je bila
6,9 meseca (95-% IZ: 4,0; 9,8). Vsi izidi so bili ocenjeni z neodvisnim centralnim pregledom (ICR) na podlagi RECIST v1.1.
DESTINY-CRC02 je bila multicentrična, randomizirana študija faze 2 z 2 krakoma, v katero so vključili in zdravili 122 bolnikov s predhodno zdravljenim neresektabilnim ali metastatskim kolorektalnim rakom (CRC - colorectal cancer) z izražanjem HER2 (IHC3+ ali IHC2+/ISH+). Bolniki so prejeli zdravilo Enhertu 5,4 mg/kg z intravenskim infundiranjem vsake tri tedne. Učinkovitost so ocenili v podskupini bolnikov (N = 64) s centralno potrjenim HER2-pozitivnim (IHC3+) CRC. Potrjena ORR, primarno merilo izida učinkovitosti, je bila 46,9 % (95-% IZ: 34,3; 59,8), DOR, merilo ključnega sekundarnega izida učinkovitosti, pa je bila 5,5 meseca (95-% IZ: 4,2; 8,1). Vsi izidi so bili ocenjeni z neodvisnim centralnim pregledom (ICR) na podlagi RECIST v1.1.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij za vse podskupine pediatrične populacije za indikacijo raka dojk, NSCLC in raka želodca (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Pri priporočenem odmerku zdravila Enhertu pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, NSCLC in HER2-pozitivnimi (IHC 3+) čvrstimi tumorji (5,4 mg/kg) so bili geometrijska sredina (koeficient variacije [CV] %) Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja za trastuzumab derukstekan oziroma zaviralec topoizomeraze I, DXd, 131 μg/ml (22 %) oziroma 5,1 ng/ml (47 %) ter AUC v stanju dinamičnega ravnovesja za trastuzumab derukstekan oziroma DXd 739 μg dan/ml (34 %) oziroma 30,7 ng dan/ml (49 %).
Pri priporočenem odmerku zdravila Enhertu pri bolnikih s HER2-pozitivnim rakom želodca (6,4 mg/kg) so bili geometrijska sredina Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja za trastuzumab derukstekan oziroma DXd 131 μg/ml (21 %) oziroma 5,2 ng/ml (42,0 %) ter AUC v stanju
dinamičnega ravnovesja za trastuzumab derukstekan oziroma DXd 762 μg dan/ml (29 %) oziroma
32,1 ng dan/ml (44,1 %). Absorpcija
Trastuzumab derukstekan se daje intravensko. Študij z drugimi potmi uporabe niso izvedli.
Porazdelitev
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike so volumen porazdelitve centralnega razdelka (Vc) trastuzumab derukstekana in DXd ocenili na 2,8 l oziroma 28,0 l. Volumen porazdelitve perifernega razdelka (Vp) trastuzumab derukstekana so ocenili na 6,0 l.
In vitro je bila povprečna vezava DXd na beljakovine v človeški plazmi približno 97-odstotna.
In vitro je bilo razmerje koncentracij DXd med krvjo in plazmo približno 0,6.
Biotransformacija
Trastuzumab derukstekan je podvržen znotrajcelični cepitvi z delovanjem lizosomskih encimov, pri
čemer se sprosti DXd.
Pričakuje se, da se humanizirano monoklonsko protitelo IgG1 HER2 razgradi v majhne peptide in aminokisline prek katabolnih poti na isti način kot endogeni IgG.
Študije presnove in vitro v mikrosomih človeških jeter kažejo, da DXd večinoma presnavlja CYP3A4 prek oksidativnih poti in se v telesu ne presnavlja v znatni meri z uridin difosfat-glukuronoziltransferazami (UGT) ali drugimi encimi CYP.
Izločanje
Po intravenskem dajanju trastuzumab derukstekana pri bolnikih z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojk ali rakom dojk z nizkim statusom HER2 ali NSCLC z mutacijo HER2 so očistek trastuzumab derukstekana v analizi populacijske farmakokinetike ocenili na 0,4 l/dan, očistek DXd pa je bil 18,4 l/h. Pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda je bil očistek trastuzumab derukstekana približno 20 % višji kot pri bolnikih z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojk. V 3. ciklu je bil navidezni razpolovni čas izločanja (t1/2) trastuzumab derukstekana in sproščenega DXd približno 7 dni. Opazili so zmerno kopičenje trastuzumab derukstekana (približno za 35 % v 3. ciklu v primerjavi s 1. ciklom).
Po intravenskem dajanju DXd podganam je bila glavna pot izločanja v blato prek žolča. DXd je bil najbolj zastopana komponenta v urinu, blatu in žolču. Po enkratnem intravenskem dajanju trastuzumab derukstekana (6,4 mg/kg) opicam je bil nespremenjeni DXd najbolj zastopana komponenta v urinu in blatu. Izločanja DXd pri ljudeh niso proučili.
Interakcije in vitro
Vplivi zdravila Enhertu na farmakokinetiko drugih zdravil
Študije in vitro kažejo, da DXd ne zavira glavnih encimov CYP450, vključno s CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A. Študije in vitro kažejo, da DXd ne zavira prenašalcev OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ali BSEP.
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko zdravila Enhertu
DXd je bil in vitro substrat P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 in BCRP.
Ne pričakujejo se klinično pomembne interakcije z zdravili, ki so zaviralci prenašalcev MATE2-K, MRP1 P-gp, OATP1B ali BCRP (glejte poglavje 4.5).
Linearnost/nelinearnost
Izpostavljenost trastuzumab derukstekanu in sproščenemu DXd po intravenskem dajanju je naraščala v sorazmerju z odmerkom v razponu odmerkov od 3,2 mg/kg do 8,0 mg/kg (približno 0,6-kratnik do 1,5-kratnik priporočenega odmerka), z majhno do zmerno variabilnostjo med preiskovanci. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike je bila variabilnost med preiskovanci pri očistkih izločanja trastuzumab derukstekana oziroma DXd 24 % oziroma 28 %, pri centralnem volumnu porazdelitve pa 16 % oziroma 55 %. Variabilnost znotraj posameznih preiskovancev pri vrednostih AUC (površina pod krivuljo koncentracije v serumu glede na čas) za trastuzumab derukstekan oziroma DXd je bila približno 8 % oziroma 14 %.
Posebne populacije
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike starost (razpon: 20-96 let), rasa, etnično poreklo, spol in telesna masa niso imeli klinično pomembnega učinka na izpostavljenost trastuzumab derukstekanu ali sproščenemu DXd.
Starejši
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da starost (razpon: 20-96 let) ni vplivala na
farmakokinetiko trastuzumab derukstekana.
Okvara ledvic
Namenskih študij okvare ledvic niso izvedli. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike, ki je vključevala bolnike z blago (očistek kreatinina [CLcr] ≥ 60 in < 90 ml/min) ali zmerno
(CLcr ≥ 30 in < 60 ml/min) okvaro ledvic (ocenjeno po Cockcroft-Gaultu), blaga ali zmerna okvara ledvic v primerjavi z normalnim delovanjem ledvic (CLcr ≥ 90 ml/min) ni vplivala na farmakokinetiko sproščenega DXd.
Okvara jeter
Namenskih študij okvare jeter niso izvedli. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike vpliv sprememb na farmakokinetiko trastuzumab derukstekana pri bolnikih s celokupnim bilirubinom ≤ 1,5-kratnik ZMN, ne glede na vrednost AST, ni klinično pomemben. Podatki za bolnike s celokupnim bilirubinom > 1,5-kratnik do 3-kratnik ZMN, ne glede na vrednost AST, so preveč omejeni za oblikovanje zaključkov, podatki za bolnike s celokupnim bilirubinom > 3-kratnik ZMN, ne glede na vrednost AST, pa niso na voljo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Pediatrična populacija
Študij za raziskavo farmakokinetike trastuzumab derukstekana pri otrocih ali mladostnikih niso
izvedli.
Farmacevtski podatki - Enhertu 100 mg
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Za rekonstitucijo ali redčenje se ne sme uporabljati raztopina natrijevega klorida za infundiranje, saj lahko povzroči tvorbo delcev.
Neodprta viala
4 leta
Rekonstituirana raztopina
Kemična in fizična stabilnost med uporabo sta bili dokazani za do 48 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čase shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik. Normalno se ne sme preseči 24 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C, razen če se je rekonstitucija izvedla v nadzorovanih in potrjenih aseptičnih pogojih.
Razredčena raztopina
Priporočljivo je, da se razredčena raztopina uporabi takoj. Če se ne uporabi takoj, se rekonstituirana raztopina, zaščitena pred svetlobo in razredčena v infuzijskih vrečah, ki vsebujejo 5-odstotno raztopino glukoze, lahko shrani pri sobni temperaturi (≤ 30 °C) za največ 4 ure, vključno s pripravo in infundiranjem, ali v hladilniku pri temperaturi 2 °C do 8 °C za največ 24 ur.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).
Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Zdravilo Enhertu je na voljo v 10 ml viali iz borosilikatnega stekla jantarne barve tipa I, zatesnjeni z zamaškom iz butilne gume, laminiranim s fluoro-smolo, in rumeno flip-off crimp-zaporko iz polipropilena/aluminija.
Ena kartonska škatla vsebuje 1 vialo.
Za preprečitev napak pri uporabi zdravila je pomembno, da preverite nalepke na vialah in se prepričate, da je zdravilo, ki se pripravlja in daje, res zdravilo Enhertu (trastuzumab derukstekan), in ne trastuzumab ali trastuzumab emtanzin.
Treba je uporabljati ustrezne postopke za pripravo kemoterapevtikov. Pri naslednjih postopkih rekonstitucije in redčenja je treba uporabljati ustrezno aseptično tehniko.
Rekonstitucija
-
Rekonstituirajte neposredno pred redčenjem.
-
Za celoten odmerek je lahko potrebna več kot ena viala. Izračunajte odmerek (mg), celoten potrebni volumen rekonstituirane raztopine zdravila Enhertu ter potrebno število vial z zdravilom Enhertu (glejte poglavje 4.2).
-
Vsako 100 mg vialo rekonstituirajte, tako da s sterilno injekcijsko brizgo počasi injicirate 5 ml
vode za injekcije v vsako vialo, da dobite končno koncentracijo 20 mg/ml.
-
Nežno vrtite vialo, dokler se prašek povsem ne raztopi. Ne stresajte.
-
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ga ne uporabite takoj, sta bili kemična in fizična stabilnost med uporabo dokazani za do 48 ur pri temperaturi 2 °C do 8 °C. Rekonstituirane viale zdravila Enhertu shranite v hladilniku pri temperaturi 2 °C do 8 °C, zaščitene pred svetlobo. Ne zamrzujte.
-
Rekonstituirano zdravilo ne vsebuje konzervansov in je namenjeno samo za enkratno uporabo.
Redčenje
-
S sterilno injekcijsko brizgo odvzemite izračunano količino iz vial(e). Preglejte rekonstituirano raztopino, da preverite, ali so prisotni delci ali sprememba barve. Raztopina bi morala biti bistra in brezbarvna do svetlo rumena. Ne uporabite raztopine, če opazite vidne delce ali če je raztopina motna ali ima spremenjeno barvo.
-
Razredčite izračunani volumen rekonstituiranega zdravila Enhertu v infuzijski vrečki, ki vsebuje 100 ml 5-odstotne raztopine glukoze za infundiranje. Ne uporabite raztopine natrijevega klorida (glejte poglavje 6.2). Priporočljiva je infuzijska vrečka, izdelana iz polivinilklorida ali poliolefina (kopolimera etilena in polipropilena).
-
Nežno obrnite infuzijsko vrečko, da temeljito zmešate raztopino. Ne stresajte.
-
Infuzijsko vrečko pokrijte, da jo zaščitite pred svetlobo.
-
Če raztopine zdravila ne uporabite takoj, jo zaščiteno pred svetlobo shranite pri sobni temperaturi (≤ 30 ºC) za največ 4 ure, kar vključuje tudi čas priprave in infundiranja, ali v hladilniku pri temperaturi 2 °C do 8 °C za največ 24 ur. Ne zamrzujte.
-
Zavrzite vse morebitne ostanke v viali.
Dajanje
-
Če je bila pripravljena raztopina za infundiranje shranjena v hladilniku (2 °C do 8 °C), je priporočljivo, da pred dajanjem počakate, da se - zaščitena pred svetlobo - izenači s sobno temperaturo.
-
Zdravilo Enhertu dajajte z intravenskim infundiranjem, pri čemer morate vedno uporabiti 0,20-mikronski ali 0,22-mikronski linijski filter iz polietersulfona (PES) ali polisulfona (PS).
-
Začetni odmerek je treba dati z 90-minutno intravensko infuzijo. Če je bolnik prejšnjo infuzijo dobro prenašal, se lahko naslednji odmerki zdravila Enhertu dajejo kot 30-minutne infuzije. Zdravila ne smete dati kot hitro intravensko injekcijo ali bolus (glejte poglavje 4.2).
-
Infuzijsko vrečko pokrijte, da jo zaščitite pred svetlobo.
-
Zdravila Enhertu ne smete mešati z drugimi zdravili, prav tako drugih zdravil ne smete dajati
skozi isto intravensko linijo.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.