Glyxambi 10 mg/5 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih antidiabetikov, oznaka ATC: A10BD19

Mehanizem delovanja

Zdravilo Glyxambi združuje dve antihiperglikemični zdravili z dopolnjujočima se mehanizmoma delovanja za izboljšanje urejenosti glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: empagliflozin, zaviralec natrijevega glukoznega koprenašalca 2 (SGLT2), in linagliptin, zaviralec DPP-4.

Empagliflozin

Empagliflozin je reverzibilen, izjemno močan (IC50 1,3 nmol) in selektiven kompetitiven zaviralec SGLT2. Empagliflozin ne zavira drugih prenašalcev glukoze, pomembnih za prenašanje glukoze v periferna tkiva, in je 5000-krat bolj selektiven za SGLT2 v primerjavi s SGLT1, glavnim prenašalcem, odgovornim za absorpcijo glukoze v črevesju.

SGLT2 je v ledvicah močno izražen, medtem ko je izraženost v drugih tkivih odsotna ali zelo majhna. Kot prevladujoči prenašalec je odgovoren za reabsorpcijo glukoze iz glomerulnega filtrata nazaj v obtok. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo se filtrira in ponovno absorbira večja količina glukoze.

Empagliflozin izboljša urejenost glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z zmanjšanjem reabsorpcije glukoze v ledvicah. Količina glukoze, ki jo ledvice izločijo s pomočjo tega glukuretičnega mehanizma, je odvisna od koncentracije glukoze v krvi in hitrosti glomerulne filtracije (GFR). Zaviranje SGLT2 pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperglikemijo povzroči izločanje presežne glukoze z urinom. Dodatno pa zdravljenje z empagliflozinom poveča izločanje natrija, kar povzroči osmotsko diurezo in zmanjšanje intravaskularnega volumna.

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je izločanje glukoze v urinu povečalo takoj po prvem odmerku empagliflozina in je ostalo v 24-urnem intervalu odmerjanja stalno. Večje izločanje glukoze v urinu se je ohranilo do konca 4-tedenskega obdobja zdravljenja in je bilo povprečno 78 g/dan. Večje izločanje glukoze v urinu je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 povzročilo takojšnje zmanjšanje ravni glukoze v plazmi.

Empagliflozin izboljša ravni glukoze v plazmi na tešče in po jedi. Mehanizem delovanja empagliflozina je neodvisen od delovanja beta celic in poti insulina, kar prispeva k nižjemu tveganju za hipoglikemijo. Opazili so izboljšanje surogatnih markerjev delovanja beta-celic, vključno z oceno modela homeostaze delovanja β -celic (HOMA-β – homeostasis model assessment-β). Izločanje glukoze v urinu povzroči tudi izgubo kalorij, ki je povezana z izgubo telesne maščobe in zmanjšanjem telesne mase. Glukozurijo, ki so jo opazili pri empagliflozinu, spremlja diureza, ki lahko prispeva k trajnemu in zmernemu znižanju krvnega tlaka. Glukozurija, natriureza in osmotska diureza, ki jih opažamo pri empagliflozinu, lahko prispevajo k izboljšanju srčno-žilnih izidov.

Linagliptin

Linagliptin je zaviralec DPP-4, encima, ki sodeluje pri inaktivaciji dveh inkretinskih hormonov GLP-1 in GIP (glukagonu podoben peptid 1, od glukoze odvisni insulinotropni polipeptid). Encim DPP-4 oba hormona hitro razgradi. Navedena inkretinska hormona sodelujeta pri fiziološkem uravnavanju homeostaze glukoze. Inkretini se v majhni količini izločajo ves dan, tik po jedi pa se njihova raven zviša. GLP-1 in GIP povečata biosintezo in izločanje insulina iz celic beta trebušne slinavke, in sicer pri normalni in zvišani ravni glukoze v krvi. GLP-1 poleg tega zmanjša izločanje glukagona iz celic alfa trebušne slinavke, kar zmanjša nastajanje glukoze v jetrih. Linagliptin se zelo učinkovito reverzibilno veže na DPP-4, česar posledica je enakomerno zvišanje ravni aktivnih inkretinov in podaljšanje njenega trajanja. Linagliptin odvisno od ravni glukoze poveča izločanje insulina in zmanjša izločanje glukagona ter tako izboljša skupno homeostazo glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4. Njegova selektivnost za DPP-4 je in vitro več kot 10 000-krat večja kot za DPP-8 ali DPP-9.

Klinična učinkovitost in varnost

V kliničnih preskušanjih za ocenitev varnosti in učinkovitosti zdravila Glyxambi je bilo zdravljenih skupaj 2173 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejenostjo glikemije; 1005 bolnikov je bilo zdravljenih z zdravilom Glyxambi 10 mg empagliflozina/5 mg linagliptina ali 25 mg empagliflozina/5 mg linagliptina. V kliničnih preskušanjih so bolniki prejemali zdravljenje največ 24 ali 52 tednov.

Zdravilo Glyxambi kot dodatek k metforminu

V preskušanju na osnovi dejavnikov so bolniki, pri katerih z metforminom ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni, 24 tednov prejemali zdravilo Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi

25 mg/5 mg, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg ali linagliptin 5 mg. V primerjavi z linagliptinom 5 mg in tudi empagliflozinom 10 mg ali 25 mg je zdravljenje z zdravilom Glyxambi ^{pokazalo statistično pomembno izboljšanje vrednosti HbA}1c ^{(glejte preglednico 3) in ravni glukoze v} plazmi na tešče (FPG – fasting plasma glucose). V primerjavi z linagliptinom 5 mg je zdravilo Glyxambi pokazalo tudi statistično pomembno izboljšanje v telesni masi.

Preglednica 3 Parametri učinkovitosti v kliničnem preskušanju za primerjavo zdravila Glyxambi in posameznih učinkovin kot dodatnega zdravljenja pri bolnikih, pri katerih z metforminom ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni

• prilagojeno povprečje² (SE)

• 95,0-odstotni IZ

• vrednost p

• prilagojeno povprečje² (SE)

• 95,0-odstotni IZ

• vrednost p

¹ Zadnje opazovanje, preneseno naprej (LOCF – last observation carried forward) (pred uporabo reševalnega zdravljenja za ureditev glikemije)

2 Povprečje, prilagojeno za izhodiščno vrednost in stratifikacijo

V vnaprej specificirani podskupini bolnikov, pri katerih je bila izhodiščna vrednost HbA1c večja ali enaka 8,5 %, se je vrednost HbA1c v 24 tednih glede na izhodišče z zdravilom Glyxambi 25 mg/5 mg zmanjšala za –1,8 % (p < 0,0001 v primerjavi z linagliptinom 5 mg, p < 0,001 v primerjavi z empagliflozinom 25 mg) in z zdravilom Glyxambi 10 mg/5 mg za –1,6 % (p < 0,01 v primerjavi z linagliptinom 5 mg, »ni statistično značilno« v primerjavi z empagliflozinom 10 mg).

Skupni učinek na zmanjšanje vrednosti HbA1c, ki so ga opazili v 24 tednih, se je ohranil tudi v 52 tednu.

Zdravljenje z empagliflozinom pri bolnikih, pri katerih z metforminom in linagliptinom ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni

Bolniki, pri katerih z največjim odmerkom metformina, ki ga še prenašajo, ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni, so 16 tednov dodatno prejemali odprto zdravljenje z linagliptinom 5 mg. Bolniki, pri katerih v tem 16-tedenskem obdobju ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni, so 24 tednov prejemali dvojno slepo zdravljenje z empagliflozinom 10 mg, empagliflozinom 25 mg ali placebom. Po tem dvojno slepem obdobju je zdravljenje, tako z empagliflozinom 10 mg kot z empagliflozinom 25 mg, v primerjavi s placebom pokazalo statistično pomembne izboljšave v vrednosti HbA1c, ravni FPG in telesni masi; vsi bolniki so ves čas preskušanja še naprej prejemali zdravljenje z metforminom in linagliptinom 5 mg. V primerjavi s placebom je statistično pomembno število bolnikov z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 7,0 %, ki so prejemali oba odmerka empagliflozina, doseglo ciljno vrednost HbA1c < 7 % (glejte preglednico 4). Po 24-tedenskem zdravljenju z empagliflozinom sta se zmanjšala tako sistolični kot diastolični krvni tlak, in sicer za –2,6/–1,1 mmHg (»ni statistično značilno« v primerjavi s placebom za sistolični krvi tlak in diastolični krvni tlak) pri empagliflozinu 25 mg in za –1,3/–0,1 mmHg (»ni statistično značilno« v primerjavi s placebom za sistolični krvi tlak in diastolični krvni tlak) pri empagliflozinu 10 mg.

Po 24 tednih je bilo reševalno zdravljenje uporabljeno pri 4 bolnikih (3,6 %), zdravljenih z empagliflozinom 25 mg, in 2 bolnikih (1,8 %), zdravljenih z empagliflozinom 10 mg, v primerjavi s 13 bolniki (12,0 %), ki so prejemali placebo (vsi bolniki so prejemali osnovno zdravljenje z metforminom in linagliptinom 5 mg).

Preglednica 4 Parametri učinkovitosti v kliničnem preskušanju za primerjavo empagliflozina in placeba kot dodatnega zdravljenja pri bolnikih, pri katerih z metforminom in linagliptinom 5 mg ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni

1 Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino z empagliflozinom 10 mg ali 25 mg, so prejemali zdravilo Glyxambi 10 mg/5 mg ali 25 mg/5 mg skupaj z osnovnim zdravljenjem z metforminom.

2 Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s placebom, so prejemali placebo in linagliptin 5 mg skupaj z osnovnim zdravljenjem z metforminom.

³ Modeli mešanih učinkov za ponovljive meritve (MMRM – mixed-effects models for repeated measurements) ^{v analizi FAS (OC) vključuje izhodiščno vrednost HbA}1c^{, izhodiščno vrednost oGF (MDRD), geografsko} regijo, obisk, zdravljenje in zdravljenje z obiskom. Raven FPG vključuje tudi izhodiščno raven FPG. Telesna masa vključuje tudi izhodiščno maso.

4 Statistična značilnost ni bila ocenjena; ni del zaporednega postopka testiranja za sekundarne opazovane dogodke.

⁵ Logistična regresija v analizi FAS (NCF) vključuje izhodiščno vrednost HbA1c, izhodiščno vrednost oGF (MDRD), geografsko regijo in zdravljenje; na podlagi bolnikov z izhodiščno vrednostjo HbA1c 7 % ali več.

V vnaprej specificirani podskupini bolnikov, pri katerih je bila izhodiščna vrednost HbA1c večja ali enaka 8,5 %, se je vrednost HbA1c glede na izhodišče z empagliflozinom 25 mg/linagliptinom

5 zmanjšala za –1,3 % v 24 tednih (p < 0,0001 v primerjavi s placebom in linagliptinom 5 mg) in z empagliflozinom 10 mg/linagliptinom 5 mg za –1,3 % v 24 tednih (p < 0,0001 v primerjavi s placebom in linagliptinom 5 mg).

Zdravljenje z linagliptinom 5 mg pri bolnikih, pri katerih z metforminom in empagliflozinom 10 mg ali empagliflozinom 25 mg ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni

Bolnikom, pri katerih z največjim dovoljenim odmerkom metformina, ki ga še prenašajo, ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti glikemije, so 16 tednov dodatno dajali empagliflozin 10 mg ali empagliflozin 25 mg kot odprto zdravljenje. Bolniki, pri katerih v tem 16-tedenskem obdobju ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni, so 24 tednov prejemali dvojno slepo zdravljenje z linagliptinom 5 mg ali placebom. Po tem dvojno slepem obdobju je zdravljenje z linagliptinom 5 mg pri obeh populacijah (metformin in empagliflozin 10 mg ter metformin in empagliflozin 25 mg) v primerjavi s placebom pokazalo statistično značilne izboljšave v vrednosti HbA1c; vsi bolniki so ves čas preskušanja še naprej prejemali zdravljenje z metforminom in empagliflozinom. V primerjavi s placebom je statistično značilno večje število bolnikov z izhodiščno vrednostjo HbA1c ≥ 7,0 %, ki so prejemali linagliptin, doseglo ciljno vrednost HbA1c < 7 % (glejte preglednico 5).

Preglednica 5 Parametri učinkovitosti v kliničnih preskušanjih za primerjavo zdravila Glyxambi 10 mg/5 mg in empagliflozina 10 mg ter zdravila Glyxambi 25 mg/5 mg in empagliflozina 25 mg kot dodatnega zdravljenja pri bolnikih, pri katerih z empagliflozinom 10 mg/25 mg in metforminom ni bilo mogoče doseči ustrezne urejenosti bolezni

Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino z linagliptinom 5 mg, so prejemali tablete zdravila Glyxambi s fiksno kombinacijo 10 mg/5 mg in metformin ali tablete zdravila Glyxambi s fiksno kombinacijo 25 mg/5 mg in metformin. Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s placebom, so prejemali placebo, empagliflozin 10 mg in metformin ali placebo, empagliflozin 25 mg in metformin.

¹ Model MMRM v analizi FAS (OC) vključuje izhodiščno vrednost HbA1c, izhodiščno vrednost oGF (MDRD), geografsko regijo, obisk, zdravljenje in zdravljenje z obiskom. Raven FPG vključuje tudi izhodiščno raven FPG.

2 Statistična značilnost ni bila ocenjena; ni del zaporednega postopka testiranja za sekundarne opazovane dogodke.

³ Logistična regresija v analizi FAS (NCF) vključuje izhodiščno vrednost HbA1c, izhodiščno vrednost oGF (MDRD), geografsko regijo in zdravljenje; na podlagi bolnikov z izhodiščno vrednostjo HbA1c 7 % ali več.

Srčno-žilna varnost

Preskušanje za oceno srčno-žilnih izidov pri uporabi empaglifozina (EMPA-REG OUTCOME) V dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju EMPA-REG OUTCOME so primerjali združene odmerke empagliflozina 10 mg in 25 mg, kot dodatek k standardnemu zdravljenju pri

bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in znano boleznijo srca in ožilja, s placebom. Skupno so zdravili in spremljali 7020 bolnikov (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) za mediano 3,1 leta. Povprečna starost bolnikov je bila 63 let, povprečna vrednost HbA1c 8,1 %,

71,5 % bolnikov je bilo moških. Ob izhodišču je bilo 74 % bolnikov zdravljenih z metforminom, 48 % z insulinom in 43 % s sulfonilsečnino. Približno polovica bolnikov (52,2 %) je imela vrednost oGF 60–90 ml/min/1,73 m², 17,8 % 45–60 ml/min/1,73 m² in 7,7 % jih je imelo vrednost oGF 30–

45 ml/min/1,73 m².

V 12. tednu je bilo prilagojeno povprečje (SE – standardna napaka (standard error)) izboljšanja vrednosti HbA1c glede na izhodiščno vrednost 0,11 % (0,02) v skupini s placebom ter 0,65 % (0,02) in 0,71 % (0,02) v skupinah z empagliflozinom 10 mg in 25 mg. Po prvih 12 tednih se je urejenost glikemije optimizirala neodvisno od preskušanega zdravljenja. Zato je učinek oslabel v 94. tednu s prilagojenim povprečjem (SE) izboljšanja vrednosti HbA1c 0,08 % (0,02) v skupini s placebom ter 0,50 % (0,02) in 0,55 % (0,02) v skupinah z empagliflozinom 10 mg in 25 mg.

V primerjavi s placebom je bil empagliflozin boljši pri preprečevanju primarnega opazovanega dogodka kombinacije srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Vodilo učinkov zdravljenja je bilo statistično pomembno zmanjšanje srčno-žilne smrti, pri čemer pri miokardnem infarktu brez smrtnega izida in možganski kapi brez smrtnega izida ni prišlo do statistično pomembnih sprememb. Znižanje srčno-žilne smrtnosti je bilo primerljivo za empagliflozin 10 mg in 25 mg in dokazano z izboljšanjem celokupnega preživetja (glejte

preglednico 6). V študiji EMPA-REG OUTCOME je bil učinek empagliflozina na primarni opazovani dogodek kombinacije srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida večinoma neodvisen od glikemičnega nadzora ali delovanja ledvic (oGF) in na splošno skladen pri vseh kategorijah oGF do vrednosti oGF 30 ml/min/1,73 m².

Preglednica 6 Učinek zdravljenja na primarni sestavljeni opazovani dogodek, njegovi sestavni deli in umrljivost^a

a skupina zdravljenih, tj. bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila v preskušanju

b združeni odmerki empagliflozina 10 mg in 25 mg

* ker so podatke iz preskušanja vključili v vmesno analizo, so uporabili dvostranski 95,02-odstotni interval zaupanja, kar ustreza vrednosti p s stopnjo značilnosti manj kot 0,0498.

Učinkovitost pri preprečevanju srčno-žilne umrljivosti niso neizpodbitno dokazali pri bolnikih, ki so sočasno prejemali empagliflozin in zaviralce DPP-4, ali pri temnopoltih bolnikih, ker je bila zastopanost teh skupin v preskušanju EMPA-REG OUTCOME omejena.

Srčno popuščanje, ki zahteva hospitalizacijo

V preskušanju EMPA-REG-OUTCOME je empagliflozin v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za srčno popuščanje, zaradi katerega bi bolnik moral biti hospitaliziran (empagliflozin 2,7 %; placebo 4,1 %) (HR 0,65; 95-odstotni IZ 0,50; 0,85).

Nevropatija

V preskušanju EMPA-REG-OUTCOME je bilo v obdobju do prvega pojava nevropatije razmerje tveganja 0,61 (95- odstotni IZ 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7 %) v primerjavi s placebom (18,8 %).

Poleg tega je empagliflozin pokazal večjo (HR 1,82; 95- odstotni IZ 1,40; 2,37) pojavnost ohranjene normo- ali mikroalbuminurijo (49,7 %) pri bolnikih z izhodiščno makroalbuminurijo v primerjavi s placebom (28,8 %).

Preskušanje za oceno srčno-žilne in ledvične varnosti linagliptina (CARMELINA)

Dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje CARMELINA je ocenjevalo srčno-žilno in ledvično varnost linagliptina v primerjavi s placebom kot dodatka k standardni terapiji bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim srčno-žilnim tveganjem, glede na anamnezo ugotovljenih makrovaskularnih ali ledvičnih bolezni. Zdravljenih je bilo skupno 6979 bolnikov (linagliptin 5 mg: 3494, placebo: 3485), mediana obdobja njihovega spremljanja pa je bila 2,2 leta. Populacija v ^{preskušanju je vključevala 1211 (17,4 %) bolnikov, starih ≥ 75 let, povprečna vrednost HbA}1c ^je znašala 8,0 %, 63 % je bilo moških. Približno 19 % populacije je imelo oGF 45–60 ml/min/1,73 m², 28 % populacije je imelo oGF 30–45 ml/min/1,73 m², oGF pri 15 % populacije pa je znašal

< 30 ml/min/1,73 m².

Linagliptin ni povečal tveganja za opazovani dogodek, sestavljen iz srčno-žilne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodne možganske kapi (MACE-3) [HR = 1,02; 95-odstotni IZ 0,89; 1,17); p = 0,0002 za inferiornost], ali tveganja za opazovani dogodek, sestavljen iz ledvične smrti, končne ledvične odpovedi, 40 % ali več trajnega zniževanja oGF [HR = 1,04; (95-odstotni IZ 0,89; 1,22)]. Pri analizah napredovanja albuminurije (sprememba z normoalbuminurije v mikro- ali makroalbuminurijo ali z mikroalbuminurije v makroalbuminurijo) je bilo ocenjeno razmerje tveganja 0,86 (95-odstotni IZ 0,78; 0,95) za linagliptin v primerjavi s placebom. Poleg tega linagliptin ni povečal tveganja za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja [HR = 0,90; (95-odstotni IZ 0,74; 1,08)]. Niso opazili povečanega tveganja za srčno-žilno smrt ali umrljivost zaradi vseh vzrokov.

Podatki o varnosti iz tega preskušanja so bili skladni s prej znanim varnostnim profilom linagliptina.

Preskušanje za oceno srčno-žilne varnosti linagliptina (CAROLINA)

Dvojno slepo preskušanje CAROLINA s paralelno skupino je ocenjevalo srčno-žilno varnost linagliptina v primerjavi z glimepiridom kot dodatka k standardni terapiji bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim srčno-žilnim tveganjem. Zdravljenih je bilo skupno 6033 bolnikov

(linagliptin 5 mg: 3023, glimepirid 1 mg do 4 mg: 3010), mediana obdobja njihovega spremljanja pa je ^{bila 6,25 leta. Povprečna starost je bila 64 let, povprečna vrednost HbA}1c ^{je bila 7,15 %, od tega je bilo} 60 % moških. Približno 19 % populacije je imelo oGF < 60 ml/min/1,73 m².

Namen preskušanja je bil pokazati neinferiornost primarnega srčno-žilnega izida, sestavljenega iz prvega pojava srčno-žilne smrti ali neusodnega miokardnega infarkta (MI) ali neusodne možganske kapi (3P-MACE). Linagliptin ni povečal tveganja za opazovani dogodek, sestavljen iz srčno-žilne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodne možganske kapi (MACE-3) [razmerje tveganja (HR – hazard ratio) = 0,98; (95-odstotni IZ 0,84; 1,14); p < 0,0001 za neinferiornost], kadar je bil dodan standardni terapiji pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in s povečanim srčno-žilnim tveganjem v primerjavi z glimepiridom (glejte preglednico 7).

Preglednica 7 Pomembni neželeni srčno-žilni dogodki (MACE –major adverse cardiovascular events) in umrljivost po skupinah zdravljenja v preskušanju CAROLINA

* BL = bolnik-let

** preskus neinferiornosti, ki pokaže, da je zgornja meja 95-odstotnega IZ za razmerje tveganja nižja od 1,3

Pediatrična populacija

Uporaba zdravila Glyxambi pri otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva, saj varnost in učinkovitost nista bili dokazani (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Klinično učinkovitost in varnost empagliflozina 10 mg, z možnim povečanjem odmerka na 25 mg, ali linagliptina 5 mg enkrat na dan so pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let, preučevali v dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji z vzporednimi skupinami (DINAMO) v obdobju 26 tednov, z do 52-tedenskim dvojno slepim, z učinkovino nadzorovanim obdobjem podaljšanja za oceno varnosti. Ob izhodišču je bila povprečna vrednost HbA1c 8,03 %. Primarni opazovani dogodek študije je bila sprememba HbA1c od izhodiščne vrednosti do konca 26 tednov, ne glede na reševanje glikemije ali prekinitev zdravljenja.

Empagliflozin

Empagliflozin je bil pri zniževanju HbA1c boljši od placeba. Razlika v prilagojeni povprečni spremembi vrednosti HbA1c med zdravljenjem z empagliflozinom in placebom je bila –0,84 % (95-odstotni IZ –1,50; –0,19; p = 0,0116). Prilagojena povprečna sprememba HbA1c glede na izhodiščno vrednost pri bolnikih, zdravljenih z empagliflozinom (N = 52), je bila –0,17 %, pri bolnikih, zdravljenih s placebom (N = 53), pa 0,68 %.

Linagliptin

Zdravljenje z linagliptinom ni prineslo bistvenega izboljšanja vrednosti HbA1c. Razlika v prilagojeni povprečni spremembi vrednosti HbA1c med zdravljenjem z linagliptinom in placebom je bila –0,34 % (95-odstotni IZ –0,99; 0,30; p = 0,2935). Prilagojena povprečna sprememba HbA1c glede na izhodiščno vrednost pri bolnikih, zdravljenih z linagliptinom, je bila 0,33 %, pri bolnikih, zdravljenih s placebom, pa 0,68 %.

Hitrost in obseg absorpcije empagliflozina in linagliptina v zdravilu Glyxambi ustrezata biološki uporabnosti empagliflozina in linagliptina, danima kot ločeni tableti. Farmakokinetika empagliflozina in linagliptina kot samostojnih zdravil je bila obsežno opredeljena pri zdravih preizkušancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Farmakokinetika je bila pri zdravih preizkušancih in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v glavnem podobna.

Učinek hrane je pri zdravilu Glyxambi podoben kot pri posameznih učinkovinah. Zdravilo Glyxambi se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Empagliflozin

Absorpcija

Po peroralnem jemanju se je empagliflozin hitro absorbiral in dosegel največjo koncentracijo v plazmi z mediano Tmax 1,5 ure po odmerku. Koncentracije v plazmi so se nato zmanjševale na bifazni način s hitro fazo razporeditve in relativno počasno končno fazo. V stanju dinamičnega ravnovesja sta bili povprečna vrednost v plazmi površine pod krivuljo koncentracija-čas (AUC) 1870 nmol.h in vrednost Cmax 259 nmol/l za empagliflozin 10 mg ter AUC 4740 nmol.h in vrednost Cmax 687 nmol/l za empagliflozin 25 mg. Sistemska izpostavljenost empagliflozinu se je večala sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku empagliflozina in v stanju dinamičnega ravnovesja so bili podobni, kar kaže na linearno farmakokinetiko glede na čas.

Uporaba empagliflozina 25 mg po zaužitju visokokaloričnega obroka z visoko vsebnostjo maščob je povzročila nekoliko nižjo izpostavljenost; vrednost AUC se je zmanjšala za približno 16 %, vrednost Cmax pa za približno 37 % v primerjavi s stanjem na tešče. Opazovani učinek hrane na farmakokinetiko empagliflozina ni bil klinično pomemben, zato se empagliflozin lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Porazdelitev

Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil na podlagi populacijske farmakokinetične analize ocenjen na 73,8 l. Po peroralnem zaužitju raztopine [¹⁴C]-empagliflozina je bila pri zdravih prostovoljcih porazdelitev v eritrocite približno 37 %, vezava na beljakovine v plazmi pa 86 %.

Biotransformacija

V plazmi pri človeku niso našli nobenih glavnih presnovkov empagliflozina. Prevladujoči presnovki so bili trije konjugati glukuronida (2-, 3- in 6-O-glukuronid). Sistemska izpostavljenost vsakemu od presnovkov je bila manjša kot 10 % skupne izpostavljenosti zdravilu. Študije in vitro so pokazale, da je glavna presnovna pot empagliflozina pri človeku glukuronidacija z uridinom

5‘-difosfo-glukuronoziltransferazami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 in UGT1A9.

Izločanje

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil navidezni končni razpolovni čas empagliflozina ocenjen na 12,4 ure, navidezni peroralni očistek pa je bil 10,6 l/uro. Za peroralni očistek je bila variabilnost empagliflozina med posamezniki 39,1 %, rezidualna variabilnost pa

35,8 %. Koncentracije v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja so bile pri odmerjanju enkrat na dan

dosežene s petim odmerkom. Skladno z razpolovnim časom so v stanju dinamičnega ravnovesja opazili do 22-odstotno kopičenje glede na vrednost AUC v plazmi.

Po peroralnem zaužitju raztopine [¹⁴C]-empagliflozina se je pri zdravih prostovoljcih približno 96 % radioaktivnosti, povezane z zdravilom, izločilo v blato (41 %) ali urin (54 %). Večina radioaktivnosti v blatu, povezane z zdravilom, je bila nespremenjena izhodna učinkovina in približno polovica radioaktivnosti v urinu, povezane z zdravilom, je bila nespremenjena izhodna učinkovina.

Linagliptin

Absorpcija

Po peroralnem dajanju odmerka po 5 mg se je linagliptin pri zdravih prostovoljcih ali bolnikih hitro absorbiral in dosegel največjo plazemsko koncentracijo (mediano Tmax) 1,5 ure po odmerku.

Pri dajanju po 5 mg linagliptina enkrat na dan je plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena do tretjega odmerka. AUC linagliptina v plazmi se je v stanju dinamičnega ravnovesja po 5-mg odmerkih povečala za 33 % v primerjavi z njeno vrednostjo po prvem odmerku. Koeficienti variacije AUC linagliptina med preizkušanci in pri posameznem preizkušancu so bili majhni (12,6 % oziroma 28,5 %). Zaradi od koncentracij odvisne vezave linagliptina na DPP-4 farmakokinetika linagliptina na osnovi celotne izpostavitve ni linearna; celokupni AUC linagliptina v plazmi se je povečeval manj kot bi sicer bilo sorazmerno z odmerkom, medtem ko se AUC nevezane učinkovine povečuje približno sorazmerno z odmerkom.

Absolutna biološka uporabnost linagliptina je približno 30-odstotna. Pri sočasnem obroku z veliko vsebnostjo maščob se je čas do dosežene Cmax podaljšal za dve uri, vrednost Cmax pa je bila za 15 % manjša, kar pa ni vplivalo na AUC0-72h. Klinično pomembnih posledic sprememb vrednosti Cmax in Tmax ni pričakovati, zato lahko bolniki jemljejo linagliptin s hrano ali brez nje.

Za linagliptin 5 mg enkrat na dan 7 dni je koncentracija AUCτ,ss v stanju dinamičnega ravnovesja 153 nmol*ura/l, koncentracija Cmax,ss pa 12,9 nmol/l.

Porazdelitev

Zaradi vezave v tkiva je srednji navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratnem intravenskem odmerku linagliptina po 5 mg pri zdravih preizkušancih približno 1110 litrov, kar kaže, da se linagliptin obsežno porazdeli v tkiva. Vezava linagliptina na beljakovine v plazmi je odvisna od koncentracije in se zmanjša s približno 99 % pri 1 nmol/l na 75 do 89 % pri ≥ 30 nmol/l, kar priča o zasičenosti vezave na DPP-4 pri večanju koncentracije linagliptina. Pri veliki koncentraciji, pri kateri je DPP-4 povsem zasičen, se je 70 do 80 % linagliptina vezalo še na druge beljakovine v plazmi poleg DPP-4, zato ga je bilo 30 do 20 % nevezanega v plazmi.

Biotransformacija

Po dajanju peroralnega odmerka po 10 mg [¹⁴C] linagliptina se je približno 5 % radioaktivnosti izločilo z urinom. Presnavljanje je pri izločanju linagliptina sekundarnega pomena. Odkrili so en glavni presnovek s 13,3-odstotno relativno izpostavljenostjo linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja, ki pa je bil farmakološko neaktiven in ni prispeval h zaviralnemu delovanju linagliptina na DPP-4 v plazmi.

Izločanje

Plazemska koncentracija linagliptina se zmanjšuje v treh fazah in z dolgim končnim razpolovnim časom (ki za to zdravilo znaša več kot 100 ur), ki je pretežno posledica nasičene, tesne vezave linagliptina na DPP-4 in ne prispeva h kopičenju zdravila. Efektivni razpolovni čas za kopičenje linagliptina, določen pri peroralnem dajanju večkratnih odmerkov po 5 mg, je približno 12 ur.

Po dajanju peroralnega odmerka [¹⁴C] linagliptina se je pri zdravih preizkušancih približno 85 % radioaktivnosti izločilo z blatom (80 %) ali urinom (5 %) v 4 dneh po dajanju. Ledvični očistek v stanju dinamičnega ravnovesja je bil približno 70 ml/min.

Ledvična okvara

Empagliflozin

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro (oGF < 30 do < 90 ml/min/1,73 m²) in pri bolnikih z ledvično odpovedjo ali ledvično boleznijo v končnem stadiju (ESRD – end stage renal disease), se je vrednost AUC empagliflozina povečala za približno 18 %, 20 %, 66 % oz. 48 % v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Najvišje ravni empagliflozina v plazmi so bile podobne pri osebah z zmerno ledvično okvaro in ledvično odpovedjo/ESRD v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Najvišje ravni empagliflozina v plazmi so bile približno 20 % večje pri osebah z blago in hudo okvaro ledvic v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic.

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da se je navidezni peroralni očistek empagliflozina zmanjšal z zmanjševanjem oGF, kar je povzročilo večjo izpostavljenost zdravilu (glejte poglavje 4.2).

Linagliptin

V odprtem preskušanju so po večkratnih odmerkih ocenjevali farmakokinetiko linagliptina (v odmerkih po 5 mg) pri bolnikih z različnimi stopnjami kronične ledvične okvare v primerjavi s farmakokinetiko pri preizkušancih z normalnim delovanjem ledvic. Preskušanje je zajelo bolnike, pri katerih so ledvično okvaro na podlagi kreatininskega očistka opredelili kot blago (50 do < 80 ml/min), zmerno (30 do < 50 ml/min) in hudo (< 30 ml/min), ter bolnike s končno ledvično okvaro na hemodializi. Poleg tega so bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in hudo ledvično okvaro (< 30 ml/min) primerjali z bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic.

V stanju dinamičnega ravnovesja je bila izpostavljenost linagliptinu pri bolnikih z blago ledvično okvaro primerljiva izpostavljenosti pri zdravih preizkušancih. Pri zmerni ledvični okvari je bila izpostavljenost v primerjavi s kontrolo zmerno povečana, in sicer za 1,7-krat. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in hudo ledvično okvaro je bila izpostavljenost približno 1,4-krat večja kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic. Napovedi za AUC linagliptina v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo so kazale na primerljivo izpostavljenost kot pri tistih z zmerno ali hudo ledvično okvaro. Poleg tega obseg izločanja linagliptina med hemodializo ali peritonealno dializo predvidoma ni terapevtsko pomemben (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Empagliflozin

Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo jetrno odpovedjo (po Child-Pughovi klasifikaciji) se je povprečna vrednost AUC empagliflozina povečala za približno 23 %, 47 % oz. 75 %, vrednost Cmax pa za približno 4 %, 23 % oz. 48 % v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.2).

Linagliptin

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno odpovedjo (po Child-Pughovi klasifikaciji) in brez sladkorne bolezni sta bili AUC in Cmax linagliptina po dajanju večkratnih odmerkov po 5 mg podobni kot pri zdravih preizkušancih.

Indeks telesne mase

Odmerka zdravila Glyxambi ni treba prilagajati glede na telesno maso. Indeks telesne mase ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina ali linagliptina na podlagi populacijske farmakokinetične analize.

Spol

Spol ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina ali linagliptina na podlagi populacijske farmakokinetične analize.

Rasa

Pri populacijski farmakokinetični analizi in namenskih preskušanjih I faze ni bilo opažene klinično pomembne razlike v farmakokinetiki empagliflozina ali linagliptina.

Starejši

Starost ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko empagliflozina ali linagliptina na podlagi populacijske farmakokinetične analize. Starejši bolniki (65 do 80 let) in mlajši preizkušanci so imeli primerljive plazemske koncentracije linagliptina.

Pediatrični bolniki

Empagliflozin

V pediatričnem preskušanju faze 1 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko empagliflozina (5 mg, 10 mg in 25 mg) pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih ≥ 10 do

< 18 let. Opaženi farmakokinetični in farmakodinamični odzivi so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih preiskovancih.

V pediatričnem preskušanju faze 3 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko (sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča) 10 mg empagliflozina z možnim povečanjem odmerka na 25 mg pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let. Opaženo razmerje med izpostavljenostjo in odzivom je bilo pri odraslih in otrocih ter mladostnikih na splošno primerljivo. Peroralno dajanje empagliflozina je povzročilo izpostavljenost v razponu, ki je bil opažen pri odraslih bolnikih. Opažena geometrična srednja vrednost najnižje koncentracije oz. geometrična sredina koncentracije 1,5 ure po dajanju v stanju dinamičnega ravnovesja sta bili v skupini, ki je prejemala 10 mg empagliflozina enkrat na dan, 26,6 nmol/l oz. 308 nmol/l, v skupini, ki je prejemala 25 mg empagliflozina enkrat na dan, pa 67,0 nmol/l oz. 525 nmol/l.

Linagliptin

V pediatričnem preskušanju faze 2 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko 1 mg in 5 mg linagliptina pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih ≥ 10 do < 18 let. Opaženi farmakokinetični in farmakodinamični odzivi so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih preiskovancih. Linagliptin 5 mg je pokazal superiornost nad 1-mg odmerkom pri najnižjem zaviranju DPP-4 (72 % v primerjavi z 32 %, p = 0,0050) in številčno večje zmanjšanje prilagojene spremembe mediane glede na izhodiščno vrednost HbA1c (–0,63 % v primerjavi z –0,48 %, »ni statistično značilno«). Zaradi omejenega nabora podatkov je pri interpretaciji rezultatov potrebna previdnost.

V pediatričnem preskušanju faze 3 so preučevali farmakokinetiko in farmakodinamiko (sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča) linagliptina 5 mg pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 10 do 17 let. Opaženo razmerje med izpostavljenostjo in odzivom je bilo pri pediatričnih bolnikih na splošno primerljivo z razmerjem pri odraslih bolnikih. Peroralno dajanje linagliptina je povzročilo izpostavljenost v razponu, ki je bil opažen pri odraslih bolnikih. Opažena geometrična srednja vrednost najnižje koncentracije in geometrična sredina koncentracije 1,5 ure po dajanju v stanju dinamičnega ravnovesja sta bili 4,30 nmol/l oz. 12,6 nmol/l.

Medsebojno delovanje z zdravili

Preskušanj za oceno medsebojnega delovanja z zdravilom Glyxambi in drugimi zdravili niso izvedli, vendar pa so jih izvedli s posameznima učinkovinama.

Ocena empagliflozina in vitro

Na podlagi študij in vitro empagliflozin ne zavira, deaktivira ali inducira izooblik CYP450. Empagliflozin ne zavira UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ali UGT2B7. Zato medsebojno delovanje, pri katerem sodelujejo glavne izooblike CYP450 in UGT, med empagliflozinom in sočasno uporabljenimi substrati teh encimov, ni verjetno.

Podatki in vitro kažejo, da je glavna presnovna pot empagliflozina pri ljudeh glukuronidacija z uridinom 5‘-difosfo-glukuronoziltransferazami UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 in UGT2B7.

Empagliflozin je substrat humanih privzemnih prenašalcev OAT3, OATP1B1 in OATP1B3, ne pa tudi organskega anionskega prenašalca 1 (OAT1) in organskega kationskega prenašalca 2 (OCT2).

Empagliflozin je substrat P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP – breast cancer resistance protein).

Empagliflozin v terapevtskih odmerkih ne zavira P-gp. Na podlagi študij in vitro ni verjetno, da bi empagliflozin povzročil medsebojno delovanje z zdravili, ki so substrati P-gp. Sočasno dajanje digoksina, substrata P-gp, z empagliflozinom je povzročilo 6-odstotno povečanje AUC in 14-odstotno ^{povečanje C}max ^{digoksina. Opisane spremembe ne veljajo za klinično pomembne.}

Empagliflozin in vitro ne zavira humanih prenašalcev privzema, kot so OAT3, OATP1B1 in OATP1B3 v klinično pomembnih plazemskih koncentracijah, zato medsebojno delovanje zdravila s substrati teh prenašalcev privzema ni verjetno.

Ocena linagliptina in vitro

Linagliptin je substrat za OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- in OCTN2, kar in vivo nakazuje možen privzem linagliptina v jetrih, pri katerem posreduje OATP8, privzem v ledvicah, pri katerem posreduje OCT2, ter izločanje in reabsorpcijo linagliptina v ledvicah, pri katerih posredujejo OAT4-, OCTN1- in OCTN2. Linagliptin je rahlo do šibko zaviral delovanje OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 in OATP2.

Glyxambi 10 mg/5 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete

manitol (E421) predgelirani koruzni škrob koruzni škrob

kopovidon (K-vrednost nominalno 28) krospovidon (tipa B)

smukec magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza 2910 manitol (E421) smukec

titanov dioksid (E171) makrogol 6000

rumeni železov oksid (E172)

Glyxambi 25 mg/5 mg filmsko obložene tablete

Jedro tablete

manitol (E421) predgelirani koruzni škrob koruzni škrob

kopovidon (K-vrednost nominalno 28) krospovidon (tipa B)

smukec

magnezijev stearat

Filmska obloga

hipromeloza 2910 manitol (E421) smukec

titanov dioksid (E171) makrogol 6000

rdeči železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Perforirani PVC/PVDC/aluminij pretisni omot za posamezni odmerek.

Velikosti pakiranja: 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 in 100 × 1 filmsko obložena tableta.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev za odstranjevanje.