Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij; zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije; oznaka ATC: J05AR02.

Mehanizem delovanja: Abakavir in lamivudin sta nukleozidna in nukleotidna zaviralca reverzne transkriptaze (NRTI – nucleoside reverse transcriptase inhibitors) in sta močna selektivna zaviralca replikacije virusa HIV-1 in HIV-2 (LAV2 in EHO). Oba, tako abakavir kot lamivudin, se dosledno presnavljata z znotrajceličnimi kinazami v ustrezen 5'-trifosfat (TP), ki je aktivna oblika. Lamivudin- TP in karbovir-TP (aktivna trifosfatna oblika abakavirja) sta substrata za reverzno transkriptazo (RT) virusa HIV in tudi njena kompetitivna inhibitorja. Glavni način njunega protivirusnega delovanja je vključitev monofosfatne oblike v verigo virusne DNK, kar ima za posledico prekinitev verige.

Abakavir in lamivudin trifosfat imata občutno manjšo afiniteto do DNK polimeraz gostiteljske celice.

Antagonističnih učinkov z lamivudinom in drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami (preskušane učinkovine: didanozin, nevirapin in zidovudin) niso zaznali in vitro. Protivirusno delovanje abakavirja v celični kulturi ni bilo antagonistično v kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, stavudinom, tenofovirjem ali zidovudinom, nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ali zaviralcem proteaz (PI) amprenavirjem.

Protivirusna aktivnost in vitro

Abakavir in lamivudin oba dokazano zavirata replikacijo laboratorijskih sevov in kliničnih izolatov virusa HIV v številnih vrstah celic, vključno s transformiranimi linijami celic T, iz monocitov/makrofagov nastalimi linijami ter v primarnih kulturah aktiviranimi limfociti iz periferne krvi in monociti/makrofagi. Koncentracija zdravila, potrebna za 50 % učinek na replikacijo virusov (EC50 – half maximal effective concentration) ali za 50 % inhibicijsko koncentracijo (IC50 – half maximal inhibitory concentration), se je razlikovala glede na virus in tip gostiteljske celice.

Povprečna EC50 za abakavir proti laboratorijskim sevom HIV-1IIIB in HIV-1HXB2 je segala od 1,4 do 5,8 μM. Mediane ali povprečne vrednosti EC50 za lamivudin proti laboratorijskim sevom HIV-1 so segale od 0,007 to 2,3 μM. Povprečne vrednosti EC50 proti laboratorijskim sevom HIV-2 (LAV2 in EHO) so segale od 1,57 do 7,5 μM za abakavir in od 0,16 do 0,51 μM za lamivudin.

Vrednosti EC50 za abakavir proti podtipom HIV-1 skupine M (A-G) so segale od 0,002 do 1,179 μM, proti skupini O od 0,022 do 1,21 μM in proti izolatom HIV-2 od 0,024 do 0,49 μM. Za lamivudin so v mononuklearnih celicah periferne krvi vrednosti EC50 proti podtipom HIV-1 (A-G) segale od 0,001 do 0,170 μM, proti skupini O od 0,030 do 0,160 μM in proti izolatom HIV-2 od 0,002 do 0,120 μM.

Izhodiščni vzorci virusa HIV-1 nezdravljenih oseb brez aminokislinskih zamenjav, povezanih z odpornostjo, so bili ocenjeni ali z multicikličnim preizkusom Virco Antivirogram™ (n = 92 iz COL40263) ali monocikličnim preizkusom Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 iz ESS30009). Za abakavir je prvi pokazal mediano vrednost EC50 0,912 μM (razpon: od 0,493 do 5,017 μM) in drugi 1,26 μM (razpon: od 0,72 do 1,91 μM), za lamivudin pa prvi mediano vrednost EC50 0,429 μM (razpon: od 0,200 do 2,007 μM) in drugi 2,38 μM (od 1,37 do 3,68 μM).

Analize fenotipske občutljivosti kliničnih izolatov bolnikov s HIV-1 podtipi ne-B skupine M, še nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, v treh študijah so vse pokazale, da so bili vsi virusi popolnoma občutljivi za abakavir in za lamivudin. Prva študija je zajela 104 izolate, ki so vključevali podtipe A in A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) in cirkulirajoče rekombinantne oblike (CRF) AD

(n = 9), CD (n = 1) in kompleksni inter-podtip rekombinantni_cpx (n = 1). Druga študija je zajela 18 izolatov, vključno s podtipom G (n = 14) in CRF_AG (n = 4) iz Nigerije, tretja pa šest izolatov

(n = 4 CRF_AG, n = 1 A in n = 1 nedoločen) iz Abidžana (Slonokoščena obala).

Izolati virusa HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 in podtip C ali CRF_AC, n = 13) 37 nezdravljenih bolnikov v Afriki in Aziji so bili občutljivi za abakavir (< 2,5-kratne spremembe IC50) in lamivudin (< 3,0-kratne spremembe IC50), razen 2 izolatov CRF02_AG z 2,9 in 3,4-kratno spremembo za abakavir. Izolati skupine O pri bolnikih, ki še niso dobivali protivirusnega zdravljenja, testirani za aktivnost lamivudina so bili zelo občutljivi.

Kombinacija abakavirja in lamivudina je v celični kulturi delovala protivirusno proti izolatom podtipa ne-B in izolatom virusa HIV-2 z enakovredno protivirusno aktivnostjo kot pri izolatih podtipa B.

Odpornost

Odpornost in vivo

Pri divjem tipu seva HIV-1 (HXB2) so bili in vitro izolirani izolati virusa HIV-1 odporni na abakavir. Povezani so bili s specifičnimi genotipskimi spremembami kodonskega področja RT (kodoni M184V, K65R, L74V in Y115). Selekcija za mutacijo M184V se je pojavila prva in je povzročila 2-kratno ^{povečanje IC}50^{. Nadaljnji prehodi v naraščajočih koncentracijah zdravila so povzročili selekcijo za} dvojna RT-mutanta 65R/184V in 74V/184V ali trojni RT-mutant 74V/115Y/184V. Dve mutaciji sta povzročili 7 do 8-kratno spremembo občutljivosti za abakavir, za več kot 8-kratno spremembo občutljivosti pa so bile potrebne kombinacije 3-eh mutacij. Prehod s kliničnim izolatom RTMC, odpornim proti zidovudinu, je tudi povzročil selekcijo za mutacijo 184V.

Odpornost virusa HIV-1 na lamivudin vključuje nastanek M184I ali pogosteje M184V aminokislinske spremembe blizu aktivnega mesta virusne RT. Prehod HIV-1 (HXB2) v prisotnosti naraščajočih koncentracij 3TC povzroči pojav virusov, ki so zelo (> 100-kratnik do > 500-kratnik) odporni proti lamivudinu, in hitro pride do selekcije mutacij RT M184I ali V. IC50 za divji tip HXB2 je od 0,24 do 0,6 μM, IC50 za HBX2 z M184V pa > 100 do 500 μM.

Protivirusno zdravljenje glede na genotipsko/fenotipsko odpornost

Odpornost in vivo (bolniki, ki še niso bili zdravljeni):

Pri z virusom HIV-1 okuženih bolnikih, ki so se zdravili s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki je vsebovalo lamivudin, sta se pojavili varianti M184V ali M184I.

V ključnih kliničnih preskušanjih pri izolatih večine bolnikov z virusno neodzivnostjo pri zdravljenju z režimom, ki je vseboval abakavir, bodisi niso odkrili z NRTI povezanih sprememb od izhodišča

(45 %) ali pa so odkrili le selekcijo M184V ali M184I (45 %). Celotna pogostnost selekcije M184V ali M184I je bila visoka (54 %), redkejše so bile selekcije L74V (5 %), K65R (1 %) in Y115F (1 %) (glejte spodnjo tabelo). Ugotovljeno je bilo, da vključitev zidovudina v režim zmanjša pogostnost selekcij L74V in K65R v prisotnosti abakavirja (z zidovudinom: 0/40, brez zidovudina: 15/192, 8 %).

1. Kombinacija lamivudina in zidovudina v fiksnem odmerku.

2. Vključuje tri nevirusne neodzivnosti in štiri nepotrjene virusne neodzivnosti.

3. Število oseb z ≥ 1 mutacijo timidinskih analogov (TAMs; “Thymidine analogue mutations”).

Do selekcije mutacij timidinskih analogov lahko pride, če so timidinski analogi povezani z abakavirjem. V metaanalizi šestih kliničnih preskušanj pri režimu, ki je vseboval abakavir brez zidovudina (0/127), selekcije mutacij timidinskih analogov niso ugotovili, ugotovili pa so jo pri režimih, ki so vsebovali abakavir in timidinski analog zidovudin (22/86, 26%).

Odpornost in vivo (bolniki, ki so že bili zdravljeni)

Pri z virusom HIV-1 okuženih bolnikih, ki so se zdravili s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki je vsebovalo lamivudin, sta se pojavili varianti M184V ali M184I, ki sta povzročili visoko stopnjo odpornosti proti lamivudinu. In vitro pridobljeni podatki nakazujejo, da se pri nadaljevanju uporabe lamivudina v protiretrovirusnem režimu zdravljenja kljub razvoju M184V lahko ohrani rezidualno protiretrovirusno delovanje (verjetno zaradi okvare virusa). Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Razpoložljivi klinični podatki so zelo omejeni in ne omogočajo zanesljivih zaključkov na tem področju. V vsakem primeru ima uvedba zdravljenja z NRTI, proti katerim virus ni odporen, prednost pred nadaljnjo uporabo lamivudina. Nadaljevanje zdravljenja z lamivudinom kljub mutaciji M184V pride v poštev samo v primerih, ko drugih učinkovitih NRTI ni na voljo.

Pri kliničnih izolatih bolnikov z nenadzorovano replikacijo virusa, ki so bili predhodno zdravljeni z nukleozidnimi zaviralci in so odporni na druge nukleozidne zaviralce, so dokazali klinično pomembno zmanjšanje občutljivosti za abakavir. V metaanalizi petih kliničnih preskušanj, v katerih je bil abakavir dodan 166 osebam zaradi stopnjevanja zdravljenja, je 123 oseb (74 %) imelo M184V/I, 50 oseb

(30 %) T215Y/F, 45 oseb (27 %) M41L, 30 oseb (18 %) K70R in 25 oseb (15 %) D67N. K65R ni bila

prisotna, L74V in Y115F pa sta bili občasni (≤ 3 %). Model logistične regresije prediktivne vrednosti za genotip (prilagojeno na izhodiščno plazemsko vrednost HIV-1 RNA [vRNA], število CD4+ celic, število in trajanje predhodnih protiretrovirusnih zdravljenj) je pokazal, da je bila prisotnost 3 ali več mutacij, povezanih z odpornostjo proti NRTI, povezana z zmanjšanjem odziva v 4. tednu (p = 0,015), prisotnost 4 ali več mutacij pa v povprečju v 24. tednu (p ≤ 0,012). Poleg tega sta insercijski kompleks na mestu 69 ali mutacija Q151M, običajno ugotovljena v kombinaciji z A62V, V75I, F77L in F116Y, povzročila visoko stopnjo odpornosti proti abakavirju.

Fenotipska odpornost in navzkrižna odpornost:

Za fenotipsko odpornost proti abakavirju je potrebna mutacija M184V in še vsaj ena z abakavirjem povzročena mutacija ali mutacija M184V z večkratnimi mutacijami timidinskih analogov. Fenotipska navzkrižna odpornost proti drugim NRTI je v prisotnosti samo M184V ali samo M184I mutacije omejena. Zidovudin, didanozin, stavudin in tenofovir ohranijo protiretrovirusno delovanje proti takšnim variantam virusa HIV-1. Vendar prisotnost M184V s K65R povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem, tenofovirjem, didanozinom in lamivudinom ter prisotnost M184V z L74V povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem, didanozinom in lamivudinom. Prisotnost M184V z Y115F povzroči navzkrižno odpornost med abakavirjem in lamivudinom. Zlahka dostopni algoritmi interpretacije genotipske odpornosti proti zdravilu in komercialno dostopni testi občutljivosti so opredelili klinične meje zmanjšanja aktivnosti za abakavir in lamivudin kot ločenih farmakoloških entitet. Te meje napovedujejo občutljivost, delno občutljivost ali odpornost na podlagi bodisi neposrednega merjenja občutljivosti bodisi izračuna fenotipske odpornosti virusa HIV-1 iz genotipa virusa. Vodilo za uporabo abakavirja in lamivudina so lahko trenutno veljavni algoritmi odpornosti.

Navzkrižna odpornost med abakavirjem ali lamivudinom in protiretrovirusnimi zdravili iz drugih skupin, npr. zaviralci proteaz (PI – protease inhibitor) ali nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI – non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors), je malo verjetna.

Klinične izkušnje

Klinične izkušnje s kombinacijo abakavirja in lamivudina v shemi enkrat na dan temeljijo predvsem na štirih študijah pri še nezdravljenih preiskovancih (študije CNA30021, EPZ104057 (študija HEAT), ACTG5202 in CNA109586 (študija ASSERT)) ter na dveh študijah pri že zdravljenih preiskovancih, CAL30001 in ESS30008.

Predhodno še nezdravljeni bolniki

Režim odmerjanja kombinacije abakavirja in lamivudina enkrat na dan podpira multicentrična, dvojno slepa, nadzorovana študija, ki je pri 770 z virusom HIV okuženih, predhodno še nezdravljenih odraslih bolnikih trajala 48 tednov (CNA30021). V študijo so bili vključeni pretežno z virusom HIV okuženi asimptomatski bolniki (CDC stadij A). Randomizirani so bili tako, da so prejemali kombinacijo abakavirja (ABC) bodisi v odmerku 600 mg enkrat na dan bodisi v odmerku 300 mg dvakrat na dan, lamivudina v odmerku 300 mg enkrat na dan in efavirenza v odmerku 600 mg enkrat na dan. Rezultati so povzeti po podskupinah v spodnji preglednici:

Izid učinkovitosti 48. teden v CNA30021 po izhodiščnih kategorijah HIV-1 RNA in CD4 (ZNZ-I TLOVR, preiskovanci, še nezdravljeni s protiretrovirusnimi zdravili).

Pri obeh režimih zdravljenja je bil opažen podoben (enakovreden) klinični uspeh (ocenjena razlika v razliki zdravljenja: –1,7; 95 % interval zaupanja; –8,4; 4,9). Iz teh rezultatov lahko s 95 % verjetnostjo zaključimo, da dejanska razlika, ki bi se nagibala v korist režima odmerjanja dvakrat na dan ni večja od 8,4 %. Ta možna razlika je dovolj majhna, da lahko postavimo končen zaključek, da sta si režima odmerjanja abakavirja enkrat ali dvakrat na dan enakovredna.

Pri obeh režimih zdravljenja je bila virusna neodzivnost (obremenitev z virusom > 50 kopij/ml) nizka: v skupini z režimom odmerjanja enkrat na dan 10 % in v skupini z režimom odmerjanja dvakrat na dan 8 %. Pri genotipski analizi je bilo na majhnem vzorcu ugotovljeno, da je tendenca pojava mutacij, povezanih z NRTI večja pri režimu odmerjanju abakavirja enkrat na dan kot pa pri režimu odmerjanja dvakrat na dan. Zaradi pomanjkljivih podatkov, ki izhajajo iz te študije, pa zanesljivih zaključkov ne moremo podati.

Nekatere primerjalne študije kombinacije abakavirja in lamivudina tj. HEAT, ACTG5202 in ASSERT, vsebujejo nasprotujoče si podatke.

Študija EPZ104057 (študija HEAT) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom usklajena

96-tedenska multicentrična študija. Njen primarni cilj je bila ocena relativne učinkovitosti zdravljenja z abakavirjem in lamivudinom (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) ter tenofovirjem in emtricitabinom (TDF/FTC, 300 mg/200 mg). Obe shemi sta bili uporabljeni enkrat na dan v kombinaciji z lopinavirjem in ritonavirjem (LPV/r, 800 mg/200 mg) pri bolnikih, okuženih s HIV, ki še niso prejemali zdravljenja. Primarna analiza učinkovitosti je bila opravljena po 48 tednih, študija pa se je nadaljevala do 96. tedna in je dokazala neinferiornost. Rezultati so povzeti spodaj:

Virusni odziv glede na HIV-1 RNA v plazmi < 50 kopij/ml ITT-izpostavljena populacija z vključeno menjavo M = F

Z obema režimoma so ugotovili podoben virusni odziv (točkovna ocena razlike med zdravljenjema 48. teden: 0,39; 95 % IZ: –6,63; 7,40).

Študija ACTG 5202 je bila multicentrična, primerjalna, randomizirana študija z dvojno slepo uporabo abakavirja in lamivudina ali emtricitabina in tenofovirja v kombinaciji odprte uporabe efavirenza ali atazanavirja in ritonavirja pri bolnikih, okuženih s HIV-1, ki še niso bili zdravljeni. Bolniki so bili na presejanju razdeljeni glede na plazemsko koncentracijo HIV-1 RNA < 100.000 in ≥ 100.000 kopij/ml.

Vmesna analiza v študiji ACTG 5202 je pokazala, da je kombinacija abakavirja in lamivudina povezana s statistično signifikantno večjim tveganjem virusne neodzivnosti, v primerjavi s kombinacijo emtricitabina in tenofovirja (definirano kot virusno breme > 1000 kopij/ml 16. teden ali

pozneje in pred 24. tednom, ali koncentracija HIV-RNA > 200 kopij/ml 24. teden ali pozneje) pri bolnikih, ki so imeli na presejanju virusno breme ≥ 100.000 kopij/ml (ocenjeno razmerje ogroženosti: 2,33; 95% IZ: 1,46; 3,72, p = 0,0003). Zaradi opaženih razlik v učinkovitosti je Odbor za nadzor podatkov o varnosti priporočil, da je potrebno razmisliti o spremembi terapevtskega režima pri vseh bolnikih z velikim virusnim bremenom. Bolniki z majhnim virusnim bremenom so ostali v študiji kot slepa kontrola.

Analiza podatkov bolnikov v skupiniz majhnim virusnim bremenom ni pokazala nobenih dokazljivih razlik med nukleozidnima osnovama glede na delež bolnikov brez virusne neodzivnosti v 96. tednu. Rezultati so prikazani spodaj:

• 88,3 % z ABC/3TC in 90,3 % z TDF/FTC med uporabo z atazanavirjem in ritonavirjem kot tretjim zdravilom, razlika med zdravljenjema –2,0 % (95 % IZ: –7,5 %, 3,4 %),

• 87,4 % z ABC/3TC in 89,2 % z TDF/FTC med uporabo z efavirenzem kot tretjim zdravilom, razlika med zdravljenjema –1,8 % (95 % IZ: –7,5 %, 3,9 %).

Študija CNA109586 (študija ASSERT), je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija abakavirja in lamivudina (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) in tenofovirja in emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), vsake od obeh shem uporabljene enkrat na dan z efavirenzem (EFV, 600 mg) pri HLA-B*5701 negativnih bolnikih okuženih s HIV-1, ki še niso prejemali protiretrovirusnega zdravljenja (ART). Virusne rezultate povzema spodnja tabela:

Virusni odziv po 48 tednih ITT-izpostavljene populacije z < 50 kopij/ml TLOVR

Po 48 tednih so s shemo ABC/3TC ugotovili manjši delež virusnega odziva kot s TDF/FTC (točkovna ocena razlike med zdravljenjema: 11,6 %, 95 % IZ: 2,2, 21,1).

Predhodno zdravljeni bolniki

Podatki dveh študij, CAL30001 in ESS30008, so pokazali, da je virusna učinkovitost kombinacije abakavirja in lamivudina enkrat na dan pri predhodno zdravljenih bolnikih podobna virusni učinkovitosti abakavirja 300 mg dvakrat na dan skupaj z lamivudinom 300 mg enkrat na dan ali 150 mg dvakrat na dan.

182 bolnikov, pri katerih je pri predhodnem zdravljenju prišlo do virusne neodzivnosti, je bilo v študiji CAL30001 randomiziranih tako, da so 48 tednov prejemali bodisi kombinacijo abakavirja in lamivudina enkrat na dan bodisi abakavir v odmerku 300 mg dvakrat na dan in lamivudin v odmerku 300 mg enkrat na dan, v obeh primerih v kombinaciji s tenofovirjem in PI ali NNRTI. Opaženo je bilo podobno zmanjšanje vrednosti HIV-1 RNA (na osnovi ugotovljene povprečne površine pod krivuljo, zmanjšane za izhodiščne vrednosti), ki kaže, da je skupina, ki je prejemala kombinacijo abakavirja in

lamivudina, enakovredna skupini, ki je prejemala abakavir in lamivudin dvakrat na dan (AAUCMB; – 1,65 log10 kopij/ml v primerjavi z –1,83 log10 kopij/ml; interval zaupanja 95%; –0,13; 0,38). V obeh skupinah (vključena populacija) je bil po 48 tednih ugotovljen tudi podoben odstotek HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (50 % v primerjavi 47 %) in < 400 kopij/ml (54 % v primerjavi 57 %). Vendar pa, ker so bili v to študijo vključeni le zmerno zdravljeni bolniki in ker izhodiščna obremenitev z virusom med skupinami ni bila enaka, je pri interpretaciji teh rezultatov potrebna previdnost.

260 bolnikov, pri katerih je pri predhodnem zdravljenju z abakavirjem v odmerku 300 mg dvakrat na dan in lamivudinom v odmerku 150 mg dvakrat na dan ter PI ali NNRTI prišlo do virusne supresije, je bilo nato v študiji ESS30008 randomiziranih tako, da so 48 tednov bodisi nadaljevali z opisanim režimom zdravljenja bodisi jim je bilo za isto obdobje uvedeno zdravljenje s kombinacijo abakavirja in lamivudina in PI ali NNRTI. Rezultati po 48. tednih so pokazali, da je bil v skupini, ki je prejemala kombinacijo abakavirja in lamivudina, virusni odziv podoben (enakovreden) odzivu v skupini, ki je prejemala abakavir in lamivudin (izhajajoč iz odstotka oseb s HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (90 % oziroma 85 %; interval zaupanja 95 %; –2,7; 13,5)).

Imetnik dovoljenja za promet za kombinacijo abakavirja in lamivudina ni ugotovil ocene genotipske občutljivosti (GSS – genotypic sensitivity score). V preglednici so za študijo CAL30001 prikazani deleži že zdravljenih bolnikov, ki so imeli v 48. tednu HIV-RNA < 50 kopij/ml, po genotipski občutljivosti pri optimiziranem osnovnem zdravljenju. Ocenjen je bil tudi vpliv po opredelitvi

IAS-USA pomembnih mutacij za abakavir in lamivudin ter število mutacij, povezanih z odpornostjo proti več NRTI, za število izhodiščnih mutacij na odziv. GSS so bile dobljene iz poročil Monogram; občutljivim virusom so bile dodeljene vrednosti "1–4", odvisno od števila zdravil v shemi, virusom z zmanjšano občutljivostjo pa je bila določena vrednost "0". Ocene genotipske občutljivosti izhodiščno niso bile ugotovljene za vse bolnike. Oceno genotipske občutljivosti (GSS) < 2 ali ≥ 2 in uspešno supresijo na < 50 kopij/ml do 48. tedna je imel podoben delež bolnikov v krakih CAL30001 z abakavirjem enkrat na dan in dvakrat na dan.

Delež bolnikov v CAL30001 z < 50 kopijami/ml 48. teden po oceni genotipske občutljivosti pri optimiziranem osnovnem zdravljenju in po številu izhodiščnih mutacij

1 Po definiciji IAS-USA glavne mutacije na abakavir ali lamivudin in z odpornostjo proti več NRTI povezane mutacije

V študijah CNA109586 (ASSERT) in CNA30021 pri še nezdravljenih bolnikih so genotipske podatke pridobili samo za podskupino bolnikov ob presejanju ali izhodiščno ter za bolnike, ki so izpolnjevali merila virusne neodzivnosti. Podatki delne podskupine bolnikov, ki so na voljo za študijo CNA30021, so prikazani v spodnji preglednici, vendar jih je treba vrednotiti previdno. Ocene občutljivosti na zdravilo so bile določene za vsak bolnikov virusni genotip z uporabo algoritma ANRS 2009 genotipske odpornosti HIV-1 proti zdravilu. Vsako zdravilo z občutljivostjo v shemi je dobilo oceno 1, zdravilom, pri katerih algoritem ANRS napoveduje odpornost, pa je bila dodeljena vrednost "0".

Delež bolnikov v CNA30021 z < 50 kopij/ml 48. teden po oceni genotipske občutljivosti pri optimiziranem osnovnem zdravljenju in po številu izhodiščnih mutacij

1 Glavne mutacije na abakavir ali lamivudin po definiciji IAS-USA (Dec 2009)

Pediatrična populacija

V okviru randomizirane, multicentrične, kontrolirane študije z virusom HIV okuženih pediatričnih bolnikov, so primerjali režima odmerjanja abakavirja in lamivudina enkrat v primerjavi z dvakrat na dan. 1206 pediatričnih bolnikov, starih od 3 mesece do 17 let, so vključili v preskušanje ARROW (COL105677) in so prejemali odmerke v skladu s priporočili za odmerjanje glede na telesno maso po terapevtskih smernicah Svetovne zdravstvene organizacije (Protiretrovirusno zdravljenje okužbe z virusom HIV pri dojenčkih in otrocih, 2006). Po 36 tednih režima odmerjanja, ki je vključeval abakavir in lamivudin dvakrat na dan, so 669 primernih preiskovancev randomizirali bodisi na nadaljevanje uporabe dvakrat na dan bodisi na prehod na uporabo abakavirja in lamivudina enkrat na dan za vsaj dodatnih 96 tednov. Znotraj te populacije so 104 bolniki, ki tehtajo vsaj 25 kg, prejeli 600 mg abakavirja in 300 mg lamivudina v obliki kombinacije abakavirja in lamivudina v fiksnih odmerkih enkrat na dan z mediano trajanja izpostavljenosti 596 dni.

Pri 669 preiskovancih, randomiziranih v tej študiji (starih od 12 mesecev do vključno 17 let), je bilo dokazano, da skupina z odmerjanjem abakavirja in lamivudina enkrat na dan neinferiorna skupini z odmerjanjem dvakrat na dan glede na vnaprej opredeljeno mejo neinferiornosti –12 %, kar zadeva primarni cilj študije < 80 kopij/ml v 48. tednu kot tudi v 96. tednu (sekundarni cilj študije) ter vse druge testirane prage (< 200 kopij/ml, < 400 kopij/ml, < 1000 kopij/ml), ki so bili vsi znotraj omenjene meje neinferiornosti. Analize podskupin za testiranje heterogenosti med enkrat in dvakrat na dan niso pokazale značilnih vplivov spola, starosti ali virusnega bremena ob randomizaciji. Sklepi so potrjevali neinferiornost ne glede na metodo analize.

Med 104 bolniki, ki so prejeli kombinacijo abakavirja in lamivudina, vključno s tistimi med 40 kg in 25 kg, je bila virusna supresija podobna.

Dokazano je bilo, da je tableta s kombinacijo abakavirja in lamivudina v fiksnem odmerku bioekvivalentna ločenemu dajanju lamivudina in abakavirja. To je bilo dokazano z enkratnim odmerkom pri zdravih prostovoljcih (n = 30) s trismerno navzkrižno bioekvivalenčno študijo: kombinacija abakavirja in lamivudina v fiksnem odmerku v primerjavi z 2 x 300 mg tabletama abakavirja in 2 x 150 mg tabletama lamivudina (na tešče) v primerjavi z kombinacijo abakavirja in lamivudina v fiksnem odmerku dan sočasno z zelo obilnim obrokom. Na osnovi površine pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) in največje koncentracije (Cmax) je bilo ugotovljeno, da na tešče ni pomembne razlike v obsegu absorpcije vsake izmed učinkovin. Pri dajanju kombinacije abakavirja in lamivudina v fiksnem odmerku na tešče ali po hranjenju je bilo ravno tako ugotovljeno, da hrana nima klinično pomembnega vpliva. Rezultati torej kažejo, da se kombinacijo abakavirjja in lamivudina v fiksnem odmerku lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje. V nadaljevanju so navedene farmakokinetične lastnosti lamivudina in abakavirja.

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se abakavir in lamivudin iz prebavil hitro in dobro absorbirata. Pri odraslih znaša absolutna biološka uporabnost peroralno danega abakavirja približno 83 %, peroralno danega lamivudina pa približno 80–85 %. Povprečen čas za dosego največje serumske koncentracije (tmax) je pri abakavirju približno 1,5 ure in pri lamivudinu 1,0 ura. Po vnosu abakavirja v enkratnem 600 mg odmerku znaša srednja (CV) Cmax 4,26 μg/ml (28 %), srednja (CV) AUC∞ pa 11,95 μg.h/ml (21 %). Po peroralnem sedemdnevnem dajanju lamivudina v odmerku 300 mg enkrat na dan znaša srednja Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja 2,04 μg/ml (26 %), srednja (CV) AUC24 pa 8,87 μg.h/ml (21 %).

Porazdelitev

Študije z intravensko danim abakavirjem in lamivudinom so pokazale, da znaša srednji navidezni volumen porazdelitve 0,8 l/kg za abakavir in 1,3 l/kg za lamivudin. Študije vezave na plazemske proteine in vitro kažejo, da se abakavir pri terapevtskih koncentracijah le slabo do zmerno (~ 49 %) veže na humane plazemske proteine. To kaže na majhno verjetnost interakcij z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja vezave na plazemskih proteinih.

Podatki kažejo, da abakavir in lamivudin prehajata v centralni živčni sistem (CŽS) in dosežeta cerebrospinalno tekočino (CST). Študije z abakavirjem kažejo, da je razmerje med CST in plazemsko

AUC med 30 do 44 %. Če se abakavir daje v odmerku 600 mg dvakrat na dan, so opazovane vrednosti največjih koncentracij 9-krat večje od IC50 abakavirja (0,08 μg/ml ali 0,26 μM). Od 2 do 4 ure po peroralnem dajanju je bilo srednje razmerje koncentracij lamivudina CST/serum približno 12 %.

Dejanski obseg penetracije lamivudina v CŽS in korelacija s klinično učinkovitostjo nista znana. Biotransformacija

Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih, približno 2 % prejetega odmerka pa se v nespremenjeni obliki izloči preko ledvic. Pri človeku se abakavir v glavnem presnavlja z alkoholno dehidrogenazo in glukuronidacijo, pri čemer nastane 5’-karboksilna kislina in 5’-glukuronid, ki predstavljata približno 66 % prejetega odmerka. Ta presnovka se v glavnem izločata z urinom.

Presnova lamivudina le v manjši meri prispeva k njegovemu izločanju. Lamivudin se v glavnem izloča preko ledvic v nespremenjeni obliki. Verjetnost presnovnih interakcij z drugimi zdravili je majhna zaradi majhnega obsega jetrne presnove (od 5 do 10 %).

Izločanje

Povprečni razpolovni čas abakavirja znaša približno 1,5 ure. Po večkratnem peroralnem dajanju abakavirja v odmerku 300 mg dvakrat na dan ne prihaja do pomembnega kopičenja abakavirja. Izločanje abakavirja poteka preko presnove v jetrih, presnovki pa se nato pretežno izločijo z urinom. Približno 83 % prejetega odmerka abakavirja se izloči v obliki presnovkov ali v nespremenjeni obliki z urinom, ostanek se izloči z blatom.

Opazovani razpolovni čas izločanja lamivudina znaša od 5 do 7 ur. Srednja vrednost sistemskega očistka lamivudina je približno 0,32 l/h/kg, pri čemer glavni delež odpade na ledvični očistek

(> 70 %), ki poteka preko organskega kationskega transportnega sistema. Študije pri bolnikih z ledvično okvaro so pokazale, da ledvična disfunkcija vpliva na izločanje lamivudina. Kombinacije abakavirja in lamivudina ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s kreatininskim očistkom

< 50 ml/min, saj obvezno prilagajanje odmerka ni možno (glejte poglavje 4.2). Znotrajcelične farmakokinetične lastnosti

V študiji, kjer je 20 z virusom HIV okuženih bolnikov prejemalo abakavir v odmerku 300 mg dvakrat na dan, pri čemer je bil pred obdobjem 24-urnega jemanja vzorcev dan le en 300 mg odmerek, je bil geometrični srednji terminalni znotrajcelični razpolovni čas karbovir-TP v stanju dinamičnega ravnovesja 20,6 ur. Za primerjavo: v isti študiji je bil geometrični srednji razpolovni čas abakavirja v plazmi 2,6 ure. V navzkrižni študiji pri 27 bolnikih, okuženih z virusom HIV, je bila znotrajcelična izpostavljenost karbovir-TP-ju večja pri režimu odmerjanja abakavirja 600 mg enkrat na dan (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % in Ctrough + 18 %) kot pri režimu odmerjanja 300 mg dvakrat na dan.

Pri bolnikih, ki so prejemali lamivudin v odmerku 300 mg enkrat na dan, je bil terminalni znotrajcelični razpolovni čas lamivudin-TP 16–19 ur, razpolovni čas lamivudina v plazmi pa 5–7 ur. V navzkrižni študiji pri 60 zdravih prostovoljcih so bili znotrajcelični farmakokinetični parametri lamivudin-TP-ja pri režimu odmerjanja lamivudina 300 mg enkrat na dan podobni (AUC24,ss in Cmax24,ss) ali manjši (Ctrough – 24 %) kot pri režimu odmerjanja lamivudina 150 mg dvakrat na dan. Ti podatki na splošno podpirajo uporabo lamivudina v odmerku 300 mg in abakavirja v odmerku 600 mg enkrat na dan za zdravljenje bolnikov, okuženih z virusom HIV. Še več, učinkovitost in varnost takšne

kombinacije, dane enkrat na dan, je bila dokazana s ključno klinično študijo (CNA30021 – Glejte Klinične izkušnje).

Posebne populacije bolnikov

Jetrna okvara

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za abakavir in lamivudin posamezno.

Abakavir se v prvi vrsti presnavlja v jetrih. Farmakokinetične lastnosti abakavirja so preučevali pri bolnikih z blago jetrno okvaro (po Child-Pugh-u je ocena 5–6 ), ki so prejeli abakavir v enkratnem 600 mg odmerku. V območju 10,4 do 54,8 ug.h/ml je bila srednja vrednost AUC 24,1 ug.h/ml.

Rezultati so pokazali, da je bila AUC abakavirja povečana v povprečju za 1,89-krat [1,32; 2,70]; 90% interval zaupanja, razpolovni čas izločanja pa v povprečju za 1,58-krat [1,22; 2,04]; 90% interval zaupanja. Ker je pri bolnikih z blago jetrno okvaro izpostavljenost abakavirju precej spremenljiva, pri tej populaciji bolnikov ne moremo podati dokončnih priporočil glede zmanjšanja odmerka.

Podatki, pridobljeni pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro kažejo, da jetrna disfunkcija na farmakokinetične lastnosti lamivudina znatneje ne vpliva.

Na podlagi podatkov pridobljenih za abakavir, se kombinacije abakavirja in lamivudina ne priporoča pri bolnikih, ki imajo zmerno ali hudo jetrno okvaro.

Ledvična okvara

Farmakokinetični podatki so bili pridobljeni za abakavir in lamivudin posamezno. Abakavir se v glavnem presnavlja v jetrih, pri čemer se ga 2 % izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Pri bolnikih s terminalnim stadijem ledvične bolezni je farmakokinetika abakavirja podobna kot pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem. Študije z lamivudinom kažejo, da so pri bolnikih z ledvično disfunkcijo plazemske koncentracije (AUC) zaradi manjšega očistka povečane. Kombinacije abakavirja in lamivudina v fiksnih odmerkih ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s kreatininskim očistkom < 50 ml/min, saj obvezno prilagajanje odmerka ni možno.

Starostniki

Za bolnike, starejše od 65 let, podatki o farmakokinetičnih lastnostih niso na voljo.

Pediatrična populacija

Pri otrocih se abakavir hitro in dobro absorbira iz peroralnih farmacevtskih oblik. Farmakokinetične študije pri pediatričnih bolnikih so pokazale, da odmerjanje enkrat na dan zagotavlja ekvivalentno AUC24 kot odmerjanje enakega celotnega dnevnega odmerka dvakrat na dan tako za peroralno raztopino kot tablete.

Pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, je bila absolutna biološka uporabnost lamivudina (približno 58–66 %) nižja in bolj spremenljiva. Pediatrične farmakokinetične študije s tabletami so pokazale, da odmerjanje enkrat na dan zagotavlja ekvivalentno AUC24 kot odmerjanje enakega celotnega dnevnega odmerka dvakrat na dan.