Tezspire 210 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tezspire 210 mg
Astma
Zdravilo Tezspire je indicirano kot dodatno vzdrževalno zdravljenje za odrasle in mladostnike, stare 12 let ali več, s hudo astmo, ki ni ustrezno urejena kljub velikemu odmerku inhalacijskih kortikosteroidov in še enemu zdravilu za vzdrževalno zdravljenje.
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi (KRSzNP)
Zdravilo Tezspire je skupaj z intranazalnimi kortikosteroidi indicirano kot dodatno zdravilo za odrasle bolnike s hudim KRSzNP, pri katerih sistemski kortikosteroidi in/ali operacija ne zagotovita ustreznega nadzora bolezni.
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem stanj, za katere je indicirano zdravilo Tezspire (glejte poglavje 4.1).
Odmerjanje
Zdravilo Tezspire je namenjeno za dolgotrajno zdravljenje. Glede na stopnjo urejenosti bolezni je treba pri bolniku odločitev o nadaljevanju zdravljenja pretehtati vsaj enkrat na leto.
Astma
Odrasli in mladostniki (stari 12 let ali več)
Priporočeni odmerek je 210 mg tezepelumaba, injiciranega s subkutano injekcijo na 4 tedne.
KRSzNP
Priporočeni odmerek za odrasle bolnike je 210 mg tezepelumaba, injiciranega s subkutano injekcijo na 4 tedne.
Izpuščeni odmerek
V primeru izpuščenega odmerka mora bolnik odmerek dobiti čim prej. Potem lahko uporabo nadaljuje na predvideni dan injiciranja zdravila. Če je že čas za naslednji odmerek, ga je treba uporabiti, kot je načrtovano. Ne sme se uporabiti dvojnega odmerka.
Posebne skupine bolnikov
Starejše osebe (≥ 65 let)
Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic ali jeter
Bolnikom z okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Tezspire za zdravljenje astme pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Varnost in učinkovitost zdravila Tezspire za zdravljenje KRSzNP pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Tezspire se injicira subkutano.
Bolnik si lahko zdravilo injicira sam ali mu ga injicira skrbnik, potem ko opravita usposabljanje glede izvajanja subkutanega injiciranja. Bolnikom in/ali skrbnikom je treba pred uporabo zagotoviti ustrezno usposabljanje o pripravi in dajanju zdravila Tezspire v skladu z "Navodili za uporabo".
Zdravilo Tezspire je treba injicirati v stegno ali trebuh, razen v predel 5 cm okoli popka. Če injekcijo da zdravstveni delavec ali skrbnik, lahko injicira tudi v zgornji del roke. Bolnik sam si zdravila ne sme injicirati v roko. Zdravila se ne sme injicirati v predele, kjer je koža občutljiva, podpluta, eritematozna ali zatrdela. Mesto injiciranja je priporočljivo zamenjati ob vsakem injiciranju.
Izčrpna navodila za injiciranje z napolnjeno injekcijsko brizgo ali z napolnjenim injekcijskem peresnikom so navedena v poglavju "Navodila za uporabo zdravila".
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Akutna poslabšanja astme
Zdravila Tezspire se ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih poslabšanj astme.
Med zdravljenjem se lahko pojavijo z astmo povezani simptomi ali poslabšanja. Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če jim astma po uvedbi zdravljenja ostaja neurejena ali se poslabša.
Kortikosteroidi
Nenadno prenehanje uporabe kortikosteroidov po uvedbi zdravljenja s tem zdravilom ni priporočljivo. Če zmanjšanje odmerkov kortikosteroida pride v poštev, ga je treba izvesti postopno in mora potekati pod nadzorom zdravnika.
Preobčutljivostne reakcije
Po uporabi tezepelumaba se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaksija, izpuščaj) (glejte poglavje 4.8). Te reakcije se lahko pojavijo v nekaj urah po uporabi, v nekaterih primerih pa lahko tudi pozneje (tj. v nekaj dneh).
Anamneza anafilaksije, nepovezane s tezepelumabom, je lahko dejavnik tveganja za anafilaksijo po uporabi zdravila Tezspire. V skladu s klinično prakso je treba bolnike spremljati ustrezen čas po injiciranju zdravila Tezspire.
V primeru resne preobčutljivostne reakcije (npr. anafilaksije) je treba z uporabo tezepelumaba nemudoma prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje, ki je klinično indicirano.
Resne okužbe
Blokiranje timičnega stromalnega limfopoetina (TSLP – thymic stromal lymphopoietin) lahko teoretično poveča tveganje za resne okužbe. V s placebom kontroliranih študijah pri tezepelumabu niso opazili povečanega števila resnih okužb.
Bolnike, ki imajo obstoječe resne okužbe, je treba pred uvedbo zdravljenja s tezepelumabom ustrezno zdraviti. Če se bolniku med zdravljenjem s tezepelumabom razvije resna okužba, je treba zdravljenje s tezepelumabom prenehati, dokler resna okužba ni ozdravljena.
Resni srčni neželeni učinki
V dolgoročni klinični študiji so pri bolnikih, zdravljenih s tezepelumabom, ugotovili številčno neravnovesje resnih srčnih neželenih učinkov v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Vzročne povezanosti med tezepelumabom in temi učinki niso ugotovili, prav tako ni bila identificirana populacija bolnikov, pri katerih obstaja tveganje za te učinke.
Bolnike je treba poučiti o znakih in simptomih, ki kažejo na nek srčen učinek (npr. bolečina v prsih, dispneja, splošno slabo počutje, omotica ali omedlevica), in jim naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo takšni simptomi. Če se pri bolnikih med zdravljenjem s tezepelumabom pojavi resen srčni učinek, je treba zdravljenje s tezepelumabom prekiniti, dokler se akutni učinek ne stabilizira.
Trenutno ni podatkov o ponovnem zdravljenju bolnikov, pri katerih se razvije resen srčni učinek ali resna okužba.
Parazitske okužbe (okužbe s helminti)
TSLP lahko sodeluje v imunološkem odzivu na nekatere okužbe s helminti. V klinična preskušanja niso bili vključeni bolniki, ki so imeli znano okužbo s helminti. Ni znano, ali tezepelumab vpliva na bolnikov odziv na okužbo s helminti.
Bolnike, ki imajo obstoječe okužbe s helminti, je treba pred uvedbo tezepelumaba zdraviti. Če se bolnik okuži med zdravljenjem s tem zdravilom in se ne odzove na zdravljenje z antihelmintiki, je treba zdravljenje s tezepelumabom prekiniti, dokler okužba ni ozdravljena.
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 210 mg odmerek; kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
To zdravilo vsebuje 48 mg L-prolina v enem 210 mg odmerku (1,91 ml). Prolin je lahko škodljiv za bolnike s hiperprolinemijo.
To zdravilo vsebuje 0,19 mg polisorbata 80 v enem 210 mg odmerku (1,91 ml). Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Pri bolnikih, ki prejemajo tezepelumab, se je treba izogibati uporabi živih oslabljenih cepiv.
Randomizirana, dvojno slepa študija vzporednih skupin, ki je zajela 70 bolnikov z zmerno do hudo astmo, starih od 12 do 21 let, ni pokazala, da bi zdravljenje z tezepelumabom vplivalo na odzive humoralnih protiteles, ki jih povzroči cepljenje s sezonskim štirivalentnim cepivom proti gripi.
Klinično pomembnega vpliva tezepelumaba na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil za astmo ni pričakovati. Pogosto sočasno uporabljana zdravila za astmo (vključno z antagonisti levkotrienskih receptorjev, teofilinom/aminofilinom in peroralnimi kortikosteroidi) na podlagi populacijske farmakokinetične analize na očistek tezepelumaba niso imela vpliva.
Nosečnost
Podatkov o uporabi tezepelumaba pri nosečnicah ni ali jih je malo (manj kot 300 izidov nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov glede vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Človeška protitelesa IgG, kakršno je tezepelumab, prehajajo skozi placentno pregrado; to pomeni, da zdravilo Tezspire lahko prehaja iz matere v razvijajoči se plod.
Zaradi previdnosti se je uporabi zdravila Tezspire med nosečnostjo bolje izogniti, razen če je pričakovana korist za nosečo mater večja od vsakega možnega tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se tezepelumab izloča v materino mleko. Znano je, da se človeški IgG izločajo v materino mleko prvih nekaj dni po rojstvu, a se njihova koncentracija kmalu potem zelo zmanjša; tveganja za dojenega otroka med tem kratkim obdobjem tako ni mogoče izključiti.
Za to specifično obdobje se je treba odločiti, ali naj se zdravljenje s tezepelumabom preneha/prekine, ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Pozneje se tezepelumab med obdobjem dojenja lahko uporablja, če je to klinično potrebno.
Glejte poglavje 5.3 za podatke o izločanju tezepelumaba v mleko pri živalih (opicah vrste javanski makak).
Plodnost
Podatkov o plodnosti pri ljudeh ni. Študije na živalih niso pokazale neželenih učinkov tezepelumaba na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Tezspire nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Med zdravljenjem astme sta najpogosteje poročana neželena učinka artralgija (3,8 %) in faringitis (4,1 %), med zdravljenjem KRSzNP pa faringitis (5,4 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Preglednica 1 navaja neželene učinke pri bolnikih s hudo astmo in KRSzNP, zabeležene v kliničnih študijah (ki so prejeli vsaj en odmerek zdravila Tezspire v 52-tedenskih preskušanjih) in v izkušnjah v obdobju trženja.
Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000, < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1 Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | faringitisa | pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost (vključno z anafilaktično reakcijo) | neznana pogostnost |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščajb | pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcija na mestu injiciranjac | pogosti |
a Faringitis je bil opredeljen z naslednjimi združenimi prednostnimi izrazi: faringitis, bakterijski faringitis, streptokokni faringitis in virusni faringitis.
b Izpuščaj je bil opredeljen z naslednjimi združenimi prednostnimi izrazi: izpuščaj, pruritični izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulo-papulozni izpuščaj, makularni izpuščaj.
c Glejte "Opis izbranih neželenih učinkov".
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
V združenih podatkih o varnosti iz študij PATHWAY in NAVIGATOR so se reakcije na mestu injiciranja (npr. eritem na mestu injiciranja, oteklina na mestu injiciranja ali bolečina na mestu injiciranja) pojavile pri 3,8 % bolnikov, zdravljenih z 210 mg tezepelumaba subkutano na 4 tedne.
Pediatrična populacija
V 52-tedensko študijo 3. faze NAVIGATOR je bilo vključenih skupno 82 mladostnikov v starosti od 12 do 17 let s hudo, neurejeno astmo (glejte poglavje 5.1). Varnostni profil pri mladostnikih je bil na splošno podoben kot v celotni populaciji študije.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so bolnikom z astmo dajali odmerke do 280 mg subkutano na 2 tedna in odmerke do 700 mg intravensko na 4 tedne, ne da bi se pojavili z odmerkom povezani toksični učinki.
Za preveliko odmerjanje tezepelumaba ni specifičnega zdravljenja. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika podporno zdraviti in mu zagotoviti ustrezno spremljanje, kot je potrebno.
Farmakološke lastnosti - Tezspire 210 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, druga sistemska zdravila za obstruktivne pljučne bolezni. Oznaka ATC: R03DX11
Mehanizem delovanja
Tezepelumab je monoklonsko protitelo (IgG2λ) proti timičnemu stromalnemu limfopoetinu (TSLP), ki prepreči njegovo medsebojno delovanje s heterodimernim receptorjem za TSLP. Pri astmi in KRSzNP alergijski in nealergijski sprožilci izzovejo nastajanje TSLP. Blokiranje TSLP s tezepelumabom zmanjša širok spekter bioloških označevalcev in citokinov, povezanih z vnetjem dihal in sluznice pri astmi in KRSzNP (npr. eozinofilce v krvi, eozinofilce v podsluznici dihal, IgE, diNO, IL-5 in IL-13), mehanizem delovanja tezepelumaba pri astmi in KRSzNP še ni dokončno ugotovljen.
Farmakodinamični učinki
Vpliv na eozinofilce v krvi ter vnetne biološke označevalce in citokine
V kliničnih preskušanjih pri astmi je subkutano injiciranje 210 mg tezepelumaba na 4 tedne v primerjavi s placebom zmanjšalo število eozinofilcev v krvi, diNO, koncentracijo IL-5, IL-13 in IgE v
serumu v primerjavi z izhodiščem. Ti označevalci so bili skoraj maksimalno suprimirani po 2 tednih zdravljenja, razen IgE, ki so upadali počasneje. Ti učinki so se ohranili med celotnim zdravljenjem.
V kliničnem preskušanju pri KRSzNP je subkutano injiciranje 210 mg tezepelumaba na 4 tedne znižalo biološke označevalce vnetja (eozinofilce v krvi, FeNO [pri udeležencih s sočasno astmo] in serumske IgE).
Vpliv na eozinofilce v podsluznici dihal
V kliničnih preskušanjih je subkutana uporaba 210 mg tezepelumaba na 4 tedne zmanjšala število eozinofilcev v podsluznici za 89 %, v primerjavi s 25 % zmanjšanjem pri placebu. Zmanjšanje je bilo dosledno, ne glede na izhodiščne vnetne biološke označevalce.
Imunogenost
Pri bolnikih z astmo (NAVIGATOR) so protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies) kadar koli odkrili pri 26 (4,9 %) od 527 bolnikov, ki so med 52-tedenskim obdobjem študije prejemali tezepelumab po priporočeni odmerni shemi. Od teh 26 bolnikov so se pri 10 bolnikih (1,9 % bolnikov, zdravljenih s tezepelumabom) pojavila med zdravljenjem nastala ADA in pri 1 bolniku (0,2 % bolnikov, zdravljenih s tezepelumabom) nevtralizirajoča protitelesa. Titri ADA so bili na splošno nizki in pogosto prehodni. Dokazov o vplivu ADA na farmakokinetiko, farmakodinamiko, učinkovitost ali varnost ni bilo.
Pri bolnikih s KRSzNP (WAYPOINT) so se med zdravljenjem nastala ADA pojavila pri 6 (4 %) od 164 bolnikov, ki so med 52-tedenskim obdobjem zdravljenja prejemali 210 mg tezepelumaba subkutano na 4 tedne. Aktivnost nevtralizirajočih protiteles so ugotovili pri 1 od ADA-pozitivnih bolnikov. Čeprav ADA niso imela očitnega vpliva na farmakokinetiko, farmakodinamiko, učinkovitost ali varnost, je bilo število bolnikov z ADA, nastalimi med zdravljenjem, premajhno, da bi omogočalo formalno oceno pri KRSzNP.
Klinična učinkovitost
Astma
Učinkovitost tezepelumaba so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih z vzporednimi skupinami (PATHWAY in NAVIGATOR), ki sta trajali
52 tednov in sta zajeli skupno 1609 bolnikov, starih 12 let ali več s hudo astmo. V obe preskušanji so bili bolniki vključeni, ne da bi bila zahtevana najmanjša izhodiščna raven eozinofilcev v krvi ali drugih bioloških označevalcev vnetja (npr. diNO ali IgE).
Preskušanje PATHWAY je bilo 52-tedensko preskušanje poslabšanj, ki je zajelo 550 bolnikov (starih 18 let ali več) s hudo, neurejeno astmo; bolniki so prejemali 70 mg tezepelumaba subkutano na
4 tedne, 210 mg tezepelumaba subkutano na 4 tedne, 280 mg tezepelumaba subkutano na 2 tedna ali placebo. Bolniki so morali imeti v zadnjih 12 mesecih v anamnezi 2 ali več poslabšanj astme, ki so zahtevala peroralno ali sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi, ali 1 poslabšanje astme, ki je povzročilo sprejem v bolnišnico.
Preskušanje NAVIGATOR je bilo 52-tedensko preskušanje poslabšanj, ki je zajelo skupno
1061 bolnikov (odraslih in mladostnikov v starosti 12 let ali več) s hudo, neurejeno astmo; bolniki so prejemali 210 mg tezepelumaba subkutano na 4 tedne ali placebo. Bolniki so morali imeti v zadnjih 12 mesecih v anamnezi 2 ali več poslabšanj astme, ki so zahtevala peroralno ali sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi ali so povzročila sprejem v bolnišnico.
Tako v preskušanju PATHWAY kot NAVIGATOR so morali imeti bolniki ob presejanju oceno ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire 6) 1,5 ali več ter izhodiščno zmanjšano pljučno funkcijo (FEV1 pred bronhodilatatorjem manj kot 80 % predvidenega pri odraslih in manj kot 90 % predvidenega pri mladostnikih). Bolniki so se morali redno zdraviti s srednjimi ali velikimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov (IKS) in vsaj enim dodatnim zdravilom za obvladanje astme, s
peroralnimi kortikosteroidi (PKS) ali brez njih. Veliki odmerki IKS so bili opredeljeni kot > 500 mcg flutikazonpropionata (ali enakovredno) na dan. Srednji odmerki IKS so bili opredeljeni kot > 250 do 500 mcg flutikazonpropionata (ali enakovredno) na dan v preskušanju PATHWAY in kot 500 mcg flutikazonpropionata (ali enakovredno) na dan v preskušanju NAVIGATOR. Bolniki so ves čas preskušanj še naprej prejemali osnovno zdravljenje astme.
Demografske in izhodiščne značilnosti teh dveh preskušanj so prikazane v Preglednici 2 spodaj.
Preglednica 2 Demografske in izhodiščne značilnosti v preskušanjih pri astmi
| PATHWAYN = 550 | NAVIGATORN = 1059 | |
| Povprečna starost (leto) (SD) | 52 (12) | 50 (16) |
| Ženske (%) | 66 | 64 |
| Belci (%) | 92 | 62 |
| Črnci ali Afroameričani (%) | 3 | 6 |
| Azijci (%) | 3 | 28 |
| Hispani ali Latini (%) | 1 | 15 |
| Povprečno trajanje astme, (leta) (SD) | 17 (12) | 22 (16) |
| Nikoli kadili (%) | 81 | 80 |
| Uporaba velikih odmerkov IKS (%) | 49 | 75 |
| Uporaba PKS (%) | 9 | 9 |
| Povprečno število poslabšanj v preteklem letu (SD) | 2,4 (1,2) | 2,8 (1,4) |
| Povprečni izhodiščni % predvidenega FEV1 (SD) | 60 (13) | 63 (18) |
| Povprečni FEV1 pred bronhodilatatorjem (%) (SD) | 1,9 (0,6) | 1,8 (0,7) |
| Povprečna reverzibilnost FEV1 po bronhodilatatorju (%) (SD) | 23 (20) | 15 (15) |
| Povprečno izhodiščno število EOZ v krvi (celic/µl) (SD) | 371 (353) | 340 (403) |
| Število EOZ v krvi ≥ 150 celic/µL (%) | 76 | 74 |
| Pozitiven alergijski status (%)a | 46 | 64 |
| Povprečni diNO (ppb) (SD) | 35 (39) | 44 (41) |
| diNO ≥ 25 ppb (%) | 44 | 59 |
| Povprečna ocena ACQ-6 (SD) | 2,7 (0,8) | 2,8 (0,8) |
| Število EOZ v krvi ≥ 150 celic/µl in diNO≥ 25 ppb (%) | 38 | 47 |
a Pozitiven alergijski status, opredeljen s pozitivnim rezultatom serumskih IgE, specifičnih za kateri koli perenialni aeroalergen v panelu FEIA.
ACQ-6 = vprašalnik Asthma Control Questionnaire 6, EOZ = eozinofilci, FEIA = fluorescenčni encimski imunski preizkus, diNO = delež izdihanega dušikovega oksida, FEV1 = forsirani ekspiracijski volumen v eni sekundi, IKS = inhalacijski kortikosteroid, IgE = imunoglobulin E, PKS = peroralni kortikosteroid, ppb = število delov na milijardo, SD (Standard deviation) = standardni odklon.
Spodaj povzeti rezultati se nanašajo na priporočeno shemo odmerjanja 210 mg tezepelumaba subkutano na 4 tedne.
Poslabšanja
Primarni opazovani dogodek v preskušanjih PATHWAY in NAVIGATOR je bil delež hudih poslabšanj astme, merjen v obdobju 52 tednov. Hudo poslabšanje astme je bilo opredeljeno kot poslabšanje astme, ki je zahtevalo uporabo ali povečanje odmerka peroralnih ali sistemskih kortikosteroidov vsaj 3 dni ali eno depojsko injekcijo kortikosteroidov in/ali obisk v ambulanti za nujno pomoč s potrebo po peroralnih ali sistemskih kortikosteroidih in/ali sprejem v bolnišnico.
Tako v preskušanju PATHWAY kot NAVIGATOR se je bolnikom, ki so prejemali tezepelumab, v primerjavi s prejemniki placeba na letni stopnji značilno zmanjšal delež hudih poslabšanj astme (Preglednica 3 in Preglednica 4). Bolniki, ki so prejemali tezepelumab, so imeli v primerjavi s prejemniki placeba tudi manj poslabšanj, ki so zahtevala obisk v ambulanti za nujno pomoč in/ali sprejem v bolnišnico. Z uporabo 210 mg tezepelumaba subkutano na 4 tedne je bilo hudih poslabšanj astme, ki so zahtevala obisk v ambulanti za nujno pomoč in/ali sprejem v bolnišnico, v preskušanju PATHWAY 85 % manj in v preskušanju NAVIGATOR 79 % manj.
Preglednica 3 Delež hudih poslabšanj po 52 tednih v preskušanju NAVIGATORa
| tezepelumab (N = 528) | placebo (N = 531) | |
| Letni delež hudih poslabšanj astme | ||
| Delež | 0,93 | 2,10 |
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,44 (0,37; 0,53) | |
| Vrednost p | < 0,001 | |
a Čas izpostavljenosti tveganju je opredeljen kot celotni čas, v katerem se lahko pojavijo nova poslabšanja (tj. celotni čas spremljanja z odštetim časom med poslabšanji in 7 dni po njih).
IZ = interval zaupanja
Preglednica 4 Delež hudih poslabšanj po 52 tednih v preskušanju PATHWAYa
| tezepelumab (N = 137) | placebo (N = 138) | |
| Letni delež hudih poslabšanj astme | ||
| Delež | 0,20 | 0,72 |
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 0,29 (0,16; 0,51) | |
| Vrednost p | <0,001 | |
a Čas izpostavljenosti tveganju je opredeljen kot celotni čas spremljanja. IZ = interval zaupanja
Analiza podskupin
V preskušanju NAVIGATOR je tezepelumab zmanjšal delež hudih poslabšanj astme, ne glede na izhodiščno število eozinofilcev v krvi, diNO ali alergijski status (določen na podlagi IgE, specifičnih za perenialne aeroalergene). Rezultati v preskušanju PATHWAY so bili podobni. Glejte Sliko 1.
V preskušanju NAVIGATOR je bilo zmanjšanje deleža hudih poslabšanj astme večje z zvišanjem izhodiščnega števila eozinofilcev v krvi in vrednosti diNO (razmerje deležev = 0,79 [95 % IZ: 0,48; 1,28] pri bolnikih z izhodiščnim številom eozinofilcev v krvi < 150 celic/µl in izhodiščno vrednostjo diNO < 25 ppb; razmerje deležev = 0,30 [95 % IZ: 0,23; 0,40] za bolnike z izhodiščnim številom eozinofilcev v krvi ≥ 150 celic/µL in izhodiščno vrednostjo diNO ≥ 25 ppb).
Slika 1. Letno razmerje deležev hudih poslabšanj astme v obdobju 52 tednov za različne izhodiščne biološke označevalce v celotnem naboru za analizo (združeno za preskušanji NAVIGATOR in PATHWAY)a
Tezepelumab
210 mg na 4
Skupno
Izhodiščni eozinofilci (celic/µl)
Izhodiščni eozinofilci (celic/µl)
Izhodiščni diNO (ppb)
Alergijski statusb
Pozitiven alergijski status Negativen alergijski status
Eozinofilci (celic/µl) in diNO (ppb) izhodiščno
Eozinofilci < 150 in diNO < 25 Eozinofilci >= 150 in diNO < 25 Eozinofilci < 150 in diNO >= 25
Eozinofilci >= 150 in diNO >= 25
V korist tezepelumaba
V korist placeba
tedne n / ocena
Placebo n / ocena
Razmerje deležev (95 % IZ)
Razmerje deležev (95 % IZ)
a Čas izpostavljenosti tveganju je opredeljen kot celotni čas, v katerem se lahko pojavijo nova poslabšanja (tj. celotni čas spremljanja z odštetim časom med poslabšanji in 7 dni po njih).
b Alergijski status, opredeljen z rezultatom serumskih IgE, specifičnih za kateri koli perenialni aeroalergen v panelu FEIA.
Pljučna funkcija
Spremembo FEV1 od izhodišča so v preskušanju NAVIGATOR ocenili kot sekundarni opazovani dogodek. Tezepelumab je v primerjavi s placebom klinično pomembno izboljšal povprečno spremembo FEV1 od izhodišča (Preglednica 5).
Izidi po navedbi bolnikov
Spremembe ocen z ACQ-6, standardiziranim vprašalnikom o kakovosti življenja pri astmi za osebe v starosti 12 let ali starejše [AQLQ(S)+12] in tedenskim povprečjem na podlagi dnevnika simptomov astme (ASD - Asthma Symptom Diary) so v preskušanju NAVIGATOR ocenili kot sekundarne opazovane dogodke. Izrazitost piskajočega dihanja, težkega dihanja, kašlja in tiščanja v prsih so ocenjevali dvakrat na dan (zjutraj in zvečer). Nočno prebujanje in aktivnost so ocenjevali vsak dan. Celotno oceno ASD so izračunali kot povprečje 10 postavk (Preglednica 5).
Izboljšanje ACQ-6 so opazili že po 2 tednih in izboljšanje AQLQ(S)+12 po 4 tednih po uporabi tezepelumaba; v obeh preskušanjih sta se ohranila do 52. tedna.
Preglednica 5 Rezultati ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov po 52 tednih v
preskušanju NAVIGATORa
| tezepelumab | placebo | |
| FEV1 pred bronhodilatatorjem | ||
| N | 527 | 531 |
| Povprečna sprememba od izhodišča po mNK (l) | 0,23 | 0,10 |
| Povprečna sprememba po mNK v primerjavi s placebom (l) (95 % IZ) | 0,13 (0,08; 0,18) | |
| Vrednost p | < 0,001 | |
| Celotna ocena AQLQ(S)+12 | ||
| N | 525 | 526 |
| Povprečna sprememba po mNK od izhodišča | 1,48 | 1,14 |
| Razlika od placeba (95 % IZ) | 0,33 (0,20; 0,47) | |
| Vrednost p | < 0,001 | |
| Ocena ACQ-6 | ||
| N | 527 | 531 |
| Povprečna sprememba po mNK od izhodišča | -1,53 | -1,20 |
| Razlika od placeba (95 % IZ) | -0,33 (-0,46; -0,20) | |
| Vrednost p | < 0,001 | |
| ASD | ||
| N | 525 | 531 |
| Povprečna sprememba po mNK od izhodišča | -0,70 | -0,59 |
| Razlika od placeba (95 % IZ) | -0,11 (-0,19; -0,04) | |
| Vrednost p | 0,004 | |
a Ocene so dobljene iz mešanega modela za ponavljajoče se meritve (MMRM - Mixed Model for Repeated Measures) z uporabo vseh razpoložljivih podatkov o bolnikih z vsaj 1 spremembo od izhodiščne vrednosti, vključno s podatki po prenehanju.
ACQ-6 = vprašalnik Asthma Control Questionnaire 6, AQLQ(S)+12 = standardiziran vprašalnik o kakovosti življenja pri astmi za osebe v starosti 12 let ali starejše, ASD = dnevnik simptomov astme, IZ = interval zaupanja, FEV1 = forsirani ekspiracijski volumen v eni sekundi, mNK = metoda najmanjših kvadratov,
N = število bolnikov, ki so prispevali k analizi (FA) z vsaj 1 spremembo od izhodiščne vrednosti.
Starejši bolniki (≥ 65 let)
V preskušanjih PATHWAY in NAVIGATOR je bilo od 665 bolnikov z astmo, ki so bili izpostavljeni 210 mg tezepelumaba subkutano na 4 tedne, skupaj 119 bolnikov starih 65 let ali več; od teh je bilo 32 bolnikov starih 75 let ali več. Varnost v teh starostnih skupinah je bila podobna kot v celotni populaciji študije. Učinkovitost v teh starostnih skupinah je bila podobna kot v celotni populaciji študije NAVIGATOR. V študijo PATHWAY ni bilo vključenih dovolj bolnikov, starih 65 let ali več, da bi bilo mogoče ugotavljati učinkovitost v tej starostni skupini.
Kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi (KRSzNP)
Učinkovitost tezepelumaba so ocenili v randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju z vzporednima skupinama (WAYPOINT), ki je trajalo
52 tednov in je zajelo 408 bolnikov, starih 18 let ali več, zdravljenih s standardnim zdravljenjem za KRSzNP. V študijo so bili vključeni bolniki s simptomatskim KRSzNP kljub zdravljenju s sistemskimi kortikosteroidi v zadnjih 12 mesecih in/ali z anamnezo sino-nazalne operacije ali s kontraindikacijo ali neprenašanjem enega ali obeh.
Bolniki so za KRSzNP poleg intranazalnih kortikosteroidov (npr. nosnega pršila z mometazonfuroatom) 52 tednov na 4 tedne prejemali 210 mg tezepelumaba ali placebo.
Demografske in izhodiščne značilnosti v preskušanju WAYPOINT so prikazane v preglednici 6, spodaj.
Preglednica 6 Demografske in izhodiščne značilnosti v preskušanju WAYPOINT
| WAYPOINTN = 408a | |
| Povprečna starost (leta) (SD) | 50 (14) |
| Moški (%) | 65 |
| Povprečno trajanje KRSzNP (leta) (SD) | 13 (10) |
| Bolniki z ≥ 1 predhodno operacijo (%) | 71 |
| Bolniki, ki so v zadnjem letu za KRSzNP uporabljali sistemske kortikosteroide (%) | 58 |
| Povprečna celotna NPSb (SD), razpon 0-8 | 6,1 (1,2) |
| Povprečna dvotedenska NCSb,c (SD), razpon 0-3 | 2.6 (0,5) |
| Povprečna skupna ocena LMK CT obnosnih sinusovb (SD), razpon 0–24 | 19 (4) |
| Povprečna dvotedenska izguba vohab,d (SD), razpon 0–3 | 2,9 (0,4) |
| Povprečna celotna ocena SNOT-22b (SD), razpon 0-110 | 69 (18) |
| Povprečno število eozinofilcev v krvi (celic/µl) (SD) | 360 (235) |
| Povprečna celotna raven IgE i.e./ml (SD) | 176 (285) |
| Astma/NSAID-ERD/AERDe (%) | 61 |
| NSAID-ERD/AERD (%) | 17 |
| Alergijski rinitis (%) | 14 |
a Število bolnikov (N) je 407 za povprečno celotno NPS, N = 406 za povprečno dvotedensko NCS in povprečno dvotedensko izgubo voha, N = 404 za povprečno skupno oceno LMK CT sinusov in povprečno število eozinofilcev v krvi, N = 389 za povprečno celotno raven IgE.
b Višje ocene pomenijo hujšo bolezen ali hujše simptome.
c Ocenjeno kot del Dnevnika simptomov nosne polipoze (NPSD).
d Ocenjeno na podlagi ocene težav z vohom v okviru NPSD.
e Pri vseh, razen 3 bolnikih z AERD ali NSAID-ERD, vključenih v to podskupino, so poročali tudi o diagnozi astme.
AERD = z aspirinom poslabšana bolezen dihal, KRSzNP = kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi,
CT = računalniška tomografija, IgE = imunoglobulini E, i.e. = mednarodne enote, LMK = Lund-Mackay, NCS = ocena nosne kongestije (Nasal Congestion Score), NPS = ocena nosnih polipov (Nasal Polyp Score), NSAID-ERD = z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili poslabšana bolezen dihal, SD = standardni odklon, SNOT-22 = test sino-nazalnih rezultatov z 22 postavkami
So-primarna opazovana dogodka za oceno učinkovitosti sta bila izhodiščna sprememba celotne ocene nosnih polipov (NPS), ocenjene na podlagi nosne endoskopije po 52 tednih, ki so jo ovrednotili neodvisni slepljeni ocenjevalci, ter izhodiščna sprememba povprečne dvotedenske ocene nosne kongestije (NCS), ocenjene v okviru dnevnika simptomov nosne polipoze (NPSD) po 52 tednih.
Celotna NPS je bila ocenjena na kategorični lestvici (0-8). Nosno kongestijo so bolniki ocenjevali vsak dan na kategorični lestvici izrazitosti od 0 do 3. Za preskušanje WAYPOINT so prikazane nekorigirane vrednosti p.
Bolnikom, ki so prejemaili tezepelumab, sta se po 52 tednih celotna NPS in dvotedenska srednja NCS statistično značilno izboljšali bolj kot bolnikom, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 7).
Rezultati soprimarnih in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov v preskušanju WAYPOINT so prikazani v preglednici 7.
Preglednica 7 Rezultati soprimarnih in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov v preskušanju WAYPOINT
| tezepelumab(N = 203) | placebo (N = 205) | vrednost pa | |
| Soprimarni opazovani dogodki | |||
| NPS po 52 tednih | |||
| Izhodiščno povprečje | 6,1 | 6,1 | |
| Povprečna sprememba po mNK | -2,46 | -0,38 | |
| Povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom (95 % IZ) | -2,08 (-2,40, -1,76) | < 0,0001 | |
| NCS po 52 tednih | |||
| Izhodiščno povprečje | 2,59 | 2,55 | |
| Povprečna sprememba po mNK | -1,74 | -0,70 | |
| Povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom (95 % IZ) | -1,04 (-1,21, -0,87) | < 0,0001 | |
| Ključni sekundarni opazovani dogodki | |||
| Izguba vohab po 52 tednih | |||
| Izhodiščno povprečje | 2,9 | 2,8 | |
| Povprečna sprememba po mNK | -1,26 | -0,26 | |
| Povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom (95 % IZ) | -1,01 (-1,18, -0,83) | < 0,0001 | |
| SNOT-22 po 52 tednih | |||
| Izhodiščno povprečje | 68,2 | 69,2 | |
| Povprečna sprememba po mNK | -45,02 | -17,58 | |
| Povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom (95 % IZ) | -27,44 (-32,51, -22,37) | < 0,0001 | |
| Lund-Mackayjeva ocena (LMK) po 52 tednih | |||
| Izhodiščno povprečje | 18,9 | 18,5 | |
| Povprečna sprememba po mNK | -6,27 | -0,57 | |
| Povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom (95 % IZ) | -5,70 (-6,37, -5,03) | < 0,0001 | |
| Čas do prve odločitve o sino-nazalni operaciji in/ali SKS za KRSzNP do 52. tedna | |||
| Delež bolnikov (%)c | 5,7 | 31,4 | |
| % zmanjšanja v primerjavi s placebom [razmerje ogroženosti (95 % IZ)] | 92 % [0,08 (0,03, 0,16)] | < 0,0001 | |
| Čas do prve odločitve o sino-nazalni operaciji do 52. tedna | |||
| Delež bolnikov (%)c | 0,5 | 22,0 | |
| % zmanjšanja v primerjavi s placebom [razmerje tveganja (95 % IZ)] | 98 % [0,02 (0,00, 0,09)] | <0,0001 | |
| Čas do prve uporabe SKS za KRSzNP do 52. tedna | |||
| Delež bolnikov (%)c | 5,2 | 19,3 | |
| % zmanjšanja v primerjavi s placebom [razmerje tveganja (95 % IZ)] | 89 % [0,11 (0,04, 0,25)] | <0,0001 | |
| Celotna ocena simptomov (TSS) po 52 tednih | |||
| Izhodiščno povprečje | 16,3 | 16,4 | |
| Povprečna sprememba po mNK | -10,39 | -3,43 | |
| Povprečna razlika po mNK v primerjavi s placebom (95 % IZ) | -6,96 (-8,09, -5,83) | <0,0001 | |
a Prikazane so nekorigirane vrednosti p. Statistično značilno po korekciji za večkratno testiranje.
b Sprememba izgube voha od izhodišča, ovrednotena kot povprečna dvotedenska ocena postavke o težavah z vohom v okviru NPSD.
c Kaplan–Meierjeve ocene deleža bolnikov z dogodki.
KRSzNP = kronični rinosinuzitis z nosnimi polipi, IZ = interval zaupanja, povprečna sprememba po mNK = povprečna sprememba po metodi najmanjših kvadratov od izhodišča, zmanjšanje ocene pomeni
izboljšanje, NCS = ocena nosne kongestije (Nasal Congestion Score), NPS = ocena nosnih polipov (Nasal Polyp Score), SKS = sistemski kortikosteroidi, SD = standardni odklon, SNOT-22 = test sino-nazalnih rezultatov z
22 postavkami.
Slika 2. Povprečna sprememba celotne ocene nosnih polipov (NPS) in povprečne dvotedenske ocene nosne kongestije (NCS) od izhodišča do 52. tedna
Tezepelumab 210 mg vsake 4 tedne (N=203)
Placebo (N=205)
Tezepelumab 210 mg vsake 4 tedne (N=203)
Placebo (N=205)
Povprečna sprememba po mNK (95% IZ)
Povprečna sprememba po mNK (95% IZ)
Slika 2a. Celotna NPS Slika 2b. Dvotedenska povprečna NCS
Čas (tedni) Čas (tedni)
Izboljšanje izgube voha pri bolnikih, zdravljenih s tezepelumabom v primerjavi z bolniki, ki prejemajo placebo, je bilo opazno že pri prvem ocenjevanju po 2 tednih.
Pediatrična populacija
Astma
V preskušanje NAVIGATOR je bilo skupaj vključenih 82 mladostnikov v starosti od 12 do 17 let s hudo, neurejeno astmo in so prejemali tezepelumab (n = 41) ali placebo (n = 41). Od 41 mladostnikov, ki so prejemali zdravljenje s tezepelumabom, jih je 15 izhodiščno prejemalo velik odmerek IKS. Letni delež poslabšanj astme je bil pri mladostnikih, ki so prejemali tezepelumab, 0,68 in pri tistih, ki so prejemali placebo, 0,97 (razmerje deležev 0,70, 95 % IZ: od 0,34 do 1,46). Sprememba FEV1 v primerjavi z izhodiščem, določena po mNK, je bila pri mladostnikih, ki so prejemali tezepelumab, 0,44 l in pri tistih, ki so prejemali placebo, 0,27 l (povprečna razlika po mNK 0,17 l, 95 % IZ: od -0,01 do 0,35). Farmakodinamični odzivi pri mladostnikih so bili na splošno podobni kot v celotni populaciji študije.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tezspire za eno ali več podskupin pediatrične populacije z astmo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
KRSzNP
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Tezspire za vse podskupine pediatrične populacije pri KRSzNP (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika tezepelumaba je pri bolnikih z astmo in KRSzNP podobna.
Farmakokinetika tezepelumaba je bila po subkutani uporabi v razponu odmerkov od 2,1 mg do 420 mg sorazmerna odmerku.
Absorpcija
Po enkratnem subkutanem injiciranju je bila največja koncentracija v serumu dosežena v približno 3 do 10 dneh. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila ocenjena absolutna biološka
uporabnost približno 77 %. Pri uporabi na različnih mestih injiciranja (trebuh, stegno ali nadlaket) se biološka uporabnost ni klinično pomembno razlikovala.
Porazdelitev
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize sta bila za 70 kg težko osebo centralni volumen porazdelitve tezepelumaba 3,9 l in periferni volumen porazdelitve 2,2 l.
Presnova
Tezepelumab je človeško monoklonsko protitelo (IgG2λ), ki ga razgradijo proteolitični encimi, ki so široko porazdeljeni v telesu, in se ne presnovi z jetrnimi encimi.
Izločanje
Kot človeško monoklonsko protitelo se tezepelumab odstrani z znotrajceličnim katabolizmom. Dokazov o ciljno posredovanem očistku ni. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil ocenjeni očistek tezepelumaba za 70 kg težko osebo 0,17 l/d. Razpolovni čas izločanja je bil približno 26 dni.
Posebne skupine bolnikov
Starost, spol, rasa
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost, spol in rasa niso klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko tezepelumaba.
Telesna masa
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bila večja telesna masa povezana z manjšo izpostavljenostjo. Vendar vpliv telesne mase na izpostavljenost ni pomembno vplival na učinkovitost ali varnost, tako da prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pediatrični bolniki
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize se farmakokinetika tezepelumaba med odraslimi in mladostniki v starosti od 12 do 17 let z astmo ni klinično pomembno razlikovala glede na starost.
Tezepelumaba niso preučevali pri otrocih, mlajših od 12 let, za zdravljenje astme in pri otrocih, mlajših od 18 let, za zdravljenje KRSzNP (glejte poglavje 4.2).
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize se farmakokinetika tezepelumaba med bolniki v starosti 65 let ali več ter mlajšimi bolniki ni klinično pomembno razlikovala.
Okvara ledvic
Formalnih kliničnih študij za ugotavljanje učinka okvare ledvic na farmakokinetiko tezepelumaba niso izvedli. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil očistek tezepelumaba pri bolnikih z blago (očistek kreatinina od 60 do < 90 ml/min) in zmerno (očistek kreatinina od 30 do < 60 ml/min) okvaro ledvic podoben kot pri tistih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min). Tezepelumaba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) niso raziskali.
Tezepelumab se ne odstrani skozi ledvice.
Okvara jeter
Formalnih kliničnih študij za ugotavljanje učinka okvare jeter na farmakokinetiko tezepelumaba niso izvedli. Očistek monoklonskih IgG primarno ne poteka po jetrnih poteh in ni pričakovati, da bi spremenjeno delovanje jeter vplivalo na očistek tezepelumaba. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize izhodiščna vrednost bioloških označevalcev jetrne funkcije (ALT, AST in bilirubin) ni vplivala na očistek tezepelumaba.
