Carboplatin Ebewe 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Karboplatin se uporablja sam ali v kombinaciji z drugimi citostatiki za zdravljenje napredovalega karcinoma jajčnikov ter drobnoceličnega (small cell – SCLC) in nedrobnoceličnega (NCSLC) karcinoma pljuč.

Injekcije karboplatina se sme uporabljati samo intravensko.

Priporočeni odmerek karboplatina za odrasle z normalnim delovanjem ledvic, ki se še niso zdravili s citostatiki, je 400 mg/m² telesne površine v enkratni i.v. infuziji, ki naj traja 15 do 60 minut.

Zdravljenje se lahko ponovi šele čez štiri tedne in/ali ko znaša število nevtrofilcev najmanj 2.000

celic/mm³ in število trombocitov 100.000 celic/mm³.

Bolnikom z dejavniki tveganja, npr. predhodnim mielosupresivnim zdravljenjem in slabim stanjem zmogljivosti (ECOG-Zubrod 2-4 ali Karnofsky pod 80), je začetni odmerek priporočljivo zmanjšati za 20 do 25 %.

Za kasnejše prilagoditve odmerkov je priporočeno določanje najmanjših hematoloških vrednosti s tedenskimi kontrolami krvne slike med začetnimi ciklusi kemoterapije s karboplatinom.

Za pripravo ali dajanje karboplatina se ne sme uporabljati igel, brizg ali intravenskih kompletov z aluminijastimi deli, ki bi lahko prišli v stik s karboplatinom. Aluminij reagira s karboplatinom, pri tem pride do nastanka precipitata in/ali zmanjšanja antineoplastičnega delovanja.

Pri pripravi ali dajanju karboplatina je treba upoštevati varnostne ukrepe, ki veljajo za nevarne snovi. Zdravilo mora pripraviti strokovno osebje, ki je usposobljeno za varno uporabo kemoterapevtikov. Pri pripravi mora nositi zaščitne rokavice, obrazno masko in zaščitna oblačila.

Okvara ledvic:

Pri bolnikih z očistkom kreatinina, manjšim od 60 ml/min, je tveganje za pojav hude mielosupresije večje. Pogostnost hude levkopenije, nevtropenije ali trombocitopenije je mogoče zmanjšati na približno 25 odstotkov z naslednjimi režimi odmerjanja:

osnovna vrednost očistka kreatinina začetni odmerek (prvi dan)

41-59 ml/min 250 mg/m² i.v.

16-40 ml/min 200 mg/m² i.v.

Glede uporabe injekcij karboplatina pri bolnikih s kreatininskim očistkom 15 ml/min ali manj obstaja premalo podatkov, da bi lahko oblikovali priporočila za zdravljenje.

Vsa zgoraj navedena priporočila za odmerjanje se nanašajo na začetni ciklus zdravljenja. Odmerke v nadaljevanju zdravljenja je treba prilagoditi glede na bolnikovo prenašanje zdravila in dopustno raven mielosupresije.

Kombinirana terapija

Za optimalno uporabo karboplatina v kombinaciji z drugimi mielosupresivi je potrebna ustrezna

prilagoditev odmerka glede na režim odmerjanja in načrt zdravljenja.

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starejših od 65 let, je morda potrebno prilagoditi odmerek karboplatina na začetku zdravljenja ali kasneje, odvisno od zdravstvenega stanja bolnika.

Pediatrični bolniki

Za oblikovanje specifičnih priporočil za odmerjanje zdravila pediatričnim bolnikom ni na voljo

dovolj informacij.

Karboplatin je kontraindiciran v naslednjih primerih:

• Preobčutljivost na karboplatin.

• Bolniki s predobstoječo hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), razen če

  po presoji zdravnika in bolnika pričakovane koristi pretehtajo možna tveganja.

• Bolniki s hudo mielosupresijo.

• Bolniki s krvavečimi tumorji.

• Sočasna uporaba s cepivom proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).

Injekcije karboplatina sme dajati le osebje z izkušnjami pri uporabi kemoterapevtikov. Redno je

treba preverjati krvno sliko ter opravljati teste za preverjanje delovanja ledvic in jeter. Zdravljenje s karboplatinom je treba prekiniti, če se zazna nenormalno depresijo kostnega mozga ali nenormalno delovanje ledvic ali jeter.

Hematološka toksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s karboplatinom, so poročali o hemolitični anemiji s prisotnostjo

seroloških protiteles na zdravilo. Ta dogodek ima lahko smrtni izid.

Pojav levkopenije, nevtropenije in trombocitopenije je odvisen od odmerka in je omejen z odmerkom. Priporočljivo je pogosto spremljanje periferne krvne slike ves čas zdravljenja s karboplatinom in, v primeru toksičnosti, vse do izboljšanja. Mediani dan najnižje vrednosti je 21. dan pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin samostojno, in 15. dan pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki.

Na splošno se enkratnega kratkotrajnega ciklusa zdravljenja karboplatinom ne sme ponoviti, dokler se število levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov ne vrne na normalno ravnen.

Zdravljenje se lahko ponovi šele čez štiri tedne in/ali ko znaša število nevtrofilcev najmanj

2.0x10⁹ celic/l in število trombocitov 100 x 10⁹ celic/l.

Hemolitično-uremični sindrom (HUS)

Hemolitično-uremični sindrom (HUS) je smrtno nevaren neželeni učinek. Zdravljenje s karboplatinom je treba prekiniti ob prvih znakih, ki bi potrdili mikroangiopatično hemolitično anemijo, kot so: hiter padec hemoglobina s sočasno trombocitopenijo, povečan serumski bilirubin, serumski kreatinin, dušik sečnine v krvi ali LDH. Ledvična odpoved je lahko nepovratna ter zahteva prekinitev zdravljenja in dializo.

Anemija je pogosta in kumulativna, vendar zelo redko zahteva transfuzijo.

Izrazitost mielosupresije je povečana pri bolnikih, ki so se zdravili predhodno (zlasti s cisplatinom) in/ali z okvarjenim delovanjem ledvic. Začetne odmerke karboplatinskih injekcij pri teh skupinah bolnikov je treba ustrezno znižati (glejte poglavje 4.2) ter skrbno nadzorovati učinke s pogostim spremljanjem krvne slike med posameznimi ciklusi zdravljenja.

Mielosupresivni učinki so lahko aditivni učinkom zaradi sočasne kemoterapije. Pri bolnikih s hudo in trajno mielosupresijo obstaja veliko tveganje infekcijskih zapletov, vključno s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi kateri koli od teh dogodkov, je treba zdravljenje s karboplatinom prekiniti in razmisliti o prilagoditvi odmerjanja ali ukiniti zdravilo.

Kombinirano zdravljenje s karboplatinom in drugimi mielosupresivnimi spojinami je treba načrtovati zelo skrbno, kar zadeva odmerke in čas dajanja, da se zmanjša aditivno delovanje zdravil.

Več let po zdravljenju s karboplatinom in drugimi antineoplastičnimi zdravili so poročali o pojavu akutne promielocitne levkemije in mielodisplastičnemu sindromu (MDS)/akutni mieloični levkemiji (AML).

Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS)

Pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin v kombinaciji s kemoterapijo, so poročali o primerih sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS). RPLS je redko, po prekinitvi zdravljenja reverzibilno, hitro razvijajoče se nevrološko stanje, ki lahko vključuje epileptične napade, hipertenzijo, glavobol, zmedenost, slepoto in druge motnje vida ter nevrološke motnje (glejte poglavje 4.8). Diagnoza RPLS temelji na potrditvi s slikanjem možganov, po možnosti MRI (Magnetic Resonance Imaging).

Alergijske reakcije

Tako kot pri drugih zdravilih na osnovi platine lahko tudi pri karboplatinu pride do alergijskih reakcij, ki se najpogosteje pojavijo med perfuzijo in zahtevajo prenehanje perfuzije ter uvedbo ustreznega simptomatskega zdravljenja. Tako kot po uporabi vseh spojin platine so poročali o navzkrižnih reakcijah, včasih s smrtnim izidom (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, ki so napredovale v Kounisov sindrom (akutni alergijski koronarni arteriospazem, ki lahko privede do miokardnega infarkta; glejte poglavje 4.8).

Nefrotoksičnost

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je učinek karboplatina na hematopoetski sistem izrazitejši in dolgotrajnejši kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. V tej rizični skupini je treba zdravljenje s karboplatinom izvajati še posebej previdno (glejte poglavje 4.2 Odmerjanje in način uporabe).

Venookluzivna bolezen jeter

Poročali so o primerih venookluzivne bolezni jeter (sindrom sinusoidne obstrukcije), od katerih so bili nekateri s smrtnim izidom. Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov nenormalnega delovanja jeter ali portalne hipertenzije, ki ne izhajajo očitno iz metastaz v jetrih.

Nevrološka toksičnost

Čeprav je periferna nevrološka toksičnost običajno pogosta in blaga, omejena na parestezije in oslabitev globokokitnih refleksov, so nevrotoksični učinki pogostejši pri bolnikih, starejših od 65 let, in/ali bolnikih, ki so se predhodno zdravili s cisplatinom. Redno je treba nadzorovati zdravljenje in izvajati redne nevrološke preglede.

Po uporabi karboplatina v odmerkih, večjih od priporočenih, so pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic poročali o motnjah vida, vključno z izgubo vida. Zdi se, da se vid popolnoma oziroma v veliki meri popravi v nekaj tednih po prenehanju uporabe velikih odmerkov zdravila.

Sindrom tumorske lize (Tumour lysis syndrome, TLS)

Po začetku trženja so poročali o sindromu tumorske lize (TLS) pri bolnikih, ki so uporabljali karboplatin samostojno ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. Bolnike z velikim tveganjem za TLS, kot so bolniki z veliko stopnjo proliferacije, mnogimi tumorji in veliko občutljivostjo na citotoksičnih snovi, je treba skrbno spremljati in sprejeti ustrezne varnostne ukrepe.

Uporaba pri starejših

V študijah, v katerih so preučevali kombinirano zdravljenje s karboplatinom in ciklofosfamidom, so imeli starejši bolniki, zdravljeni s karboplatinom, večjo verjetnost za pojav hude trombocitopenije kot mlajši. Ker je delovanje ledvic pri starejših pogosto zmanjšano, je treba pri določanju odmerka upoštevati ledvično funkcijo (glejte poglavje 4.2).

Drugo

Med zdravljenjem s karboplatinom so poročali o okvarah sluha. Ototoksičnost je lahko izrazitejša pri otrocih. Pri pediatričnih bolnikih so poročali o primerih izgube sluha z zapoznelim nastopom. Pri tej populaciji se priporoča dolgoročno avdiometrično testiranje.

Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv pri imunsko oslabelih bolnikih zaradi zdravljenja s kemoterapevtiki, vključno s karboplatinom, lahko povzroči resne okužbe, tudi s smrtnim izidom. Cepljenju z živim cepivom se je treba pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin, izogibati. Uporabi se lahko mrtva ali neaktivirana cepiva, vendar pa je odziv na taka cepiva lahko zmanjšan.

Zaradi povečanega tveganja za trombotične dogodke pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosteje uporabljamo antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio), če se odločimo za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.

Kontraindicirana sočasna uporaba:

• Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).

  Odsvetovana sočasna uporaba:

• Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema. Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis).

• Fenitoin, fosfenitoin: sočasna uporaba citotoksičnega zdravila lahko zmanjša absorpcijo fenitoina, kar lahko poslabša krče: obstaja tveganje povečane toksičnosti ali izgube učinkovitosti citotoksičnega zdravila zaradi povečane presnove v jetrih zaradi fenitoina.

  Sočasna uporaba, o kateri je treba razmisliti:

• Ciklosporin (ter z ekstrapolacijo takrolimus in sirolimus): prekomerna imunosupresija s tveganjem za pojav limfoproliferacije.

• Aminoglikozidi:

  Pri sočasni uporabi karboplatina in aminoglikozidnih antibiotikov je potrebna previdnost zaradi kumulativne nefrotoksičnosti in ototoksičnosti, predvsem pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem.

• Diuretiki zanke:

Pri sočasni uporabi karboplatina z diuretiki zanke je potrebna previdnost zaradi kumulativne

nefrotoksičnosti in ototoksičnosti.

Karboplatin lahko škodljivo vpliva na plod, če ga uporabi nosečnica. Karboplatin se je pri podganah, ki so prejemalo zdravilo med organogenezo, pokazal kot embriotoksičen in teratogen. Kontrolirane študije na nosečnicah niso bile izvedene. Če zdravilo uporabimo med nosečnostjo ali če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, jo moramo seznaniti z možnimi nevarnostmi za plod. Ženskam v rodni dobi moramo povedati, naj med zdravljenjem s karboplatinom uporabljajo učinkovito kontracepcijo in naj ne zanosijo.

Ni znano, ali se karboplatin izloča v materino mleko. Če se zdravljenje med dojenjem izkaže za potrebno, je treba z dojenjem prenehati.

Plodnost

Pri bolnikih, ki se zdravijo z antineoplastično terapijo, lahko pride do zaviranja delovanja spolnih žlez, kar povzroči amenorejo ali azospermijo. Zdi se, da so ti učinki odvisni od odmerka in dolžine zdravljenja in so lahko reverzibilni. Napoved stopnje okvare delovanja testisov ali jajčnikov oteži pogosta uporaba kombinacije več antineoplastičnih zdravil, zaradi česar je težko oceniti učinke posameznih zdravil.

Spolno zrelim moškim, ki se zdravijo s karboplatinom, se svetuje, naj ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po zdravljenju ter da se pred zdravljenjem posvetujejo o kriokonzervaciji sperme zaradi možnosti neplodnosti kot posledice terapije s karboplatinom.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Ker pa lahko karboplatin povzroči navzeo, bruhanje, motnje vida in ototoksičnost, je treba bolnike opozoriti na možen vpliv teh neželenih učinkov na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali, temelji na zbranih podatkih o 1.893 bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z injekcijami karboplatina, ter na izkušnjah iz obdobja po prihodu zdravila na trg.

V tabeli prikazani neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih, z izrazi, kot jih priporoča MedDRA, in po pogostnosti pojavljanja, opredeljene z naslednjimi kategorijami: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do < 1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do

<1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih

podatkov).

* Smrtni v <1 % primerov, smrtni srčno-žilni dogodki v <1 %, vključno s srčnim popuščanjem,

embolizmom in cerebrovaskularnimi dogodki skupaj.

Hematološki:

Z odmerkom pogojena toksičnost karboplatina je mielosupresija. Pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi se trombocitopenija s številom trombocitov, manjši od 50 x10⁹ celic/l, pojavi pri 25 % bolnikov, nevtropenija s številom granulocitov, manjšim od 1.0 x10⁹ celic/l pri 18 % bolnikov in levkopenija s številom levkocitov, manjšim od 2.0 x 10⁹ celic/l pri 14 % bolnikov. Do najmanjših vrednosti pride običajno na 21. dan. Mielosupresijo lahko poslabša uporaba kombinacije karboplatina z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami ali oblikami zdravljenja.

Mielotoksičnost je izrazitejša pri predhodno zdravljenih bolnikih, zlasti tistih, ki so se predhodno zdravili s cisplatinom, ter pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. O levkopeniji in trombocitopeniji so poročali tudi pri bolnikih s slabim stanjem zmogljivosti. Ti učinki, ki so običajno sicer reverzibilni, so povzočili okužbe in hemoragične zaplete pri 4 % oziroma 5 % bolnikov, ki so prejemali injekcije karboplatina. Pri manj kot 1 % bolnikov so se ti zapleti končali s smrtnim izidom.

Anemijo z vrednostmi hemoglobina, manjšimi od 80 g/l, so opazili pri 15 % bolnikov z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi. Pojavnost anemije se povečuje s povečano izpostavljenostjo karboplatinu.

Gastrointestinalni:

Bruhanje se je pojavilo pri 65 % bolnikov, pri eni tretjini le-teh je bilo hudo. Navzeja je bila prisotna pri dodatnih 15 % bolnikov. Zdi se, da so predhodno zdravljeni bolniki (predvsem tisti, ki so se predhodno zdravili s cisplatinom) bolj nagnjeni k bruhanju. Ti učinki navadno izginejo v 24 urah po zdravljenju in se običajno odzivajo na antiemetike oziroma jih je mogoče z le-temi

preprečiti. Verjetnost za pojav bruhanja je večja, kadar prejme bolnik karboplatin v kombinaciji

z drugimi emetogenimi zdravili.

Med drugimi želodčno-črevesnimi težavami so bile opisane še naslednje: bolečina pri 8 % bolnikov ter driska in zaprtje pri 6 % bolnikov.

Nevrološki:

O periferni nevropatiji (predvsem parestezijah in zmanjšanju globokokitnih refleksov) so poročali pri 4 % bolnikov, zdravljenih s karboplatinom. Zdi se, da je tveganje za pojav nevroloških učinkov večje pri bolnikih, starejših od 65 let, bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s cisplatinom, ter tistih, ki so prejemali dolgotrajno zdravljenje s karboplatinom.

Klinično pomembne senzorične motnje (tj. motnje vida in okušanja) so se pojavile pri 1 %

bolnikov.

Zdi se, da je celotna pogostnost nevroloških neželenih učinkov povečana pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin kot del kombinirane terapije, lahko pa je tudi povezana z daljšo kumulativno izpostavljenostjo zdravilu.

Ototoksičnost:

V zaporednih avdiometričnih preiskavah so pri 15 % bolnikov ugotovili okvare sluha izven frekvenčnega območja govora, z okvarami v visokofrekvenčnem razponu (4.000-8.000 Hz). Poročali so o zelo redkih primerih hipoakuzije.

Pri bolnikih s predhodno okvaro slušnega organa zaradi uporabe cisplatina lahko med zdravljenjem s karboplatinom včasih pride do nadaljnjega poslabšanja sluha.

Nefrotoksičnost:

Ob uporabi normalnih odmerkov karboplatina je le občasno prišlo do pojava nenormalne ledvične funkcije, kljub dejstvu, da so bile injekcije karboplatina aplicirane brez hidracije z velikimi količinami tekočin in/ali prisilne diureze. Do povečanja serumskega kreatinina je prišlo pri 6 % bolnikov, do povečanja vrednosti dušika sečnine v krvi pri 14 % , ravni sečne kisline pa pri 5 % bolnikov. Te spremembe so bile običajno blage in pri približno eni polovici bolnikov reverzibilne. Pri bolnikih, zdravljenih s karboplatinom, se je kot najbolj občutljivo merilo za oceno ledvične funkcije izkazal očistek kreatinina. Pri 27 % bolnikov z izhodiščnimi vrednostmi 60 ml/min ali več je prišlo med zdravljenjem s karboplatinom do zmanjšanja kreatininskega očistka.

Elektroliti:

Znižanje vrednosti serumskega natrija, kalija, kalcija in magnezija se je pojavilo pri 29 %, 20 %, 22 % oziroma 29 % bolnikov. Poročali so predvsem o primerih zgodnje hiponatriemije. Izgube elektrolitov so minimalne in običajno ne povzročajo kliničnih simptomov.

Hepatotokičnost:

Pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi so opazili spremembe v delovanju jeter, vključno z povečanjem ravni celokupnega bilirubina pri 5 %, SGOT pri 15 % in alkalne fosfataze pri 24 % bolnikov. Te spremembe so bile običajno blage in pri približno eni polovici bolnikov reverzibilne.

Pri omejenem vzorcu bolnikov z avtologno transplantacijo kostnega mozga, ki so prejemali zelo velike odmerke karboplatina, je prišlo do hudega povečanja vrednosti testov jetrne funkcije.

Po uporabi velikih odmerkov karboplatina so poročali o primerih akutne, fulminantne nekroze

jetrnih celic.

Alergijske reakcije:

Reakcije anafilaktičnega tipa, včasih s smrtnim izidom, se lahko pojavijo v nekaj minutah po injiciranju zdravila: obrazni edem, dispneja, tahikardija, nizek krvni tlak, urtikarija, anafilaktični šok, bronhospazem.

Drugi neželeni učinki:

Po kombiniranem zdravljenju s citostatiki in karboplatinom so poročali o sekundarnih akutnih

malignostih.

Občasno so opazili primere alopecije, povišane telesne temperature in mrzlice, mukozitisa, astenije, slabega počutja ter disgevzije.

V osamljenih primerih je prišlo do pojava hemolitično-uremičnega sindroma.

Poročali so o posamični primerih srčno-žilnih dogodkov (srčno popuščanje, embolizem) ter posamičnih primerih cerebrovaskularnih dogodkov.

Poročali so o primerih hipertenzije.

Lokalne reakcije:

Poročali so o reakcijah na mestu injiciranja (pekoča bolečina, pordelost, oteklina, urtikarija,

nekroza in v povezavi z ekstravazacijo).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Za preveliko odmerjanje karboplatina ni znanega antidota. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja bi bili povezani z mielosupresijo kot tudi okvaro delovanja ledvic, jeter in sluha.

Uporaba odmerkov injekcij karboplatina, večjih od priporočenih, je bila povezana z izgubo vida

(glejte poglavje 4.4).