Zdravilo Ribas, ki se jemlje sočasno z acetilsalicilno kislino ali s kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela ali tiklopidina, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) s povečanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1).

Zdravilo Ribas, ki se jemlje sočasno z acetilsalicilno kislino, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo (CAD - coronary artery disease) ali simptomatsko periferno arterijsko boleznijo (PAD - peripheral artery disease) z velikim tveganjem za ishemične dogodke.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 2,5 mg dvakrat na dan.

• Akutni koronarni sindrom

  Bolniki, ki jemljejo zdravilo Ribas 2,5 mg dvakrat na dan, morajo jemati tudi dnevni odmerek od 75–100 mg acetilsalicilne kisline ali dnevni odmerek od 75–100 mg acetilsalicilne kisline poleg dnevnega odmerka 75 mg klopidogrela ali standardnega dnevnega odmerka tiklopidina.

  Pri vsakem posameznem bolniku je treba redno ocenjevati zdravljenje in pretehtati tveganje za ishemični dogodek proti tveganju za krvavitve. Podaljšanje zdravljenja na več kot 12 mesecev je treba pretehtati pri vsakem bolniku, ker je izkušenj z zdravljenjem do 24 mesecev malo (glejte poglavje 5.1).

  Zdravljenje z rivaroksabanom je treba začeti čim prej po stabilizaciji dogodka AKS (vključno s postopki revaskularizacije); najprej po 24 urah po sprejemu v bolnišnico in v času, ko bi se parenteralno antikoagulacijsko zdravljenje običajno ukinilo.

• Koronarna arterijska bolezen/simptomatska periferna arterijska bolezen

  Bolniki, ki jemljejo zdravilo Ribas 2,5 mg dvakrat na dan, morajo jemati tudi dnevni odmerek od 75–100 mg acetilsalicilne kisline.

  Pri bolnikih po uspešnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini (kirurški ali endovaskularni poseg, vključno s hibridnimi tehnikami) zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni se zdravljenja ne sme začeti, dokler ni dosežena hemostaza (glejte poglavje 5.1).

  Trajanje zdravljenja je treba na podlagi rednih ocen določiti za vsakega posameznega bolnika posebej, pri čemer je treba upoštevati tveganje za trombotične dogodke proti tveganju za krvavitve.

• Akutni koronarni sindrom, koronarna bolezen/simptomatska periferna arterijska bolezen

  Sočasna uporaba z antiagregacijskimi zdravili

  Pri bolnikih z akutnim trombotičnim dogodkom ali posegom na žilah, pri katerih je potrebno dvojno antiagregacijsko zdravljenje je treba nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Ribas 2,5 mg dvakrat na dan oceniti glede na vrsto dogodka ali posega in režima odmerjanja antiagregacijskih zdravil.

  Varnost in učinkovitost uporabe zdravila Ribas 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z dvojnim antiagregacijskim zdravljenjem so preučevali pri bolnikih:

  • z nedavnim AKS, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom (glejte poglavje 4.1) in

  • po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in, kadar je primerno, kratkotrajno uporabo klopidogrela (glejte poglavji 4.4 in 5.1)

  Izpuščeni odmerek

  Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Ribas, mora nadaljevati zdravljenje z rednim odmerkom, kot je priporočeno, ob naslednjem predvidenem času. Bolnik naj ne vzame dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.

  Prehod z antagonistov vitamina K na rivaroksaban

  Vrednosti mednarodnega umerjenega razmerja INR (International Normalized Ratio) bodo pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z rivaroksabanom, lažno povečane po jemanju rivaroksabana. INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka rivaroksabana, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).

  Prehod z rivaroksabana na antagoniste vitamina K

  Obstaja možnost za nezadostno antikoagulacijo pri prehodu z rivaroksabana na antagoniste vitamina

  K. Med vsakim prehodom na alternativno antikoagulacijsko zdravljenje je treba zagotoviti, da se ustrezna antikoagulacija ne prekine. Treba je poudariti, da lahko rivaroksaban prispeva k povečanju INR.

  Pri bolnikih, ki prehajajo z rivaroksabana na antagoniste vitamina K, je treba antagoniste vitamina K jemati sočasno z rivaroksabanom, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0.

  Prva dva dni prehodnega obdobja je treba uporabiti standardni začetni odmerek antagonista vitamina K, nato pa nadaljevati z odmerjanjem antagonista vitamina K glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati rivaroksaban in antagonist vitamina K, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku samostojnega rivaroksabana, vendar pa pred naslednjim odmerkom rivaroksabana. Ko se zdravilo Ribas preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

  Prehod s parenteralnih antikoagulantov na rivaroksaban

  Za bolnike, ki trenutno prejemajo parenteralni antikoagulant, ukinite zdravljenje s parenteralnim antikoagulantom in začnite zdravljenje z rivaroksabanom od 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob času ukinitve parenteralnega zdravila, ki ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin).

  Prehod z rivaroksabana na parenteralne antikoagulante

  Prvi odmerek parenteralnega antikoagulanta dajte ob času, ko bi bolnik vzel naslednji odmerek rivaroksabana.

  Posebne populacije

  Okvara ledvic

  Maloštevilni klinični podatki za bolnike s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina od 15 - 29 ml/min) kažejo, da so pri teh bolnikih koncentracije rivaroksabana v plazmi pomembno povečane. Zato je treba zdravilo Ribas pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

  Pri bolnikih z blago (očistek kreatinina od 50 - 80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina od 30 - 49 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

  Okvara jeter

  Uporaba zdravila Ribas je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, povezano s koagulopatijo in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda Child- Pugh B in C (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

  Starejša populacija

  Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

  Tveganje za krvavitve se povečuje s starostjo (glejte poglavje 4.4).

  Telesna masa

  Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

  Spol

  Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2)

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba zdravila Ribas pri otrocih, mlajših od 18 let, zato ni priporočljiva.

  Način uporabe peroralna uporaba

  Zdravilo Ribas se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

  Zdrobljene tablete

  Bolniki, ki cele tablete ne morejo pogoltniti, lahko tableto zdravila Ribas tik pred peroralno uporabo zdrobijo in zmešajo z vodo ali jabolčno čežano.

  Zdrobljeno tableto zdravila Ribas se lahko daje tudi po želodčni sondi (glejte poglavje 5.2).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivna klinično pomembna krvavitev.

Rana ali stanje, za katero se meni, da predstavlja pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje trenutno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotnost malignih novotvorb z velikim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.

Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban in drugi), razen v posebnih primerih ob zamenjavi antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.2) ali kadar se nefrakcionirani heparin uporablja v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5).

Sočasno zdravljenje AKS z antiagregacijskim zdravljenjem pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom (TIA - transient ischaemic attack) (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje CAD/PAD z acetilsalicilno kislino pri bolnikih s predhodno hemoragično ali lakunarno možgansko kapjo ali katero koli drugo možgansko kapjo v zadnjem mesecu (glejte poglavje 4.4).

Bolezen jeter, povezana s koagulopatijo in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve, vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 5.2).

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).

Pri bolnikih z AKS so učinkovitost in varnost rivaroksabana v odmerku 2,5 mg preučevali v kombinaciji z antiagregacijskimi zdravili, in sicer z acetilsalicilno kislino ali s kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela/tiklopidina.

Pri bolnikih z velikim tveganjem za ishemične dogodke s CAD/PAD so učinkovitost in varnost rivaroksabana v odmerku 2,5 mg preučevali samo v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.

Pri bolnikih po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni so učinkovitost in varnost zdravila Ribas 2,5 mg dvakrat na dan preučevali v kombinaciji z antiagregacijskimi zdravili, npr. samo acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in kratkotrajno uporabo klopidogrela. Če je potrebno, mora biti dvojno antiagregacijsko zdravljenje s klopidogrelom kratkotrajno; dolgotrajnemu dvojnemu antiagregacijskemu zdravljenju se je treba izogibati (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenja v kombinaciji z drugimi antiagregacijskimi zdravili, npr. prasugrelom ali ticagrelorjem, niso preučevali in se ga ne priporoča.

Ves čas zdravljenja je priporočljivo klinično spremljanje bolnikov v skladu s smernicami vodenja antikoagulacijskega zdravljenja.

Tveganje za krvavitve

Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Ribas, pozorno opazovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno pri stanjih, kjer je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Ribas je treba ukiniti, če se pojavi huda krvavitev (glejte poglavje 4.9).

V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom poleg enotirnega ali dvotirnega antiagregacijskega zdravljenja pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi

menstrualnimi krvavitvami) in anemijo. Zato bi se lahko poleg ustreznega kliničnega spremljanja za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev opravljale tudi laboratorijske preiskave hemoglobina/hematokrita, če bi se to presodilo kot potrebno.

Pri več podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Zato je treba zdravilo Ribas v kombinaciji z dvotirnim antiagregacijskim zdravljenjem pri bolnikih z znanim povečanim tveganjem za krvavitve uporabiti glede na koristi preprečevanja aterotrombotičnih dogodkov. Poleg tega je treba te bolnike po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov zapletov s krvavitvami in anemije (glejte poglavje 4.8).

Vsak padec vrednosti hemoglobina ali krvnega tlaka je treba raziskati in poiskati mesto krvavitve.

Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljati izpostavljenosti rivaroksabanu, bi lahko bilo določanje ravni rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa uporabno v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o izpostavljenosti rivaroksabanu pomagali pri kliničnih odločitvah, npr. pri prevelikem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko ravni rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (povprečno 1,6-krat), kar lahko privede do povečanega tveganja za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina od 15 - 29 ml/min je treba zdravilo Ribas uporabljati previdno. Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 - 49 ml/min), ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, je treba zdravilo Ribas uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

Uporaba zdravila Ribas ni priporočljiva pri bolnikih, ki sočasno prejemajo azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo tako CYP3A4 kot P-gp in lahko zato klinično pomembno (povprečno za 2,6-krat) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko privede do povečanega tveganja za krvavitve (glejte poglavje 4.5).

Če so bolniki sočasno zdravljeni z zdravili, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drugs), acetilsalicilna kislina in zaviralci agregacije trombocitov ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI - selective serotonin reuptake inhibitors) in zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - serotonin norepinephrine reuptake inhibitors ), je potrebna previdnost. Pri bolnikih s tveganjem za pojav razjed v prebavilih, je vredno razmisliti o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavje 4.5 in 5.1).

Bolniki, zdravljeni z zdravilom Ribas in antiagregacijskimi zdravili, smejo sočasno prejemati NSAID samo, če koristi odtehtajo tveganje za krvavitve.

Drugi dejavniki tveganja za krvavitve

Tako kot pri drugih antitrombotikih, uporaba rivaroksabana ni priporočljiva pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, kot so bolniki s/z:

• prirojeno ali pridobljeno motnjo strjevanja krvi,

• neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,

• drugimi boleznimi prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do možnih zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),

• žilno retinopatijo,

• bronhiektazijo ali anamnezo krvavitev v pljučih.

  Zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih z AKS in CAD/PAD, ki:

• so stari ≥ 75 let, če sočasno prejemajo acetilsalicilno kislino ali kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela ali tiklopidina. Za vsakega posameznega bolnika je treba redno ocenjevati razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja.

• imajo nižjo telesno maso (< 60 kg), če sočasno prejemajo acetilsalicilno kislino ali kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela ali tiklopidina.

• Bolniki s CAD s hudim simptomatskim popuščanjem srca. Podatki iz študij kažejo, da je za te bolnike zdravljenje z rivaroksabanom lahko manj koristno (glejte poglavje 5.1).

Bolniki z rakom

Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih in urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.

Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba rivaroksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z umetnimi zaklopkami

Rivaroksaban se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR- transcatheter aortic valve replacement). Varnosti in učinkovitosti rivaroksabana niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili da uporaba rivaroksabana zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov.

Zdravljenje z zdravilom Ribas pri teh bolnikih ni priporočljivo.

Bolniki z antifosfolipidnim sindromom

Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z rivaroksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.

Bolniki s predhodno možgansko kapjo in/ali TIA

Bolniki z akutnim koronarnim sindromom

Uporaba zdravila Ribas 2,5 mg je kontraindicirana za zdravljenje AKS pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali TIA (glejte poglavje 4.3). Preučevali so nekaj bolnikov z AKS, ki so predhodno doživeli možgansko kap ali TIA, vendar malo število razpoložljivih podatkov o učinkovitosti kaže, da ti bolniki od zdravljenja nimajo koristi.

Bolniki s koronarno arterijsko boleznijo/periferno arterijsko boleznijo

Uporabe zdravila Ribas pri bolnikih s CAD/PAD s predhodno hemoragično ali lakunarno možgansko kapjo ali ishemično nelakunarno možgansko kapjo v zadnjem mesecu, niso preučevali (glejte poglavje 4.3).

Bolnikov po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni s predhodno možgansko kapjo ali TIA niso preučevali. Pri teh bolnikih, ki prejemajo dvojno antiagregacijsko zdravljenje, se je treba zdravljenju z zdravilom Ribas 2,5 mg izogibati.

Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija

Ko uporabimo nevraksialno anestezijo (spinalno/epiduralno anestezijo) ali spinalno/epiduralno punkcijo pri bolnikih, zdravljenih z antitrombotiki za preprečevanje trombemboličnih zapletov, obstaja tveganje za pojav epiduralnega ali spinalnega hematoma, ki lahko povzroči dolgotrajno ali trajno paralizo.

Tveganje za te dogodke se lahko poveča s pooperativno uporabo epiduralnih katetrov ali sočasno uporabo zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje se lahko poveča tudi s travmatsko punkcijo ali ponavljajočo se epiduralno ali spinalno punkcijo. Bolnike je treba pogosto pregledovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. odrevenelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja črevesja ali mehurja). Če opazite nevrološko ogroženost, sta potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevraksialne anestezije je potrebna skrbna presoja možnih koristi in tveganj pri bolnikih, ki se zdravijo z antikoagulanti, ali pri bolnikih, ki naj bi dobili antikoagulante za tromboprofilakso. Kliničnih izkušenj z uporabo rivaroksabana v odmerku 2,5 mg in antiagregacijskimi zdravili pri teh stanjih ni. Z uporabo zaviralcev agregacije trombocitov je treba prenehati v skladu s priporočili proizvajalca v navodilih za uporabo.

Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve, povezanega s sočasno uporabo rivarokasabana in nevraksialne (epiduralne/spinalne) anestezije ali spinalne punkcije, upoštevajte farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavljanje ali odstranjevanje epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen (glejte poglavje 5.2). Vendar natančen čas, pri katerem je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan.

Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi in po njih

Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, prenehati z jemanjem zdravila Ribas 2,5 mg vsaj 12 ur pred posegom. Če je pri bolniku načrtovan kirurški poseg in antiagregacijski učinek na trombocite ni zaželen, je treba prenehati z uporabo zaviralcev agregacije trombocitov, kot je navedeno v informacijah o teh zdravilih.

Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečano tveganje za krvavitve in nujnost posega. Zdravilo Ribas je treba ponovno uvesti čim prej po invazivnem postopku ali kirurškem posegu, ko klinično stanje bolnika to dopušča in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).

Starejša populacija

S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Dermatološke reakcije

V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom/toksično epidermalno nekrolizo in sindromom DRESS, ki so bile povezane z uporabo

rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov so se reakcije pojavile v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba ukiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli drugega znaka preobčutljivosti v povezavi z ranami na sluznicah.

Informacije o pomožnih snoveh

Zdravilo Ribas vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Zaviralci CYP3A4 in P-gp

Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) ali ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je privedla do 2,6-kratnega /2,5-kratnega povečanja povprečne vrednosti AUC rivaroksabana ter 1,7-kratnega/1,6-kratnega povečanja povprečne Cmax rivaroksabana s pomembnim povečanjem farmakodinamičnih učinkov, kar lahko privede do povečanega tveganja za krvavitve. Zato uporaba zdravila Ribas ni priporočljiva pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sistemsko zdravljenje z azolnimi antimikotiki, kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz

HIV. Te učinkovine močno zavirajo tako CYP3A4 kot P-gp (glejte poglavje 4.4).

Pri učinkovinah, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, se pričakuje povečanje plazemskih koncentracij rivaroksabana v manjši meri.

Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki je na primer močan zaviralec CYP3A4 in zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne vrednosti AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z velikim tveganjem (za bolnike z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne vrednosti AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z velikim tveganjem.

Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je pri bolnikih z blago okvaro ledvic povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne vrednosti AUC in 1,6-kratno povečanje Cmax rivaroksabana, v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne vrednosti AUC in 1,6-kratno povečanje Cmax rivarokasabana, v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Učinek eritromicina je aditiven učinku okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).

Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne vrednosti AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z velikim tveganjem (za bolnike z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).

Kliničnih podatkov o dronedaronu je malo, zato se je treba sočasni uporabi dronedarona in rivaroksabana izogibati.

Antikoagulanti

Pri sočasni uporabi enkratnega odmerka enoksaparina (40 mg) in enkratnega odmerka rivaroksabana (10 mg) so opazili aditivni učinek na aktivnost anti-faktorja Xa, brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (protrombinski čas (PČ), aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ)).

Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.

Zaradi povečanega tveganja za krvavitve je potrebna previdnost pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druge antikoagulante (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

NSAID/zaviralci agregacije trombocitov

Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.

Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij, čeprav so v podskupini bolnikov opazili pomembno podaljšanje časa krvavitve, ki ni bilo povezano z agregacijo trombocitov, niti z vrednostmi P-selektina ali receptorjev GPIIb/IIIa.

Pri sočasni uporabi rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ter zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila običajno povečajo tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4).

SSRI/SNRI

Tako kot pri drugih antikoagulantih obstaja možnost za povečano tveganje za krvavitve pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo SSRI ali SNRI, zaradi njihovega učinka na trombocite, o katerem so poročali. Kadar so SSRI/SNRI sočasno uporabili v kliničnem programu z rivaroksabanom, so pri vseh skupinah bolnikov opazili pogostejše velike ali klinično pomembne majhne krvavitve.

Varfarin

Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje PČ/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.

Za preverjanje farmakodinamičnih učinkov rivaroksabana v prehodnem obdobju se lahko uporabi merjenje aktivnosti anti-FXa, PiCT (prothrombinase-induced clotting time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ni vplival. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (endogenous thrombin potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.

Za preverjanje farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko uporabi merjenje vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj je v tej časovni točki vpliv rivaroksabana na ta test najmanjši.

Farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili. Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, je privedla do približno 50 % zmanjšanja povprečne vrednosti AUC rivaroksabana in hkratnega zmanjšanja njegovih farmakodinamičnih učinkov. Sočasna uporaba drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum perforatum)) bi prav tako lahko privedla do zmanjšanih koncentracij rivaroksabana v plazmi. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se bolnika skrbno opazuje glede znakov in simptomov tromboze.

Druga sočasno uporabljena zdravila

Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.

Klinično pomembnih interakcij s hrano niso opazili (glejte poglavje 4.2).

Laboratorijske vrednosti

Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na mehanizem delovanja rivaroksabana (glejte poglavje 5.1).

Nosečnost

Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja in razvoja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na sposobnost razmnoževanja in razvoja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Ribas kontraindicirana med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi se morajo med zdravljenjem z rivaroksabanom izogibati zanositvi.

Dojenje

Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo na izločanje rivaroksabana v mleko. Uporaba zdravila Ribas je zato kontraindicirana med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja.

Plodnost

Specifičnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Rivaroksaban ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasni) in omotica (pogostnost: pogosti) (glejte poglavje 4.8).

Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Povzetek podatkov o varnosti zdravila

Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih ključnih kliničnih študijah III. faze (glejte preglednico 1).

Skupno je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69.608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.

Preglednica 1: Število preskušanih bolnikov, skupni dnevni odmerek in najdaljši čas zdravljenja v kliničnih študijah III. Faze pri odraslih in otrocih

*bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana

** iz študije VOYAGER PAD

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile krvavitve (glejte poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj) (preglednica 2).

Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali, so bile epistaksa (4,5 %) in krvavitve v prebavilih (3,8 %).

Preglednica 2: Pogostnost krvavitev* in anemij pri bolnikih, izpostavljenih rivaroksabanu, iz vseh zaključenih študij III. Faze pri odraslih in otrocih

* Zbrali, poročali in presojali so o vseh krvavitvah iz vseh študij z rivaroksabanom.

** V študiji COMPASS je majhna incidenca anemije, ker je bil uporabljen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.

*** Uporabljen je bil selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov. # iz študije VOYAGER PAD

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri uporabi rivaroksabana pri odraslih in pediatričnih bolnikih, so povzete v preglednici 3 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA).

Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot:

zelo pogosti (≥ 1/10) pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 3: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih III. faze ali v obdobju trženja zdravila* ter dveh študijah II. faze in dveh študijah

III. faze pri pediatričnih bolnikih

A: opazili pri preprečevanju VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena

B: opazili kot zelo pogosti pri ženskah < 55 let pri zdravljenju DVT, PE ali preprečevanju ponovne DVT ali PE

C: opazili kot občasni pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutani koronarni intervenciji)

* Uporabljen je bil predhodno določen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov v izbranih študijah III. faze. Po analizi teh študij se pogostnost neželenih učinkov ni povečala in niso opazili nobenega novega neželenega učinka na zdravilo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Zaradi farmakološkega načina delovanja je lahko uporaba rivaroksabana povezana s povečanim tveganjem za prikrite ali očitne krvavitve iz katerih koli tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 Ukrepi pri krvavitvah). V kliničnih študijah so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo, v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K. Zato bi se lahko poleg ustreznega kliničnega spremljanja za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev opravljale tudi laboratorijske preiskave hemoglobina/hematokrita, če bi se to presodilo kot potrebno.

Tveganje za krvavitve je lahko povečano pri določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki vplivajo na hemostazo (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Zapleti krvavitev se lahko kažejo kot šibkost, bledica, omotica, glavobol ali nepojasnjeno otekanje, dispneja in nepojasnjen šok. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.

Pri uporabi rivaroksabana so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi, kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali nefropatiji, povezani z antikoagulanti. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulante, je zato pri oceni stanja bolnika treba upoštevati možnost krvavitve.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1.960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje Ukrepi pri krvavitvah). Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.

Na voljo je specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).

Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.

Ukrepi pri krvavitvah

Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi zaplet s krvavitvijo, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno od 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uporabi ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s

postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje pripravkov iz krvi (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.

Če krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifične protiučinkovine za zaviralce faktorja Xa (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske protiučinkovine, kot so koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - prothrombin complex concentrate), koncentrat aktiviranega protrombinskega kompleksa (APCC -activated prothrombin complex concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (r- FVIIa). Vendar je do sedaj zelo malo kliničnih izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na majhnem številu predkliničnih podatkov. O ponovnem odmerku rekombinantnega faktorja VIIa bo potrebno razmisliti in ga titrirati glede na izboljšanje krvavitve. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki je specialist za koagulacijo (glejte poglavje 5.1).

Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijsko delovanje rivaroksabana. Pri posameznikih, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksaminsko kislino in ni nobenih izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso ne strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi ga lahko odstranili z dializo.