Herceptin 600 mg raztopina za injiciranje v viali
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Herceptin 600 mg
Rak dojk
Metastatski rak dojk
Zdravilo Herceptin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivno metastatsko obliko raka dojk:
-
kot monoterapija za zdravljenje tistih bolnikov, ki so za svojo metastatsko bolezen predhodno že prejemali najmanj dve liniji kemoterapije. Predhodna kemoterapija mora vsebovati vsaj en antraciklinski in taksanski derivat, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni.
Bolniki s hormonsko odvisnimi tumorji, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem
hormonskem zdravljenju, razen če za takšno zdravljenje niso bili primerni;
-
v kombinaciji s paklitakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen in za katere antraciklini niso primerni;
-
v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen;
-
v kombinaciji z zaviralcem aromataze za zdravljenje bolnic v postmenopavzi z metastatsko obliko raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki predhodno niso bile zdravljene s trastuzumabom.
Zgodnji rak dojk
Zdravilo Herceptin je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk:
-
po operaciji, kemoterapiji (neoadjuvantni ali adjuvantni) in radioterapiji (če je primerno) (glejte poglavje 5.1);
-
po adjuvantni kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom;
-
v kombinaciji z adjuvantno kemoterapijo z docetakselom in karboplatinom;
-
v kombinaciji z neoadjuvantno kemoterapijo, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom Herceptin, za lokalno napredovalo (tudi vnetno) bolezen ali tumorje > 2 cm v premeru (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Zdravilo Herceptin se uporablja le za bolnike z metastatskim ali zgodnjim rakom dojk, katerih tumorji imajo ali čezmerno izražen HER2 ali amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pred začetkom zdravljenja je potrebno testiranje na HER2 (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Zdravljenje z zdravilom Herceptin mora vpeljati zdravnik z izkušnjami s citotoksično kemoterapijo (glejte poglavje 4.4). Zdravilo lahko daje le zdravstveno osebje.
Pomembno je preveriti ovojnino zdravila in zagotoviti, da bolnik prejme pravilno obliko (intravensko ali subkutano s fiksnim odmerkom), kot mu je bila predpisana. Subkutana oblika zdravila Herceptin ni namenjena intravenski aplikaciji in se lahko daje le s subkutano injekcijo.
V študiji MO22982 so proučevali prehod z zdravljenja z zdravilom Herceptin v intravenski obliki na
subkutani obliki in obratno s 3-tedenskim režimom odmerjanja (glejte poglavje 4.8).
Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo Herceptin (trastuzumab) in ne drugo zdravilo, ki vsebuje trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ali trastuzumab derukstekan).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Herceptin v subkutani obliki je 600 mg ne glede na bolnikovo telesno maso. Uvajalni odmerek ni potreben. Odmerek je treba dati subkutano v 2 do 5 minutah vsake tri tedne.
V ključni študiji (BO22227) so subkutano obliko zdravila Herceptin pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk dajali neoadjuvantno/adjuvantno. Kemoterapevtska shema pred operacijo je vsebovala docetaksel (75 mg/m2), ki so mu sledili FEC (5-FU, epirubicin in ciklofosfamid) v običajnem odmerku.
Glejte poglavje 5.1 za odmerjanje v kombinaciji s kemoterapijo.
Trajanje zdravljenja
Bolnike z metastatskim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Herceptin zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Podaljšanje zdravljenja zgodnjega raka dojk na več kot eno leto ni priporočljivo (glejte poglavje 5.1).
Zmanjšanje odmerka
Med kliničnimi preskušanji niso zmanjševali odmerka zdravila Herceptin. Bolniki lahko nadaljujejo zdravljenje tudi med obdobji reverzibilne mielosupresije, ki je posledica kemoterapije, vendar pa jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov nevtropenije. Za zmanjšanje odmerka ali odlog dajanja paklitaksela, docetaksela ali zaviralca aromataze glejte njihove Povzetke glavnih značilnosti zdravila.
Če odstotek iztisnega deleža levega prekata (LVEF) pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod
50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko kongestivno srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati.
Izpuščeni odmerki
Če je bolnik izpustil odmerek zdravila Herceptin v subkutani obliki, mu je treba dati naslednji (izpuščeni) 600-mg odmerek čim prej. Interval med zaporednima odmerkoma zdravila Herceptin v subkutani obliki ne sme biti krajši od treh tednov.
Posebne skupine bolnikov
Podrobnejših farmakokinetičnih študij pri starejših bolnikih in tistih z ledvično ali jetrno okvaro niso opravili. Farmakokinetična analiza skupin ni pokazala vplivov starosti in ledvične okvare na razpoložljivost trastuzumaba.
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Herceptin pri pediatrični populaciji ni smiselna. Način uporabe
Odmerek 600 mg moramo dati izključno s subkutano injekcijo v 2 do 5 minutah vsake tri tedne. Mesto injiciranja je treba menjavati med levim in desnim stegnom. Nove injekcije damo najmanj 2,5 cm oddaljeno od prejšnjega mesta injiciranja in nikoli na področja, kjer je koža pordela, ima modrice, je nežna ali trda. Med zdravljenjem s subkutano obliko zdravila Herceptin je treba druga zdravila, ki se prav tako dajejo subkutano, injicirati na druga mesta. Bolniki morajo biti pod nadzorom 30 minut po prvem injiciranju zdravila in 15 minut po nadaljnjih injiciranjih zaradi možnosti znakov in simptomov reakcij, povezanih z aplikacijo zdravila (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Za navodila za pripravo in ravnanje s subkutano obliko zdravila Herceptin glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost za trastuzumab, murine beljakovine, hialuronidazo ali katero koli pomožno
snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Pri bolnikih, ki imajo hudo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni, ali pri tistih, ki potrebujejo zdravljenje s kisikom.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Testiranje na HER2 mora biti opravljeno v specializiranem laboratoriju, ki lahko zagotavlja ustrezno validacijo postopka testiranja (glejte poglavje 5.1).
Trenutno ni na voljo podatkov iz kliničnih preskušanj, kjer bi bili bolniki po adjuvantnem zdravljenju
z zdravilom Herceptin z njim ponovno zdravljeni. Motnje v delovanju srca
Splošne opombe
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Herceptin, obstaja večje tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja (New York Heart Association – NYHA, razred II–IV) ali asimptomatične motnje v delovanju srca. Te neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Herceptin v monoterapiji ali v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom, zlasti po kemoterapiji z antraciklini (doksorubicinom ali epirubicinom). Lahko so zmerni do hudi in povezani s smrtjo (glejte
poglavje 4.8). Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov s povečanim srčnim tveganjem, npr. hipertenzijo, dokumentirano koronarno arterijsko boleznijo, kongestivnim srčnim popuščanjem, LVEF < 55 %, starejših bolnikih.
Vsi kandidati za zdravljenje z zdravilom Herceptin, posebno tisti, ki so se predhodno zdravili z antraciklini in ciklofosfamidom, morajo opraviti osnovni pregled srca, vključno z anamnezo in fizičnim pregledom, elektrokardiogramom (EKG), ehokardiogramom in/ali radioizotopsko ventrikulografijo ali magnetnoresonančnim slikanjem. Spremljanje lahko olajša razpoznavo bolnikov, pri katerih se pojavijo motnje v delovanju srca. Preglede srca, enake kot je bil osnovni, je treba med zdravljenjem ponoviti vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Herceptin. Pred odločitvijo za zdravljenje z zdravilom Herceptin je treba skrbno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.
Trastuzumab je lahko po prenehanju zdravljenja z zdravilom Herceptin v krvnem obtoku prisoten do 7 mesecev glede na populacijsko farmakokinetično analizo vseh razpoložljivih podatkov (glejte
poglavje 5.2). Pri bolnikih, ki prejemajo antracikline po prenehanju zdravljenja z zdravilom Herceptin, lahko obstaja večje tveganje za motnje v delovanju srca. Če je mogoče, se po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin do 7 mesecev izogibamo zdravljenju z antraciklini. Če bolnika zdravimo z antraciklini, je treba skrbno spremljati delovanje njegovega srca.
Pri bolnikih, pri katerih so po osnovnem pregledu odkrili kardiovaskularne težave, je treba razmisliti o celovitem kardiološkem pregledu. Med zdravljenjem je treba nadzorovati delovanje srca pri vseh bolnikih (npr. vsakih 12 tednov), kar olajša razpoznavo bolnikov, pri katerih se pojavijo motnje v delovanju srca. Za bolnike z asimptomatičnimi motnjami v delovanju srca je koristen pogostejši nadzor (npr. vsakih 6 do 8 tednov). Pri bolnikih s kontinuiranim upadanjem funkcije levega prekata, ki ostajajo asimptomatični, naj zdravnik razmisli o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, če klinična korist ni bila opazna.
Varnosti nadaljevanja ali ponovnega dajanja zdravila Herceptin pri bolnikih, pri katerih se je pojavila motnja v delovanju srca, niso proučevali prospektivno. Če odstotek LVEF pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Herceptin, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati.
Če se med zdravljenjem z zdravilom Herceptin razvije simptomatsko srčno popuščanje, ga zdravimo s standardnimi zdravili za kongestivno srčno popuščanje. V ključnih preskušanjih se je pri večini bolnikov, pri katerih se je razvilo srčno popuščanje ali so nastale asimptomatične motnje v delovanju srca, stanje izboljšalo s standardnim zdravljenjem za kongestivno srčno popuščanje. To vključuje zaviralec angiotenzinske konvertaze ali zaviralec angiotenzinskih receptorjev in antagonist receptorjev beta. Pri večini bolnikov s srčnimi simptomi in znaki klinične koristi zdravljenja z zdravilom
Herceptin je nadaljevanje zdravljenja z njim potekalo brez dodatnih kliničnih zapletov v delovanju
srca.
Metastatski rak dojk
Pri zdravljenju metastatskega raka dojk kombinacije zdravila Herceptin in antraciklinov ne smemo
dajati sočasno.
Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so se predhodno zdravili z antraciklini, pri zdravljenju z zdravilom Herceptin tveganje za motnje v delovanju srca še vedno obstaja, le da je manjše kot pri sočasni uporabi zdravila Herceptin in antraciklinov.
Zgodnji rak dojk
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk je treba pregled srca, kot je bil opravljen pred zdravljenjem, ponoviti vsake 3 mesece med zdravljenjem in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do
24 mesecev po zadnjem dajanju zdravila Herceptin. Pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo z antraciklini, je priporočljivo nadaljnje spremljanje, ki ga je treba izvajati letno do 5 let po zadnjem dajanju zdravila Herceptin ali dlje, če iztisni delež levega prekata (LVEF) stalno pada.
Bolniki z anamnezo miokardnega infarkta, angino pektoris, ki jo je treba zdraviti, anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja ali prisotnim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA razred II–IV), LVEF < 55 %, drugimi kardiomiopatijami, srčno aritmijo, ki jo je treba zdraviti, klinično pomembno boleznijo srčnih zaklopk, slabo uravnano hipertenzijo (hipertenzijo, ki bi bila primerno nadzorovana s standardnim zdravljenjem) in hemodinamsko efektivno perikardialno efuzijo niso bili vključeni v adjuvantna in neoadjuvantna ključna preskušanja zgodnjega raka dojk z zdravilom Herceptin. Zato za te bolnike zdravljenja ne moremo priporočiti.
Adjuvantno zdravljenje
Pri adjuvantnem zdravljenju raka dojk zdravila Herceptin in antraciklinov ne smemo dajati sočasno.
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk so opazili povišanje incidence simptomatskih in asimptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ko so zdravilo Herceptin (v intravenski obliki) dajali po kemoterapiji, ki je vsebovala antraciklin v primerjavi s sočasnim dajanjem z neantraciklinskim režimom, ki je vseboval docetaksel in karboplatin. Povišanje incidence je bilo izrazitejše pri sočasnem dajanju zdravila Herceptin (v intravenski obliki) in taksanov kot pri zaporednem dajanju zdravila Herceptin (v intravenski obliki) po taksanih. Ne glede na uporabljeni režim se je večina simptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, pojavila v prvih 18 mesecih. V enem od treh ključnih preskušanj, v katerem je bila na voljo mediana časa sledenja 5,5 leta (BCIRG006), so pri bolnikih, ki so zdravilo Herceptin prejeli sočasno s taksanom po antraciklinski terapiji, opazili stalno rast v kumulativnem deležu simptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ali neželenih učinkov, povezanih z iztisnim deležem levega prekata (LVEF) (do 2,37 %); v dveh primerjalnih skupinah (antraciklin in ciklofosfamid, ki jima je sledil taksan ali taksan, karboplatin in zdravilo Herceptin) pa je ta delež znašal približno 1 %.
Dejavniki tveganja za pojav neželenega učinka, povezanega s srcem, ki so jih opazili v štirih velikih adjuvantnih študijah, so vključevali starost nad 50 let, majhno osnovno vrednost LVEF (< 55 %), majhno vrednost LVEF pred začetkom zdravljenja s paklitakselom ali po njem, upad LVEF za 10 do 15 točk in predhodno ali sočasno uporabo zdravil za zniževanje krvnega tlaka. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Herceptin po zaključku adjuvantne kemoterapije, je bilo tveganje za pojav motnje v delovanju srca povezano z višjim kumulativnim odmerkom antraciklina, ki so ga dajali pred uvedbo zdravila Herceptin in visokim indeksom telesne mase (body mass index – BMI) > 25 kg/m2.
Neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk, ki so primerni za neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje, se zdravilo Herceptin uporablja sočasno z antraciklini le pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, in to samo pri shemah z majhnimi odmerki antraciklinov (največji kumulativni odmerek doksorubicina 180 mg/m2 ali epirubicina 360 mg/m2).
Če so se bolniki v neoadjuvantnem zdravljenju sočasno zdravili z majhnimi odmerki antraciklinov v celoti in zdravilom Herceptin, potem jim po operaciji ne smemo dati dodatne citotoksične kemoterapije. V drugih primerih odločitev za potrebo po dodatni citotoksični kemoterapiji temelji na dejavnikih posameznika.
Izkušnje z dajanjem trastuzumaba sočasno s shemami, ki vsebujejo majhne odmerke antraciklinov, so
trenutno vezane na dve študiji (MO16432 in BO22227).
V ključnem preskušanju MO16432 so zdravilo Herceptin dajali sočasno z neoadjuvantno kemoterapijo, ki je vključevala tri cikle doksorubicina (kumulativni odmerek 180 mg/m2). Pogostnost simptomatske motnje v delovanju srca je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo Herceptin, 1,7 %.
V ključnem preskušanju BO22227 so zdravilo Herceptin dajali sočasno z neoadjuvantno kemoterapijo, ki je vključevala štiri cikle epirubicina (kumulativni odmerek 300 mg/m2), mediana spremljanja je presegla 70 mesecev. Pogostnost srčnega popuščanja/kongestivnega srčnega popuščanja je bila v skupini, ki je prejemala zdravilo Herceptin v intravenski obliki, 0,3 %, v skupini, ki je prejemala zdravilo Herceptin v subkutani obliki pa 0,7 %. Pri bolnikih z manjšo telesno maso (< 59 kg, najnižji kvartil telesnih mas) fiksni odmerek uporabljen v skupini, ki je prejemala subkutano obliko zdravila Herceptin, ni bil povezan z višjim tveganjem za neželene učinke, povezane s srcem, ali pomembnim padcem v LVEF.
Kliničnih izkušenj pri bolnikih, starejših od 65 let, je malo. Reakcije, povezane z aplikacijo
Znano je, da se pri dajanju subkutane oblike zdravila Herceptin pojavijo reakcije, povezane z aplikacijo. Za zmanjšanje tveganja pojava reakcij, povezanih z aplikacijo, lahko uporabimo premedikacijo.
Čeprav o resnih neželenih reakcijah, povezanih z aplikacijo, vključno z dispnejo, hipotenzijo, piskanjem, bronhospazmom, tahikardijo, zmanjšano saturacijo arterijske krvi s kisikom in dihalno stisko, v kliničnih preskušanjih subkutane oblike zdravila Herceptin niso poročali, je potrebna previdnost, saj so te povezane z intravensko obliko. Bolnike je treba zaradi pojava reakcij, povezanih z aplikacijo, opazovati 30 minut po prvem injiciranju in 15 minut po nadaljnjih injiciranjih. Blago izražene z aplikacijo povezane reakcije se zdravijo z analgetikom/antipiretikom, kot je meperidin ali paracetamol, ali antihistaminikom, kot je difenhidramin. Resne reakcije po intravensko dajanem zdravilu Herceptin so uspešno zdravili s podpornim zdravljenjem, kot so kisik, beta agonisti in kortikosteroidi. V redkih primerih so imele te reakcije klinični potek, ki je privedel do smrtnega izida. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenja, obstaja večje tveganje za reakcije, povezane z aplikacijo, s smrtnim izidom. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Herceptin (glejte poglavje 4.3).
Pljučni zapleti
Pri uporabi subkutane oblike zdravila Herceptin je potrebna previdnost, saj so v obdobju po prihodu zdravila na trg pri uporabi intravenske oblike poročali o hudih pljučnih zapletih (glejte poglavje 4.8). Ti primeri so se občasno končali s smrtnim izidom. Lahko se pojavijo v okviru infuzijskih reakcij ali zapoznelo. Poleg tega so poročali tudi o primerih intersticijske bolezni pljuč, vključno s pljučnimi infiltrati, akutnem respiratornem distresnem sindromu (ARDS), pljučnici, pnevmonitisu, plevralnem izlivu, dihalni stiski, akutnem pljučnem edemu in respiratorni insuficienci. Med dejavnike tveganja,
povezane z intersticijsko boleznijo pljuč, spada predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe, za katere je znana povezava s to boleznijo, kot so taksani, gemcitabin, vinorelbin in zdravljenje z obsevanjem. Ti učinki se lahko pojavijo kot del infuzijske reakcije ali pa nastopijo kasneje. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenj, obstaja večje tveganje pljučnih zapletov. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Herceptin (glejte poglavje 4.3). Pozorno je treba spremljati znake pnevmonitisa, še posebno pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s taksani.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Natrij
Zdravilo Herceptin vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Polisorbat 20
Zdravilo Herceptin vsebuje 2,0 mg polisorbata 20 v eni viali 600 mg/5 ml, kar ustreza 0,4 mg/ml.
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. V kliničnih preskušanjih niso opazili klinično pomembnega medsebojnega delovanja med zdravilom Herceptin in zdravili, ki so jih bolniki jemali sočasno.
Učinek trastuzumaba na farmakokinetiko drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe
Farmakokinetični podatki iz študij BO15935 in M77004 pri bolnicah s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk so nakazali, da izpostavljenost paklitakselu in doksorubicinu (in njunima glavnima metabolitoma 6-α hidroksil-paklitakselu, POH, in doksorubicinolu, DOL) ni bila spremenjena v prisotnosti trastuzumaba (uvajalni odmerek 8 mg/kg, ki mu je sledil odmerek 6 mg/kg i.v. vsake tri tedne ali uvajalni odmerek 4 mg/kg i.v., ki mu je sledil odmerek 2 mg/kg i.v. enkrat na teden).
Trastuzumab pa lahko zviša celokupno izpostavljenost enemu metabolitu doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinonu, D7D). Biološka aktivnost D7D in klinični vpliv zaradi dviga ravni tega metabolita nista bila jasna.
Podatki iz študije JP16003 z eno skupino, v kateri so japonske bolnice s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk prejemale zdravilo Herceptin (uvajalni odmerek 4 mg/kg i.v. in 2 mg/kg i.v. enkrat na teden) in docetaksel (60 mg/m2 i.v.) so nakazali, da sočasna aplikacija zdravila Herceptin ni imela vpliva na farmakokinetiko enkratnega odmerka docetaksela. Študija JP19959 je bila podštudija BO18255 (ToGA) pri japonskih bolnikih in bolnicah z napredovalim rakom želodca, v kateri so proučevali farmakokinetiko kapecitabina in cisplatina z zdravilomHerceptin ali brez njega. Izsledki te podštudije so nakazali, da sočasna uporaba cisplatina ali sočasna uporaba cisplatina in zdravila Herceptin ni vplivala na izpostavljenost biološko aktivnim metabolitom kapecitabina (npr. 5-FU).
Koncentracije samega kapecitabina pa so bile ob sočasni uporabi zdravila Herceptin višje, prav tako se je podaljšal razpolovni čas. Podatki so tudi nakazali, da sočasna uporaba kapecitabina ali sočasna uporaba kapecitabina in zdravila Herceptin na farmakokinetiko cisplatina ni vplivala.
Farmakokinetični podatki iz študije H4613/GO01305 pri bolnikih z metastatskim ali lokalno napredovalim neoperabilnim HER2-pozitivnim rakom so nakazali, da trastuzumab ni imel vpliva na farmakokinetiko karboplatina.
Učinek zdravil z delovanjem na novotvorbe na farmakokinetiko trastuzumaba
S primerjavo simuliranih serumskih koncentracij trastuzumaba po monoterapiji z zdravilom Herceptin (uvajalni odmerek 4 mg/kg, 2 mg/kg enkrat na teden, i.v.) in opaženih serumskih koncentracijah pri
japonskih bolnicah s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk (študija JP16003) ni dokazov o
farmakokinetičnem vplivu sočasne aplikacije docetaksela na farmakokinetiko trastuzumaba.
Primerjava farmakokinetičnih rezultatov iz dveh študij faze II (BO15935 in M77004) in ene študije faze III (HO648g), v kateri so bolnike sočasno zdravili z zdravilom Herceptin in paklitakselom, ter dveh študij faze II, v katerih so dajali Herceptin v monoterapiji (WO16229 in MO16982) bolnicam s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk, nakazuje, da so se posamezne in povprečne najnižje serumske koncentracije trastuzumaba razlikovaleo znotraj študij in med njimi, jasnega vpliva sočasne aplikacije paklitaksela na farmakokinetiko trastuzumaba pa ni bilo. Primerjava med farmakokinetičnimi podatki trastuzumaba iz študije M77004, v kateri so bolnice s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk sočasno zdravili z zdravilom Herceptin, paklitakselom in doksorubicinom in študij, v katerih so zdravilo Herceptin dajali v monoterapiji (H0649g) ali v kombinaciji z antraciklinom in ciklofosfamidom ali paklitakselom (študija H0648g), so nakazali, da učinka doksorubicina in paklitaksela na farmakokinetiko trastuzumaba ni.
Farmakokinetični podatki iz študije H4613g/GO01305 so nakazali, da karboplatin ni imel vpliva na
farmakokinetiko trastuzumaba.
Sočasno dajanje anastrazola ni imelo vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba.
Ženske v rodnem obdobju / Kontracepcija
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Herceptin ter še 7 mesecev
po zaključku zdravljenja uporabljajo učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost
Študije o vplivu na sposobnost za razmnoževanje so opravili pri opicah Cynomolgus z odmerki, ki so bili do 25-krat večji od tedenskega vzdrževalnega odmerka intravenske oblike zdravila Herceptin pri ljudeh (2 mg/kg). Študije ne kažejo škodljivih vplivov na plodnost in plod. Opazili so prehod trastuzumaba prek placente v zgodnjem obdobju (20. do 50. dan gestacije) in v poznem obdobju (120. do 150. dan gestacije) razvoja ploda. Ni znano, ali lahko zdravilo Herceptin škodljivo vpliva na sposobnost za razmnoževanje. Izsledki študij o vplivu na sposobnost za razmnoževanje pri živalih ne veljajo vedno tudi za ljudi, zato se moramo uporabi zdravila Herceptin med nosečnostjo izogibati, razen v primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod.
V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri nosečnicah, ki so prejemale zdravilo Herceptin, poročali o primerih motenj v rasti plodovih ledvic in/ali njihovem delovanju, v povezavi z oligohidramnijem, od katerih so bili nekateri povezani s smrtno hipoplazijo pljuč pri plodu. Ženske, ki zanosijo, je treba opozoriti na možnost poškodb ploda. Če se noseča ženska zdravi z zdravilom Herceptin ali če bolnica zanosi med zdravljenjem z zdravilom Herceptin ali v obdobju 7 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Herceptin, je zaželeno, da jo skrbno spremlja multidisciplinarna ekipa.
Dojenje
Izsledki študije, opravljene pri opicah Cynomolgus z odmerki, 25-krat večjimi od tedenskega
vzdrževalnega odmerka intravenske oblike zdravila Herceptin pri ljudeh (2 mg/kg), od 120. do
150. dneva gestacije, so pokazali, da se trastuzumab po skotitvi izloča v mleko. Izpostavljenost trastuzumabu v maternici in prisotnost trastuzumaba v serumu opičjih mladičev ni bila povezana z neželenimi učinki na njihovo rast ali razvoj od rojstva do enega meseca starosti. Ni znano, ali se trastuzumab izloča v materino mleko pri ljudeh. Ker se humani IgG izloča v materino mleko, potencialni škodljivi vpliv na otroka pa ni znan, naj ženske ne dojijo med zdravljenjem z zdravilom Herceptin in še 7 mesecev po zadnjem odmerku.
Plodnost
Podatkov o vplivu na plodnost ni.
Zdravilo Herceptin ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).
Med zdravljenjem z zdravilom Herceptin se lahko pojavita omotica in somnolenca (glejte poglavje 4.8). Bolnikom, pri katerih se pojavijo simptomi, povezani z dajanjem zdravila (glejte poglavje 4.4), je treba svetovati, naj ne vozijo avtomobilov ali upravljajo strojev, dokler ti ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Med najbolj resnimi in/ali pogostimi neželenimi učinki, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Herceptin (intravenske in subkutane oblike), so motnje v delovanju srca, reakcije, povezane z aplikacijo, hematotoksičnost (še posebno nevtropenija), okužbe in pljučni zapleti.
Varnostni profil subkutane oblike zdravila Herceptin (ocenjen s podatki 298 bolnikov, zdravljenih z intravensko obliko, in 297 bolnikov, zdravljenih s subkutano obliko zdravila Herceptin) v ključnem preskušanju pri zgodnjem raku dojk je bil celokupno podoben znanemu varnostnemu profilu intravenske oblike.
Resni neželeni učinki (opredeljeni s kriteriji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE stopnje ≥ 3), različica 3.0) so bili enakomerno porazdeljeni med obe obliki zdravila Herceptin (52,3 % pri intravenski obliki v primerjavi s 53,5 % pri subkutani obliki).
O nekaterih neželenih učinkih so poročali pogosteje pri subkutani obliki:
-
resni neželeni učinki (večino od teh so odkrili zaradi hospitalizacije ali njenega podaljšanja): 14,1 % za intravensko obliko v primerjavi z 21,5 % za subkutano obliko. Razlika v pogostnosti resnih neželenih učinkov med oblikama je bila v glavnem zaradi okužb z nevtropenijo ali brez nje (4,4 % v primerjavi z 8,1 %) in srčnimi dogodki (0,7 % v primerjavi z 1,7 %);
-
pooperativne okužbe rane (hude in/ali resne): 1,7 % za intravensko obliko v primerjavi s 3,0 % za subkutano obliko;
-
z aplikacijo povezane reakcije med obdobjem zdravljenja: 37,2 % za intravensko obliko v primerjavi s 47,8 % za subkutano obliko;
-
hipertenzija: 4,7 % za intravensko obliko v primerjavi z 9,8 % za subkutano obliko.
Tabelarični pregled neželenih učinkov z intravensko obliko
V tem poglavju so neželeni učinki navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
V preglednici 1 so zajeti neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi z uporabo intravenske oblike zdravila Herceptin samega ali v kombinaciji s kemoterapijo v ključnih kliničnih preskušanjih ter v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Pri vseh navedenih neželenih učinkih je upoštevan najvišji odstotek, opažen v ključnih kliničnih preskušanjih. Dodatno so v preglednici 1 vključeni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri intravenski obliki zdravila Herceptin v monoterapiji ali v kombinaciji s kemoterapijo v ključnih kliničnih preskušanjih (n = 8386) in v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost Infekcijske in parazitske bolezni okužba zelo pogosto nazofaringitis zelo pogosto nevtropenična sepsa pogosto cistitis pogosto gripa pogosto sinuzitis pogosto okužba kože pogosto rinitis pogosto okužba zgornjih dihal pogosto okužba sečil pogosto faringitis pogosto Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) napredovanje maligne neoplazme neznano napredovanje neoplazme neznano Bolezni krvi in limfatičnegasistema febrilna nevtropenija zelo pogosto anemija zelo pogosto nevtropenija zelo pogosto zmanjšano število belih krvnih celic/levkopenija zelo pogosto trombocitopenija zelo pogosto hipoprotrombinemija neznano imunska trombocitopenija neznano Bolezni imunskega sistema preobčutljivost pogosto +anafilaktična reakcija redko +anafilaktični šok redko Presnovne in prehranske motnje zmanjšanje telesne mase/izguba telesne mase zelo pogosto anoreksija zelo pogosto sindrom razpada tumorja neznano hiperkaliemija neznano Psihiatrične motnje nespečnost zelo pogosto anksioznost pogosto depresija pogosto Bolezni živčevja 1tremor zelo pogosto omotica zelo pogosto glavobol zelo pogosto parestezija zelo pogosto disgevzija zelo pogosto periferna nevropatija pogosto hipertonija pogosto somnolenca pogosto Očesne bolezni konjunktivitis zelo pogosto povečano solzenje zelo pogosto suhe oči pogosto edem papile vidnega živca neznano retinalna krvavitev neznano Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta gluhost občasno Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost Srčne bolezni 1znižanje krvnega tlaka zelo pogosto 1zvišanje krvnega tlaka zelo pogosto 1nereden srčni utrip zelo pogosto 1trepetanje srca zelo pogosto zmanjšanje iztisnega deleža* zelo pogosto +(kongestivno) srčno popuščanje pogosto +1supraventrikularna tahiaritmija pogosto kardiomiopatija pogosto 1palpitacije pogosto perikardialni izliv občasno kardiogeni šok neznano galop neznano Žilne bolezni vročinski oblivi zelo pogosto +1hipotenzija pogosto vazodilatacija pogosto Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora +dispneja zelo pogosto kašelj zelo pogosto epistaksa zelo pogosto rinoreja zelo pogosto +pljučnica pogosto astma pogosto motnje delovanja pljuč pogosto +plevralni izliv pogosto +1piskanje občasno pnevmonitis občasno +pljučna fibroza neznano +dihalna stiska neznano +odpoved dihal neznano +pljučni infiltrati neznano +akutni pljučni edem neznano +akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS) neznano +bronhospazem neznano +hipoksija neznano +zmanjšana saturacija s kisikom neznano edem grla neznano ortopneja neznano pljučni edem neznano intersticijska pljučna bolezen neznano Bolezni prebavil diareja zelo pogosto bruhanje zelo pogosto navzea zelo pogosto 1otekanje ustnic zelo pogosto bolečina v trebuhu zelo pogosto dispepsija zelo pogosto zaprtje zelo pogosto stomatitis zelo pogosto hemoroidi pogosto suha usta pogosto Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov hepatocelularna poškodba pogosto hepatitis pogosto napetost in bolečina v predelu jeter pogosto zlatenica redko Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost Bolezni kože in podkožja eritem zelo pogosto izpuščaj zelo pogosto 1otekanje obraza zelo pogosto alopecija zelo pogosto spremembe na nohtih zelo pogosto sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije zelo pogosto akne pogosto suha koža pogosto ekhimoza pogosto hiperhidroza pogosto makulopapulozni izpuščaj pogosto pruritus pogosto lomljenje nohtov pogosto dermatitis pogosto urtikarija občasno angioedem neznano Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva artralgija zelo pogosto 1napetost mišic zelo pogosto mialgija zelo pogosto artritis pogosto bolečina v hrbtu pogosto bolečina v kosteh pogosto mišični krči pogosto bolečina v vratu pogosto bolečina v okončini pogosto Bolezni sečil motnje delovanja ledvic pogosto membranski glomerulonefritis neznano glomerulonefropatija neznano ledvična odpoved neznano Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju oligohidramnij neznano renalna hipoplazija neznano pulmonalna hipoplazija neznano Motnje reprodukcije in dojk vnetje dojk/mastitis pogosto Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije astenija zelo pogosto bolečina v prsnem košu zelo pogosto mrzlica zelo pogosto utrujenost zelo pogosto gripi podobni simptomi zelo pogosto reakcija, povezana z infundiranjem zelo pogosto bolečina zelo pogosto pireksija zelo pogosto vnetje sluznic zelo pogosto periferni edem zelo pogosto neugodje pogosto edem pogosto Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih kontuzija pogosto + Označuje neželene učinke, o katerih so poročali v povezavi s smrtnim izidom.
1 Označuje neželene učinke, o katerih so večinoma poročali v zvezi z reakcijami, povezanimi z aplikacijo. O
natančnih odstotkih ni podatkov.
* Opaženo pri kombinirani uporabi po antraciklinih in sočasno s taksani.
Opis izbranih neželenih učinkov
Motnje v delovanju srca
Kongestivno srčno popuščanje (NYHA razred II–IV) je pogost neželeni učinek zdravila Herceptin. Povezan je bil s smrtnim izidom. Znake in simptome motenj v delovanju srca, kot so dispneja, ortopneja, povečan kašelj, pljučni edem, galop S3 ali zmanjšan ventrikularni srčni iztis so opazili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Herceptin (glejte poglavje 4.4).
V treh ključnih kliničnih preskušanjih pri adjuvantnem zdravljenju zgodnjega raka dojk z intravensko obliko zdravila Herceptin v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj v delovanju srca stopnje 3/4 (še posebno simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja) podobna pri bolnikih, ki so prejeli le kemoterapijo (to je, da niso prejeli zdravila Herceptin), in pri bolnikih, ki so prejeli zdravilo Herceptin zaporedno po taksanu (0,3 do 0,4 %). Delež je bil najvišji pri bolnikih, ki so zdravilo Herceptin prejeli sočasno s taksanom (2,0 %). Pri neoadjuvantnem zdravljenju je izkušenj z dajanjem zdravila Herceptin sočasno s shemami, ki vsebujejo majhne odmerke antraciklinov, malo (glejte poglavje 4.4).
Srčno popuščanje razreda III−IV po NYHA se je po mediani časa spremljanja 12 mesecev pojavilo pri 0,6 % bolnikov v skupini, ki se je z zdravilom Herceptin po zaključku adjuvantne kemoterapije zdravila eno leto. Po mediani časa spremljanja 8 let v študiji BO16348 je bila incidenca hudega kongestivnega srčnega popuščanja (NYHA razred III in IV) v skupini, ki se je eno leto zdravila z zdravilom Herceptin, 0,8 %, delež blage simptomatske in asimptomatske disfunkcije levega prekata pa 4,6 %.
Pri 71,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Herceptin, je bilo hudo kongestivno srčno popuščanje reverzibilno (opredeljeno kot zaporedje najmanj dveh zaporednih vrednosti LVEF ≥ 50 % po dogodku). Reverzibilnost blage simptomatske in asimptomatske disfunkcije levega prekata je bila dokazana pri 79,5 % bolnikov. Približno 17 % dogodkov, povezanih z motnjo delovanja srca, je nastopilo po zaključku zdravljenja z zdravilom Herceptin.
V ključnih preskušanjih z intravensko danim zdravilom Herceptin pri metastatski bolezni je bila incidenca motenj v delovanju srca pri bolnikih, ki so zdravilo prejemali sočasno s paklitakselom, v razponu od 9 do 12 % v primerjavi z 1 do 4 % pri samostojnem jemanju paklitaksela. Za monoterapijo je bil odstotek 6 do 9. Najvišji delež motenj v delovanju srca je bil pri bolnikih, ki so zdravilo Herceptin prejemali sočasno z antraciklinom/ciklofosfamidom (27 %), bil je signifikantno višji kot pri jemanju samega antraciklina/ciklofosfamida (7 do 10 %). V naslednjem preskušanju, v katerem so prospektivno spremljali srčno delovanje, je bila incidenca simptomatičnega kongestivnega srčnega popuščanja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Herceptin in docetaksel, 2,2-% v primerjavi z 0-% pri bolnikih, zdravljenih samo z docetakselom. Pri večini bolnikov (79 %), pri katerih so se pojavile motnje v delovanju srca v teh preskušanjih, je prišlo do izboljšanja po standardnem zdravljenju za kongestivno srčno popuščanje.
Reakcije, povezane z aplikacijo/preobčutljivostjo
Reakcije, povezane z aplikacijo/preobčutljivostne reakcije, kot so mrzlica in/ali zvišana telesna temperatura, dispneja, hipotenzija, piskanje, bronhospazem, tahikardija, zmanjšana nasičenost s kisikom, dihalna stiska, izpuščaj, navzea, bruhanje in glavobol so opazili v kliničnih preskušanjih z zdravilom Herceptin (glejte poglavje 4.4). Pogostnost reakcij, povezanih z aplikacijo vseh stopenj, je bila različna po študijah glede na indikacijo, metodologijo zbiranja podatkov in glede na to, ali so trastuzumab dajali sočasno s kemoterapijo ali v monoterapiji.
Anafilaktoidne reakcije so opazili v posameznih primerih.
Hematotoksičnost
Febrilna nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija in nevtropenija so se pojavljale zelo pogosto. Pogostnost pojavljanja hipoprotrombinemije ni znana. Če trastuzumab dajemo z docetakselom po antraciklinski terapiji, je lahko tveganje za nevtropenijo rahlo povečano.
Pljučni zapleti
V povezavi z uporabo zdravila Herceptin se pojavljajo hudi pljučni neželeni učinki, ki so bili povezani tudi s smrtnim izidom. Ti med drugim vključujejo pljučne infiltrate, akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), pljučnico, pnevmonitis, plevralni izliv, dihalno stisko, akutni pljučni edem in respiratorno insuficienco (glejte poglavje 4.4).
Opis izbranih neželenih učinkov pri subkutani obliki
Reakcije, povezane z aplikacijo
V ključni študiji je bila med obdobjem zdravljenja pogostnost vseh reakcij, povezanih z aplikacijo, 37,2-% pri intravenski obliki zdravila Herceptin in 47,8-% pri subkutani obliki zdravila Herceptin; o resnih neželenih učinkih stopnje 3 so poročali pri 2,0 % bolnikov, ki so prejemali intravensko obliko, in pri 1,7 % bolnikov, ki so prejemali subkutano obliko. Resnih neželenih učinkov stopnje 4 ali 5 niso opazili. Vse resne reakcije, povezane z aplikacijo, ki so nastopile pri subkutani obliki zdravila Herceptin, so se pojavile pri sočasni aplikaciji s kemoterapijo. Najbolj pogost resen neželeni učinek je bil preobčutljivost za zdravilo.
Sistemske reakcije so vključevale preobčutljivost, hipotenzijo, tahikardijo, kašelj in dispnejo. Lokalne reakcije so vključevale eritem, pruritus, edem, izpuščaj in bolečino na mestu injiciranja.
Okužbe
Pogostnost resnih okužb (NCI CTCAE stopnje ≥ 3) je bila 5,0-% v skupini z intravensko obliko zdravila Herceptin in 7,1-% v skupini s subkutano obliko zdravila Herceptin.
Odstotek resnih okužb (večino so odkrili zaradi hospitalizacije bolnika ali podaljšanja obstoječe hospitalizacije) je bil 4,4 % v skupini z intravensko obliko zdravila Herceptin in 8,1 % v skupini s subkutano obliko. Razliko med oblikama so večinoma opažali med obdobjem adjuvantnega zdravljenja (monoterapijo). Nastala je pretežno zaradi pooperativnih okužb rane in tudi zaradi drugih okužb, kot so okužbe respiratornega trakta, akutni pielonefritis in sepse. Dogodki so izzveneli povprečno v 13 dneh v skupini, ki se je zdravila z intravensko obliko zdravila Herceptin, in 17 dneh v skupini, ki se je zdravila s subkutano obliko istega zdravila.
Hipertenzija
V ključni študiji BO22227 je več kot dvakrat več bolnikov poročalo o vseh stopnjah hipertenzije pri subkutani obliki zdravila Herceptin (pri intravenski obliki 4,7 % v primerjavi z 9,8 % pri subkutani obliki), z večjim deležem bolnikov z resnimi dogodki (NCI CTCAE stopnje ≥ 3), < 1 % pri intravenski obliki v primerjavi z 2 % pri subkutani obliki. Vsi bolniki razen enega, pri katerem so poročali o hudi hipertenziji, so imeli hipertenzijo že pred vključitvijo v študijo. Nekateri od hudih dogodkov so se pojavili na dan injiciranja.
Imunogenost
V študiji neoadjuvantnega-adjuvantnega zgodnjega raka dojk (BO22227) z mediano spremljanja, ki je presegla 70 mesecev, so se pri 10,1 % bolnikov (30/296), zdravljenih z intravensko obliko zdravila Herceptin, in 15,9 % bolnikov (47/295), ki so prejemali subkutano obliko zdravila Herceptin v viali, razvila protitelesa proti trastuzumabu. Nevtralizirajoča protitelesa proti trastuzumabu so odkrili v 2 od 30 vzorcev, odvzetih po začetku zdravljenja pri bolnikih iz skupine, ki je prejemala zdravilo Herceptin
v intravenski obliki, in 3 od 47 vzorcev pri bolnikih iz skupine, ki je prejela subkutano obliko zdravila Herceptin v viali. Pri 21,0 % bolnikov, zdravljenih s subkutano obliko zdravila Herceptin, so se pojavila protitelesa proti pomožni snovi hialuronidazi (rHuPH20).
Klinični pomen pojava protiteles ni znan. Prisotnost protiteles proti transtuzumabu ni vplivala na farmakokinetiko, učinkovitost (določeno s patološkim popolnim odgovorom [pCR] in preživetjem brez dogodka (Event Free Survival [EFS])) in varnost, določeno s pojavom reakcij, povezanih z aplikacijo intravenske in subkutane oblike zdravila Herceptin.
Podrobnosti o dejavnostih za zmanjšanje tveganja v skladu z evropskim načrtom za obvladovanje
tveganja (RMP) so navedene v poglavju 4.4.
Prehod z zdravljenja z zdravilom Herceptin v intravenski obliki na subkutano obliko in obratno
V študiji MO22982 so proučevali prehajanje med zdravljenjem z zdravilom Herceptin v intravenski in subkutani obliki. Primarni cilj je bil oceniti, ali so bolniki bolj naklonjeni intravenski ali subkutani aplikaciji trastuzumaba. V tem preskušanju so ocenjevali 2 kohorti (eno, ki je uporabljala subkutano obliko v viali in drugo, ki je uporabljala subkutano obliko v aplikacijskem sistemu). Šlo je za navzkrižno zasnovano preskušanje z dvema skupinama, v katerem so 488 bolnikov randomizirali v prejemanje enega od dveh različnih 3-tedenskih zaporedij zdravljenja z zdravilom Herceptin (i.v.
[1. do 4. cikel] → s.c. [5. do 8. cikel] ali s.c. [1. do 4. cikel] → i.v. [5. do 8. cikel]). Bolniki še niso prejemali zdravila Herceptin v intravenski obliki (20,3 %) ali pa so bili predhodno izpostavljeni zdravilu Herceptin v intravenski obliki (79,7 %). Za prehod i.v. → s.c. (skupaj za obe s.c. obliki: v viali in aplikacijskem sistemu) je bila pogostnost neželenih učinkov (vseh stopenj) pred prehodom (1. do 4. cikel) 53,8 % in po prehodu (5. do 8. cikel) 56,4 %. Za prehod s.c. → i.v. (skupaj za obe s.c. obliki: v viali in aplikacijskem sistemu) je bila pogostnost neželenih učinkov (vseh stopenj) pred prehodom 65,4 % in po prehodu 48,7 %.
Pogostnost resnih neželenih učinkov, neželenih učinkov stopnje 3 in prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila majhna (< 5 %) pred prehodom (1. do 4. cikel) in podobna kot po prehodu (5. do 8. cikel). O neželenih učinkih stopnje 4 ali 5 niso poročali.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Herceptin 600 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa; ATC oznaka: L01FD01.
Subkutana oblika zdravila Herceptin vsebuje humano hialuronidazo (rHuPH20), encim, ki se
uporablja za povečanje disperzije in absorpcije sočasno dajanih subkutanih zdravil.
Trastuzumab je rekombinantno humanizirano IgG1 monoklonsko protitelo proti receptorjem
humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2). Čezmerno izražanje HER2 so opazili pri 20 do
30 % primarnega raka dojk. Študije kažejo, da imajo bolniki z rakom dojk, katerih tumorji čezmerno izražajo HER2, krajše preživetje brez bolezni v primerjavi z bolniki, katerih tumorji ne izražajo HER2. Zunajcelična domena receptorja (ECD, p105) se lahko odcepi v krvni obtok in jo lahko določamo v serumskih vzorcih.
Mehanizem delovanja
Trastuzumab se z visoko afiniteto in specifičnostjo veže na poddomeno IV, jukstamembransko regijo zunajcelične domene HER2. Vezava trastuzumaba na HER2 zavira od liganda neodvisno signalno pot HER2 in preprečuje proteolitično cepitev zunajcelične domene, ki predstavlja aktivacijski mehanizem HER2. Posledično je trastuzumab tako v in vitro študijah kot tudi pri živalih zaviral delitev človeških tumorskih celic, ki čezmerno izražajo HER2. Trastuzumab je tudi močan mediator od protiteles odvisne celične citotoksičnosti (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC). V in vitro študijah je do s trastuzumabom posredovane ADCC preferenčno prihajalo na rakastih celicah, ki so čezmerno izražale HER2, v primerjavi s celicami, pri katerih se HER2 ni čezmerno izražal.
Ugotavljanje čezmernega izražanja HER2 ali amplifikacije gena HER2
Ugotavljanje čezmernega izražanja HER2 ali amplifikacije gena HER2 pri raku dojk
Zdravilo Herceptin se uporablja le pri bolnikih, katerih tumorji čezmerno izražajo HER2 ali imajo amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo. Čezmerno izražanje HER2 ugotavljamo z imunohistokemično (IHC) metodo fiksiranih tumorskih blokov (glejte poglavje 4.4). Amplifikacijo gena HER2 določamo z metodo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH) ali metodo kromogene hibridizacije in situ (CISH) fiksiranih tumorskih blokov. Za zdravljenje z zdravilom Herceptin so primerni bolniki, katerih rezultat čezmernega izražanja HER2 po metodi IHC znaša 3+, ali bolniki, katerih rezultat metod FISH ali CISH je pozitiven.
Za zagotovitev točnih in ponovljivih rezultatov mora biti testiranje opravljeno v specializiranem
laboratoriju, ki lahko zagotavlja ustrezno validacijo postopka testiranja.
Priporočeni način vrednotenja rezultatov obarvanja preparatov po metodi IHC je naveden v preglednici 2.
Preglednica 2. Priporočeno točkovanje za vrednotenje obarvanja preparatov po metodi IHC
| Rezultat | Videz preparata po barvanju | Ocena čezmernegaizražanja HER2 |
| 0 | Obarvanje ni prisotno ali pa so obarvane membrane pri< 10 % vseh tumorskih celic v preparatu. | negativno |
| 1+ | Bledo, komaj zaznavno obarvanje membrane je prisotno pri > 10 % tumorskih celic. Celične membraneso le delno obarvane. | negativno |
| 2+ | Šibko do srednje močno obarvane celotne membranepri > 10 % tumorskih celic. | nezanesljivo |
| 3+ | Močno obarvane celotne membrane pri > 10 % tumorskih celic. | pozitivno |
V splošnem velja, da je rezultat metode FISH pozitiven, če je razmerje med številom kopij gena HER2 na tumorsko celico in številom kopij kromosoma 17 večje ali enako 2, ali če je število kopij gena HER2 na tumorsko celico večje od 4, če ne uporabimo preverjanja s kromosomom 17.
V splošnem velja, da je rezultat metode CISH pozitiven, če obstaja več kot 5 kopij gena HER2 na
jedro v več kot 50 % tumorskih celic.
Za popolna navodila o učinkovitosti metod in interpretaciji rezultatov, prosimo, glejte navodila za
uporabo validiranih metod FISH in CISH. Veljajo tudi uradna priporočila za testiranje na HER2.
Analize za katero koli drugo metodo, ki se lahko uporablja za oceno ekspresije beljakovine ali gena HER2, lahko izvajajo le laboratoriji, ki uporabljajo ustrezne sodobne validirane metode. Te metode morajo biti dovolj natančne in točne, da pokažejo čezmerno izražanje HER2 ter ločijo med srednjim (skladno z 2+) in močnim (skladno s 3+) čezmernim izražanjem HER2.
Klinična učinkovitost in varnost
Metastatski rak dojk
Intravenska oblika
Zdravilo Herceptin so v kliničnih preskušanjih uporabljali kot monoterapijo pri bolnikih z metastatsko obliko raka dojk, katerih tumorji so čezmerno izražali HER2 in pri katerih je prišlo do napredovanja bolezni po eni ali več kemoterapevtskih zdravljenjih njihove metastatske bolezni (le zdravilo Herceptin).
Zdravilo Herceptin so uporabljali tudi v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom za zdravljenje bolnikov, ki predhodno niso prejeli kemoterapije za metastatsko bolezen. Bolnike, ki so predhodno prejemali adjuvantno kemoterapijo na osnovi antraciklinov, so zdravili s paklitakselom (175 mg/m2, infundirano v 3 urah) samim ali skupaj z zdravilom Herceptin. V ključnem preskušanju docetaksela (100 mg/m2, infudirano v 1 uri) z zdravilom Herceptin ali brez njega je 60 % bolnikov predhodno prejelo adjuvantno kemoterapijo na osnovi antraciklinov. Bolniki so prejemali zdravilo Herceptin do napredovanja bolezni.
Učinkovitost zdravila Herceptin v kombinaciji s paklitakselom pri bolnikih, ki niso prejeli predhodne kemoterapije z antraciklinom, ni bila proučevana. Zdravilo Herceptin pa je bilo skupaj z docetakselom učinkovito ne glede na to, ali so bolniki prej prejeli adjuvantno terapijo z antraciklini ali ne.
Testna metoda za določanje čezmerno izraženega HER2, s katero ugotovijo primernost bolnika, ki so jo uporabili v ključnih kliničnih preskušanjih monoterapije zdravila Herceptin in zdravila Herceptin z docetakselom, temelji na imunohistokemičnem barvanju HER2 v fiksiranih preparatih tumorjev dojk po uporabi murinih monoklonskih protiteles CB11 in 4D5. Tkiva so bila fiksirana s formalinom ali v Bouinsovem fiksativu. Preiskovalno metodo so zaradi kliničnega preskušanja izvajali v centralnem laboratoriju in za vrednotenje rezultatov uporabili lestvico od 0 do 3+. Bolniki z vrednostmi 2+ ali 3+ so bili vključeni, tisti z 0 ali 1+ pa izključeni. Več kot 70 % vključenih bolnikov je izkazovalo čezmerno izražanje stopnje 3+. Podatki kažejo, da so bili koristni učinki pri bolnikih z višjo stopnjo čezmernega izražanja HER2 (3+) večji.
Glavna testna metoda, ki so jo uporabili za določitev pozitivnosti HER2 v ključnem preskušanju docetaksela skupaj z zdravilom Herceptin ali brez njega, je bila imunohistokemija. Manjši del bolnikov so testirali z metodo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH). V tem preskušanju je 87 % vključenih bolnikov imelo bolezen, ki je bila IHC 3+, 95 % vključenih bolnikov pa je imelo bolezen, ki je bila IHC 3+ in/ali FISH-pozitivna.
Tedensko odmerjanje pri metastatskem raku dojk
Preglednica 3 navaja rezultate učinkovitosti iz študij monoterapije in kombiniranega zdravljenja. Preglednica 3. Rezultati učinkovitosti iz študij monoterapije in kombiniranega zdravljenja
| Parameter | Monoterapija | Kombinirano zdravljenje | |||
| zdravilo Herceptin1n = 172 | zdravilo Herceptin in paklitaksel2n = 68 | paklitaksel2n = 77 | zdravilo Herceptin in docetaksel3n = 92 | docetaksel3n = 94 | |
| Delež odgovora (95-% IZ) | 18 % (13–25) | 49 % (36–61) | 17 % (9–27) | 61 % (50–71) | 34 % (25–45) |
| Mediana časa odgovora (meseci) (95-% IZ) | 9,1 (5,6–10,3) | 8,3 (7,3–8,8) | 4,6 (3,7–7,4) | 11,7 (9,3–15,0) | 5,7 (4,6–7,6) |
| Mediana TTP (meseci) (95-% IZ) | 3,2 (2,6–3,5) | 7,1 (6,2–12,0) | 3,0 (2,0–4,4) | 11,7 (9,2–13,5) | 6,1 (5,4–7,2) |
| Mediana preživetja (meseci) (95-% IZ) | 16,4(12,3–no) | 24,8 (18,6–33,7) | 17,9 (11,2–23,8) | 31,2 (27,3–40,8) | 22,74 (19,1–30,8) |
TTP = čas do napredovanja bolezni (time to progression); “no” – ni bilo mogoče oceniti ali pa še ni bilo
doseženo; IZ = interval zaupanja
-
Študija H0649g: IHC 3+ podskupina bolnikov
-
Študija H0648g: IHC 3+ podskupina bolnikov
-
Študija M77001: celotna skupina bolnikov (bolniki, ki so jih nameravali zdraviti, intent-to-treat), rezultati po 24 mesecih.
Kombinirano zdravljenje z zdravilom Herceptin in anastrozolom
Zdravilo Herceptin so proučevali v kombinaciji z anastrozolom v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka dojk pri bolnicah v postmenopavzi s čezmerno izraženim HER2 in pozitivnimi hormonskimi receptorji (estrogenski ali progesteronski receptorji ali oboje). Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo v skupini, ki je prejemala zdravilo Herceptin in anastrozol, dvakrat daljše (4,8 meseca) kot v skupini, ki je jemala le anastrozol (2,4 meseca). Pri drugih parametrih so bila izboljšanja pri kombinaciji vidna pri celokupnem odgovoru (16,5 % v primerjavi s 6,7 %), deležu klinične koristi (42,7 % v primerjavi s 27,9 %) in času do napredovanja bolezni (4,8 meseca v primerjavi z
2,4 meseca). Med skupinama ni bilo razlik v času do odgovora na zdravljenje in trajanju odgovora. Mediana celokupnega preživetja je bila v skupini, ki je jemala kombinacijo zdravil, daljša za
4,6 meseca. Razlika ni bila statistično značilna, vendar pa je več kot polovica bolnikov iz skupine, ki
je jemala le anastrozol po napredovanju bolezni, prešla na shemo, ki je vsebovala zdravilo Herceptin.
Odmerjanje enkrat na 3 tedne pri metastatskem raku dojk
Preglednica 4 navaja rezultate učinkovitosti monoterapije in kombiniranega zdravljenja iz študij brez
primerjalne skupine.
Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti monoterapije in kombiniranega zdravljenja iz študij brez primerjalne skupine
| Parameter | Monoterapija | Kombinirano zdravljenje | ||
| zdravilo Herceptin1n = 105 | zdravilo Herceptin2n = 72 | zdravilo Herceptin in paklitaksel3n = 32 | zdravilo Herceptin in docetaksel4n = 110 | |
| Delež odgovora (95-% IZ) | 24 %(15,0–35,0) | 27 %(14,0–43,0) | 59 %(41,0–76,0) | 73 %(63,0–81,0) |
| Mediana časa odgovora (meseci) (razpon) | 10,1(2,8–35,6) | 7,9(2,1–18,8) | 10,5(1,8–21) | 13,4(2,1–55,1) |
| Mediana TTP (meseci) (95-% IZ) | 3,4(2,8–4,1) | 7,7(4,2–8,3) | 12,2 (6,2–no) | 13,6(11–16) |
| Mediana preživetja (meseci) (95-% IZ) | no | no | no | 47,3 (32,0–no) |
TTP = čas do napredovanja bolezni; “no” – ni bilo mogoče oceniti ali pa še ni bilo doseženo; IZ = interval zaupanja
-
Študija WO16229: uvajalni odmerek 8 mg/kg, sledil je odmerek 6 mg/kg po 3-tedenskem režimu.
-
Študija MO16982: uvajalni odmerek 6 mg/kg na teden 3 tedne; sledil je odmerek 6 mg/kg po 3-tedenskem režimu.
-
Študija BO15935
-
Študija MO16419
Mesta napredovanja bolezni
Pogostnost napredovanja v jetrih je bila signifikantno zmanjšana pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo zdravila Herceptin in paklitaksela, v primerjavi s samim paklitakselom (21,8 % v primerjavi s 45,7 %; p = 0,004). Progresija v osrednjem živčnem sistemu je bila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Herceptin in paklitakselom, pogostejša kot pri tistih, ki so prejemali le paklitaksel (12,6 % v primerjavi s 6,5 %; p = 0,377).
Zgodnji rak dojk (adjuvantno zdravljenje)
Intravenska oblika
Zgodnji rak dojk je definiran kot nemetastatski, primarni, invazivni karcinom dojk.
Pri adjuvantnem zdravljenju so zdravilo Herceptin proučevali v 4 obsežnih, multicentričnih, randomiziranih preskušanjih:
-
Študija BO16348 je bila zasnovana za primerjavo enoletnega in dvoletnega zdravljenja z zdravilom Herceptin (odmerjanjem na 3 tedne) z opazovanjem bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji, standardni kemoterapiji in radioterapiji (kar so uporabili). Poleg tega so izvedli primerjavo dvoletnega zdravljenja z zdravilom Herceptin z enoletnim zdravljenjem z zdravilom Herceptin. Bolniki, ki so bili določeni za prejemanje zdravila Herceptin, so prejeli začetni uvajalni odmerek 8 mg/kg telesne mase, nato pa so prejemali eno ali dve leti 6 mg/kg telesne mase vsake tri tedne.
-
Preskušanji NSABP B-31 in NCCTG N9831, ki imata skupno analizo, sta bili zasnovani za proučevanje klinične koristi kombinacije zdravljenja z zdravilom Herceptin in paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC). Dodatno so v preskušanju NCCTG N9831 pri bolnikih z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji proučevali zaporedno dajanje zdravila Herceptin po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, ki jima je sledil paklitaksel (kemoterapiji AC→P).
-
Preskušanje BCIRG 006 je bilo zasnovano za proučevanje kombinacije zdravljenja z zdravilom Herceptin in docetakselom, bodisi po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC) bodisi v kombinaciji z docetakselom in karboplatinom pri bolnikih z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji.
V kliničnem preskušanju BO16348 je bil zgodnji rak dojk omejen na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojk, s pozitivnimi aksilarnimi bezgavkami ali negativnimi aksilarnimi bezgavkami, če so tumorji v premeru znašali vsaj 1 cm.
V skupni analizi preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831 je bil zgodnji rak dojk omejen na ženske z operabilnim rakom dojk z visokim tveganjem, opredeljenim kot pozitivna oblika HER2 s pozitivnimi aksilarnimi bezgavkami ali pozitivna oblika HER2 z negativnimi bezgavkami z dejavniki visokega tveganja (velikost tumorja > 1 cm in negativni estrogenski receptorji ali velikost tumorja > 2 cm neodvisno od hormonskega statusa).
V preskušanju BCIRG 006 je bil HER2-pozitiven zgodnji rak dojk omejen bodisi na bolnike s pozitivnimi bezgavkami bodisi na bolnike z negativnimi bezgavkami z visokim tveganjem (brez prizadetih bezgavk (pN0) in z vsaj enim od naslednjih faktorjev: tumor, večji od 2 cm, negativni estrogenski in progesteronski receptorji, histološki in/ali jedrni gradus 2 do 3 ali starost < 35 let).
Rezultati učinkovitosti študije BO16348 po medianem času spremljanja 12 mesecev* in 8 let** so povzeti v preglednici 5.
Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti študije BO16348
Mediani čas spremljanja12 mesecev Mediani čas spremljanja8 let Parameter opazovanjen = 1693 Herceptin 1 leton = 1693 opazovanjen = 1697*** Herceptin 1 leton = 1702*** Preživetje brez bolezni - št. bolnikov z dogodkom 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - št. bolnikov brez dogodka 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) P-vrednost v primerjavi zopazovanjem < 0,0001 < 0,0001 Razmerje ogroženosti vprimerjavi z opazovanjem 0,54 0,76 Preživetje brez ponovitve bolezni - št. bolnikov z dogodkom 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - št. bolnikov brez dogodka 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) P-vrednost v primerjavi zopazovanjem < 0,0001 < 0,0001 Razmerje ogroženosti vprimerjavi z opazovanjem 0,51 0,73 Preživetje brez pojava oddaljenih metastaz - št. bolnikov z dogodkom 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - št. bolnikov brez dogodka 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) P-vrednost v primerjavi z opazovanjem < 0,0001 < 0,0001 Razmerje ogroženosti v primerjavi z opazovanjem 0,50 0,76 Celokupno preživetje (smrt) - št. bolnikov z dogodkom 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - št. bolnikov brez dogodka 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) P-vrednost v primerjavi z opazovanjem 0,24 0,0005 Razmerje ogroženosti v primerjavi z opazovanjem 0,75 0,76 *Eden izmed primarnih končnih ciljev, preživetje brez bolezni, je v primerjavi z opazovanjem po enem letu dosegel vnaprej določeno statistično mejo.
**Končna analiza (vključno s prehodom 52 % bolnikov z opazovanja na zdravilo Herceptin).
***V celokupni velikosti vzorca je neskladje zaradi majhnega števila bolnikov, ki so jih randomizirali po preteku datuma, do katerega so upoštevali podatke za analizo po mediano 12-mesečnem spremljanju.
Rezultati učinkovitosti iz vmesne analize učinkovitosti so presegli s protokolom vnaprej določeno statistično mejo za primerjavo enoletnega zdravljenja z zdravilom Herceptin z opazovanjem. Po mediano 12-mesečnem spremljanju je bilo razmerje ogroženosti za preživetje brez bolezni 0,54 (95-% IZ: 0,44; 0,67). To se izraža kot absolutna korist skupine, ki je prejemala zdravilo Herceptin, v smislu 2-letnega preživetja brez bolezni za 7,6 odstotne točke (85,8 % v primerjavi z 78,2 %).
Končna analiza je bila opravljena po mediano 8-letnem spremljanju. Pokazala je, da je 1-letno zdravljenje z zdravilom Herceptin povezano s 24-% zmanjšanjem tveganja v primerjavi s samo opazovanjem (razmerje ogroženosti = 0,76; 95-% IZ: 0,67; 0,86). To se izraža kot absolutna korist enoletnega zdravljenja z zdravilom Herceptin v smislu 8-letnega preživetja brez bolezni za
6,4 odstotne točke.
Omenjena končna analiza ni pokazala dodatne koristi podaljšanja zdravljenja z zdravilom Herceptin na dve leti v primerjavi z enoletnim zdravljenjem [razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti pri dvoletnem zdravljenju v primerjavi
z enoletnim zdravljenjem = 0,99 (95-% IZ: 0,87; 1,13), p-vrednost = 0,90 in razmerje ogroženosti za
celokupno preživetje = 0,98 (0,83; 1,15), p-vrednost = 0,78]. Delež asimptomatskih motenj v delovanju srca je bil večji v skupini z dvoletnim zdravljenjem (8,1 % v primerjavi s 4,6 % v skupini z enoletnim zdravljenjem). Več bolnikov je doživelo najmanj en neželeni dogodek stopnje 3 ali 4 v skupini z dvoletnim zdravljenjem (20,4 %) v primerjavi s skupino z enoletnim zdravljenjem (16,3 %).
V študijah NSABP B-31 in NCCTG N9831 so zdravilo Herceptin dajali v kombinaciji s paklitakselom, po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC).
Odmerjanje doksorubicina in ciklofosfamida, ki so ju dajali sočasno, je bilo naslednje:
-
doksorubicin v obliki intravenskega bolusa – 60 mg/m2, vsake 3 tedne, 4 cikle;
-
ciklofosfamid intravensko – 600 mg/m2 v 30 minutah, vsake 3 tedne, 4 cikle. Odmerjanje paklitaksela v kombinaciji z zdravilom Herceptin je bilo naslednje:
-
paklitaksel intravensko – 80 mg/m2 v obliki kontinuirane intravenske infuzije, vsak teden, skupaj 12 tednov
ali
-
paklitaksel intravensko – 175 mg/m2 v obliki kontinuirane intravenske infuzije, vsake 3 tedne, skupaj 4 cikle (na 1. dan vsakega cikla).
Rezultati učinkovitosti iz skupne analize preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831 v času končne analize preživetja brez bolezni* so povzeti v preglednici 6. Mediana spremljanja je bila 1,8 leta za bolnike v skupini AC→P in 2,0 leta za bolnike v skupini AC→PH.
Preglednica 6. Povzetek rezultatov učinkovitosti iz skupne analize preskušanj NSABP B-31 in
NCCTG N9831 v času končne analize preživetja brez bolezni*
Parameter AC→P(n = 1679) AC→PH(n = 1672) Razmerje ogroženosti v primerjavi z AC→P (95-% IZ)p-vrednost Preživetje brez bolezni:število bolnikov z dogodkom (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59)p < 0,0001 Pojav oddaljenih metastaz: število bolnikov z dogodkom 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60)p < 0,0001 Smrt (dogodek celokupnega preživetja):število bolnikov z dogodkom 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92)p = 0,014** A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; IZ: interval zaupanja
* Po mediani spremljanja 1,8 leta za bolnike v skupini AC→P in 2,0 leta za bolnike v skupini AC→PH.
** Vrednost p za celokupno preživetje ni presegla vnaprej določene statistične meje za primerjavo AC→PH z AC→P.
Kar zadeva primarni cilj, preživetje brez bolezni, je dodatek zdravila Herceptin kemoterapiji s paklitakselom zmanjšal tveganje za ponovitev bolezni za 52 %. Razmerje ogroženosti se izraža kot absolutna korist skupine, ki je prejemala AC→PH (zdravilo Herceptin), v smislu 3-letnega preživetja brez bolezni za 11,8 odstotne točke (87,2 % v primerjavi s 75,4 %).
Ob pregledu varnosti po mediani spremljanja 3,5 do 3,8 leta je analiza preživetja brez bolezni ponovno potrdila velikost koristi, prikazane v končni analizi preživetja brez bolezni. Kljub prehodu na zdravilo Herceptin v kontrolni skupini, je dodatek zdravila Herceptin kemoterapiji s paklitakselom zmanjšal tveganje za ponovitev bolezni za 52 %. Hkrati je zmanjšal tudi tveganje za smrt za 37 %.
Vnaprej načrtovana končna analiza celokupnega preživetja iz skupne analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 je bila opravljena, ko je nastopilo 707 smrti (mediana spremljanja 8,3 leta v skupini AC→PH). Zdravljenje z AC→PH je statistično značilno izboljšalo celokupno preživetje v primerjavi z AC→P (stratificirano razmerje ogroženosti 0,64; 95-% IZ [0,55; 0,74] p vrednost log-rang
< 0,0001). Po 8 letih je bil delež celokupnega preživetja ocenjen na 86,9 % v skupini AC→PH in
79,4 % v skupini AC→P, z absolutno koristjo 7,4 % (95-% IZ 4,9 %, 10 %).
Končni rezultati za celokupno preživetje iz skupne analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 so povzeti v spodnji preglednici 7.
Preglednica 7. Končna analiza celokupnega preživetja iz skupne analize preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831
Parameter AC→P(n = 2032) AC→PH(n = 2031) p-vrednost v primerjavi z AC→P Razmerje ogroženosti v primerjavi z AC→P(95-% IZ) Smrt (dogodek celokupnega preživetja):Št. bolnikov z dogodkom (%) 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64(0,55; 0,74) A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; IZ: interval zaupanja
Ob končni analizi celokupnega preživetja iz skupne analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 so opravili tudi analizo preživetja brez bolezni. Posodobljeni rezultati analize preživetja brez bolezni (stratificirano razmerje ogroženosti 0,61; 95-% IZ [0,54; 0,69] so pokazali podobno korist v preživetju brez bolezni v primerjavi s končno primarno analizo preživetja brez bolezni, ne glede na to, da je
24,8 % bolnikov v skupini AC→P prešlo na zdravljenje z zdravilom Herceptin. Po 8 letih je bil delež preživetja brez bolezni ocenjen na 77,2 % (95-% IZ: 75,4; 79,1) v skupini AC→PH, kar predstavlja absolutno korist 11,8 % v primerjavi s skupino AC→P.
V študiji BCIRG 006 so zdravilo Herceptin dajali v kombinaciji z docetakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (AC→DH) ali v kombinaciji z docetakselom in karboplatinom (DCarbH).
Odmerjanje docetaksela je bilo naslednje:
-
-
docetaksel intravensko – 100 mg/m2 v obliki intravenske infuzije v 1 uri, vsake 3 tedne, skupaj 4 cikle (na 2. dan prvega cikla, potem pa na 1. dan vsakega nadaljnjega cikla)
ali
-
docetaksel intravensko – 75 mg/m2 v obliki intravenske infuzije v 1 uri, vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov (na 2. dan prvega cikla z docetakselom, nato na 1. dan vsakega nadaljnjega cikla).
Temu je sledil:
-
karboplatin (pri tarčni AUC 6 mg/ml/min) v obliki intravenske infuzije v 30 do 60 minutah, vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov.
Zdravilo Herceptin so dajali tedensko s kemoterapijo, nato pa vsake 3 tedne, skupaj 52 tednov.
Rezultati učinkovitosti iz preskušanja BCIRG 006 so povzeti v preglednicah 8 in 9. Mediana spremljanja je bila 2,9 leta v skupini AC→D in 3,0 leta v skupinah AC→DH in DCarbH.
Preglednica 8: Pregled analiz učinkovitosti za preskušanje BCIRG 006; AC→D v primerjavi z AC→DH
| Parameter | AC→D(n = 1073) | AC→DH(n = 1074) | Razmerje ogroženosti v primerjavi z AC→D (95-% IZ)p-vrednost |
| Preživetje brez bolezni: | 195 | 134 | 0,61 (0,49; 0,77)p < 0,0001 |
| število bolnikov z dogodkom | |||
| Pojav oddaljenih metastaz: | 144 | 95 | 0,59 (0,46; 0,77)p < 0,0001 |
| število bolnikov z dogodkom | |||
| Smrt (dogodek celokupnega preživetja): | 80 | 49 | 0,58 (0,40; 0,83)p = 0,0024 |
| število bolnikov z dogodkom |
AC→D = doksorubicin in ciklofosfamid, ki jima sledi docetaksel; AC→DH = doksorubicin in ciklofosfamid, ki jima sledita docetaksel in trastuzumab; IZ = interval zaupanja
Preglednica 9: Pregled analiz učinkovitosti za preskušanje BCIRG 006; AC→D v primerjavi DCarbH
| Parameter | AC→D(n = 1073) | DCarbH(n = 1074) | Razmerje ogroženosti v primerjavi z AC→D(95-% IZ) |
| Preživetje brez bolezni: | 195 | 145 | 0,67 (0,54; 0,83)p = 0,0003 |
| število bolnikov z dogodkom | |||
| Pojav oddaljenih metastaz: | 144 | 103 | 0,65 (0,50; 0,84)p = 0,0008 |
| število bolnikov z dogodkom | |||
| Smrt (dogodek celokupnega preživetja): | 80 | 56 | 0,66 (0,47; 0,93)p = 0,0182 |
| število bolnikov z dogodkom |
AC→D = doksorubicin in ciklofosfamid, ki jima sledi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin in trastuzumab; IZ = interval zaupanja
V študiji BCIRG 006 se razmerje ogroženosti za primarni cilj, preživetje brez bolezni, izraža kot absolutna korist skupine AC→DH (zdravilo Herceptin) v smislu 3-letnega preživetja brez bolezni za 5,8 odstotne točke (86,7 % v primerjavi z 80,9 %), korist skupine DCarbH (zdravilo Herceptin) pa za 4,6 odstotne točke v primerjavi s skupino AC→D (85,5 % v primerjavi z 80,9 %).
V študiji BCIRG 006 je 213/1075 bolnikov v skupini DCarbH (TCH), 221/1074 bolnikov v skupini AC→DH (AC→TH) in 217/1073 bolnikov v skupini AC→D (AC→T) imelo stanje zmogljivosti po Karnofskem ≤ 90 (ali 80 ali 90). V preživetju brez bolezni v tej podskupini ni bilo opaziti koristi (razmerje ogroženosti = 1,16; 95-% IZ [0,73; 1,83] za DCarbH (TCH) v primerjavi z AC→D (AC→T); razmerje ogroženosti 0,97; 95-% IZ [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) v primerjavi z AC→D).
Dodatno so izvedli post-hoc eksplorativno analizo podatkov iz skupne analize kliničnih študij NSABP B-31/NCCTG N9831 in BCIRG006, ki vključujejo dogodke preživetja brez bolezni in simptomatske srčne dogodke. Analiza je povzeta v preglednici 10.
Preglednica 10. Post-hoc eksplorativna analiza podatkov iz skupne analize kliničnih študij NSABP B-31/NCCTG N9831* in BCIRG 006, ki vključujejo dogodke preživetja brez bolezni in simptomatske srčne dogodke.
| AC→PH(v primerjavi z AC→P) (NSABP B-31 inNCCTG N9831) | AC→DH(v primerjavi z AC→D) (BCIRG 006) | DCarbH(v primerjavi z AC→D) (BCIRG 006) | |
| Primarna analiza učinkovitosti Razmerje ogroženosti za preživetje brez bolezni(95-% IZ)p-vrednost | 0,48(0,39; 0,59)p < 0,0001 | 0,61(0,49; 0,77)p < 0,0001 | 0,67(0,54; 0,83)p = 0,0003 |
| Analiza dolgoročnega spremljanja učinkovitosti** Razmerje ogroženosti za preživetje brez bolezni(95-% IZ)p-vrednost | 0,61(0,54; 0,69)p < 0,0001 | 0,72(0,61; 0,85)p < 0,0001 | 0,77(0,65; 0,90)p = 0,0011 |
| Post-hoc explorativna analiza z dogodki preživetja brez bolezni in simptomatskimi srčnimi dogodkiDolgoročno spremljanje**razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,67(0,60; 0,75) | 0,77(0,66; 0,90) | 0,77(0,66; 0,90) |
A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab IZ = interval zaupanja
* V času končne analize preživetja brez bolezni. Po mediani spremljanja 1,8 leta za bolnike v skupini AC→P in 2,0 leta za bolnike v skupini AC→PH.
** Mediana dolgoročnega spremljanja v skupni analizi kliničnih študij je bila 8,3 leta (razpon: 0,1-12,1) za bolnike v skupini AC→PH in 7,9 let (razpon: 0,0-12,2) za bolnike v skupini AC→P. Mediana dolgoročnega spremljanja v študiji BCIRG 006 je bila 10,3 leta za bolnike v skupinah AC→D (razpon: 0,0-12,6) in DCarbH (razpon: 0,0-13,1) ter 10,4 leta za bolnike v skupini AC→DH (razpon: 0,0-12,7).
Zgodnji rak dojk (neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje)
Intravenska oblika
Trenutno še ni na voljo rezultatov, ki bi primerjali učinkovitost zdravila Herceptin, danega skupaj s kemoterapijo pri adjuvantnem zdravljenju, z učinkovitostjo pri neoadjuvantnem/adjuvantnem zdravljenju.
Študija MO16432 je bila multicentrično randomizirano preskušanje na področju neoadjuvantno-adjuvantnega zdravljenja, zasnovano za proučevanje klinične učinkovitosti sočasnega dajanja zdravila Herceptin in neoadjuvantne kemoterapije, ki je vsebovala antraciklin in taksan. Temu je sledilo adjuvantno dajanje zdravila Herceptin do skupno enega leta zdravljenja. V študijo so vključili bolnike z novo diagnosticiranim lokalno napredovalim rakom dojk (stadijIII) ali z zgodnjo obliko vnetnega raka dojk. Bolniki s HER2-pozitivnimi tumorji so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala neoadjuvantno kemoterapijo sočasno z neoadjuvantnim zdravilom Herceptin najprej, nato pa še adjuvantno, ali v skupino, ki je prejemala le neoadjuvantno kemoterapijo.
V preskušanju MO16432 so zdravilo Herceptin (uvajalni odmerek 8 mg/kg, sledil je vzdrževalni odmerek 6 mg/kg vsake 3 tedne) dajali sočasno z 10 cikli neoadjuvantne kemoterapije, in sicer:
-
doksorubicin 60 mg/m2 in paklitaksel 150 mg/m2, dana enkrat na tri tedne, 3 cikle; temu je sledil
-
paklitaksel 175 mg/m2, dan enkrat na tri tedne, 4 cikle;
sledili so
-
ciklofosfamid, metotreksat in 5-fluorouracil na dan 1 in 8 vsake 4 tedne, 3 cikle;
po operaciji so sledili:
-
dodatni cikli zdravila Herceptin, danega adjuvantno (do zaključitve prvega leta
zdravljenja).
Rezultati učinkovitosti študije MO16432 so povzeti v preglednici 11. Mediana spremljanja v skupini, ki je prejemala zdravilo Herceptin, je bila 3,8 leta.
Preglednica 11. Rezultati učinkovitosti preskušanja MO16432
| Parameter | Kemoterapija + zdravilo Herceptin (n = 115) | Samo kemoterapija(n = 116) | |
| Preživetje brez bolezni | Razmerje | ||
| ogroženosti | |||
| (95-% IZ) | |||
| Število bolnikov z dogodkom | 46 | 59 | 0,65 (0,44; 0,96) |
| p = 0,0275 | |||
| Skupni popolni patološki | 40 % | 20,7 % | p = 0,0014 |
| odgovor* (95-% IZ) | (31,0; 49,6) | (13,7; 29,2) | |
| Celokupno preživetje | Razmerje | ||
| ogroženosti | |||
| (95-% IZ) | |||
| Število bolnikov z dogodkom | 22 | 33 | 0,59 (0,35; 1,02) |
| p = 0,0555 |
* Definiran kot odsotnost kakršnega koli invazivnega raka v dojkah in aksilarnih bezgavkah IZ = interval zaupanja
Absolutna korist 13 odstotnih točk v prid skupini, ki je prejemala zdravilo Herceptin, je bila ocenjena
v smislu 3-letnega preživetja brez bolezni (65 % proti 52 %).
Subkutana oblika
Študijo BO22227 so zasnovali, da bi dokazali neinferiornost subkutane oblike zdravila Herceptin v primerjavi z intravensko obliko zdravila Herceptin glede na soprimarni farmakokinetični končni cilj (Ctrough trastuzumaba pred odmerkom 8. cikla) in končni cilj, povezan z učinkovitostjo (delež pCR ob definitivni operaciji). Skupno je 595 bolnikov s HER-2 pozitivnim, operabilnim ali lokalno napredovalim rakom dojke, vključno z vnetnim rakom dojk, dobilo osem ciklov intravenske oblike zdravila Herceptin ali subkutane oblike zdravila Herceptin sočasno s kemoterapijo (4 cikle docetaksela 75 mg/m2 z intravensko infuzijo, sledili so 4 cikli FEC (5-fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin
75 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2, vsi dani z intravenskim bolusom ali infuzijo), sledila je operacija in nadaljevanje zdravljenja z intravensko obliko zdravila Herceptin ali subkutano obliko zdravila Herceptin v skladu z začetno randomizacijo, zdravljenje je obsegalo 10 dodatnih ciklov in je trajalo
1 leto.
Analiza enega od primarnih končnih ciljev, pCR, definiranega kot odsotnost invazivnih neoplastičnih celic v dojkah, je pokazala 40,7-% delež (95-% interval zaupanja: 34,7; 46,9) v skupini z intravensko obliko zdravila Herceptin in 45,4-% (95-% interval zaupanja: 39,2; 51,7) v skupini, ki je prejemala subkutano obliko zdravila Herceptin; razlika 4,7 odstotne točke je bila v prid skupini s subkutano obliko zdravila Herceptin. Spodnja meja enostranskega 97,5-% intervala zaupanja za razliko v deležu pCR je bila -4,0, kar dokazuje neinferiornost subkutane oblike zdravila Herceptin za soprimarno končno točko.
Preglednica 12. Povzetek patološkega popolnega odgovora (pCR)
| Herceptin i.v. (n = 263) | Herceptin s.c. (n = 260) | |
| pCR (odsotnost invazivnih neoplastičnih celic v dojkah) | 107 (40,7 %) | 118 (45,4 %) |
| Neodzivni bolniki | 156 (59,3 %) | 142 (54,6 %) |
| točen 95-% interval zaupanja za delež pCR* | (34,7; 46,9) | (39,2; 51,7) |
| razlika v pCR (s.c. skupina minus i.v. skupina) | 4,70 | |
| spodnja meja enostranskega 97,5-% intervala zaupanja za razliko v deležu pCR** | -4,0 | |
*interval zaupanja za binomsko porazdelitev z enim vzorcem po Pearson-Clopperjevi metodi
**V računu je bil uporabljena korekcija za kontinuiteto po Andersonu in Haucku (1986)
Analize podatkov, pridobljenih v daljšem spremljanju z mediano trajanja več kot 40 mesecev, podpirajo neinferiornost učinkovitosti zdravila Herceptin v subkutani obliki v primerjavi z zdravilom Herceptin v intravenski obliki s primerljivimi rezultati za preživetje brez dogodka in celokupno preživetje (3-letno preživetje brez dogodka: 73 % v skupini, ki je prejemala intravensko obliko zdravila Herceptin in 76 % v skupini, ki je prejemala subkutano obliko zdravila Herceptin; celokupno preživetje: 90 % za zdravilo Herceptin v intravenski obliki in 92 % za zdravilo Herceptin v subkutani obliki).
Za neinferiornost farmakokinetičnega končnega cilja, Ctrough trastuzumaba v stanju dinamičnega ravnovesja ob koncu 7. cikla, glejte poglavje 5.2 Farmakokinetične lastnosti. Za primerjalni varnostni profil glejte poglavje 4.8.
Končna analiza podatkov, pridobljenih v spremljanju z mediano več kot 70 mesecev, je pokazala podobno preživetje brez dogodka in celokupno preživetje pri bolnikih, ki so prejemali intravensko obliko zdravila Herceptin, in tistimi, ki so prejemali subkutano obliko zdravila Herceptin. Delež
6-letnega preživetja brez dogodka je bil v obeh skupinah 65 % (populacija z namenom zdravljenja: razmerje ogroženosti = 0,98 [95-% IZ: 0,74; 1,29]) in delež celokupnega preživetja v obeh skupinah 84 % (populacija z namenom zdravljenja: razmerje ogroženosti = 0,94 [95-%: 0,61; 1,45]).
V študiji MO28048, v kateri so ocenjevali varnost in prenosljivost subkutane oblike zdravila Herceptin pri adjuvantnem zdravljenju bolnikov s HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk, ki so bili vključeni v skupino, ki je prejemala subkutano obliko zdravila Herceptin v viali (n = 1868 bolnikov, vključno z 20, ki so prejemali neoadjuvantno zdravljenje), ali v skupino, ki je prejemala subkutano obliko zdravila Herceptin v aplikacijskem sistemu (n = 710 bolnikov, vključno z 21, ki so prejemali neoadjuvantno zdravljenje), niso odkrili novih varnostnih signalov. Rezultati so bili skladni z znanim varnostnim profilom zdravila Herceptin v intravenski in subkutani obliki. Poleg tega adjuvantno zdravljenje bolnikov z zgodnjim rakom dojk s fiksnim odmerkom subkutane oblike zdravila Herceptin in manjšo telesno maso ni bilo povezano z večjim tveganjem za varnost, večjim številom neželenih učinkov in resnih neželenih učinkov v primerjavi z bolniki z večjo telesno maso. Končni rezultati študije BO22227 pri mediani spremljanja, ki je presegla 70 mesecev, so bili v skladu z znanima varnostnima profiloma za intravensko in subkutano obliko zdravila Herceptin; novih varnostnih signalov niso opazili.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Herceptin za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojk (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko trastuzumaba v fiksnem odmerku 600 mg, dajano trikrat na teden subkutano, so primerjali z intravenskim dajanjem (uvajalni odmerek 8 mg/kg, vzdrževalni odmerek 6 mg/kg vsake 3 tedne) v fazi III študije BO22227. Farmakokinetični rezultati za eno od primarnih končnih ciljev, najnižjo koncentracijo pred 8. ciklom, so pokazali neinferiornost subkutane oblike zdravila Herceptin v primerjavi z intravensko obliko zdravila Herceptin, prilagojeno glede na telesno maso.
Povprečna najnižja koncentracija pri neoadjuvantnem zdravljenju pred 8. ciklom je bila višja v skupini s subkutano obliko zdravila Herceptin (78,7 µg/ml) kot v skupini z intravensko obliko zdravila Herceptin (57,8 µg/ml). Med adjuvantno fazo zdravljenja pred 13. ciklom je bila v skupini s subkutano obliko zdravila Herceptin povprečna najnižja koncentracija 90,4 µg/ml, v skupini z intravensko obliko zdravila Herceptin pa 62,1 µg/ml. Glede na opažene podatke v študiji BO22227 je bilo stanje dinamičnega ravnovesja pri intravenski obliki doseženo v 8. ciklu. Pri aplikaciji subkutane oblike pa so bile koncentracije približno v stanju dinamičnega ravnovesja po odmerku 7. cikla (pred odmerkom 8. cikla) z majhnim zvišanjem koncentracije (< 15 %) do 13. cikla. Povprečna najnižja koncentracija pri subkutanem dajanju pred 18. ciklom je bila 90,7 µg/ml in je bila podobna tisti pred 13. ciklom, kar nakazuje, da po 13. ciklu ni nadaljnjega zvišanja.
Mediani tmax je bil po subkutanem dajanju približno 3 dni, variabilnost med posamezniki je bila velika (razpon med 1 do 14 dni). Povprečna cmax je bila pričakovano nižja pri subkutani obliki zdravila Herceptin (149 µg/ml) kot pri intravenski obliki (vrednost ob koncu infundiranja 221 µg/ml).
Povprečna AUC0-21 dan po 7. ciklu je bila približno 10 % večja pri subkutani obliki zdravila Herceptin v primerjavi z intravensko obliko zdravila Herceptin, s povprečnimi vrednostmi AUC 2268 µg/ml•dan za subkutano obliko in 2056 µg/ml•dan za intravensko obliko. Povprečna AUC0-21 dan po prejemu
12. cikla je bila približno 20 % večja pri subkutani obliki zdravila Herceptin v primerjavi z intravensko obliko zdravila Herceptin s povprečnimi vrednostmi AUC 2610 µg/ml•dan za subkutano obliko in 2179 µg/ml•dan za intravensko obliko. Zaradi signifikantnega vpliva telesne mase na očistek trastuzumaba in uporabo fiksnega odmerka za subkutano aplikacijo je bila razlika v izpostavljenosti med subkutano in intravensko aplikacijo odvisna od telesne mase. Pri bolnikih s telesno maso < 51 kg je bila povprečna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja približno 80 % večja po subkutanem kot po intravenskem zdravljenju, medtem ko je bila v skupini z največjo telesno maso (> 90 kg) AUC 20 % manjša po subkutanem kot intravenskem zdravljenju.
Populacijski farmakokinetični model z vzporednim linearnim in nelinearnim izločanjem iz centralnega prostora je bil oblikovan s pomočjo združenih farmakokinetičnih podatkov za zdravilo Herceptin v subkutani in intravenski obliki iz študije faze III, BO22227, da bi opisali farmakokinetične koncentracije, ugotovljene po aplikaciji zdravila Herceptin v intravenski in subkutani obliki pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk. Biološka uporabnost trastuzumaba, danega v subkutani obliki, je bila ocenjena na 77,1 %, konstanta hitrosti absorpcije prvega reda pa na 0,4 dni-1. Linearni očistek je bil 0,111 l/dan, volumen centralnega prostora (Vc) pa 2,9 l. Vrednosti Michaelis-Mentenovih parametrov sta bili 11,9 mg/dan za Vmax in 33,9 µg/ml za Km. Telesna masa in serumska alanin-aminotransferaza (SGPT/ALT) sta imeli statistično pomemben vpliv na farmakokinetiko, vendar so simulacije pokazale, da prilagajanje odmerkov pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk ni potrebno. Vrednosti farmakokinetičnih parametrov izpostavljenosti, predvidenih za populacijo (mediana s 5.–95. percentilom), za režim odmerjanja zdravila Herceptin v subkutani obliki pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk so prikazani v spodnji preglednici 13.
Preglednica 13. Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo (mediana s 5.–95. percentilom), za režim odmerjanja zdravila Herceptin 600 mg v subkutani obliki enkrat na tri tedne pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk
| Vrsta primarnega tumorja in režim | Cikel | n | Cmin (µg/ml) | Cmax (µg/ml) | AUC0-21. dan(µg.day/mL) |
| Zgodnji rak dojk, Herceptin 600 mg v subkutani obliki enkrat na 3 tedne | Cikel 1 | 297 | 28,2(14,8–40,9) | 79,3(56,1–109) | 1065(718–1504) |
| Cikel 7 (stanje dinamičnega ravnovesja) | 297 | 75.0(35,1–123) | 149(86,1–214) | 2337(1258–3478) |
Izpiranje trastuzumaba
Obdobje izpiranja trastuzumaba je bilo ocenjeno po subkutani aplikaciji zdravila s pomočjo populacijskega farmakokinetičnega modela. Rezultati teh simulacij kažejo, da bo najmanj 95 % bolnikov do 7. meseca doseglo koncentracije < 1 μg/ml (približno 3 % Cmin, ss predvidene za populacijo ali približno 97-% izpiranje).
Farmacevtski podatki - Herceptin 600 mg
rekombinantna humana hialuronidaza (rHuPH20) histidinijev klorid monohidrat
histidin
α,α-trehaloza dihidrat metionin
polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
Zdravilo Herceptin v subkutani obliki je raztopina, ki je pripravljena za uporabo in se je ne sme mešati ali raztapljati z drugimi zdravili.
Med podkožno obliko zdravila Herceptin in polipropilenskim ali polikarbonatnim materialom brizg niso ugotovili inkompatibilnosti; prav tako jih niso ugotovili z iglami iz nerjavečega jekla za prenos in injiciranje ali polietilenskimi koničnimi zamaški luer.
21 mesecev
Potem ko zdravilo preide iz viale v injekcijsko brizgo, je fizikalno in kemično stabilno 28 dni pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in 6 ur (skupni čas v viali in injekcijski brizgi) pri sobni temperaturi (največ 30 °C) v razpršeni dnevni svetlobi.
Z mikrobiološkega stališča je zdravilo Herceptin treba uporabiti takoj, saj ne vsebuje konzervansov.
Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Potem ko subkutano obliko zdravila Herceptin vzamemo iz hladilnika, jo moramo aplicirati v 6 urah. Ne smemo je hraniti nad 30 °C.
Za pogoje shranjevanja odprtega zdravila glejte poglavji 6.3 in 6.6.
Ena 6-ml viala iz prozornega stekla tipa I z butilnim gumijastim zamaškom, laminiranim s fluorirano smolo, ki vsebuje 5 ml raztopine (600 mg trastuzumaba).
Vsaka škatla vsebuje eno vialo.
Zdravilo Herceptin je treba pred uporabo vizualno pregledati, saj ne sme vsebovati delcev ali biti obarvano.
Zdravilo Herceptin je le za enkratno uporabo.
Z mikrobiološkega stališča je zdravilo Herceptin treba uporabiti takoj, saj ne vsebuje konzervansov. Če ni uporabljeno takoj, mora priprava potekati v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih. Po prehodu raztopine v injekcijsko brizgo je priporočljivo na iglo za prenos namestiti zaporko, da bi
preprečili izsušitev raztopine in da ne bi ogrozili kakovosti zdravila. Hipodermična injekcijska igla se
mora pritrditi na injekcijsko brizgo tik pred aplikacijo, potem pa je treba prilagoditi volumen na 5 ml. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.