Tavneos 10 mg trde kapsule

Avakopan
2

Zaviralci komplementa Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Ostale informacije

Registrirano ime

Tavneos 10 mg trde kapsule

Sestava

avakopan 10 mg / 1 kapsula

Farmacevtska oblika

kapsula, trda

Imetnik dovoljenja

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France

Datum veljavnosti

do preklica

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Tavneos 10 mg

Indikacije

Zdravilo Tavneos v kombinaciji z rituksimabom ali ciklofosfamidom je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s hudo, aktivno granulomatozo s poliangiitisom (GPA) ali mikroskopskim poliangiitisom (MPA) (glejte poglavje 4.2).

Odmerjanje

Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem

GPA ali MPA (glejte poglavje 4.4). Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 30 mg zdravila Tavneos (3 trde kapsule po 10 mg) peroralno dvakrat na dan,

zjutraj in zvečer, skupaj s hrano.

Zdravilo Tavneos je treba uporabljati v kombinaciji z rituksimabom ali ciklofosfamidom po sledečem režimu zdravljenja:

rituksimab v obliki intravenskih odmerkov, danih enkrat tedensko 4 tedne, ali
intravenski ali peroralni ciklofosfamid 13 ali 14 tednov, nato peroralni azatioprin ali mofetilmikofenolat in
glukokortikoidi, kot je klinično indicirano.

Za podrobnosti o odmerkih, sočasnih glukokortikoidih ter podatkih o učinkovitosti in varnosti

kombinacij glejte poglavji 4.8 in 5.1.

Podatki kliničnih študij so omejeni na 52 tednov izpostavitve, ki jim je sledilo 8 tednov opazovanja.

Izpuščeni odmerki

Če bolnik izpusti odmerek, ga mora vzeti čim prej, razen v primeru, ko ima do naslednjega odmerka še manj kot tri ure časa. Če ima bolnik do naslednjega odmerka še manj kot tri ure časa, izpuščenega odmerka ne sme vzeti.

Prilagajanje odmerka

Zdravljenje mora biti ponovno klinično ocenjeno in začasno prekinjeno, če:
- je alanin aminotransferaza (ALT) ali aspartat aminotransferaza (AST) višja od 3-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN).
  
  Zdravljenje mora biti začasno prekinjeno, če:
- je ALT ali AST > 5 × ZMN,
- bolnik razvije levkopenijo (število levkocitov < 2 × 10⁹/l), nevtropenijo (nevtrofilci < 1 × 10⁹/l) ali limfopenijo (limfociti < 0,2 × 10⁹/l),
- ima bolnik hudo aktivno okužbo (tj. potrebuje hospitalizacijo ali podaljšano hospitalizacijo).
  
  Zdravljenje se lahko nadaljuje:
- po normalizaciji vrednosti in na podlagi individualne ocene razmerja med koristmi in tveganji. Če se zdravljenje nadaljuje, je treba skrbno spremljati jetrne transaminaze in skupni bilirubin.
  
  O trajni prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti v naslednjih primerih:
- ALT ali AST > 8 × ZMN,
- ALT ali AST > 5 × ZMN več kot 2 tedna,
- ALT ali AST > 3 × ZMN in skupni bilirubin > 2 × ZMN ali internacionalno normalizirano razmerje (INR) > 1,5,
- ALT ali AST > 3 × ZMN skupaj s pojavom utrujenosti, navzee, bruhanja, bolečine ali občutljivosti v zgornjem desnem kvadrantu, vročine, izpuščaja in/ali eozinofilije (> 5 %),
- če je bila ugotovljena povezava med avakopanom in jetrno disfunkcijo.
Posebne skupine bolnikov

Starejši

Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati odmerka (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).

Avakopan ni bil raziskovan pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughu), zato njegova uporaba v teh skupinah bolnikov ni priporočljiva.

Okvara ledvic

Odmerka ni treba prilagajati na podlagi ledvične funkcije (glejte poglavje 5.2).

Avakopan ni bil raziskovan pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z antinevtrofilnimi citoplazemskimi protitelesi (ANCA, anti-neutrophil cytoplasmic antibody), z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR) pod 15 ml/min/1,73 m², ki so na dializi oziroma potrebujejo dializo ali izmenjavo plazme.

Huda bolezen, ki se kaže kot alveolarna krvavitev

Avakopana niso raziskovali pri bolnikih s hudo boleznijo, ki se kaže kot alveolarna krvavitev.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost avakopana pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let) še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati. Varnost in učinkovitost avakopana pri otrocih, mlajših od 12 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Zdravilo je namenjeno za peroralno uporabo.

Trde kapsule je treba vzeti skupaj s hrano in jih pogoltniti cele z vodo, ne sme se jih drobiti, žvečiti ali

odpirati.

Bolniki, ki jemljejo avakopan, se morajo izogibati uživanju grenivke in pitju grenivkinega soka (glejte

poglavje 4.5).

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Posebna opozorila

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, ki so prejemali avakopan v kombinaciji s ciklofosfamidom (ki mu je sledil azatioprin ali mikofenolat) ali rituksimabom, ter trimetoprimom in sulfametoksazolom, so opazili resne neželene reakcije povišanih jetrnih transaminaz s povišano ravnjo skupnega bilirubina. V obdobju trženja so poročali o poškodbah jeter zaradi zdravila in o sindromu izginjanja žolčevodov (VBDS-vanishing bile duct syndrome), vključno s primeri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Vrednosti jetrnih transaminaz in skupnega bilirubina je treba pridobiti pred začetkom zdravljenja.

Avakopanu se je treba izogniti pri bolnikih z znaki bolezni jeter, kot so povišane vrednosti AST, ALT, alkalne fosfataze (ALP) ali skupnega bilirubina > 3-kratne ZMN.

Bolnike je treba spremljati glede jetrnih transaminaz in skupnega bilirubina vsaj vsake 4 tedne po začetku zdravljenja prvih 6 mesecev zdravljenja, nato pa kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.2).

Kri in imunski sistem

Pred začetkom zdravljenja je treba določiti število levkocitov ter bolnike spremljati, kot je klinično

indicirano in kot del rutinskega spremljanja osnovnega stanja bolnika (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenja z avakopanom se ne sme začeti, če je število levkocitov< 3,5 × 10⁹/l , število nevtrofilcev

< 1,5 × 10⁹/l ali število limfocitov < 0,5 × 10⁹/l.

Bolnikom, ki prejemajo avakopan, je treba naročiti, naj takoj poročajo o kakršnih koli znakih okužbe, nepričakovanih podplutbah, krvavitvah ali drugih znakih odpovedi kostnega mozga.

Resne okužbe

O resnih okužbah so poročali pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo učinkovin za zdravljenje GPA

ali MPA, vključno z avakopanom v kombinaciji z rituksimabom ali ciklofosfamidom (glejte

poglavje 4.8).

Bolnike se mora oceniti glede kakršnih koli resnih okužb.

Avakopan ni bil raziskan pri bolnikih, okuženih s hepatitisom B, hepatitisom C ali virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Bolniki morajo pred zdravljenjem in med njim obvestiti zdravnika, če jim je bila diagnosticirana tuberkuloza, hepatitis B, hepatitis C ali okužba s HIV.

Bodite previdni pri bolnikih, ki imajo v anamnezi tuberkulozo, hepatitis B, hepatitis C ali okužbo

s HIV.

Avakopan ne zmanjša tvorbe membranskega napadalnega kompleksa (C5b-9) ali terminalnega litičnega kompleksa (TCC). V kliničnem programu, ki je vključeval avakopan, niso ugotovili primera okužbe z bakterijo Neisseria meningitidis. Bolnike, ki se zdravijo zaradi vaskulitisa, povezanega

s protitelesi proti citoplazmi nevtrofilcev (ANCA), spremljajte skladno s standardno prakso glede

kliničnih znakov in simptomov okužb z bakterijo Neisseria.

Profilaksa za pljučnico, ki jo povzroča gliva Pneumocystis jirovecii

Glede na lokalne smernice klinične prakse se pri odraslih bolnikih z GPA ali MPA med zdravljenjem

z avakopanom priporoča profilaksa za pljučnico, ki jo povzroča gliva Pneumocystis jirovecii. Cepljenje

Cepljenje z živimi cepivi po zdravljenju z avakopanom ni bilo raziskovano.

Cepljenje raje opravite pred začetkom zdravljenja z avakopanom ali v fazi mirovanja bolezni.

Angioedem

Pri bolnikih, ki so jemali avakopan, so poročali o angioedemu (glejte poglavje 4.8).

Če se bolnikom pojavijo simptomi, kot so otekanje obraza, ustnic ali jezika, stiskanje grla ali težave

z dihanjem, morajo bolniki obvestiti zdravnika.

Zdravljenje z avakopanom je treba prekiniti v primerih angioedema. Medsebojno delovanje z močnimi induktorji CYP3A4

Uporabi močnih induktorjev encima CYP3A4 (npr. karbamazepina, enzalutamida, mitotana, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina in šentjanževke) v kombinaciji z avakopanom se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

Bolnikov, pri katerih se pričakuje dolgotrajna uporaba teh zdravil, ni primerno zdraviti z avakopanom. Če se pri bolniku, ki že jemlje avakopan, kratkotrajni sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba bolnika skrbno spremljati za primer ponovitve aktivne bolezni.

Srčne bolezni

Pri bolnikih z GPA ali MPA obstaja tveganje za srčne bolezni, kot so miokardni infarkt, srčno popuščanje in srčni vaskulitis.

Pri bolnikih, zdravljenih z avakopanom, so poročali o resnih neželenih učinkih srčnih bolezni. Režim zdravljenja, ki temelji na kombinaciji s ciklofosfamidom, ki mu sledi azatioprin, lahko predstavlja povečano tveganje za srčne bolezni v primerjavi z režimom, ki temelji na kombinaciji z rituksimabom.

Malignost

Imunomodulacijska zdravila lahko povečajo tveganje za nastanek malignih obolenj. Klinični podatki so trenutno omejeni (glejte poglavje 5.1).

Vsebnost makrogolglicerol hidroksistearata

Zdravilo vsebuje makrogolglicerol hidroksistearat, ki lahko povzroči želodčne motnje in drisko.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Avakopan je substrat za encim CYP3A4. Sočasna uporaba z induktorji ali inhibitorji tega encima

lahko vpliva na farmakokinetiko avakopana.

Učinek močnih induktorjev encima CYP3A4 na avakopan

Sočasna uporaba avakopana z rifampicinom, močnim induktorjem encima CYP3A4, je povzročila zmanjšanje površine pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) za 93 % ter zmanjšanje največje plazemske koncentracije (C^max) avakopana za 79 %. Ker bi lahko tovrstno medsebojno delovanje zmanjšalo učinkovitost avakopana, se je treba izogibati uporabi močnih induktorjev encima CYP3A4 (npr. karbamazepina, enzalutamida, mitotana, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina in šentjanževke) v kombinaciji z avakopanom (glejte poglavje 4.4). Bolnikov, pri katerih se pričakuje dolgotrajna uporaba teh zdravil, ni primerno zdraviti z avakopanom. Če se pri bolniku, ki že jemlje avakopan, ne gre izogniti kratkotrajni sočasni uporabi, je treba bolnika skrbno spremljati za kakršno koli ponovitev aktivne bolezni.

Učinek zmernih induktorjev encima CYP3A4 na avakopan

Če je sočasno z avakopanom predpisana uporaba zmernih induktorjev encima CYP3A4 (npr. bosentana, efavirenza, etravirina in modafinila), je potrebna previdnost in skrbna ocena koristi in tveganj uporabe avakopana.

Učinek močnih inhibitorjev encima CYP3A4 na avakopan

Sočasna uporaba avakopana z itrakonazolom, močnim inhibitorjem encima CYP3A4, je povzročila povečanje AUC za 2,2-krat ter povečanje C^max avakopana za 1,9-krat. Zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z avakopanom, močne inhibitorje encima CYP3A4 (npr. boceprevir, klaritromicin, konivaptan, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromicin in vorikonazol) uporabljati previdno.

Bolnike je treba spremljati za potencialno povečanje neželenih učinkov zaradi povečane izpostavljenosti avakopanu.

Grenivka in grenivkin sok lahko povišata koncentracijo avakopana, zato se morajo bolniki, ki se

zdravijo z avakopanom, izogibati uživanju grenivke in pitju grenivkinega soka. Učinek avakopana na druga zdravila

Avakopan je in vivo zmeren inhibitor encima CYP3A4 in lahko poveča plazemsko izpostavljenost sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati za encim CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus in takrolimus). Bolnike je treba obravnavati skladno s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za sočasno uporabljena zdravila. Morda bo treba zmanjšati odmerek ali spremljati neželene učinke.

V klinični študiji je sočasno jemanje avakopana s simvastatinom, občutljivim substratom za encim CYP3A4, povečalo skupno sistemsko izpostavljenost (AUC) simvastatinu za 3,5-krat, C^max pa za 3,2- krat. Za ustrezne prilagoditve odmerka glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za simvastatin.

Učinek makrogolglicerol hidroksistearata na občutljive substrate P-glikoproteina (P-gp)

Klinično pomembnega učinka pomožne snovi makrogolglicerol hidroksistearata na občutljive substrate P-gp z relativno nizko biološko uporabnostjo (npr. dabigatran eteksilat) ni mogoče izključiti. Bodite previdni pri uporabi substratov P-gp z nizko biološko uporabnostjo pri bolnikih, ki se zdravijo z avakopanom.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi/Nosečnost

Podatki o uporabi avakopana pri nosečnicah niso na voljo.

Študije na živalih so pokazale reprodukcijsko toksičnost (glejte poglavje 5.3).

Uporaba avakopana ni priporočljiva med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo

kontracepcije.

Dojenje

V mleku živali v laktaciji avakopan ni bil izmerjen, a so ga zaznali v plazmi sesnih mladičev brez opaznih učinkov na mladiče (glejte poglavje 5.3).

Tveganja za novorojenčka/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z avakopanom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu avakopana na plodnost pri ljudeh. Študije na živalih niso pokazale nobenega vpliva na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Zdravilo Tavneos nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so siljenje na bruhanje (23,5 %), glavobol (20,5 %), zmanjšano število levkocitov (18,7 %), okužba zgornjih dihal (14,5 %), driska (15,1 %), bruhanje (15,1 %) in nazofaringitis (15,1 %).

Najpogostejša resna neželena učinka sta nenormalno delovanje jeter (5,4 %) in pljučnica (4,8 %). Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, opaženi v osrednji študiji 3. faze vaskulitisa, povezanega z ANCA, in v obdobju trženja pri bolnikih, ki so jih zdravili z avakopanom, so po organskih sistemih in pogostnosti navedeni v preglednici 1.

Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) in neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki razvrstitvi pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki

Organski sistem	Zelo pogosti(≥ 1/10)	Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10)	Občasni(≥ 1/1000 do< 1/100)	Neznana
Infekcijske in parazitske bolezni	okužba zgornjih dihal, nazofaringitis	pljučnica, rinitis, okužba sečil, sinusitis, bronhitis,gastroenteritis, okužba spodnjih dihal,celulitis, herpes zoster, gripa,oralna kandidiaza, oralni herpes, otitis media
Bolezni krvi in limfatičnega sistema		nevtropenija¹
Bolezni živčevja	glavobol
Bolezni prebavil¹	siljenje nabruhanje,	bolečinev zgornjem delu trebuha
	driska,
	bruhanje
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	povišani rezultati testov delovanja jeter^*1,2			poškodbe jeter zaradi zdravila¹, sindrom izginjanja žolčevodov¹
Bolezni kože in podkožja			angioedem¹
Preiskave	zmanjšano število levkocitov³	povišana raven kreatin fosfokinazev krvi¹

Glejte poglavje »Opis izbranih neželenih učinkov«.
* Povišana vrednost alanin-aminotransferaze, povišanje skupnega bilirubina v krvi, nenormalni izvidi jetrnih testov, povišana aktivnost gama-glutamiltransferaze, povišana raven jetrnih encimov, povišanje transaminaz.

**3 Vključuje levkopenijo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hepatotoksičnost

V osrednji študiji 3. faze, v kateri so zdravilo odmerjali 330 bolnikom, so pri 13,3 % bolnikov v skupini z avakopanom ter 11,6 % bolnikov v skupini s prednizonom opazili neželeni učinek povišanih rezultatov testov delovanja jeter (LFT, liver function test).

V skupini z avakopanom so poročali o povišanih LFT v študiji 3. faze in so vključevali hepatitis (1,2 %), holestatski hepatitis (0,6 %), pri čemer so pri enem bolniku poročali tako o hepatitisu kot o holestatskem hepatitisu, hepatocelularne poškodbe (0,6 %) pri enem bolniku z diagnozo asimptomatskega hepatitisa, citolizo in anikterično holestazo brez hepatocelularne insuficience.

V osrednji študiji 3. faze so bili neželeni učinki bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z režimom, ki temelji na kombinaciji s ciklofosfamidom, čemur je sledil

azatioprin (10,2 %), v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili z režimom, ki temelji na kombinaciji z

rituksimabom (3,7 %).

Zaradi povišanih LFT pri 5,4 % bolnikov v skupini z avakopanom in pri 3,0 % bolnikov v skupini s prednizonom so študijo preučevanega zdravila prekinili ali trajno ustavili. Resni neželeni učinki povišanih LFT so bili zabeleženi pri 5,4 % bolnikov v skupini z avakopanom in pri 3,7 % bolnikov v skupini s prednizonom. Vsi resni dogodki povezani z boleznimi jeter, žolčnika in žolčevodov so izzveneli z umikom avakopana in/ali drugih potencialno hepatotoksičnih zdravil, vključno s trimetoprimom in sulfametoksazolom.

V obdobju trženja so poročali o poškodbah jeter zaradi zdravila in o sindromu izginjanja žolčevodov (VBDS-vanishing bile duct syndrome) (glejte poglavje 4.4).

Nevtropenija

V osrednji študiji 3. faze se je nevtropenija pojavila pri 4 bolnikih (2,4 %) v vsaki skupini zdravljenja. Tako v skupini s prednizonom kot v skupini z avakopanom so poročali o enem samem primeru agranulocitoze.

Pri biopsiji kostnega mozga so opazili, da je imel bolnik v skupini z avakopanom centralno nevtropenijo, ki je spontano izzvenela brez dodatnega zdravljenja.

Povišana raven kreatin fosfokinaze

V osrednji študiji 3. faze so pri 6 bolnikih (3,6 %) v skupini z avakopanom in 1 bolniku (0,6 %) v skupini s prednizonom opazili neželeni učinek povišane ravni kreatin fosfokinaze.

Preobčutljivost, vključno z angioedemom

V osrednji študiji 3. faze sta 2 bolnika (1,2 %) v skupini z avakopanom doživela neželeni učinek v obliki angioedema. En bolnik je bil zaradi dogodka hospitaliziran. Odmerjanje avakopana so prekinili, oba dogodka pa sta izzvenela brez posledic. Pri enem bolniku so ponovno začeli

z odmerjanjem avakopana in se angioedem ni ponovil.

Bolezni prebavil

V osrednji študiji 3. faze so neželene reakcije, povezane z boleznimi prebavil, opazili pri 74,6 % bolnikov, zdravljenih z avakopanom, in režimu zdravljenja, ki temelji na kombinaciji s ciklofosfamidom, ki mu je sledil azatioprin, v primerjavi s tistimi, ki so se zdravili z režimom, ki temelji na kombinaciji z rituksimabom (53,3 %).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Skupno trije mladostniki so bili preučevani v študiji 3. faze, eden v skupini s prednizonom in dva v

skupini z avakopanom. Podatkov za otroke do 12. leta starosti ni (glejte poglavje 5.1).

Starejši bolniki

V kliničnih študijah sta bila varnostna profila za bolnike do vključno 65 let ter bolnike nad 65 let podobna.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni

center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Avakopan so preučevali pri zdravih preiskovancih v največjem skupnem dnevnem odmerku 200 mg (100 mg dvakrat na dan) 7 dni brez znakov toksičnosti, ki bi omejevala odmerjanje. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo bolnika spremljati glede kakršnih koli znakov ali simptomov neželenih učinkov ter zagotoviti ustrezno simptomatsko zdravljenje in podporno oskrbo.

Farmakološke lastnosti - Tavneos 10 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: inhibitorji komplementa, oznaka ATC: L04AJ05

Mehanizem delovanja

Avakopan je selektivni antagonist receptorja za humani komplement 5a (C5aR1 ali CD88) in kompetitivno inhibira interakcijo med C5aR1 in anafilatoksinom C5a.

Specifična in selektivna blokada C5aR1 z avakopanom zmanjša proinflamatorne učinke C5a, ki vključujejo aktivacijo, migracijo in oprijem nevtrofilcev na mestih vnetja malih krvnih žil, umik vaskularnih endotelijskih celic in prepustnost.

Farmakodinamični učinki

Avakopan blokira povišanje koncentracije CD11b (integrina alfa M), ki jo povzroča C5a, na nevtrofilcih oseb, ki jemljejo avakopan. CD11b olajša oprijem nevtrofilcev na vaskularnih endotelijskih površinah, kar je eden od korakov v bolezenskem procesu vaskulitisa.

Klinična učinkovitost in varnost

V randomizirani, dvojno slepi, dvojno zakriti, multicentrični osrednji študiji 3. faze z aktivno

primerjavo ADVOCATE so 52 tednov zdravili skupaj 330 bolnikov, starih 13 let ali več,

z granulomatozo s poliangiitisom (GPA) (54,8 %) ali mikroskopskim poliangiitisom (MPA) (45,2 %).

Zasnova študije ADVOCATE je prikazana na Sliki 1.

Slika 1 Zasnova študije ADVOCATE

AZA = azatioprin; CYC = ciklofosfamid; IV = intravensko; MMF = mofetilmikofenolat; RTX = rituksimab

Bolniki so bili v razmerju 1 proti 1 randomizirani v eno od dveh skupin:

skupina z avakopanom (N = 166): bolniki so 52 tednov prejemali 30 mg avakopana dvakrat na dan v kombinaciji s postopnim zmanjševanjem odmerka placeba, ki ustreza prednizonu,

v trajanju nad 20 tednov,
skupina s primerjalnim zdravilom (N = 164): bolniki so 52 tednov dvakrat na dan prejemali placebo, ki ustreza avakopanu, v kombinaciji s prednizonom (zmanjševanje odmerka

s 60 mg/dan na 0 v 20 tednih).

Vsi bolniki iz obeh skupin so prejemali standardno zdravljenje z enim izmed imunosupresivov:
rituksimab v odmerku 375 mg/m² v obliki intravenskih odmerkov, danih enkrat tedensko 4 tedne, ali
ciklofosfamid intravensko 13 tednov (15 mg/kg do največ 1,2 g vsaka 2 do 3 tedne), nato z začetkom v 15. tednu peroralni azatioprin 1 mg/kg dnevno s postopnim povečevanjem

odmerka na do 2 mg/kg dnevno (namesto azatioprina je bil dovoljen mofetilmikofenolat 2 g dnevno. Če mofetilmikofenolata bolnik ne prenaša ali ni na voljo, lahko prejme gastrorezistenten natrijev mikofenolat v ciljnem odmerku 1440 mg/dan) ali

ciklofosfamid peroralno 14 tednov (2 mg/kg dnevno), čemur je sledil azatioprin ali mofetilmikofenolat/natrijev mikofenolat peroralno z začetkom v 15. tednu (enaka shema odmerjanja kot pri ciklofosfamidu intravensko).

Pri prvi infuziji rituksimaba je bilo odmerjeno 100 mg mofetilmikofenolata ali enakovredne učinkovine pred začetkom infuzije z rituksimabom. Pri drugi, tretji in četrti infuziji rituksimaba je bila dovoljena premedikacija z glukokortikoidom.

Zmanjšanje ali prilagoditev odmerka ciklofosfamida, azatioprina in mikofenolata je bilo dovoljeno

v skladu s standardnimi pristopi za zagotovitev največje varnosti teh zdravil.

Uporabljen je bil naslednji študijsko predložen razpored zmanjševanja odmerka glukokortikoida

(preglednica 2).

Preglednica 2: Razpored zmanjševanja odmerka glukokortikoida – odmerka prednizona (mg

na dan)

Dan študije	Avakopan	Primerjalno zdravilo
	vsi	≥ 55 kg	< 55 kg
1 do 7	0	60	45
8 do 14	0	45	45
15 do 21	0	30	30
22 do 42	0	25	25
43 do 56	0	20	20
57 do 70	0	15	15
71 do 98	0	10	10
99 do 140	0	5	5
≥ 141	0	0	0

Med študijo se je bilo treba izogibati glukokortikoidom, ki niso bili predvideni v okviru študije, razen če so bili nujno potrebni zaradi stanja, ki zahteva uporabo glukokortikoidov (kot je insuficienca nadledvične žleze). Bolnike, pri katerih je med študijo prišlo do poslabšanja ali ponovitve vaskulitisa, povezanega z ANCA, je bilo mogoče zdraviti z omejenim odmerjanjem glukokortikoidov.

Bolniki so bili v času randomizacije stratificirani, da bi dosegli ravnovesje med skupinami zdravljenja na podlagi 3 dejavnikov:

na novo diagnosticiran ali ponovljeni vaskulitis, povezan z ANCA,
vaskulitis, povezan z ANCA, pozitiven za proteinazo 3 (PR3) ali mieloperoksidazo (MPO),

prejemanje rituksimaba intravensko, ciklofosfamida intravensko ali ciklofosfamida peroralno.

Obe skupini zdravljenja sta bili dobro uravnoteženi glede izhodiščnih demografskih podatkov in značilnosti bolezni pri bolnikih (preglednica 3).

Preglednica 3: Izbrane izhodiščne značilnosti v osrednji študiji 3. faze ADVOCATE (populacija z namenom zdravljenja)

Demografske značilnosti	Avakopan(N = 166)	Primerjalno zdravilo(N = 164)
Starost ob presejanju
povprečje (SD), leta	61 (14,6)	61 (14,5)
razpon, leta	13–83	15–88
Status vaskulitisa, povezanega z ANCA, n (%)
na novo diagnosticirano	115 (69,3)	114 (69,5)
ponovitev	51 (30,7)	50 (30,5)
Pozitivnost za ANCA, n (%)
PR3	72 (43,4)	70 (42,7)
MPO	94 (56,6)	94 (57,3)
Vrsta vaskulitisa, povezanega z ANCA, n (%)
granulomatoza s poliangiitisom (GPA)	91 (54,8)	90 (54,9)
mikroskopski poliangiitis (MPA)	75 (45,2)	74 (45,1)
Ocena BVAS
povprečje (SD)	16,3 (5,87)	16,2 (5,69)
eGFR
povprečje (SD), ml/min/1,73 m²	50,7 (30,96)	52,9 (32,67)
Predhodna uporaba glukokortikoidov (med presejanjem)
n (%)	125 (75,3)	135 (82,3)
povprečje (SD), ekvivalentni odmerek prednizona(mg)	907 (1145,9)	978 (1157,5)

ANCA = antinevtrofilna citoplazemska avtoprotitelesa; BVAS = Birminghamska ocena aktivnosti vaskulitisa;

MPO = mieloperoksidaza; PR3 = proteinaza 3, SD = standardni odklon

Študija je želela ugotoviti, ali lahko avakopan zagotovi učinkovito zdravljenje bolnikov

z vaskulitisom, povezanim z ANCA, ob hkratni možnosti zmanjšanja uporabe glukokortikoidov brez ogrožanja varnosti ali učinkovitosti.

Primarni cilj je bila ocena učinkovitosti zgoraj opisanih režimov zdravljenja za induciranje in vzdrževanje remisije pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z ANCA, na podlagi naslednjih dveh primarnih opazovanih dogodkov:

delež bolnikov z remisijo bolezni, ugotovljen na podlagi dosežene Birminghamske ocene aktivnosti vaskulitisa (BVAS) 0 ter neuporabe glukokortikoidov za zdravljenje vaskulitisa, povezanega z ANCA, v 4 tednih pred 26. tednom,
delež bolnikov s trajno remisijo, definirano kot remisija v 26. tednu brez ponovitve do 52. tedna

in ocena BVAS 0 ter neuporaba glukokortikoidov za zdravljenje vaskulitisa, povezanega

z ANCA, v 4 tednih pred 52. tednom.

Oba primarna opazovana dogodka sta bila z uporabo postopka nadzora dostopa (en. gatekeeping procedure) zaporedno testirana za neinferiornost in superiornost za ohranjanje stopnje napak tipa I pri vrednosti 0,05.

Rezultati študije so prikazani v preglednici 4.

Preglednica 4: Remisija v 26. tednu in trajna remisija v 52. tednu v osrednji študiji 3. faze ADVOCATE (populacija z namenom zdravljenja)

	AvakopanN = 166 n (%)	Primerjalno zdraviloN = 164 n (%)	Ocena razlikev zdravljenju v %a
Remisija v 26. tednu	120 (72,3)	115 (70,1)	3,4
95-% IZ	64,8; 78,9	62,5; 77,0	−6,0; 12,8
Trajna remisija v 52. tednu	109 (65,7)	90 (54,9)	12,5^b
95-% IZ	57,9; 72,8	46,9; 62,6	2,6; 22,3

IZ = interval zaupanja

a Dvostranski 95 % IZ je izračunan s prilagajanjem dejavnikom randomizirane stratifikacije.

b superiorna p-vrednost = 0,013 (dvostranska)

Opažena učinkovitost je bila dosledna v vseh zadevnih skupinah, tj. pri na novo diagnosticirani in ponovljeni bolezni, osebah, ANCA pozitivnih na PR3 in MPO, GPA in MPA ter pri moških in ženskah. Rezultate učinkovitosti osnovnega zdravljenja prikazuje preglednica 5.

Preglednica 5: Remisija v 26. tednu in trajna remisija v 52. tednu v osrednji študiji 3. faze ADVOCATE glede na osnovno zdravljenje (populacija z namenom zdravljenja)

	Avakopann/N (%)	Primerjalno zdravilon/N (%)	Razlika v %,95 % IZa
Remisija v 26. tednu
bolniki, ki so prejemali rituksimabintravensko	83/107 (77,6)	81/107 (75,7)	1,9 (–9,5; 13,2)
bolniki, ki so prejemali ciklofosfamid intravensko aliperoralno	37/59 (62,7)	34/57 (59,6)	3,1 (–14,7; 20,8)
Trajna remisija v 52. tednu
bolniki, ki so prejemali rituksimabintravensko	76/107 (71,0)	60/107 (56,1)	15,0 (2,2; 27,7)
bolniki, ki so prejemali ciklofosfamid intravensko ali peroralno	33/59 (55,9)	30/57 (52,6)	3,3 (–14,8; 21,4)

a Za razliko v deležih (avakopan minus primerjalno zdravilo) so dvostranski 95 % intervali zaupanja (IZ) izračunani z uporabo Waldove metode.

Toksičnost glukokortikoidov

V osrednji študiji 3. faze ADVOCATE je bil povprečni skupni kumulativni odmerek, enakovreden prednizonu, od 1. dne do konca zdravljenja približno 2,3-krat višji v skupini s primerjalnim zdravilom kot v skupini z avakopanom (3846,9 mg v primerjavi s 1675,5 mg).

Od izhodišča do 26. tedna je 86,1 % bolnikov, ki so uporabljali avakopan, prejemalo glukokortikoide, ki niso bili predvideni v okviru študije. V primerjalni skupini je bila večina uporabe glukokortikoidov posledica postopka zdravljenja s prednizonom, določenega po protokolu.

Slika 2 Skupni povprečni dnevni odmerek glukokortikoidov, ekvivalenten prednizonu, (v mg) na bolnika po tednih študije po skupinah zdravljenja v okviru študije ADVOCATE (populacija z namenom zdravljenja)

prednizon avakopan

Mean Daily Total Prednisone-Equivalent Dose (mg)

Povprečni skupni dnevni ekvivaletni odmerek prednizona (mg)

Prednisone

Avacopan

Study Week

Teden študije

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Indeks toksičnosti glukokortikoidov (GTI) ocenjuje z glukokortikoidi povezane obolevnosti, vključno z merjenjem indeksa telesne mase, toleranco za glukozo, lipidi, steroidno miopatijo, toksičnostjo za kožo, nevropsihiatrično toksičnostjo in okužbami. Višji indeks GTI pomeni večjo toksičnost glukokortikoidov. GTI vsebuje kumulativno stopnjo poslabšanja (CWS), ki zajema kumulativno toksičnost skozi čas, in agregatno oceno izboljšanja (AIS), ki zajema tako izboljšanje kot poslabšanje toksičnosti skozi čas.

Stopnji GTI (CWS in AIS) skupine z avakopanom v primerjavi s skupino s primerjalnim zdravilom sta povzeti v Preglednici 6. Meritve GTI so bile sekundarne končne točke v študiji in nobena ni bila kontrolirana glede množic.

Preglednica 6: Rezultati indeksa toksičnosti glukokortikoidov v osrednji študiji 3. faze ADVOCATE (populacija z namenom zdravljenja)

	AvakopanN = 166	Primerjalno zdravilo N = 164	Razlika med skupinama, 95-% IZ
Kumulativna stopnja poslabšanja (CWS)
13. teden (povprečje najmanjših kvadratov)	25,7	36,6	−11,0 (–19,7; −2,2)
26. teden (povprečje najmanjših kvadratov)	39,7	56,6	−16,8 (–25,6; −8,0)
Skupna stopnja izboljšanja
13. teden (povprečje najmanjših kvadratov)	9,9	23,2	−13,3 (–22,2; −4,4)
26. teden (povprečje najmanjših kvadratov)	11,2	23,4	−12,1 (–21,1; −3,2)

Pediatrična populacija

V osrednji študiji 3. faze ADVOCATE so bili preučevani skupno 3 mladostniki – dva v skupini z avakopanom in eden v skupini s primerjalnim zdravilom. En mladostnik iz skupine z avakopanom je prekinil zdravljenje zaradi poslabšanja renalnega vaskulitisa. Drugi mladostnik, ki je prejemal zdravljenje z avakopanom, je dosegel remisijo v 26. tednu in trajno remisijo v 52. tednu.

Mladostnik iz skupine s primerjalnim zdravilom je prekinil zdravljenje zaradi neupoštevanja pogojev

glede kontracepcije.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z avakopanom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju vaskulitisa, povezanega z ANCA (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Absorpcija

Kadar se avakopan daje s hrano, njegova najvišja plazemska koncentracija (C^max) nastopi z mediano časa (t^max) približno 2 uri. Avakopan je pokazal z odmerkom povezano povečanje sistemske izpostavitve v razponu odmerka od 10 do 30 mg.

Sočasna uporaba 30 mg v obliki kapsule z obrokom hrane z veliko količino maščob, ki vsebuje veliko kalorij, poveča plazemsko izpostavljenost (AUC) avakopana za okrog 72 % in zakasni t^max za približno 3 ure, ne vpliva pa na vrednost C^max.

Porazdelitev

Reverzibilna vezava avakopana in metabolita M1 na plazemske beljakovine (npr. na albumin in α1- kisli-glikoprotein) je večja od 99,9 %. Navidezni volumen porazdelitve je visok (Vz/F 3000–11 000 l), kar kaže na široko porazdelitev učinkovine v tkivu.

Biotransformacija

Avakopan se večinoma izloča v I. fazi presnove. Po peroralni uporabi radioaktivno označenega avakopana je bila večina z učinkovino povezanih snovi v odvzetem blatu v obliki metabolitov I. faze. Glavni metabolit v obtoku (M1), monohidroksiliran produkt avakopana, je bil prisoten pri približno 12 % vseh z učinkovino povezanih snovi v plazmi. Ta metabolit predstavlja od 30 do 50 % izpostavljenosti nespremenjenemu zdravilu in učinkuje približno enako kot avakopan na C5aR1.

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je glavni encim, ki je odgovoren za očistek avakopana ter za tvorbo in očistek metabolita M1.

Klinične interakcije avakopana z občutljivim substratom CYP3A4 simvastatinom so opisane v poglavju 4.5. Avakopan je šibek inhibitor encima CYP2C9, kar dokazuje zmerno povišanje AUC testne učinkovine celekoksiba (1,15-krat).

In vitro avakopan ne inhibira drugih encimov CYP in ne inducira encimov CYP.

Avakopan je in vitro pokazal zanemarljivo do šibko inhibiranje običajnih transportnih poti. Zato so klinično pomembne interakcije malo verjetne, če se avakopan uporablja skupaj z učinkovinami, ki so substrati ali inhibitorji teh transportnih poti.

Izločanje

Na podlagi farmakokinetične analize populacije znaša skupni navidezni telesni očistek (CL/F) avakopana 16,3 l/h (95 % IZ: 13,1– 21,1 l/h). Po farmakokinetični analizi populacije je mediani končni razpolovni čas izločanja 510 ur (21 dni). Če se avakopan po doseženem stanju dinamičnega ravnovesja preneha uporabljati, se preostala plazemska koncentracija avakopana po projekcijah zmanjša na okrog

20 % približno 4 tedne po zadnjem odmerku, na < 10 % 7 tednov po zadnjem odmerku, oziroma na

< 5 % največje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja 10 tednov po zadnjem odmerku.

Po peroralni uporabi radioaktivno označenega avakopana se je 77 % radioaktivnosti izločilo z blatom in 10 % z urinom, 7 % radioaktivnega odmerka pa se je v blatu oziroma < 0,1 % v urinu izločilo kot nespremenjen avakopan. Ti rezultati kažejo, da je glavna pot očistka avakopana presnova, ki ji sledi izločanje metabolitov v blato, medtem ko je neposredno izločanje avakopana v urin ali blato preko žolča zanemarljivo.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Farmakokinetična analiza populacije ni pokazala pomembnega vpliva starosti (med odraslimi) na plazemsko izpostavljenost avakopanu, vendar so v kliničnih študijah na voljo omejeni podatki

o farmakokinetiki pri bolnikih, starejših od 75 let. Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati odmerka (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Farmakokinetične lastnosti avakopana so preučevali pri 16 bolnikih z blago okvaro jeter (razreda A po Child-Pughu) ali zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughu). V primerjavi s kontrolno skupino

z normalnim delovanjem jeter niso opazili nobenih farmakološko pomembnih razlik v izpostavitvi (srednje razmerje C^max in AUC ≤ 1,3) avakopanu ali njegovemu glavnemu metabolitu M1, zato prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 4.2).

Avakopana niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughu) (glejte

poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Na podlagi farmakokinetične analize populacije je plazemska izpostavitev avakopanu pri bolnikih

z okvaro ledvic in zdravih preiskovancih podobna. Zaradi tega odmerka ni treba prilagajati na podlagi

ledvične funkcije (glejte poglavje 4.2).

Avakopan ni bil raziskovan pri bolnikih z vaskulitisom, povezanim z ANCA, z eGFR pod 15 ml/min/1,73 m², ki so na dializi, potrebujejo dializo ali izmenjavo plazme.