Elfabrio 2 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
- Pegunigalsidaza alfa
- P*+B*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Elfabrio 2 mg/ml
Zdravilo Elfabrio je indicirano za dolgotrajno encimsko nadomestno zdravljenje pri odraslih bolnikih s potrjeno diagnozo Fabryjeve bolezni (pomanjkanjem alfa-galaktozidaze).
Zdravljenje s pegunigalsidazo alfa mora voditi zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s Fabryjevo boleznijo.
Kadar se pegunigalsidaza alfa daje bolnikom, ki se pred tem še niso zdravili ali so v preteklosti imeli hude preobčutljivostne reakcije na pegunigalsidazo alfa, morajo biti na voljo ustrezni zdravstveni podporni ukrepi, ki se lahko uporabijo takoj.
Pri bolnikih, ki so v preteklosti imeli preobčutljivostne reakcije na pegunigalsidazo alfa ali na druga zdravila za encimsko nadomestno zdravljenje (ERT – enzyme replacement therapy), je lahko smiselno predhodno zdravljenje z antihistaminiki in/ali kortikosteroidi (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek pegunigalsidaze alfa je 1 mg/kg telesne mase, ki se daje vsaka dva tedna.
Zdravilo se lahko pri bolnikih, katerih stanje je med ERT stabilno, daje tudi v odmerku 2 mg/kg telesne mase vsake štiri tedne (glejte poglavje 4.4, Spremljanje zdravljenja).
Za navodila glede rekonstitucije zdravila glejte poglavje 6.6.
Bolniki, ki preidejo z zdravljenja z agalzidazo alfa ali beta
Prve 3 mesece zdravljenja s pegunigalsidazo alfa je treba ohraniti režim predhodnega zdravljenja s postopnim ukinjanjem predhodnega zdravljenja glede na bolnikovo prenašanje.
Posebne populacije Okvara jeter
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebna.
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebna.
Med zdravljenjem s pegunigalsidazo alfa je treba redno ocenjevati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4).
Starejši (stari ≥ 65 let)
Varnost in učinkovitost pegunigalsidaze alfa pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili ocenjeni, zato za te bolnike ni mogoče priporočiti alternativnih režimov odmerjanja. Starejše bolnike je mogoče zdraviti z enakim odmerkom kot druge odrasle bolnike; glejte poglavje 5.1.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost pegunigalsidaze alfa pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Samo za uporabo z intravenskim infundiranjem.
Pegunigalsidaze alfa ne smete infundirati po isti intravenski liniji kot druga zdravila.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Po pripravi je treba razredčeno raztopino dati v obliki intravenske infuzije in filtrirati skozi linijski
filter z velikostjo por 0,2 μm in majhno vezavo beljakovin.
Bolnika je treba še 2 uri po infundiranju spremljati glede z infuzijo povezanih reakcij (IRR – infusion-related reaction); glejte poglavje 4.4.
Za podrobnejše informacije o rokovanju s pegunigalsidazo alfa pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Dajanje zdravila na domu
Infundiranje pegunigalsidaze alfa na domu pride v poštev, če bolnik dobro prenaša infuzije in v
zadnjih mesecih ni imel zmernih ali hudih IRR.
Odločitev za začetek z infuzijami na domu je treba sprejeti po oceni in priporočilu lečečega zdravnika.
Bolnik mora biti zdravstveno stabilen. Zagotoviti je treba infrastrukturo, material in navodila glede
postopkov za infundiranje na domu, vključno z usposabljanjem, ki morajo biti na voljo zdravstvenemu
delavcu, ki je zadolžen za infundiranje na domu.
Zdravstveni delavec naj bo na voljo ves čas med infundiranjem na domu in še določen čas po
infundiranju.
Lečeči zdravnik in/ali medicinska sestra morata bolnika in/ali skrbnika pred začetkom infundiranja na domu ustrezno usposobiti. Odmerek in hitrost infundiranja na domu morata ostati enaka tistima, ki sta se uporabljala v bolnišnici; spremenita se lahko samo pod nadzorom lečečega zdravnika.
Hitrost infundiranja in trajanje infundiranja
Preglednica 1: Priporočeni odmerek in čas infundiranja pri intravenskem dajanju
pegunigalsidaze alfa v odmerku 1 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna
| Začetna infuzija 1 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna | |||
| Telesna masa (kg) | Skupni volumen (ml) | Čas infundiranja | Hitrost infundiranja* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 3 ure | 0,83 ml/min (50 ml/uro) |
| 70 – 100 | 250 ml | ≥ 3 ure | 1,39 ml/min (83,33 ml/uro) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 3 ure | 2,78 ml/min (166,67 ml/uro) |
| Vzdrževalna infuzijaCiljno trajanje infuzije, ki ga je mogoče doseči glede na bolnikovo prenašanje. Hitrost infundiranjaje treba povečevati postopoma, od hitrosti, uporabljene pri prvi infuziji. | |||
| 1 mg/kg telesne mase vsaka 2 tedna | |||
| Telesna masa (kg) | Skupni volumen (ml) | Čas infundiranja | Hitrost infundiranja* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 1,5 ure | 1,68 ml/min (100 ml/uro) |
| 70 – 100 | 250 ml | ≥ 1,5 ure | 2,78 ml/min (166,67 ml/uro) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 1,5 ure | 5,56 ml/min (333,33 ml/uro) |
*hitrost infundiranja se lahko prilagodi v primeru infuzijske reakcije (glejte poglavje 4.4)
Preglednica 2: Priporočeni odmerek in čas infundiranja pri intravenskem dajanju
pegunigalsidaze alfa v odmerku 2 mg/kg telesne mase vsake 4 tedne
| Začetna infuzija 2 mg/kg telesne mase vsake 4 tedne | |||
| Telesna masa (kg) | Skupni volumen (ml) | Čas infundiranja | Hitrost infundiranja* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 4,5 ure | 0,56 ml/min (33,33 ml/uro) |
| 70 – 100 | 250 ml | ≥ 4,5 ure | 0,93 ml/min (55,56 ml/uro) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 6 ur | 1,39 ml/min (83,33 ml/uro) |
| Vzdrževalna infuzijaCiljno trajanje infuzije, ki ga je mogoče doseči glede na bolnikovo prenašanje. Hitrost infundiranja je treba povečevati postopoma, od hitrosti, uporabljene pri prvi infuziji. | |||
| 2 mg/kg telesne mase vsake 4 tedne | |||
| Telesna masa (kg) | Skupni volumen (ml) | Čas infundiranja | Hitrost infundiranja* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 2 uri | 1,25 ml/min (75 ml/uro) |
| 70 – 100 | 250 ml | ≥ 2 uri | 2,08 ml/min (125 ml/uro) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 3 ure | 2,78 ml/min (166,67 ml/uro) |
*hitrost infundiranja se lahko prilagodi v primeru infuzijske reakcije (glejte poglavje 4.4)
Če se pri bolnikih med infundiranjem pojavijo z infuzijo povezane reakcije, vključno s preobčutljivostnimi reakcijami ali anafilaktičnimi reakcijami, je treba nemudoma prekiniti infundiranje in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.4).
V kolikor se pri bolnikih med infundiranjem na domu pojavijo neželeni dogodki, je treba nemudoma prekiniti postopek infundiranja in poiskati pomoč zdravstvenega delavca. Nadaljnja infundiranja bo morda treba opraviti v klinični ustanovi.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Spremljanje zdravljenja
Pri bolnikih, ki preidejo na zdravljenje s pegunigalsidazo alfa v odmerku 2 mg/kg telesne mase vsake 4 tedne, je potrebno redno spremljanje (npr. po 3, 6, 12, 18 in 24 mesecih). Spremljanje mora vključevati najmanj oceno vrednosti globotriaozilsfingozina (lyso-Gb3) ter ledvičnih (eGFR, proteinurija), srčnih (indeks mase levega prekata (LVMi – left ventricular mass index), NT-proBNP, troponin ali EKG) in biokemičnih parametrov. Spremembo katerega koli posameznega parametra je treba interpretirati v kontekstu bolnikovega splošnega kliničnega stanja, v primeru klinično pomembnega poslabšanja pa je treba takoj ponovno oceniti režim zdravljenja.
Z infuzijo povezane reakcije
Poročali so o z infuzijo povezanih reakcijah (IRR), opredeljenih kot kateri koli povezani neželeni dogodki, ki se pojavijo po začetku infundiranja in do 2 uri po končani infuziji (glejte poglavje 4.8). Simptomi IRR, ki so jih najpogosteje opažali, so bili preobčutljivost, srbenje, navzea, omotica, mrzlica in bolečina v mišicah.
Ukrepi za obvladovanje IRR morajo temeljiti na resnosti reakcije in pri blagih do zmernih reakcijah vključujejo zmanjšanje hitrosti infundiranja in zdravljenje z zdravili, kot so antihistaminiki, antipiretiki in/ali kortikosteroidi. Predhodno zdravljenje z antihistaminiki in/ali kortikosteroidi lahko prepreči nadaljnje reakcije v tistih primerih, kjer je bilo potrebno simptomatsko zdravljenje, vendar so se IRR pri nekaterih bolnikih pojavile tudi po prejemu predhodnega zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Preobčutljivost
Pri bolnikih v kliničnih študijah so poročali o preobčutljivostnih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Tako kot pri vseh intravenskih beljakovinskih zdravilih se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa, ki lahko vključujejo lokalizirani angioedem (vključno z otekanjem obraza, ust in žrela), bronhospazem, hipotenzijo, generalizirano urtikarijo, disfagijo, izpuščaj, dispnejo, zardevanje, nelagodje v prsnem košu, pruritus, navzeo, mrzlico in zamašen nos. Če se pojavijo hude alergijske reakcije ali reakcije anafilaktičnega tipa, je priporočljivo nemudoma prekiniti zdravljenje s pegunigalsidazo alfa in upoštevati veljavne medicinske standarde za nujno zdravljenje.
Pri bolnikih, pri katerih so se med infundiranjem pegunigalsidaze alfa pojavile hude preobčutljivostne reakcije, je pri ponovnem dajanju zdravila potrebna previdnost, na voljo pa morajo biti tudi ustrezni zdravstveni podporni ukrepi, ki se lahko uporabijo takoj. Poleg tega mora biti pri bolnikih, pri katerih so se pojavile hude preobčutljivostne reakcije na infundiranje ERT, vključno s pegunigalsidazo alfa , takoj na voljo ustrezna zdravstvena podpora.
Imunogenost
V kliničnih študijah so opazili pojav z zdravljenjem povzročenih protiteles proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody) (glejte poglavje 4.8).
Prisotnost ADA proti pegunigalsidazi alfa je lahko povezana z večjim tveganjem za z infuzijo povezane reakcije in pri bolnikih, ki so pozitivni na ADA, obstaja večja verjetnost za hude IRR. Pri
bolnikih, pri katerih se pojavijo infuzijske ali imunske reakcije na pegunigalsidazo alfa, je treba spremljati zdravljenje.
Poleg tega je treba spremljati tudi bolnike, ki so pozitivni na ADA proti drugim zdravilom za encimsko nadomestno zdravljenje, bolnike, pri katerih so se pojavile preobčutljivostne reakcije na pegunigalsidazo alfa, in bolnike, ki so prešli na pegunigalsidazo alfa z drugih zdravil.
Membranoproliferativni glomerulonefritis
Med zdravljenjem z zdravili za ERT lahko potencialno pride do odlaganja imunskih kompleksov, kar je znak imunskega odziva na zdravilo. Med kliničnim razvojem pegunigalsidaze alfa so poročali o enem primeru membranoproliferativnega glomerulonefritisa, ki je bil posledica imunskih depozitov v ledvicah (glejte poglavje 4.8). Ta dogodek je privedel do začasnega poslabšanja delovanja ledvic, ki pa se je izboljšalo po prekinitvi uporabe zdravila.
Bolniki z okvaro ledvic
Obsežna okvara ledvic (eGFR < 60 ml/min) lahko omeji odziv ledvic na encimsko nadomestno zdravljenje, verjetno zaradi že prisotnih nepovratnih patoloških sprememb. V takih primerih izguba ledvične funkcije ostane v pričakovanem obsegu naravnega napredovanja bolezni. Med zdravljenjem s pegunigalsidazo alfa je priporočljivo redno ocenjevanje sprememb ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate).
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje 46 mg natrija na vialo z 10 ml, kar je enako 2 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. To zdravilo vsebuje 11,5 mg natrija na vialo z 2,5 ml, kar je enako 1 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Študij medsebojnega delovanja in študij presnove in vitro niso izvedli. Glede na presnovo pegunigalsidaze alfa je malo verjetno, da bi lahko prišlo do medsebojnega delovanja zdravil, posredovanega s citokromom P450.
Pegunigalsidaza alfa je beljakovina, zato se pričakuje, da se bo v procesu presnove razgradila s hidrolizo peptidov.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pegunigalsidaze alfa pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte
poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi pegunigalsidaze alfa bolje
izogibati, razen če je uporaba nujno potrebna.
Dojenje
Ni znano, ali se pegunigalsidaza alfa/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje pegunigalsidaze alfa v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s pegunigalsidazo alfa, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Študij, v katerih bi ocenili morebiten vpliv pegunigalsidaze alfa na plodnost pri človeku, ni.
Študije na živalih niso pokazale zmanjšanja plodnosti (glejte poglavje 5.3).
Po dajanju pegunigalsidaze alfa so pri nekaterih bolnikih opazili omotico, sinkopo ali vrtoglavico. Ti bolniki naj ne vozijo ali upravljajo strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so bili z infuzijo povezane reakcije, o katerih so poročali pri 7,8 % bolnikov, sledili so navzea in astenija, o katerih so poročali pri 5,6 % bolnikov, in glavobol, o katerem so poročali pri 4,2 % bolnikov.
V kliničnih študijah se je pri 5 bolnikih (3,5 %) pojavila resna reakcija, za katero so ocenili, da je bila povezana s pegunigalsidazo alfa. Pri štirih od teh reakcij je šlo za potrjeno preobčutljivost, posredovano z IgE (bronhospazem, preobčutljivost), ki se je pojavila pri prvi infuziji pegunigalsidaze alfa in je izzvenela v enem dnevu od pojava.
Seznam neželenih učinkov
Podatki, opisani spodaj, odražajo podatke, pridobljene pri 141 bolnikih s Fabryjevo boleznijo, ki so prejemali pegunigalsidazo alfa v 8 kliničnih študijah z odmerjanjem 1 mg/kg vsaka dva tedna ali
2 mg/kg vsake štiri tedne, in sicer najmanj 1 infuzijo do 7 let.
Neželeni učinki so navedeni v preglednici 3. Podatki so navedeni po organskih sistemih. Pogostnosti
so opredeljene na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost
(ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali med zdravljenjem s pegunigalsidazo alfa
| Organski sistem | Pogostnost | |
| Pogosti | Občasni | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost* preobčutljivost tipa I* | |
| Psihiatrične motnje | agitacija* | nespečnost |
| Bolezni živčevja | parestezija* omotica* glavobol* | sindrom nemirnih nog periferna nevropatija nevralgijapekoč občutektremor* sinkopa* |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | vrtoglavica | |
| Žilne bolezni | zardevanje hipotenzija* hipertenzija*limfedem | |
| Organski sistem | Pogostnost | |
| Pogosti | Občasni | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | bronhospazem* kihanje* zamašen nos* dispneja* draženje žrela*stiskanje v grlu | |
| Bolezni prebavil | navzea*bolečina v trebuhu*driska bruhanje* | gastroezofagealna refluksna bolezen gastritisdispepsija flatulenca |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj*eritem* pruritus* | hipohidroza |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija mišično-skeletna bolečina* | |
| Bolezni sečil | membranoproliferativni glomerulonefritiskronična ledvična bolezenproteinurija | |
| Motnje reprodukcije in dojk | bolečina v bradavicah | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija* mrzlica*bolečina v prsnemkošu*bolečina* | gripi podobna bolezen ekstravazacija na mestu infundiranja bolečina na mestu infundiranja edem |
| Preiskave | zvišana telesna temperatura*zvišano razmerje med beljakovinami in kreatininom v urinuprisotnost belih krvnih celic v urinuzvišane vrednosti sečne kisline v krvi zvečanje telesne mase | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | z infuzijo povezana reakcija* | |
| Srčne bolezni | supraventrikularne ekstrasistole | |
| V preglednici 3 so združeni naslednji prednostni izrazi:s srcem | ||
-
preobčutljivost vključuje: preobčutljivost na zdravilo
-
agitacija vključuje: živčnost
-
bolečina v trebuhu vključuje: nelagodje v trebuhu
-
izpuščaj vključuje: makulopapulozni izpuščaj in srbeči izpuščaj
-
mišično-skeletna okorelost, zabeležena kot mišično-skeletna bolečina, vključuje: mialgijo
-
astenija vključuje: splošno slabo počutje in utrujenost
-
bolečina v prsnem košu vključuje: nelagodje v prsnem košu in bolečino v prsnem košu, ki ni povezana
-
bolečina vključuje: bolečino v okončinah
-
periferni edem, zabeležen kot edem
* Prednostni izrazi, ki štejejo za IRR, ki so opisane v spodnjem poglavju.
Opis izbranih neželenih učinkov
Z infuzijo povezane reakcije (neželeni učinki v 2 urah po infuziji)
O IRR so poročali pri skupno 36 bolnikih (25 %): pri 26 bolnikih (23 %), zdravljenih z 1 mg/kg vsaka dva tedna, in 10 bolnikih (34 %), zdravljenih z 2 mg/kg vsake štiri tedne. Simptomi, povezani z IRR, o katerih so najpogosteje poročali pri odmerjanju 1 mg/kg, so bili: preobčutljivost, mrzlica, omotica,
izpuščaj in srbenje. Pri odmerku 2 mg/kg so bili simptomi, o katerih so najpogosteje poročali, bolečina, glavobol in navzea. IRR so bile večinoma blage ali zmerne in so ob nadaljnjem zdravljenju izzvenele; vendar pa se je pri 5 bolnikih (vsi moškega spola, odmerek 1 mg/kg) pojavilo 5 hudih IRR. Teh 5 IRR je bilo prav tako resnih. Štirje od teh dogodkov so bili potrjene preobčutljivostne reakcije tipa I, 3 pa so privedli do prekinitve sodelovanja v študiji. Pozneje je sodelovanje v študiji prekinil še en bolnik, potem ko se je pri njem pojavila še ena zmerna IRR. Vseh 5 bolnikov je z ustreznim zdravljenjem okrevalo v enem dnevu po pojavu IRR. IRR so se večinoma pojavile v prvem letu zdravljenja s pegunigalsidazo alfa, v drugem letu in pozneje pa niso opazili resnih IRR.
Imunogenost
V kliničnih študijah so se pri 17 od 111 bolnikov (16 %), zdravljenih s pegunigalsidazo alfa v odmerku 1 mg/kg vsaka dva tedna, in pri 1 od 30 bolnikov (3,4 %), zdravljenih s pegunigalsidazo alfa v odmerku 2 mg/kg vsake štiri tedne, pojavila z zdravljenjem povzročena protitelesa proti zdravilu (ADA).
Membranoproliferativni glomerulonefritis
Med kliničnim razvojem pegunigalsidaze alfa je en bolnik od 141 poročal o hudem dogodku membranoproliferativnega glomerulonefritisa po več kot 2-letnem zdravljenju. Bolnik je bil ob začetku prejemanja infuzij pozitiven na ADA. Dogodek je privedel do prehodnega zmanjšanja ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate) in zvišanja ravni beljakovin v urinu, brez dodatnih znakov ali simptomov. Biopsija je pokazala, da je bil ta dogodek posredovan z imunskim kompleksom. Po prekinitvi zdravljenja so se vrednosti eGFR stabilizirale in poročali so, da se glomerulonefritis izboljšuje.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Med kliničnimi študijami niso poročali o prevelikem odmerjanju pegunigalsidaze alfa. Največji odmerek pegunigalsidaze alfa, ki so ga preučevali, je bil 2 mg/kg telesne mase vsaka dva tedna in po večjih odmerkih niso opazili posebnih znakov in simptomov. Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili z infuzijo povezane reakcije in bolečina v okončinah. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba poiskati nujno zdravniško pomoč.
Farmakološke lastnosti - Elfabrio 2 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, encimi, oznaka ATC: A16AB20.
Mehanizem delovanja
Učinkovina v zdravilu Elfabrio je pegunigalsidaza alfa. Pegunigalsidaza alfa je pegilirana rekombinantna oblika človeške α-galaktozidaze A. Zaporedje aminokislin v rekombinantni obliki je podobno kot v naravno prisotnem človeškem encimu.
Pegunigalsidaza alfa dopolni ali nadomesti α-galaktozidazo A, encim, ki katalizira hidrolizo terminalnih α-galaktozilnih koncev oligosaharidov in polisaharidov v lizosomu, s čimer zmanjša količino nakopičenega globotriaozilceramida (Gb3) in globotriaozilsfingozina (lyso-Gb3).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost
Učinkovitost in varnost pegunigalsidaze alfa sta bili ocenjeni pri 141 bolnikih. Med temi bolniki so učinkovitost ocenili pri 111 bolnikih, ki so prejemali pegunigalsidazo alfa 1 mg/kg vsaka dva tedna, in pri 29 bolnikih, ki so prejemali pegunigalsidazo alfa 2 mg/kg telesne mase vsake štiri tedne.
Substrat bolezni
Analize biopsij ledvic pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so jih zdravili s pegunigalsidazo alfa v odmerku 1 mg/kg telesne mase vsaka dva tedna v študiji 1./2. faze, so pokazale zmanjšanje koncentracije substrata globotriaozilceramida (Gb3) iz ledvičnih peritubularnih kapilar, izmerjene z oceno BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System), za 68 % pri celotni populaciji (vključno z ženskami, moškimi s klasično obliko bolezni in moškimi z neklasično obliko bolezni, izpostavljenimi različnim preskusnim odmerkom; n = 13) po 6 mesecih zdravljenja. Poleg tega je imelo 11 od
13 preiskovancev z razpoložljivimi biopsijami pomembno zmanjšanje (≥ 50 %) ocene BLISS po
6 mesecih zdravljenja. Koncentracija lyso-Gb3 v plazmi se je po 12 mesecih zdravljenja zmanjšala za 49 % (n = 16), po 60 mesecih zdravljenja pa za 83 % (n = 10). V študiji 3. faze, kjer so bolniki z agalsidaze beta prešli na pegunigalsidazo alfa v odmerku 1 mg/kg telesne mase vsaka dva tedna, so vrednosti lyso-Gb3 v plazmi po 24 mesecih zdravljenja ostale stabilne (povprečna vrednost +3,3 nM; n = 48).
V odprti študiji 3. faze pri 29 bolnikih s stabilno Fabryjevo boleznijo, ki so prejemali ERT (agalsidazo alfa ali agalsidazo beta) so ocenili vrednosti lyso-Gb3 pred prehodom na zdravljenje s pegunigalsidazo alfa v odmerku 2 mg/kg telesne mase vsake štiri tedne in po njem. Opažene mediane (Q1; Q3) koncentracije lyso-Gb3 v plazmi ob izhodišču so bile 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l pri moških udeležencih študije (n = 23) in 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l pri ženskih udeleženkah študije (n = 6). Pri moških so mediane (Q1; Q3) spremembe koncentracij lyso-Gb3 po 1, 2 in 4 letih v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi znašale +5,1 (0,3; 7,8), +4,5 (–0,1; 9,4) oziroma +2,7 (–2,0; 7,4) nmol/l. Pri ženskah so mediane (Q1; Q3) spremembe koncentracij lyso-Gb3 po 1, 2 in 4 letih v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi znašale –0,1 (–0,4; 0,2), +0,2 (–0,2; 0,7) oziroma –0,3 (–1,0; 1,2) nmol/l.
Delovanje ledvic
Delovanje ledvic je bilo ovrednoteno z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR – enačba CKD-EPI), njena letna meritvena sprememba pa je bila primarni opazovani dogodek učinkovitosti v več študijah 3. faze.
V dveh študijah 3. faze so ocenili pegunigalsidazo alfa v odmerku 1 mg/kg vsaka dva tedna pri odraslih bolnikih s Fabryjevo boleznijo, ki so predhodno že prejemali ERT: BALANCE (glavna študija), randomizirana, dvojno slepa študija z neposredno primerjavo z agalsidazo beta po prehodu z agalsidaze beta v 12. mesecu (primarna analiza) in 24. mesecu, ter odprta študija z eno skupino po prehodu z agalsidaze alfa, ki jima je sledila dolgotrajna podaljšana študija.
Na podlagi glavne študije po oceni letne stopnje eGFR ni mogoče pridobiti končnega sklepa o neinferiornosti v primerjavi z agalsidazo beta, saj podatki za primerjavo primarnega opazovanega dogodka v 12. mesecu zaradi zasnove in velikosti preskušanja sami po sebi niso bili dovolj informativni. Kljub temu je bila mediana sprememb eGFR od izhodišča do 24. meseca za pegunigalsidazo in primerjalno agalsidazo beta podobna. V 12. mesecu so bile povprečne spremembe eGFR za skupino, ki je prejemala pegunigalsidazo alfa, –2,5 ml/min/1,73 m²/leto, za skupino, ki je prejemala agalsidazo beta, pa –1,7 (razlika –0,8 [–3,0, 1,5]. V 24. mesecu je bila mediana sprememb eGFR za skupino, ki je prejemala pegunigalsidazo alfa, -2,5 [-3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/leto, za skupino, ki je prejemala agalsidazo beta, pa -2,2 [-3,8; -0,5] (razlika –0,36 [–2,4; 1,7]).
Delovanje ledvic je bilo ovrednoteno z letno spremembo eGFR tudi v študiji 3. faze, v kateri so preučevali pegunigalsidazo alfa v odmerku 2 mg/kg vsake štiri tedne pri odraslih bolnikih s Fabryjevo boleznijo, ki so predhodno že prejemali ERT. To je bila odprta študija z eno skupino po prehodu z agalsidaze beta ali agalsidaze alfa, ki ji je sledila dolgotrajna podaljšana študija.
Povprečna (SD) letna sprememba eGFR v populaciji za oceno učinkovitosti je
bila -1,8 (3,7) ml/min/1,73 m2 ob izhodišču pred zdravljenjem in –2,0 (2,1) ml/min/1,73 m2 med zdravljenjem s pegunigalsidazo alfa v odmerku 2 mg/kg vsake štiri tedne, ki je trajalo ≥ 4 leta.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Elfabrio za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje Fabryjeve bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Profile plazemske farmakokinetike pegunigalsidaze alfa so opredelili med kliničnim razvojem pri odmerkih 0,2, 1 in 2 mg/kg, ki so jih dajali vsaka dva tedna, in odmerku 2 mg/kg, ki so ga dajali vsake štiri tedne, pri odraslih bolnikih s Fabryjevo boleznijo. Rezultati farmakokinetike (neprostorna farmakokinetična analiza) za vse velikosti odmerka so pokazali, da je bil encim razpoložljiv v celotnih obdobjih odmerjanja, pri čemer je bil razpolovni čas v plazmi (t1/2) od 53 do 134 ur pri vseh velikostih odmerka in obiskih.
Pri odraslih bolnikih, ki predhodno še niso prejemali ERT, so bile 1. dan povprečne vrednosti AUC, normalizirano glede na odmerek, podobne pri vseh odmerkih, kar kaže na premo sorazmernost z odmerkom v razponu preskušenih odmerkov (0,2, 1 in 2 mg/kg vsaka dva tedna). Po 3, 6 in
12 mesecih so se povprečne vrednosti AUC in Clast povečale bolj kot sorazmerno z odmerkom, z relativno veliko variabilnostjo med posamezniki v skupini z odmerkom 0,2 mg/kg in ob nekaterih obiskih v skupinah z odmerkom 1 mg/kg oziroma 2 mg/kg. Pri bolnikih, ki so prejemali pegunigalsidazo alfa v odmerku 1 in 2 mg/kg, sta povprečni vrednosti t1/2 in AUC0-2wk z daljšanjem trajanja zdravljenja naraščali, vrednosti očistka in Vz pa sta se ustrezno zmanjševali, kar kaže na nasičenje poti izločanja.
Pri odraslih bolnikih, ki so predhodno že prejemali ERT, je bila pri režimu odmerjanja 1 mg/kg vsaka
dva tedna povprečna vrednost Cmax od 21,2 do 23,3 μg/ml, povprečna vrednost AUClast pa od
972 do 1156 μg·h/ml. Vsa opažanja v zvezi s farmakokinetičnimi parametri kažejo konsistenten profil farmakokinetike pegunigalsidaze alfa med celotnim 2-letnim zdravljenjem v študiji.
Pri režimu odmerjanja 2 mg/kg vsake štiri tedne je bila povprečna vrednost Cmax od 36 do 47 μg/ml, povprečna vrednost AUClast pa od 1648 do 2179 μg·h/ml. Vse kaže, da čas ne vpliva na farmakokinetiko.
Populacijsko farmakokinetično modeliranje je pokazalo, da se stanje dinamičnega ravnovesja učinkovito doseže v prvem mesecu zdravljenja, ob zanemarljivem kopičenju, tako pri bolnikih, ki so predhodno že prejemali ERT, kot pri bolnikih, ki predhodno še niso prejemali ERT, ne glede na uporabljen režim odmerjanja.
Pegunigalsidaza alfa je beljakovina, zato se pričakuje, da se bo v procesu presnove razgradila s hidrolizo peptidov. Posledično ni pričakovati, da bi okvara delovanja jeter klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko pegunigalsidaze alfa. Molekulska masa pegunigalsidaze alfa je
~ 116 KDa, kar je dvakratnik mejne vrednosti za glomerulno filtracijo, zaradi česar sta izključeni filtracija in/ali proteolitična razgradnja v ledvicah.
Populacijski farmakokinetični model je pokazal, da bosta vrednosti AUC in Cavg v 4-tedenskem obdobju po odmerku 1 mg/kg vsaka dva tedna ali odmerku 2 mg/kg vsake štiri tedne predvidoma podobni, medtem ko bo vrednost Cmax predvidoma 2-krat višja in vrednost Cmin 0,4-krat nižja pri režimu 2 mg/kg vsake štiri tedne. Analiza farmakokinetike/farmakodinamike je pokazala, da jasne povezave med izpostavljenostjo pegunigalsidazi alfa in spremembo koncentracije lyso-Gb3 od izhodišča do 12. meseca zdravljenja ali letno spremembo eGFR ni mogoče kvantitativno opredeliti. Čeprav podatki ne omogočajo kvantitativne opredelitve razmerja med izpostavljenostjo in odzivom, so opazili prekrivanje medianih [Q1; Q3] koncentracij lyso-Gb3 ob izhodišču ter 24 mesecev in
48 mesecev po prehodu z ERT na odmerek 2 mg/kg vsake štiri tedne (glejte poglavje 5.1).
Farmacevtski podatki - Elfabrio 2 mg/ml
4 leta.
Razredčena raztopina za infundiranje
Kemično in fizikalno stabilnost med uporabo so dokazali za 72 ur tako pri temperaturi 2 °C - 8 °C kot pod 25 °C.
Z mikrobiološkega vidika je zdravilo treba uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik; čas običajno ne sme presegati 24 ur v hladilniku (2 °C - 8 °C) oziroma 8 ur, če se zdravilo shranjuje pri temperaturi do 25 °C, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in potrjenih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viale z 10 ml (prozorno steklo 15R), zaprte s prevlečenim gumijastim zamaškom in zatesnjene z
aluminijasto snemljivo zaporko.
Viale z 2,5 ml (prozorno steklo 6R), zaprte s prevlečenim gumijastim zamaškom in zatesnjene z
aluminijasto snemljivo zaporko. Velikosti pakiranja 1, 5 ali 10 vial.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Pegunigalsidaza alfa je samo za intravensko infundiranje. Uporabljajte aseptično tehniko.
Viale so samo za enkratno uporabo.
Če sumite, da je prišlo do kontaminacije, viale ne smete uporabiti. Stresanju ali mešanju zdravila se je
treba izogibati.
Med pripravo infuzije ni treba uporabljati igel s filtrom.
Število vial za redčenje je treba določiti glede na telesno maso posameznega bolnika, nato pa je treba potrebne viale vzeti iz hladilnika in počakati, da se ogrejejo na sobno temperaturo (približno
30 minut).
Redčenje
-
Določite skupno število vial, ki jih potrebujete za infuzijo.
Potrebno število vial je odvisno od skupnega odmerka, ki je potreben za posameznega bolnika,
in ga je treba izračunati glede na odmerek, ki temelji na telesni masi.
Primer izračuna skupnega odmerka pri bolniku s telesno maso 80 kg, ki mu je bil predpisan odmerek 1 mg/kg:
-
telesna masa bolnika (v kg) ÷ 2 = volumen odmerka (v ml)
-
Primer: bolnik s telesno maso 80 kg ÷ 2 = 40 ml (volumen, ki ga je treba odvzeti).
-
V tem primeru so potrebne 4 viale z 10 ml (ali 16 vial z 2,5 ml).
Primer izračuna skupnega odmerka pri bolniku s telesno maso 80 kg, ki mu je bil predpisan odmerek 2 mg/kg:
-
telesna masa bolnika (v kg) = volumen odmerka (v ml)
-
Primer: bolnik s telesno maso 80 kg = 80 ml (volumen, ki ga je treba odvzeti).
-
V tem primeru je potrebnih 8 vial z 10 ml (ali 32 vial z 2,5 ml).
-
-
Počakajte, da se potrebno število vial pred redčenjem ogreje na sobno temperaturo (približno
30 minut).
Vizualno preglejte viale. Ne uporabite jih, če zaporke ni ali je poškodovana. Ne uporabite jih, če
vsebujejo delce ali spremenijo barvo. Izogibajte se stresanju ali mešanju vial.
-
Iz infuzijske vrečke odstranite volumen 9 mg/ml (0,9-%) raztopine natrijevega klorida za
infundiranje, ki ustreza volumnu, ki ste ga izračunali v 1. koraku, in ga zavrzite.
-
Iz vial odvzemite potrebni volumen raztopine pegunigalsidaze alfa in ga razredčite z 9 mg/ml (0,9-%) raztopino natrijevega klorida za infundiranje do skupnega volumna, ki ustrezna bolnikovi telesni masi, kot je navedeno v preglednici 4.
Preglednica 4: Najmanjši skupni volumen infuzije za bolnike glede na telesno maso
| Telesna masa bolnika | Najmanjši skupni volumen infuzije |
| < 70 kg | 150 ml |
| 70 – 100 kg | 250 ml |
| > 100 kg | 500 ml |
Raztopino pegunigalsidaze alfa injicirajte neposredno v infuzijsko vrečko. NE injicirajte je v prostor z zrakom v infuzijski vrečki.
Pazljivo obrnite infuzijsko vrečko na glavo, da zmešate raztopino, pri čemer se izogibajte močnemu stresanju in mešanju.
Razredčeno raztopino je treba dati skozi linijski filter z velikostjo por 0,2 μm in majhno vezavo
beljakovin.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.