Levact 2,5 mg/ml prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Levact 2,5 mg/ml
Zdravljenje prvega izbora kronične limfatične levkemije (Binetov stadij B ali C) pri bolnikih, pri katerih s fludarabinom kombinirana kemoterapija ni primerna.
Monoterapija indolentnih ne-Hodgkinovih limfomov pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem z rituksimabom ali režimom, ki vključuje rituksimab, oziroma 6 mesecev po njem.
Prednostno zdravljenje multiplega mieloma (Durie-Salmonov stadij II z napredovanjem ali stadij III) v kombinaciji s prednizonom pri bolnikih, starejših od 65 let, ki niso primerni za avtogeno presaditev izvornih celic in imajo v času diagnoze klinično nevropatijo, ki izključuje uporabo zdravljenja s talidomidom ali bortezomibom.
Odmerjanje
Monoterapija pri kronični limfatični levkemiji
100 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan; vsake 4 tedne, do 6-krat.
Monoterapija pri indolentnih ne-Hodgkinovih limfomih, neodzivnih na rituksimab
120 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan; vsake 3 tedne, vsaj 6-krat.
Multipli mielom
120–150 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan, 60 mg prednizona na m² telesne površine i.v. ali peroralno od prvega do četrtega dneva; vsake 4 tedne, vsaj 3-krat.
Bolniki z jetrno okvaro
Na osnovi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z blago jetrno okvaro (bilirubin v serumu
< 1,2 mg/dl) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (bilirubin v serumu 1,2–3,0 mg/dl) je priporočeno 30-odstotno zmanjšanje odmerka.
Podatkov za bolnike s hudo jetrno okvaro (vrednosti bilirubina v serumu > 3,0 mg/dl) ni na razpolago (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z ledvično okvaro
Na osnovi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min prilagajanje odmerka ni potrebno. Izkušnje pri bolnikih s hudo ledvično okvaro so omejene.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bendamustinijevega klorida pri otrocih še nista bili dokazani. Za določitev priporočenega odmerjanja trenutno razpoložljivi podatki niso dovolj.
Starejši bolniki
Ni dokazov, da je pri starejših bolnikih potrebno prilagajanje odmerka (glejte tudi poglavje 5.2).
Način uporabe
Za intravensko infundiranje v 30–60 minutah (glejte poglavje 6.6).
Infuzija se daje samo pod nadzorom usposobljenega zdravnika, izkušenega pri uporabi kemoterapevtikov.
Slabo delovanje kostnega mozga je povezano s povečano hematološko toksičnostjo, ki jo povzroča kemoterapija. Zdravljenja ne smemo začeti, če se vrednosti levkocitov zmanjšajo na < 3000/µl in/ali vrednosti trombocitov zmanjšajo na < 75000/µl (glejte poglavje 4.3).
Zdravljenje prekinemo ali prestavimo, če se vrednosti levkocitov zmanjšajo na < 3000/µl in/ali vrednosti trombocitov zmanjšajo na < 75000/µl. Zdravljenje lahko nadaljujemo, ko se vrednosti levkocitov povečajo na > 4000/µl, trombocitov pa na > 100000/µl.
Najmanjše število levkocitov in trombocitov se doseže po 14–20 dneh z regeneracijo po 3–5 tednih. Med presledki brez zdravljenja se priporoča skrbno spremljanje krvne slike (glejte poglavje 4.4).
Pri nehematološki toksičnosti, mora zmanjšanje odmerka temeljiti na najslabši stopnji CTC (merila za toksičnost) v prejšnjem ciklu. Pri toksičnosti stopnje CTC 3 se priporoča 50-odstotno zmanjšanje odmerka. Pri toksičnosti stopnje CTC 4 se priporoča prekinitev zdravljenja.
Če je pri bolniku potrebna sprememba odmerka, moramo dati zmanjšani odmerek, izračunan glede na posameznika, prvi in drugi dan zadevnega cikla zdravljenja.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje.
Huda jetrna okvara (bilirubin v serumu > 3,0 mg/dl). Ikterus.
Huda supresija kostnega mozga in resne spremembe krvne slike (zmanjšanje vrednosti levkocitov na
< 3000/µl in/ali trombocitov na < 75000/µl).
Velik kirurški poseg manj kot 30 dni pred začetkom zdravljenja. Okužbe, predvsem tiste, ki vključujejo levkocitopenijo.
Cepljenje proti rumeni mrzlici.
Mielosupresija
Pri bolnikih, ki se zdravijo z bendamustinijevim kloridom, se lahko pojavi mielosupresija. Pri mielosupresiji, povezani z zdravljenjem, moramo vsaj enkrat na teden spremljati koncentracije levkocitov, trombocitov, hemoglobina in nevtrofilcev. Pred začetkom naslednjega cikla zdravljenja se priporočajo naslednji parametri: vrednosti levkocitov > 4000/µl in/ali trombocitov > 100000/µl.
Okužbe
Pri uporabi bendamustinijevega klorida so se pojavile hude in smrtno nevarne okužbe, vključno z bakterijskimi (sepsa in pljučnica) in z oportunističnimi okužbami, kot so pljučnica, ki jo povzroča
Pneumocystis jirovecii (PJP), virus varicella zoster (VVZ) in citomegalovirus (CMV). Po uporabi bendamustina (v glavnem v kombinaciji z rituksimabom ali obinutuzumabom) so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), vključno s smrtnimi primeri. Zdravljenje z bendamustinijevim kloridom lahko povzroči podaljšano limfocitopenijo (< 600 celic/µl) in nizko število pozitivnih celic T CD4 (T-celice pomagalke) (< 200 celic/µl) za vsaj 7-9 mesecev po zaključku zdravljenja. Limfocitopenija in izčrpavanje pozitivnih celic T CD4 je bolj izrazito, ko je bendamustin kombiniran z rituksimabom. Bolniki z limfopenijo in nizkim številom pozitivnih T CD4 celic so po zdravljenju z bendamustinijevim kloridom dovzetnejši za (oportunistične) okužbe. V primeru nizkega števila CD4-pozitivnih celic T (< 200/µl) je treba razmisliti o profilaksi za pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP). Vsem bolnikom je treba ves čas zdravljenja spremljati respiratorne znake in simptome. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poročajo o morebitnih novih znakih okužbe, vključno s povišano telesno temperaturo ali respiratornimi simptomi. Premisliti je treba o prekinitvi zdravljenja z bendamustinijevim kloridom, če se pojavijo znaki (oportunistične) okužbe.
Pri diferencialni diagnozi bolnikov z novimi ali poslabšanimi nevrološkimi, kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi je treba upoštevati verjetnost PML. Če obstaja sum na PML, je treba opraviti ustrezne diagnostične ocene, zdravljenje pa prekiniti, dokler se PML ne izključi.
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli bendamustinijev klorid. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali smrtnega izida. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z bendamustinijevim kloridom testirati glede okužbe s HBV. Pri bolnikih s pozitivnim testom na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih je test za okužbo s HBV pozitiven med zdravljenjem, je pred začetkom zdravljenja nujen posvet s strokovnjaki za bolezni jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih HBV, ki potrebujejo zdravljenje z bendamustinijevim kloridom, je treba skrbno spremljati znake in simptome aktivne okužbe s HBV med zdravljenjem in nekaj mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Kožne reakcije
Poročali so o številnih kožnih reakcijah, kot so izpuščaj, hude kožne reakcije in bulozni eksantem.
Pri uporabi bendamustinijevega klorida so poročali o primerih Stevens–Johnsonovega sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) in reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS), vključno z nekaj smrtnimi primeri. Zdravnik mora svetovati bolnikom glede znakov in simptomov teh reakcij in jim povedati, da naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo ti simptomi. Nekatere reakcije so se pojavile, ko se je bendamustinijev klorid dajal v kombinaciji z drugimi učinkovinami proti raku, zato je natančna povezava negotova. Kadar se pojavijo kožne reakcije, so lahko progresivne, njihova resnost pa se z nadaljnjim zdravljenjem lahko poveča. Če so kožne reakcije progresivne, moramo zdravljenje z zdravilom Levact prestaviti ali prekiniti. Če se pojavijo hude kožne reakcije, za katere domnevamo, da jih je povzročila uporaba bendamustinijevega klorida, moramo zdravljenje prekiniti.
Srčne bolezni
Med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom moramo pri bolnikih s srčnimi boleznimi skrbno spremljati koncentracijo kalija v krvi. Če je koncentracija K+ < 3,5 mEq/l, moramo uvesti nadomeščanje kalija in opraviti meritev EKG.
Pri zdravljenju z bendamustinijevim kloridom so poročali o smrtnih primerih miokardnega infarkta in srčnega popuščanja. Bolnike s srčno boleznijo ali bolnike, ki so imeli v preteklosti srčno bolezen, je treba skrbno spremljati.
Navzea, bruhanje
Za simptomatično zdravljenje navzee in bruhanja se lahko predpiše antiemetik.
Sindrom tumorske lize
Pri bolnikih v kliničnih preskušanjih so poročali o sindromu tumorske lize (TLS – tumor lysis syndrome), povezanim z zdravljenjem z zdravilom Levact. Navadno se pojavi v 48 urah po prejemu prvega odmerka zdravila Levact, brez intervencije pa lahko povzroči akutno ledvično odpoved in smrt. Pred zdravljenjem je treba razmisliti o preventivnih ukrepih, kot so zadostna hidriranost in skrbno spremljanje krvnih
kemičnih parametrov, predvsem vrednosti kalija in sečne kisline, ter o uporabi učinkovin, ki znižujejo sečno kislino (alopurinola in rasburikaze). Ob sočasnem jemanju bendamustina in alopurinola so poročali o nekaj primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize.
Anafilaksa
V kliničnih preskušanjih so bile pogoste reakcije na infundiranje bendamustinijevega klorida. Simptomi so navadno blagi in vključujejo povišano telesno temperaturo, mrzlico, srbenje in izpuščaj. V redkih primerih sta se pojavili huda anafilaktična in anafilaktoidna reakcija. Bolnike moramo po prvem ciklu zdravljenja povprašati o simptomih, ki kažejo na reakcije na infundiranje. Pri tistih, ki so imeli tovrstne reakcije, moramo pri nadaljnjih ciklih razmisliti o ukrepih za preprečevanje hudih reakcij, vključno z antihistaminiki, antipiretiki in kortikosteroidi.
Bolnikov, ki so imeli reakcijo alergijske vrste tretje stopnje ali hujšo, navadno niso ponovno izpostavili zdravljenju.
Nemelanomski rak kože
V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje, ki je vključevalo bendamustin, opazili povečano tveganje za nastanek nemelanomskega raka kože (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom). Za vse bolnike, zlasti za tiste z dejavniki tveganja za nastanek kožnega raka, se priporoča redne preglede kože.
Kontracepcija
Bendamustinijev klorid je teratogen in mutagen.
Ženske med zdravljenjem ne smejo zanositi. Moški med zdravljenjem in do šest mesecev po njem ne smejo spočeti otroka. Pred zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom naj se posvetujejo o shranjevanju sperme zaradi morebitne ireverzibilne neplodnosti.
Ekstravazacija
Ekstravazalno injiciranje je treba takoj prekiniti. Iglo moramo odstraniti po kratki aspiraciji. Nato moramo prizadeto tkivo ohladiti in roko dvigniti. Dodatne oblike zdravljenja, kot je uporaba kortikosteroidov, nimajo jasnih koristi.
Študij medsebojnega delovanja in vivo niso izvedli.
Kadar se zdravilo Levact uporablja v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami, se učinek zdravila Levact in/ali sočasno uporabljenih zdravil na kostni mozeg lahko poveča. Kakršno koli zdravljenje, ki zmanjša bolnikovo stanje zmogljivosti ali oslabi delovanje kostnega mozga, lahko poveča toksičnost zdravila Levact.
Kombinacija zdravila Levact in ciklosporina ali takrolimusa lahko povzroči čezmerno imunosupresijo s tveganjem limfoproliferacije.
Citostatiki lahko zmanjšajo tvorbo protiteles po cepljenju z živim virusom in povečajo tveganje za okužbe, kar lahko povzroči smrt. Tveganje je povečano pri bolnikih z obstoječo imunosupresijo zaradi osnovne bolezni.
Presnova bendamustina vključuje izoencim 1A2 (CYP) citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). Zato obstaja možnost medsebojnega delovanja z zaviralci CYP1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir ali cimetidin.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
O uporabi zdravila Levact pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. V nekliničnih študijah je bil bendamustinijev klorid embrio-/fetoletalen, teratogen in genotoksičen (glejte poglavje 5.3). Zdravila Levact se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Mater je treba poučiti o tveganju za plod. Če je zdravljenje z zdravilom Levact med nosečnostjo nujno potrebno ali če ženska zanosi med zdravljenjem, je treba bolnico obvestiti o tveganjih za nerojenega otroka in jo skrbno spremljati. Treba je razmisliti o genetskem svetovanju.
Plodnost
Ženske v rodni dobi morajo pred zdravljenjem z zdravilom Levact in med njim uporabljati učinkovite metode kontracepcije.
Moškim, ki se zdravijo z zdravilom Levact, se priporoča, da med zdravljenjem in do šest mesecev po njegovi prekinitvi ne zaplodijo otroka. Pred zdravljenjem se jim priporoča posvet o shranjevanju sperme zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti, ki jo lahko povzroči zdravilo Levact.
Dojenje
Ni znano, ali se bendamustin izloča v materino mleko, zato je zdravilo Levact kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Med zdravljenjem z zdravilom Levact je treba prenehati z dojenjem.
Zdravilo Levact ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Med zdravljenjem z zdravilom Levact so poročali o ataksiji, periferni nevropatiji in somnolenci (glejte poglavje 4.8). Bolnikom moramo svetovati, naj se ob pojavu teh simptomov izogibajo morebitno nevarnim opravilom, kot sta vožnja in upravljanje strojev.
Najpogostejši neželeni učinki bendamustinijevega klorida so hematološki neželeni učinki (levkocitopenija, trombocitopenija), dermatološke toksičnosti (alergijske reakcije), konstitucionalni simptomi (povišana telesna temperatura) in gastrointestinalni simptomi (navzea, bruhanje).
V spodnji preglednici so predstavljeni podatki, pridobljeni z bendamustinijevim kloridom.
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000 do < 1/1.000) | Zelo redki (< 1/10.000) | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Infekcijske in | okužba n. p. o.*, | pljučnica, ki | sepsa | primarna, | ||
| parazitske | vključno z | jo povzroča | atipična | |||
| bolezni | oportunistično | Pneumo- | pljučnica | |||
| okužbo (npr. | cystis | |||||
| herpes zoster, | jirovecii | |||||
| citomegalo- | ||||||
| virus, hepatitis | ||||||
| B) | ||||||
| Benigne, | sindrom | mielodis- | ||||
| maligne in | tumorske lize | plastični | ||||
| neopredeljene | sindrom, | |||||
| novotvorbe | akutna | |||||
| (vključno s | mieloidna | |||||
| cistami in | levkemija | |||||
| polipi) | ||||||
| Bolezni krvi in | levkocitopenija | krvavitev, | pancitope- | odpoved | hemoliza | |
| limfatičnega | n. p. o.*, | anemija, | nija | kostnega | ||
| sistema | trombocitopenija, | nevtropenija | mozga | |||
| limfopenija |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000 do < 1/1.000) | Zelo redki (< 1/10.000) | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostn. p. o.* | anafilaktična reakcija, anafilaktoidna reakcija | anafilaktični šok | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | insomnija, omotica | somnolenca, afonija | disgevzija, parestezija, periferna senzorična nevropatija, antiholiner-gični sindrom, nevrološke motnje, ataksija, encefalitis | ||
| Srčne bolezni | srčna disfunkcija, kot so palpitacije, angina pektoris, aritmija | perikardni izliv, miokardni infarkt, srčno popuščanje | tahikardija | atrijska fibrilacija | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija | akutni cirkulatorni kolaps | flebitis | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučna disfunkcija | pljučna fibroza | pnevmonitis, pljučna alveolarnahemoragija | |||
| Bolezni prebavil | navzea, bruhanje | diareja, obstipacija, stomatitis | hemoragični ezofagitis, krvavitev v prebavilih | |||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija, kožne motnjen. p. o.*,urtikarija | eritem, dermatitis, pruritus, makulozno-papulozni izpuščaj, hiperhidroza | Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN),reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)** | |||
| Bolezni sečil | ledvična odpoved | |||||
| Motnje reprodukcije in dojk | amenoreja | neplodnost |
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do< 1/10) | Občasni(≥ 1/1.000 do< 1/100) | Redki(≥ 1/10.000 do < 1/1.000) | Zelo redki (< 1/10.000) | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | odpoved jeter | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | vnetje sluznice, utrujenost, pireksija | bolečina, mrzlica, dehidracija, anoreksija | odpoved več organov | |||
| Preiskave | zmanjšanje vrednosti hemoglobina, povečanje vrednosti kreatinina, povečanje vrednosti sečnine | povečanje vrednosti AST, ALT, alkalne fosfataze, bilirubina; hipokaliemija |
*n. p. o. = ni posebej opredeljeno
**=kombinirano zdravljenje z rituksimabom
Opis izbranih neželenih učinkov
Obstajajo posamezna poročila o nekrozi po nenamerni ekstravaskularni uporabi zdravila, o sindromu tumorske lize in anafilaksi.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z alkilirajočimi učinkovinami (vključno z bendamustinom), se tveganje za mielodisplastični sindrom in akutne mieloidne levkemije poveča. Sekundarna novotvorba se lahko razvije več let po koncu kemoterapije.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Po enkratnem 30-minutnem infundiranju zdravila Levact vsake tri tedne je bil največji toleriran odmerek 280 mg/m2. Pojavili so se srčni dogodki stopnje CTC 2, ki so skladni z ishemičnimi spremembami EKG in zahtevajo omejitev odmerka.
V poznejši študiji s 30-minutnim infundiranjem zdravila Levact prvi in drugi dan vsake tri tedne so ugotovili, da je največji tolerirani odmerek 180 mg/m2. Toksičnost za omejitev odmerka je bila trombocitopenija četrte stopnje. Pri tem režimu srčna toksičnost ni povzročila omejitve odmerka.
Protiukrepi
Specifičnega antidota ni. Kot učinkovit protiukrep za nadzor hematoloških neželenih učinkov se lahko opravijo presaditev kostnega mozga in transfuzije (trombociti, koncentrirani eritrociti) ali uvede dajanje hematoloških rastnih faktorjev.
Bendamustinijev klorid in njegovi presnovki se lahko v majhni meri odstranijo z dializo.
Farmakološke lastnosti - Levact 2,5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, alkilirajoči citostatiki, oznaka ATC: L01AA09
Bendamustinijev klorid je alkilirajoča antitumorska učinkovina z edinstvenim delovanjem. Antineoplastični in citocidni učinki bendamustinijevega klorida temeljijo predvsem na medsebojnem povezovanju enojnih in dvojnih verig DNK z alkilacijo. Posledično so okvarjene funkcija matriksa DNK ter sinteza in reparacija DNK. Protitumorski učinek bendamustinijevega klorida je bil prikazan v številnih in vitro študijah na različnih humanih tumorskih celičnih linijah (rak dojke, nedrobnocelični in drobnocelični pljučni rak, karcinom jajčnika in različni tipi levkemije) in in vivo v različnih eksperimentalnih tumorskih modelih mišjega, podganjega in humanega izvora (melanom, rak dojke, sarkom, limfom, levkemija in drobnocelični pljučni rak).
Bendamustinijev klorid je pri humanih tumorskih celičnih linijah pokazal profil delovanja, ki je drugačen od drugih alkilirajočih učinkovin. Učinkovina ni pokazala nobene ali zelo majhno navzkrižno rezistenco pri humanih tumorskih celičnih linijah z različnimi mehanizmi rezistence vsaj deloma zaradi primerljivo persistentne interakcije DNK. Poleg tega se je v kliničnih študijah pokazalo, da ni popolne navzkrižne rezistence bendamustina z antraciklini, alkilirajočimi učinkovinami ali rituksimabom. Vendar pa je število ocenjenih bolnikov majhno.
Kronična limfatična levkemija
Indikacijo za uporabo pri kronični limfatični levkemiji podpira ena odprta študija, ki je primerjala bendamustin s klorambucilom. V prospektivno, multicentrično, randomizirano študijo je bilo vključenih 319 predhodno nezdravljenih bolnikov s kronično limfatično levkemijo z Binetovim stadijem B ali C, ki so potrebovali zdravljenje. Zdravljenje prvega izbora z bendamustinijevim kloridom 100 mg/m² i.v. prvi in drugi dan (BEN) so primerjali z zdravljenjem s klorambucilom 0,8 mg/kg prvi in petnajsti dan (CLB); obe skupini za šest ciklov. Za preprečevanje sindroma tumorske lize so bolniki prejemali alopurinol.
Bolniki v skupini BEN so imeli pomembno daljšo mediano preživetja brez napredovanja kot bolniki v skupini CLB (21,5 v primerjavi z 8,3 meseci, p < 0,0001 pri zadnjem sledenju). Razlika pri skupnem preživetju ni bila statistično pomembna (mediana ni bila dosežena). Mediana trajanja remisije je bila devetnajst mesecev v skupini BEN in šest mesecev v skupini CLB (p < 0,0001). Ocena varnosti pri nobeni od obeh skupin ni pokazala nobenih nepričakovanih neželenih učinkov glede njihove narave in pogostosti. Odmerek v skupini BEN se je zmanjšal pri 34 % bolnikov. Zdravljenje v skupini BEN pa se je prekinilo pri 3,9 % bolnikov zaradi alergijskih reakcij.
Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi
Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome temelji na dveh nenadzorovanih preskušanjih druge faze.
V ključni, prospektivni, multicentrični odprti študiji so 100 bolnikov z indolentnimi ne-Hodgkinovimi limfomi celic B, odpornimi proti monoterapiji ali kombiniranemu zdravljenju z rituksimabom, zdravili s samostojnim bendamustinom (BEN). Bolniki so predhodno prejeli mediano tri linije kemoterapije ali biološkega zdravljenja. Mediana števila predhodnih ciklov, ki so vključevali rituksimab, je bila 2. Pri teh bolnikih ni bilo odziva ali pa je bolezen napredovala v šestih mesecih po zdravljenju z rituksimabom.
Načrtovani odmerek BEN je bil 120 mg/m² i.v. prvi in drugi dan, vsaj šest ciklov. Trajanje zdravljenja je bilo odvisno od odziva (načrtovanih je bilo šest ciklov). Skupni delež odzivov je bil 75-odstotni, vključno s 17-odstotnim popolnim (CR in CRu) in 58-odstotnim delnim odzivom, kot ga je ocenila neodvisna pregledovalna komisija. Mediana trajanja remisije je bila 40 tednov. V tem odmerku in časovnem razporedu so bolniki BEN na splošno dobro prenašali.
Indikacijo nadalje podpira še ena prospektivna, multicentrična, odprta študija, v katero je bilo vključenih 77 bolnikov. Populacija bolnikov z indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom ali ne-Hodgkinovim limfomom s spremenjenimi celicami B, je bila v tej raziskavi bolj heterogena, šlo je za bolnike odporne na monoterapijo ali kombinirano zdravljenje z rituksimabom, ki se niso odzvali na zdravljenje ali pa je prišlo do napredovanja bolezni v šestih mesecih ter za bolnike z neželeno reakcijo na rituksimab. Bolniki v tej študiji so predhodno prejeli mediano tri cikle kemoterapije ali biološkega zdravljenja. Mediana predhodnih ciklov, ki so vključevali rituksimab, je bila 2. Skupni odziv v študiji je bil 76-odstoten z mediano trajanja odziva pet mesecev (29 [95 % CI, 22,1–43,1] tednov).
Multipli mielom
V prospektivno, multicentrično, randomizirano, odprto študijo je bilo vključenih 131 bolnikov z napredovalim multiplim mielomom (Durie-Salmonov stadij II z napredovanjem ali stadij III). Zdravljenje prvega izbora z bendamustinijevim kloridom v kombinaciji s prednizonom (BP) so primerjali z zdravljenjem z melfalanom in prednizonom (MP). Toleranca v obeh skupinah je bila skladna z znanim varnostnim profilom zadevnih zdravil, pri čemer je bilo pomembno več zmanjšanj odmerka v skupini z BP. Odmerek je bil bendamustinijev klorid 150 mg/m² i.v. prvi in drugi dan ali melfalan 15 mg/m² i.v. prvi dan, vsak v kombinaciji s prednizonom. Trajanje zdravljenja je bilo odvisno od odziva, njegovo povprečje pa je bilo 6,8 ciklov v skupini z BP in 8,7 ciklov v skupini z MP.
Bolniki, ki so se zdravili z BP, so imeli daljšo mediano preživetja brez napredovanja bolezni kot bolniki, ki so se zdravili z MP (15 [95 % CI, 12–21] mesecev v primerjavi z 12 [95 % CI, 10–14] meseci)
(p = 0,0566). Mediana časa do neuspeha zdravljenja je bila 14 mesecev pri zdravljenju z BP in 9 mesecev pri MP. Trajanje remisije je bilo 18 mesecev pri zdravljenju z BP in 12 mesecev pri MP. Razlika v celokupnem preživetju ni bila pomembno različna (35 mesecev pri BP v primerjavi s 33 meseci pri MP). Toleranca v obeh skupinah je bila skladna z znanim varnostnim profilom zadevnih zdravil, pri čemer je bilo pomembno več zmanjšanj odmerka v skupini z BP.
Porazdelitev
Razpolovni čas izločanja t1/2ß po 30-minutnem infundiranju i.v. 120 mg/m2 telesne površine pri dvanajstih preskušancih je bil 28,2 minute.
Po 30-minutnem infundiranju i.v. je bil osrednji volumen porazdelitve 19,3 l. Pri pogojih v stanju dinamičnega ravnovesja po i.v. bolusnem injiciranju je bil volumen porazdelitve 15,8–20,5 l.
Več kot 95 % učinkovine se veže na plazemske beljakovine (primarno albumin).
Biotransformacija
Glavna pot očistka bendamustina je hidroliza na monohidroksi- in dihidroksibendamustin. Tvorba N-desmetilbendamustina in gama-hidroksibendamustina s presnovo v jetrih vključuje izoencim 1A2 (CYP) citokroma P450. Druga glavna pot presnove bendamustina vključuje konjugacijo z glutationom.
In vitro bendamustin ne zavira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ali CYP 3A4.
Izločanje
Srednji skupni očistek po 30-minutnem intravenskem infundiranju 120 mg/m2 telesne površine je bil pri dvanajstih preskušancih 639,4 ml/min. Približno 20 % danega odmerka se je izločilo v urin v 24 urah. Količine, izločene z urinom, so bile v naslednjem vrstnem redu: monohidroksibendamustin > bendamustin > dihidroksibendamustin > oksidirani presnovek > N-desmetilbendamustin. Polarni (konjugirani) presnovki se primarno izločajo z žolčem.
Jetrna okvara
Pri bolnikih s 30- do 70-odstotno tumorsko infestacijo jeter in blago jetrno okvaro (koncentracija serumskega bilirubina < 1,2 mg/dl) se farmakokinetične lastnosti niso spremenile. V primerjavi z bolniki z normalnim jetrnim in ledvičnim delovanjem Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volumen porazdelitve in očistek niso bili pomembno različni. AUC in skupni telesni očistek bendamustina sta obratnosorazmerna z bilirubinom v serumu.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min, vključno z bolniki, odvisnimi od dialize, niso opazili pomembne razlike pri Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volumnu porazdelitve in očistku v primerjavi z bolniki z normalnim jetrnim in ledvičnim delovanjem.
Starejši preskušanci
V farmakokinetične študije so bili vključeni bolniki, stari do 84 let. Višja starost ne vpliva na farmakokinetiko bendamustina.
Farmacevtski podatki - Levact 2,5 mg/ml
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
3 leta
Prašek je treba rekonstituirati takoj po odprtju viale.
Rekonstituirani koncentrat je treba takoj razredčiti z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida.
Raztopina za infundiranje
Po rekonstituciji in redčenju se je kemijska in fizikalna stabilnost dokazala za 3,5 ure pri 25 °C in 60-odstotni relativni vlažnosti ter dva dni pri 2 °C do 8 °C v polietilenskih vrečah.
Z mikrobiološkega vidika je treba raztopino porabiti takoj. Če se je ne porabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji ali redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viale iz rjavega stekla tipa I po 25/26 ml ali 60 ml z gumijastim zamaškom in aluminijasto zaporko.
25/26-mililitrske viale vsebujejo 25 mg bendamustinijevega klorida in so na voljo v pakiranjih po 5, 10 in 20 vial.
60-mililitrske viale vsebujejo 100 mg bendamustinijevega klorida in so na voljo v pakiranjih po 5 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Pri ravnanju z zdravilom Levact se moramo izogibati inhalaciji, stiku s kožo ali stiku s sluznicami (nosimo rokavice in zaščitna oblačila!). Kontaminirane dele telesa moramo temeljito sprati z vodo in milom, oči pa s fiziološko raztopino. Če je mogoče, se priporoča, da zdravilo pripravljamo na posebnih varnostnih delovnih mizah (z laminarnim tokom), pokritih z vpojno folijo za enkratno uporabo, neprepustno za tekočine. Nosečnice ne smejo ravnati s citostatiki.
Prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje je treba rekonstituirati z vodo za injekcije, razredčiti z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje in intravensko infundirati. Uporabiti je treba aseptično tehniko.
-
Rekonstitucija
Eno vialo zdravila Levact, ki vsebuje 25 mg bendamustinijevega klorida s pretresanjem rekonstituiramo v 10 ml vode za injekcije.
Eno vialo zdravila Levact, ki vsebuje 100 mg bendamustinijevega klorida s pretresanjem rekonstituiramo v 40 ml vode za injekcije.
Rekonstituirani koncentrat je bistra, brezbarvna raztopina, 1 ml pa vsebuje 2,5 mg bendamustinijevega klorida.
-
Redčenje
Ko nastane bistra raztopina (navadno po 5–10 minutah), skupni priporočeni odmerek zdravila Levact takoj razredčimo z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino NaCl, da dobimo končno prostornino približno 500 ml.
Zdravilo Levact moramo razredčiti le z 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino NaCl in nobeno drugo raztopino za injiciranje.
-
Uporaba
Raztopina se daje s 30- do 60-minutnim intravenskim infundiranjem.
Viale so namenjene samo enkratni uporabi.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.