Harmonet 75 mikrogramov/20 mikrogramov obložene tablete

Peroralna kontracepcija.

Pri odločitvi za predpisovanje zdravila Harmonet je treba upoštevati obstoječe dejavnike tveganja za vsako posamezno žensko, predvsem za vensko trombembolijo (VTE – venous thromboembolism), in kakšno je tveganje za VTE z zdravilom Harmonet v primerjavi s tveganjem pri drugih kombiniranih hormonskih kontraceptivih (CHC – combined hormonal contraceptives) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Način uporabe

Tablete je treba jemati vsak dan ob približno enakem času v zaporedju, kot je označeno na ovojnini. 21 zaporednih dni je treba vsak dan vzeti eno tableto, čemur sledi 7 dni premora brez jemanja tablet. Tablete iz novega pakiranja se začne jemati na dan, ki sledi 7-dnevnemu obdobju brez jemanja tablet. Odtegnitvena krvavitev se običajno pojavi drugi do tretji dan po zadnji tableti. Možno je, da ob začetku jemanja tablet iz novega pretisnega omota odtegnitvena krvavitev še ni končana.

Začetek jemanja zdravila Harmonet

Brez predhodne uporabe hormonskih kontraceptivov v zadnjem mesecu: Ženska mora začeti jemati zdravilo Harmonet prvi dan naravnega ciklusa (to je prvi dan menstrualne krvavitve). Tablete lahko začne jemati tudi od 2. do 7. dne ciklusa, vendar je v tem primeru priporočljivo, da se med prvimi sedmimi dnevi jemanja uporablja še dodatno nehormonsko metodo kontracepcije (npr. kondome, spermicid).

Predhodna uporaba drugega kombiniranega peroralnega kontraceptiva: Po možnosti mora ženska

začeti jemati zdravilo Harmonet dan zatem, ko je vzela zadnjo aktivno tableto predhodnega

kombiniranega peroralnega kontraceptiva, vendar pa najkasneje na dan, ki sledi zadnjemu dnevu običajnega obdobja brez jemanja tablet ali zadnjemu dnevu jemanja neaktivnih tablet predhodnega kombiniranega peroralnega kontraceptiva.

Predhodna uporaba nekombinirane gestagenske metode (tableta, implantat, intrauterini dostavni sistem (IUS), injekcija):

• Ženska lahko kadarkoli preneha z jemanjem tablet, ki vsebujejo le gestagen; z jemanjem zdravila Harmonet mora začeti naslednji dan.

• Z jemanjem zdravila Harmonet mora začeti na dan odstranitve implantata ali IUS, ki vsebuje le gestagen.

• Z jemanjem zdravila Harmonet mora začeti na dan, ko bi morala dobiti naslednjo injekcijo z

gestagenom.

V vseh navedenih primerih je treba ženski svetovati, da naj med prvimi sedmimi dnevi jemanja tablet uporablja še dodatno nehormonsko metodo kontracepcije.

Po splavu v prvem trimesečju: Ženska lahko takoj začne jemati zdravilo Harmonet. Dodatna zaščita pred nosečnostjo ni potrebna.

Po porodu ali splavu v drugem trimesečju: Ker je takoj po porodu tveganje za trombembolijo povečano, ženska z jemanjem zdravila Harmonet ne sme začeti prej kot 6 tednov po porodu (v primeru, da mati ne doji) oziroma splavu v drugem trimesečju. Ženski je treba svetovati, da naj med prvimi sedmimi dnevi jemanja tablet uporablja še dodatno nehormonsko metodo kontracepcije. Če je ženska že imela spolni odnos, je pred dejanskim začetkom jemanja zdravila Harmonet treba izključiti nosečnost oziroma mora ženska z jemanjem počakati do prve menstruacije. Glejte tudi poglavji

4.4 "Dejavniki tveganja za VTE" in 4.6.

Ravnanje pri pozabljenih tabletah

Če ženska pozabi jemati tablete, je zanesljivost zaščite pred zanositvijo lahko manjša, še posebej, če se

zaradi pozabljenih tablet podaljša obdobje brez jemanja tablet.

• Če je ženska pozabila vzeti eno tableto in pri tem zamuja manj kot 12 ur, mora pozabljeno tableto vzeti takoj, ko se spomni. Naslednje tablete mora vzeti ob običajnem času.

• Če je ženska pozabila vzeti eno tableto in pri tem zamuja več kot 12 ur, ali če je pozabila vzeti več kot eno tableto, je zanesljivost zaščite pred zanositvijo lahko manjša. Ženska mora zadnjo pozabljeno tableto vzeti takoj, ko se spomni, tudi če to pomeni, da bo v enem dnevu vzela dve tableti. Naslednje tablete mora vzeti ob običajnem času. Naslednjih sedem dni mora uporabljati tudi dodatno nehormonsko metodo kontracepcije.

Če ženska med 7-dnevnim obdobjem, ko je potrebna dodatna nehormonska metoda kontracepcije, vzame zadnjo aktivno tableto iz enega pretisnega omota, mora z jemanjem tablet iz novega pretisnega omota začeti takoj, ko porabi prejšnjega; med obema pretisnima omotoma ne sme biti premora. Na ta način se prepreči podaljšanje premora pri jemanju tablet, kar bi lahko povečalo tveganje za ovulacijo. Verjetnost za pojav odtegnitvene krvavitve med jemanjem tablet iz drugega pretisnega omota je majhna, vendar pa se v tem času lahko pojavijo krvavi madeži ali vmesna krvavitev. Če ženska po porabljenih tabletah iz drugega pretisnega omota nima odtegnitvene krvavitve, je pred nadaljnjim jemanjem tablet treba izključiti nosečnost.

Nasvet v primeru bruhanja in/ali driske

Če se pojavi bruhanje in/ali driska prej kot 4 ure po zaužitju tablete, obstaja možnost nepopolne absorpcije. V navedenem primeru je treba ravnati tako, kot je opisano v odstavku "Ravnanje pri pozabljenih tabletah". Vzeti je treba dodatno tableto iz rezervnega pretisnega omota.

Odložitev mesečne krvavitve

Če ženska želi mesečno krvavitev odložiti na poznejši čas, mora brez premora nadaljevati z jemanjem tablet Harmonet iz novega pretisnega omota. Mesečno krvavitev lahko odlaga dokler želi, vendar pa največ za čas jemanja tablet iz novega pretisnega omota. V času odloga se lahko pojavi vmesna krvavitev ali krvavi madeži. Z rednim jemanjem zdravila Harmonet nato nadaljuje po običajnem 7-dnevnem obdobju brez jemanja tablet.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost kombiniranih hormonskih kontraceptivov je bila dokazana pri ženskah v rodni dobi. Uporaba pred nastopom prve menstrualne krvavitve ni indicirana.

Starejša populacija

Kombinirani hormonski kontraceptivi niso indicirani za uporabo pri ženskah v obdobju po menopavzi.

Preobčutljivost na zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Kombiniranih hormonskih kontraceptivov (CHC) ni dovoljeno uporabljati pri naslednjih stanjih:

• prisotnost ali tveganje za vensko trombembolijo (VTE)

  • venska trombembolija – obstoječa VTE (zdravljenje z antikoagulanti) ali v anamnezi

    (npr. globoka venska tromboza [DVT – deep venous thrombosis] ali pljučna embolija [PE – pulmonary embolism])

  • znana dedna ali pridobljena nagnjenost za vensko trombembolijo, kot je odpornost za aktivirani protein C (vključno s faktorjem V Leiden), pomanjkanje antitrombina-III, pomanjkanje proteina C, pomanjkanje proteina S

  • velik kirurški poseg s podaljšano imobilizacijo (glejte poglavje 4.4)

  • veliko tveganje za vensko trombembolijo zaradi prisotnosti več dejavnikov tveganja (glejte

    poglavje 4.4)

• prisotnost ali tveganje za arterijsko trombembolijo (ATE – arterial thromboembolism)

  • arterijska trombembolija – obstoječa arterijska trombembolija, arterijska trombembolija v

    anamnezi (npr. miokardni infarkt) ali prodrom (npr. angina pektoris)

  • cerebrovaskularna bolezen – obstoječa možganska kap, možganska kap v anamnezi ali

    prodrom (npr. tranzitorna ishemična ataka (TIA - transient ischaemic attack))

  • znana dedna ali pridobljena nagnjenost za arterijsko trombembolijo, kot sta hiperhomocisteinemija in antifosfolipidna protitelesa (antikardiolipinska protitelesa, lupusni antikoagulant)

  • napadi migrene z žariščnimi nevrološkimi simptomi v anamnezi

  • veliko tveganje za arterijsko trombembolijo zaradi več dejavnikov tveganja (glejte

    poglavje 4.4) ali prisotnost katerega od resnih dejavnikov tveganja, kot so:

    • sladkorna bolezen z zapleti na ožilju

    • huda hipertenzija

    • huda dislipoproteinemija

• jetrni adenom ali karcinom ali aktivna bolezen jeter, vse do normalizacije jetrnega delovanja

• karcinom ali sum na karcinom dojk oziroma druge estrogensko odvisne neoplazije ali sum nanje

• pankreatitis v povezavi s hudo hipertrigliceridemijo (trenutno ali v anamnezi)

• nepojasnjena vaginalna krvavitev

• nosečnost ali sum na nosečnost

  Sočasna uporaba zdravila Harmonet skupaj z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, je kontraindicirana (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Opozorila

Če je prisotno katero od spodaj navedenih stanj ali dejavnikov tveganja, se je treba o primernosti zdravila Harmonet pogovoriti z žensko.

Ob poslabšanju ali prvem pojavu katerega od teh stanj je treba ženski svetovati, da se posvetuje s

svojim zdravnikom, če je treba uporabo zdravila Harmonet prekiniti.

- Tveganje za vensko trombembolijo

Z uporabo kateregakoli kombiniranega hormonskega kontraceptiva (CHC) je tveganje za venske trombembolije (VTE) večje kot pri neuporabi. Zdravila, ki vsebujejo levonorgestrel, norgestimat ali noretisteron, so povezana z manjšim tveganjem za VTE. Pri drugih zdravilih, kot je zdravilo Harmonet, je lahko tveganje do dvakrat večje. Odločitev za uporabo kateregakoli zdravila, razen tistega z najmanjšim tveganjem za VTE, je treba sprejeti po pogovoru z žensko, ko le-ta zagotovo razume tveganje za VTE, povezano z zdravilom Harmonet, kako na to tveganje vplivajo prisotni dejavniki tveganja in da je tveganje za VTE največje v prvem letu uporabe.

Obstajajo nekateri dokazi, da se tveganje poveča, če se začne CHC ponovno uporabljati po 4 ali

več tednih premora.

Pri približno 2 od 10.000 žensk, ki ne uporabljajo CHC in niso noseče, se bo v enem letu pojavila VTE. Vendar pa je lahko pri vsaki posamezni ženski tveganje veliko večje, kar je odvisno od njenih prisotnih dejavnikov tveganja (glejte spodaj).

Ocenjuje1 se, da se bo v enem letu pojavila VTE pri 9 do 12 od 10.000 žensk, ki uporabljajo CHC, ki vsebujejo gestoden; v primerjavi s 62 ženskami, ki uporabljajo CHC, ki vsebujejo levonorgestrel.

V obeh primerih je število VTE na leto manjše kot pričakovano število VTE pri ženskah med

nosečnostjo ali v obdobju po porodu.

VTE se v 1-2 % primerov lahko konča smrtno.

1 Ocene pogostnosti temeljijo na zbranih podatkih epidemioloških študij, z uporabo relativnih tveganj za različna zdravila v primerjavi s kombiniranimi hormonskimi kontraceptivi, ki vsebujejo levonorgestrel.

2 Srednja vrednost območja od 5-7 na 10.000 žensk-let; temelji na relativnem tveganju za kombinirane hormonske kontraceptive, ki vsebujejo levonorgestrel v primerjavi z neuporabo, ki je približno 2,3 do 3,6.

Število dogodkov VTE na 10.000 žensk v enem letu

Izredno redko so pri ženskah, ki so uporabljale CHC, poročali o trombozi v drugih žilah, npr. jetrnih,

mezenteričnih, ledvičnih ali mrežničnih venah in arterijah.

• Dejavniki tveganja za VTE

  Dejavniki tveganja za venske trombembolične zaplete pri uporabnicah CHC se lahko bistveno povečajo pri ženskah z dodatnimi dejavniki tveganja, predvsem če je dejavnikov tveganja več (glejte preglednico).

  Uporaba zdravila Harmonet je kontraindicirana pri ženskah z več dejavniki tveganja, ker pri njih obstaja veliko tveganje za vensko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov - v tem primeru je treba upoštevati skupno tveganje za VTE. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se CHC ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

  Preglednica: Dejavniki tveganja za VTE

  dejavnik tveganja	opomba
  debelost (indeks telesne mase več kot30 kg/m²)	Tveganje se z večanjem indeksa telesne mase bistveno poveča.Predvsem pomembno je, da se upošteva to tveganje ob prisotnosti drugih dejavnikov tveganja.
  dolgotrajna imobilizacija, večji kirurški posegi, vsak kirurški poseg na nogah ali v medenici, nevrološka operacija ali velika poškodba	V teh primerih se priporoča prekiniti uporabo obliža/tablete/obročka (vsaj štiri tedne pred načrtovanim kirurškim posegom) in jih ponovno začeti uporabljati šele dva tedna po popolni remobilizaciji. Za preprečevanje neželene nosečnosti je treba uporabiti druge kontracepcijske metode.Če uporaba zdravila Harmonet ni bila predhodnoprekinjena, je treba razmisliti o antitrombotičnem

  Opozorilo: začasna imobilizacija, tudi zaradi letalskega poleta, ki traja več kot 4 ure, je lahko dejavnik tveganja zaVTE, zlasti pri ženskah z drugimi dejavniki tveganja.	zdravljenju.
  pozitivna družinska anamneza (venska trombembolija kadarkoli pri sorojencu ali staršu, predvsem v sorazmerno zgodnji starosti, npr. pred 50 letomstarosti)	Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred odločitvijo za uporabo CHC napotiti po nasvet k specialistu.
  druga klinična stanja, povezana z VTE	rak, sistemski eritematozni lupus, hemolitično uremični sindrom, kronična vnetna črevesna bolezen (Crohnovabolezen ali ulcerozni kolitis) in srpastocelična bolezen
  starost	predvsem pri starejših od 35 let

  O možni vlogi varikoznih ven in povrhnjega tromboflebitisa pri nastanku ali napredovanju venske tromboze ni enotnega mnenja.

  Upoštevati je treba povečano tveganje za trombembolije med nosečnostjo in predvsem v 6-tedenskem obdobju po porodu (za informacije glede nosečnosti in dojenja glejte poglavje 4.6).

• Simptomi VTE (globoka venska tromboza in pljučna embolija)

  Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, da poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti

  zdravstvenega delavca, da jemlje CHC.

  Simptomi globoke venske tromboze (DVT) lahko vključujejo:

• oteklost ene noge in/ali stopala ali vzdolž vene v nogi;

• bolečino ali občutljivost noge, ki se jo lahko občuti le med stanjem ali hojo;

• večji občutek toplote v prizadeti nogi; rdeča ali spremenjena barva kože noge.

  Simptomi pljučne embolije (PE) lahko vključujejo:

• nenadni pojav nepojasnjene kratke sape ali hitrega dihanja;

• nenadno kašljanje, ki je lahko povezano s hemoptizo;

• ostro bolečino v prsnem košu;

• hudo vrtoglavico ali omotičnost;

• hiter ali nereden srčni utrip.

  Nekateri od teh simptomov (npr. "kratka sapa", "kašljanje") niso specifični, zato jih je mogoče napačno razlagati kot bolj pogoste ali manj resne dogodke (npr. okužbe dihal).

  Drugi znaki zapore žilja lahko vključujejo nenadno bolečino, oteklost in nekoliko modrikaste okončine.

  Če se pojavi zapora v očesu, lahko simptomi segajo od zameglitve vida brez bolečine, ki lahko napreduje do izgube vida. Včasih se lahko izguba vida pojavi skoraj takoj.

• Tveganje za arterijsko trombembolijo (ATE)

  V epidemioloških študijah so uporabo CHC povezali z večjim tveganjem za arterijsko trombembolijo (miokardni infarkt) ali cerebrovaskularni insult (npr. tranzitorna ishemična ataka, možganska kap).

  Arterijske trombembolije so lahko smrtne.

• Dejavniki tveganja za ATE

  Tveganje za arterijske trombembolične zaplete ali cerebrovaskularne insulte pri uporabnicah CHC se pri ženskah z dejavniki tveganja poveča (glejte preglednico). Uporaba zdravila Harmonet je kontraindicirana, če ima ženska en resen ali več dejavnikov tveganja za ATE, ker pri njej obstaja veliko tveganje za arterijsko trombozo (glejte poglavje 4.3). Če ima ženska več kot en dejavnik tveganja, se lahko tveganje poveča za več kot je seštevek posameznih dejavnikov - v tem primeru je treba upoštevati skupno tveganje. Če se oceni, da je razmerje med koristmi in tveganji negativno, se CHC ne sme predpisati (glejte poglavje 4.3).

  Preglednica: Dejavniki tveganja za ATE

  dejavnik tveganja	opomba
  starost	predvsem pri starejših od 35 let
  kajenje	Ženskam je treba odsvetovati kajenje, če želijo uporabljati CHC. Ženskam, starim več kot 35 let, ki še naprej kadijo, je treba svetovati, da uporabijo drugačnokontracepcijsko metodo.
  hipertenzija
  debelost (indeks telesne mase več kot30 kg/m2)	Tveganje se z večanjem indeksa telesne mase bistveno poveča.To je pomembno predvsem pri ženskah, ki imajo še druge dejavnike tveganja.
  pozitivna družinska anamneza (arterijska trombembolija kadarkoli pri sorojencu ali staršu, predvsem vsorazmerno zgodnji starosti, npr. pred 50 letom starosti)	Če obstaja sum na dedno nagnjenost, je treba žensko pred odločitvijo za uporabo CHC napotiti po nasvet k specialistu.
  migrena	Če se pri ženskah, ki uporabljajo CHC, pogosteje pojavijo migrene ali so te hujše (kar je lahko prodrom cerebrovaskularnega dogodka), je to lahko razlog zatakojšnjo prekinitev uporabe.
  druga klinična stanja, povezana zneželenimi žilnimi dogodki	sladkorna bolezen, hiperhomocisteinemija, bolezensrčnih zaklopk in atrijska fibrilacija, dislipoproteinemijain sistemski eritematozni lupus

• Simptomi ATE

  Če se pojavijo simptomi, je treba ženski svetovati, da poišče nujno medicinsko pomoč in obvesti

  zdravstvenega delavca, da jemlje CHC.

  Simptomi cerebrovaskularnega insulta lahko vključujejo:

• nenadno odrevenelost ali šibkost obraza, rok ali nog, predvsem na eni strani telesa;

• nenadne težave s hojo, omotičnost, izgubo ravnotežja ali koordinacije;

• nenadno zmedenost, nerazločno govorjenje ali težave z razumevanjem;

• nenadne težave z vidom na enem ali obeh očesih;

• nenaden, hud ali dolgotrajen glavobol brez znanega razloga;

• izgubo zavesti ali omedlevico z epileptičnim napadom ali brez njega. Začasni simptomi kažejo na tranzitorno ishemično atako (TIA).

  Simptomi miokardnega infarkta lahko vključujejo:

• bolečino, nelagodje, pritisk, občutek teže, občutek stiskanja ali polnosti v prsnem košu, rokah ali pod prsnico;

• nelagodje, ki se širi v hrbet, čeljust, žrelo, roko, želodec;

• občutek polnosti, prebavne motnje ali dušenje;

• znojenje, navzeo, bruhanje ali omotico;

• izjemno šibkost, tesnobo ali kratko sapo;

• hiter ali nereden srčni utrip.

  Očesne bolezni

  Pri uporabi CHC so poročali o trombozi žilja mrežnice (glejte tudi "Tveganje za vensko trombembolijo", zgoraj), kar lahko povzroči delno ali popolno slepoto. V primeru znakov ali simptomov, kot so motnje vida, eksoftalmus, diplopija, papiledem ali spremembe na žilju mrežnice, je treba uporabo CHC opustiti in nemudoma odkriti vzrok.

  Krvni tlak

  Pri ženskah, ki so uporabljale CHC, so poročali o zvišanju krvnega tlaka.

  Pri ženskah s hipertenzijo, hipertenzijo v anamnezi ali boleznimi, ki so povezane s hipertenzijo (vključno z nekaterimi boleznimi ledvic), bo morda treba dati prednost drugi metodi kontracepcije. Pri uporabi CHC v takšnih primerih je priporočeno skrbno spremljanje. V primeru pomembnega zvišanja krvnega tlaka je treba uporabo CHC ukiniti.

  Pri ženskah s hudo hipertenzijo je uporaba CHC kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

  Karcinom rodil

• Rak materničnega vratu

  Najpomembnejši dejavnik tveganja za raka materničnega vratu je dlje časa trajajoča okužba s humanim papiloma virusom (HPV).

  Nekatere študije kažejo, da je pri nekaterih skupinah žensk uporaba CHC lahko povezana s povečanim tveganjem za cervikalno intraepitelijsko neoplazijo ali invazivno obliko raka materničnega vratu.

  Vendar pa so mnenja o stopnji drugih vplivov, npr. razlik v spolnem vedenju in drugih dejavnikov, še vedno deljena. V primeru pojava nepojasnjene patološke genitalne krvavitve je treba izvesti ustrezne diagnostične postopke.

• Rak dojk

Metaanaliza 54 epidemioloških študij kaže, da je pri ženskah, ki uporabljajo CHC, relativno tveganje za odkritje raka dojk nekoliko povečano (relativno tveganje = 1,24) kot pri ženskah, ki jih niso nikoli uporabljale. Povečano tveganje postopoma izzveni med 10-letnim obdobjem po prenehanju uporabe CHC. Te študije ne dokazujejo vzročne povezave. Opaženi vzorec večjega tveganja za odkritje raka dojk je lahko posledica zgodnejšega odkritja raka dojk pri ženskah, ki uporabljajo CHC (zaradi rednejših kliničnih pregledov), bioloških učinkov CHC ali kombinacije obojega. Ker je rak dojk pri ženskah, mlajših od 40 let, redek, je dodatno število primerov odkritega raka dojk pri ženskah, ki uporabljajo ali so uporabljale CHC, glede na tveganje za pojav raka dojk med celotnim življenjskim obdobjem, majhno. Pri ženskah, ki uporabljajo ali so uporabljale CHC, je rak dojk praviloma odkrit v klinično manj napredovalem stanju v primerjavi z ženskami, ki CHC niso nikoli jemale.

Neoplazija/bolezni jeter

Uporaba CHC je lahko v zelo redkih primerih povezana z jetrnim adenomom in v izjemno redkih primerih s hepatocelularnim karcinomom. Po predvidevanjih se tveganje povečuje s trajanjem uporabe CHC. Zaradi izkrvavitve v trebušno votlino je ruptura jetrnega adenoma lahko smrtna.

Pojav holestaze med uporabo CHC je verjetnejši pri ženskah z anamnezo holestaze zaradi uporabe CHC in pri ženskah z anamnezo holestaze med nosečnostjo. Takšne ženske je treba med uporabo CHC skrbno spremljati. V primeru ponovitve je treba uporabo CHC opustiti.

Pri jemanju CHC so poročali o okvarah jeter. Zgodnje odkritje z zdravili povezanih okvar jeter lahko ob prekinitvi jemanja zmanjša resnost hepatotoksičnosti. V primeru odkritja okvare jeter morajo uporabnice prenehati jemati CHC, začeti uporabljati nehormonsko obliko kontracepcije in se posvetovati s svojim zdravnikom.

V primeru akutnih ali kroničnih motenj delovanja jeter morajo uporabnice prekiniti jemanje CHC, dokler se delovanje jeter ne normalizira.

Migrena/glavobol

V primeru pojava ali poslabšanja migrene ali pojava ponavljajočega se, dlje časa trajajočega ali hudega glavobola je treba uporabo CHC opustiti in odkriti vzrok.

Pri ženskah, ki imajo migreno (še posebej migreno z avro) in uporabljajo CHC, je tveganje za kap

lahko večje (glejte tudi "Dejavniki tveganja za ATE", zgoraj).

Bolezni imunskega sistema

Uporaba eksogenih estrogenov lahko inducira ali poslabša simptome angioedema, še posebej pri ženskah s hereditarnim angioedemom.

Vpliv na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov

Pri ženskah, ki so uporabljale CHC, so poročali o moteni toleranci za glukozo. Ženske z moteno toleranco za glukozo ali s sladkorno boleznijo, ki uporabljajo CHC, je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.3).

Pri manjšem številu žensk se lahko med uporabo CHC pojavijo spremembe lipidov. Pri ženskah z nenadzorovano dislipidemijo je treba razmisliti o uporabi nehormonskih metod kontracepcije. Pri manjšem številu žensk se lahko med uporabo CHC pojavi persistentna hipertrigliceridemija.

Povečanje vrednosti plazemskih trigliceridov lahko povzroči pankreatitis in druge zaplete.

Estrogeni povečajo vrednosti serumskih lipoproteinov velike gostote (HDL-holesterol), medtem ko so pri številnih gestagenih poročali o zmanjšanju vrednosti serumskega HDL-holesterola. Nekateri gestageni lahko povečajo vrednosti lipoproteinov majhne gostote (LDL) in lahko otežijo nadziranje hiperlipidemij. Čisti učinek CHC je tako odvisen od ravnotežja med odmerki estrogena in gestagena in vrste ter absolutne količine gestagenov v kontraceptivu. Pri izbiri CHC je treba razmisliti o količini obeh hormonov.

Ženske, ki se zdravijo zaradi hiperlipidemij, je treba med uporabo CHC skrbno spremljati.

Genitalne krvavitve

Možno je, da se pri nekaterih ženskah med obdobjem brez jemanja tablet odtegnitvena krvavitev ne pojavi. Če pred prvim izostankom odtegnitvene krvavitve ženska CHC ni jemala v skladu z navodili ali če sta izostali dve zaporedni odtegnitveni krvavitvi, mora do izključitve morebitne nosečnosti uporabo CHC opustiti in uporabljati nehormonsko metodo kontracepcije.

Med uporabo CHC, še posebej med prvimi tremi meseci, se lahko pojavijo vmesne krvavitve/krvavi madeži. Če krvavitve vztrajajo ali se ponavljajo, je treba razmisliti o nehormonskih vzrokih in izvesti ustrezne diagnostične postopke. Če je bila patologija izključena, se bo težava morda odpravila z nadaljnjo uporabo zdravila Harmonet ali z zamenjavo z drugim ustreznim zdravilom.

Pri nekaterih ženskah se lahko po uporabi CHC pojavi amenoreja (lahko z anovulacijo) ali

oligomenoreja, še posebej, če je takšno stanje že obstajalo.

Depresija

Ženske z depresijo v anamnezi je treba med uporabo CHC skrbno spremljati in zdravilo v primeru hude ponovitve depresije ukiniti. Ženske, ki med uporabo CHC postanejo močno depresivne, morajo zdravilo nehati jemati in morajo uporabljati alternativno metodo kontracepcije, da bi se tako ugotovila morebitna povezava med simptomi in uporabo zdravila.

Drugo

Zaradi driske in/ali bruhanja se lahko zmanjša absorpcija hormonov in posledično se zmanjšajo

serumske koncentracije (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Zdravniški pregled/posvet

Preden začne ženska uporabljati zdravilo Harmonet ali pred njegovo ponovno uvedbo, se mora zdravnik seznaniti z njeno anamnezo (tudi z družinsko) in izključiti nosečnost. Izmeriti je treba krvni tlak in opraviti klinični pregled, predvsem glede kontraindikacij (glejte poglavje 4.3) in posebnih opozoril (glejte poglavje 4.4). Pomembno je žensko opozoriti na informacije glede venske in arterijske tromboze, vključno s tveganjem zdravila Harmonet v primerjavi z drugimi CHC, simptomi VTE in ATE, znanimi dejavniki tveganja in kaj je treba storiti ob sumu na trombozo.

Če je bila ženska spolno aktivna ali če je to drugače indicirano, je treba odvzeti bris materničnega

vratu (Papanicolaou ali PAP test).

Ženski je treba svetovati, naj natančno prebere navodilo za uporabo in upošteva nasvete. Pogostnost in

naravo pregledov je treba določiti glede na smernice za prakso in ju prilagoditi posamezni ženski.

Ženske je treba poučiti, da hormonski kontraceptivi ne varujejo pred okužbo z virusom HIV

(AIDS-em) in drugimi spolno prenosljivimi boleznimi.

Posebna opozorila glede pomožnih snovi

Zdravilo Harmonet vsebuje laktozo in saharozo. Ženske z redko dedno intoleranco na galaktozo, fruktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoze/izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Zvišanje ALT

V kliničnih preskušanjih so se pri bolnikih, ki so jih zaradi okužbe z virusom hepatitisa C (HCV) zdravili z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, z ali brez ribavirina, pojavila zvišanja ravni alanin-aminotransferaze (ALT), ki so bila višja kot 5-kratnik zgornje meje normale (ZMN). Zvišanja so bila pomembno pogostejša pri ženskah, ki so uporabljale zdravila, ki vsebujejo etinilestradiol (kot so kombinirani hormonski kontraceptivi - CHC) (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Zaradi medsebojnega delovanja med etinilestradiolom in drugimi učinkovinami se lahko serumske

koncentracije etinilestradiola zmanjšajo ali povečajo.

Zaradi zmanjšanih koncentracij etinilestradiola se pojavnost vmesnih krvavitev in menstruacijskih

nepravilnosti lahko poveča, učinkovitost CHC pa zmanjša.

Pri sočasni uporabi zdravil z etinilestradiolom in učinkovin, ki lahko povzročijo zmanjšanje serumskih koncentracij etinilestradiola, je ob rednem jemanju zdravila Harmonet priporočljivo uporabljati še dodatne nehormonske metode kontracepcije (npr. kondome in spermicid). V primeru dolgotrajne

uporabe učinkovin, ki lahko povzročijo zmanjšanje serumskih koncentracij etinilestradiola, CHC ne smejo biti primarno sredstvo kontracepcije.

Uporaba dodatne nehormonske metode kontracepcije je priporočljiva še vsaj 7 dni po prenehanju uporabe učinkovin, ki lahko povzročijo zmanjšanje serumskih koncentracij etinilestradiola. Po prenehanju uporabe učinkovin, ki lahko serumske koncentracije etinilestradiola zmanjšajo preko indukcije jetrnih mikrosomskih encimov, pa se priporoča še daljšo uporabo dodatne metode kontracepcije. Včasih lahko mine več tednov, preden indukcija encimov popolnoma izzveni, odvisno od odmerka, trajanja uporabe in hitrosti izločanja učinkovine, ki je povzročila indukcijo.

Primeri učinkovin, ki lahko zmanjšajo serumske koncentracije etinilestradiola:

• katerakoli učinkovina, ki skrajša čas prehoda skozi prebavila in s tem zmanjša absorpcijo (npr.

  odvajala);

• učinkovine, ki inducirajo jetrne mikrosomske encime, npr. rifampicin, rifabutin, barbiturati, primidon, fenilbutazon, fenitoin, deksametazon, grizeofulvin, topiramat, nekateri zaviralci proteaz in modafinil;

• šentjanževka (Hypericum perforatum) in ritonavir* (verjetno z indukcijo jetrnih mikrosomskih encimov).

  Primeri učinkovin, ki lahko povečajo serumske koncentracije etinilestradiola:

• atorvastatin;

• kompetitivni zaviralci sulfatiranja v steni prebavil, kot sta askorbinska kislina (vitamin C) in paracetamol;

• učinkovine, ki zavirajo izoencime citokroma P450 3A4, kot so indinavir, flukonazol in troleandomicin.

  Med sočasno uporabo troleandomicina in CHC je tveganje za intrahepatično holestazo lahko večje.

  Etinilestradiol lahko vpliva na presnovo drugih zdravil z zaviranjem jetrnih mikrosomskih encimov ali z induciranjem konjugacije zdravil v jetrih, predvsem glukuronidacije. Glede na to se lahko koncentracije v plazmi in tkivih povečajo (npr. ciklosporin, teofilin, kortikosteroidi) ali zmanjšajo (npr. lamotrigin).

  Med sočasno uporabo flunarizina in peroralnih kontraceptivov so poročali o povečanem tveganju za

  pojav galaktoreje.

  Pri sočasnem predpisovanju drugih zdravil je treba upoštevati podatke o možnih interakcijah teh zdravil.

  * Pri zdravljenju z ritonavirjem se je pokazalo, da ritonavir zmanjša serumske koncentracije etinilestradiola, čeprav je zaviralec citokroma P450 3A4 (glejte zgoraj).

  Vpliv na laboratorijske in druge diagnostične preiskave

  Uporaba CHC lahko povzroči nekatere fiziološke spremembe, ki lahko vplivajo na izvide nekaterih

  laboratorijskih preiskav, kot so:

• biokemični parametri delovanja jeter (vključno z zmanjšanjem koncentracije bilirubina in alkalne fosfataze), ščitnice (povečanje vrednosti celokupnega T3 in T4 zaradi povečanih vrednosti TBG, zmanjšan privzem prostega T3), nadledvične žleze (povečanje vrednosti plazemskega kortizola, povečanje vrednosti kortizol vezalnega globulina, zmanjšanje vrednosti dehidroepiandrosteronsulfata (DHEAS)) in ledvic (povečanje koncentracije plazemskega kreatinina in kreatininskega očistka);

• plazemska koncentracija (nosilnih) proteinov, kot so kortikosteroide vezalni globulin in lipidne/lipoproteinske frakcije;

• parametri presnove ogljikovih hidratov;

• parametri koagulacije in fibrinolize;

• zmanjšanje koncentracije serumskih folatov.

Farmakodinamične interakcije

Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in dasabuvir, z ali brez ribavirina, lahko poveča tveganje za zvišanja ravni alanin-aminotransferaze (ALT) (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Uporabnice zdravila Harmonet morajo zato pred začetkom zdravljenja s temi kombinacijami zdravil preiti na drugo metodo kontracepcije (npr. samo progestagensko kontracepcijo ali nehormonsko metodo). Zdravilo Harmonet lahko ponovno začnejo jemati 2 tedna po končanem zdravljenju s temi kombinacijami zdravil.

Nosečnost

Pred začetkom uporabe zdravila Harmonet je treba izključiti nosečnost. Če ženska zanosi med uporabo CHC, mora nadaljnje jemanje nemudoma opustiti. Ni trdnih dokazov, ki bi kazali, da estrogen in gestagen v CHC škodljivo delujeta na razvoj otroka, če je do zanositve nenamerno prišlo med uporabo CHC. Glejte tudi poglavje 4.3.

Pri ponovni uvedbi zdravila Harmonet je treba upoštevati, da je tveganje za VTE v poporodnem

obdobju povečano (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

V mleku doječih mater so odkrili manjše količine kontracepcijskih steroidov in/ali njihovih presnovkov. Poročali so o redkih neželenih učinkih na otroka, vključno z zlatenico in povečanjem dojk. CHC lahko vplivajo na dojenje, saj lahko zmanjšajo količino materinega mleka in spremenijo njegovo sestavo.

Uporaba CHC na splošno ni priporočljiva, dokler doječa mati otroka popolnoma ne odstavi (glede uporabe po porodu glejte tudi poglavje 4.4 "Dejavniki tveganja za VTE").

Zdravilo Harmonet nima vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Neželeni učinki, navedeni spodaj, so razvrščeni po pogostnosti:

zelo pogosti: ≥ 1/10

pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10

občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100

redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000

zelo redki: < 1/10.000

neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Uporaba CHC je povezana s povečanim tveganjem za:

• arterijske in venske trombotične in trombembolične dogodke (glejte tudi poglavje 4.4);

• cervikalno intraepitelijsko neoplazijo in raka materničnega vratu;

• odkritje raka dojk;

• benigne jetrne tumorje (npr. žariščna nodularna hiperplazija, jetrni

adenom).

Infekcijske in parazitske bolezni

Pogosti: vaginitis, vključno s kandidozo

Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

Zelo redki: hepatocelularni karcinom

Bolezni imunskega sistema

Redki: anafilaktične/anafilaktoidne reakcije, vključno z zelo redkimi primeri urtikarije in

angioedema ter hudimi reakcijami z respiratornimi in cirkulacijskimi simptomi Zelo redki: poslabšanje sistemskega eritematoznega lupusa

Presnovne in prehranske motnje

Občasni: spremembe apetita (povečanje ali zmanjšanje)

Redki: motena toleranca za glukozo

Zelo redki: poslabšanje porfirije

Psihiatrične motnje

Pogosti: spremembe razpoloženja, vključno z depresijo; spremembe libida

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: glavobol, vključno z migreno

Pogosti: živčnost in omotica

Zelo redki: poslabšanje horeje

Očesne bolezni

Redki: neprenašanje kontaktnih leč

Zelo redki: optični nevritis* in tromboza žilja mrežnice

Žilne bolezni

Redki: venska trombembolija**, arterijska trombembolija** Zelo redki: poslabšanje krčnih žil

Bolezni prebavil

Pogosti: navzea, bruhanje in abdominalna bolečina Občasni: abdominalni krči in napihnjenost

Zelo redki: pankreatitis, ishemični kolitis

Neznana pogostnost: vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen, ulcerativni kolitis)

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Redki: holestatska zlatenica

Zelo redki: bolezni žolčnika, vključno z žolčnimi kamni***

Neznana pogostnost: okvare jeter (npr. hepatitis, nenormalno delovanje jeter)

Bolezni kože in podkožja

Pogosti: akne

Občasni: izpuščaj, kloazma (melazma), ki je lahko trdovratna, hirzutizem in alopecija

Redki: nodozni eritem

Zelo redki: multiformni eritem

Bolezni sečil

Zelo redki: hemolitično-uremični sindrom

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo pogosti: vmesne krvavitve/krvavi madeži

Pogosti: bolečina, občutljivost in povečanje dojk, sekrecija iz dojk, dismenoreja, spremembe jakosti menstrualne krvavitve, spremembe ektropija in sekrecije materničnega vratu ter amenoreja

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Pogosti: zastajanje tekočine/edem

Preiskave

Pogosti: spremembe telesne mase (povečanje ali zmanjšanje)

Občasni: zvišanje krvnega tlaka, spremembe vrednosti serumskih lipidov, vključno s

hipertrigliceridemijo

Redki: zmanjšanje vrednosti serumskih folatov****

Opis izbranih neželenih učinkov

* Optični nevritis lahko povzroči delno ali popolno slepoto.

** Pri ženskah, ki uporabljajo CHC, so opazili povečano tveganje za arterijske in venske trombotične in trombembolične dogodke, tudi miokardni infarkt, možgansko kap, tranzitorno ishemično atako, vensko trombozo in pljučno embolijo, ki so bolj podrobno opisani v poglavju 4.4.

*** CHC lahko poslabšajo obstoječe bolezni žolčnika. Pri predhodno asimptomatskih ženskah lahko

pospešijo razvoj teh bolezni.

**** Zaradi uporabe CHC se lahko zmanjšajo vrednosti folatov v serumu. To je lahko klinično pomembno, kadar ženska zanosi kmalu po prenehanju jemanja peroralnih kontracepcijskih sredstev.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: + 386 (0)8 2000 500

Faks: + 386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi prevelikega odmerjanja peroralnih kontraceptivov pri odraslih in otrocih lahko vključujejo navzeo, bruhanje, občutljivost dojk, omotico, abdominalno bolečino in zaspanost/utrujenost. Pri ženskah se lahko pojavi odtegnitvena krvavitev. Specifičnega antidota ni. Če je zaradi prevelikega odmerjanja potrebno zdravljenje, je zdravljenje simptomatsko.