Leukeran 2 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Leukeran 2 mg
Zdravilo Leukeran je indicirano za zdravljenje Hodgkinove bolezni, določenih oblik ne-Hodgkinovega limfoma, kronične limfocitne levkemije in Waldenströmove makroglobulinemije.
Zdravilo Leukeran je citotoksično zdravilo in se ga sme uporabljati le po navodilih zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo tovrstnih zdravil.
Odmerjanje
ODRASLI
Hodgkinova bolezen
Če se pri paliativnem zdravljenju napredovale bolezni uporablja samo zdravilo Leukeran, zdravljenje z običajnim odmerkom 0,2 mg/kg/dan traja od 4 do 8 tednov.
Običajno pa je zdravilo Leukeran vključeno v številne sheme kombiniranega zdravljenja.
Zdravilo Leukeran se uporablja kot alternativa dušikovemu iperitu, saj se je, kljub podobnim terapevtskim uspehom, izkazalo za manj toksičnega.
Ne-Hodgkinov limfom
Če se pri zdravljenju uporablja samo zdravilo Leukeran, zdravljenje z običajnim začetnim odmerkom od 0,1 do 0,2 mg/kg/dan traja od 4 do 8 tednov, pri vzdrževalnem zdravljenju pa se nato bodisi dajejo zmanjšani dnevni odmerki bodisi je potek zdravljenja intermitenten.
Zdravilo Leukeran je učinkovito tako pri zdravljenju napredovalega difuznega limfocitnega limfoma kot relapsov po radioterapiji.
Pri bolnikih z napredovalim ne-Hodgkinovim limfocitnim limfomom se izidi zdravljenja samo s klorambucilom ali zdravljenja s kombinirano kemoterapijo procentualno znatno ne razlikujejo.
Kronična limfocitna levkemija
Zdravljenje z zdravilom Leukeran se običajno prične po pojavu bolezenskih znakov ali potem, ko periferna krvna slika kaže na okrnjeno delovanje (vendar ne na odpoved) kostnega mozga.
Začetni odmerek zdravila Leukeran je 0,15 mg/kg/dan in se daje do zmanjšanja skupnega števila levkocitov na 10000/µl. Z zdravljenjem se lahko ponovno prične 4 tedne po prvem krogu zdravljenja in nadaljuje z odmerkom 0,1 mg/kg/dan.
Pri določenem deležu bolnikov se - običajno po približno dveh letih zdravljenja - število levkocitov
zmanjša na normalno vrednost, povečana vranica in bezgavke niso tipljive, delež limfocitov v kostnem mozgu pa se zmanjša na manj kot 20 %.
Bolnike z očitno odpovedjo kostnega mozga je potrebno najprej zdraviti z prednizolonom, še pred pričetkom zdravljenja z zdravilom Leukeran pa je potrebno pridobiti dokaze o regeneraciji kostnega mozga.
Pri dveh skupinah bolnikov so primerjali intermitentno visokoodmerno zdravljenje in zdravljenje z dnevnimi odmerki zdravila Leukeran, vendar niso opazili znatne razlike v izidu zdravljenja ali pogostnosti neželenih učinkov.
Waldenströmova makroglobulinemija
Pri takšni indikaciji je zdravilo Leukeran ena od možnosti zdravljenja.
Do pojava levkopenije so priporočeni začetni odmerki od 6 do 12 mg dnevno, nato pa skozi ustrezno obdobje od 2 do 8 mg dnevno.
POSEBNE POPULACIJE
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji se zdravilo Leukeran lahko uporablja za zdravljenje Hodgkinove bolezni in ne-Hodgkinovih limfomov. Iz literature niso znane posebne farmakokinetične študije uporabe pri
pediatrični populaciji. Odmerjanje je podobno kot pri odraslih.
Starejši ljudje
Pri starejših ljudeh posebne študije niso bile opravljene, kljub temu pa se priporoča spremljanje delovanja ledvic ali jeter in previdnost ob poslabšanju delovanja. Kljub temu, da klinične izkušnje niso pokazale razlike v odzivu glede na starost, je potrebno zdravilo pri starejših ljudeh previdno titrirati in zdravljenje začeti z manjšimi odmerki dovoljene količine zdravila.
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnike z okvaro jeter je treba natančno nadzorovati glede znakov in simptomov toksičnosti. Ker se klorambucil presnavlja predvsem v jetrih, je pri bolnikih s hudo okvaro jeter potrebno razmisliti o
zmanjšanju odmerka. Vendar za bolnike z okvaro jeter ni dovolj podatkov, da bi bilo mogoče dati specifična priporočila za odmerjanje (glejte poglavje 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Leukeran je namenjeno za peroralno uporabo in se jemlje vsak dan na prazen želodec (najmanj eno uro pred obrokom ali tri ure po obroku).
Varno ravnanje s tabletami Leukeran
Če je zunanja obloga tablete nepoškodovana, pri rokovanju s tabletami Leukeran ni nevarnosti. Tablet Leukeran se ne sme razpolavljati.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom lahko po imunizaciji z živim cepivom pride do okužbe. Cepljenja z živimi cepivi zato ne priporočamo.
Bolniki, ki so potencialni kandidati za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic, ne smejo jemati zdravila Leukeran dalj časa.
Varno ravnanje s tabletami Leukeran
Če je zunanja obloga tablete nepoškodovana, pri rokovanju s tabletami Leukeran ni nevarnosti. Tablet Leukeran se ne sme razpolavljati.
Spremljanje
Zdravilo Leukeran lahko povzroči ireverzibilno supresijo kostnega mozga, zato je potrebno med zdravljenjem skrbno spremljati krvne slike bolnikov.
Zdravilo Leukeran v terapevtskih odmerkih zmanjšuje število limfocitov, manj pa vpliva na število nevtrofilcev in trombocitov ter na raven hemoglobina. Ob prvih znakih nevtropenije sicer ni potrebno prekiniti zdravljenja z zdravilom Leukeran, potrebno pa se je zavedati, da število nevtrofilcev lahko upada še 10 ali več dni po zadnjem odmerku.
Zdravila Leukeran se ne sme dajati bolnikom, ki so bili pred kratkim zdravljeni z radioterapijo ali dobivali druga citotoksična zdravila.
Če je prisotna limfocitna infiltracija kostnega mozga ali pa je kostni mozeg hipoplastičen, dnevni odmerek ne sme preseči 0,1 mg/kg telesne mase.
Zaradi večje nevarnosti napadov je potrebno med zdravljenjem z zdravilom Leukeran skrbno spremljati pediatrično populacijo z nefrotskim sindromom, bolnike s predpisanim visokoodmernim zdravljenjem in bolnike z napadi v anamnezi.
Mutagenost in karcinogenost
Dokazano je bilo, da zdravilo Leukeran poškoduje humane kromatide ali kromosome.
Poročali so o akutnih sekundarnih hematoloških malignih obolenjih (zlasti levkemiji in
mielodisplastičnem sindromu), še posebej po dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8).
Primerjava med tistimi bolnicami z rakom na jajčniku, ki so dobivale alkilirajoča zdravila in tistimi, ki jih niso, je pokazala, da uporaba alkilirajočih zdravil, tudi zdravila Leukeran, znatno zveča incidenco akutne levkemije.
Pri majhnem deležu bolnic z rakom na dojki, ki so se dolgotrajno adjuvantno zdravile z zdravilom Leukeran, so poročali o akutni mielogeni levkemiji.
Pri odločanju o uporabi zdravila Leukeran je potrebno preceniti med levkemogenim tveganjem in pričakovano koristjo zdravljenja.
Opozorilo v zvezi s pomožno snovjo
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Cepljenje z živimi cepivi ni priporočljivo pri osebah z oslabljenim imunskim sistemom (glejte poglavje 4.4).
Purinski nukleozidni analogi (npr. fludarabin, pentostatin in kladribin) so povečali citotoksičnost klorambucila ex vivo. Klinični pomen tega izsledka ni znan.
Nosečnost
Med nosečnostjo, še posebej v prvem trimesečju, se je potrebno uporabi zdravila Leukeran izogibati, če je le mogoče. V vsakem posameznem primeru je potrebno preceniti med tveganjem za plod in pričakovano koristjo za mater.
Tako kot pri vseh citotoksičnih kemoterapijah, je potrebna ustrezna kontracepcijska zaščita, če se eden izmed partnerjev zdravi z zdravilom Leukeran.
Dojenje
Matere, ki dobivajo zdravilo Leukeran, ne smejo dojiti. Plodnost
Zdravilo Leukeran lahko supresivno vpliva na delovanje jajčnikov, tako poročajo o amenoreji kot posledici zdravljenja z zdravilom Leukeran.
Kot posledico zdravljenja z zdravilom Leukeran so opazili tudi azoospermijo, vendar je po ocenah potreben skupen odmerek najmanj 400 mg.
Pri bolnikih z limfomom poročajo o različnih stopnjah izboljšanja spermatogeneze po zdravljenju z zdravilom Leukeran v skupnem odmerku velikosti od 410 do 2600 mg.
Teratogenost
Kot druga citotoksična zdravila je tudi zdravilo Leukeran potencialno teratogeno (glejte poglavje 5.3).
Podatki o vplivu zdravila Leukeran na sposobnost upravljanja vozil in strojev niso na voljo.
Za to zdravilo ne obstaja sodobna klinična dokumentacija, ki bi se lahko uporabila za določanje pogostnosti neželenih učinkov. Neželeni učinki se po incidenci lahko spreminjajo glede na prejeti odmerek in kadar je ta uporabljen v kombinaciji z drugimi zdravili.
Pri razvrstitvi pogostnosti je bil upoštevan naslednji dogovor: Zelo pogosti: ≥ 1/10,
Pogosti: ≥ 1/100 in < 1/10,
Občasni: ≥ 1/1.000 in < 1/100, Redki: ≥ 1/10.000 in < 1/1.000,
Zelo redki: < 1/10.000, neznana (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Neželeni učinki | |
| Benigne, maligne in neopredeljenenovotvorbe (vključno s cistami in polipi) | Pogosti | Akutna sekundarna hematološka maligna obolenja (zlasti levkemija in mielodisplastični sindrom), še posebej po dolgotrajnem zdravljenju. |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosti | Levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija, pancitopenija, supresija kostnega mozga. |
| Pogosti | Anemija. | |
| Zelo redki | Ireverzibilna odpoved kostnega mozga. | |
| Bolezni imunskega sistema | Redki | Preobčutljivost, kot so urtikarija in angionevrotični edem po začetnem ali naknadnem odmerku.Glejte tudi »Bolezni kože in podkožja«. |
| Bolezni živčevja | Pogosti | Konvulzije pri pediatrični populaciji z nefrotskim sindromom. |
| Redki | Delne ali generalizirane konvulzije pri pediatrični populaciji in odraslih, ki se zdravijo bodisi s terapevtskimi dnevnimi odmerki zdravila Leukeranbodisi z visokopulznimi odmerki. | |
| Zelo redki | Motnje gibanja vključno s tremorjem, trzaji mišic inmioklonusom, vendar brez konvulzij; periferna nevropatija. | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Zelo redki | Intersticijska pljučna fibroza, intersticijska pljučnica. |
| Bolezni prebavil | Pogosti | Gastrointestinalne motnje, kot so slabost, bruhanje, driska in razjede v ustih. |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Redki | Hepatotoksičnost, zlatenica. |
| Bolezni kože in podkožja | Občasni | Kožni izpuščaji. |
| Redki | Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza.Glejte tudi »Bolezni imunskega sistema«. | |
| Bolezni sečil | Zelo redki | Sterilni cistitis. |
| Motnje reprodukcije in dojk | Ni znano | Amenoreja, azoospermija. |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | Redki | Povišana telesna temperatura. |
Opis izbranih neželenih učinkov
Supresija kostnega mozga
Čeprav je supresija kostnega mozga pogosta, je običajno reverzibilna, če se le dovolj zgodaj preneha z uporabo zdravila Leukeran.
Delne ali generalizirane konvulzije
Še posebej dovzetni so bolniki s konvulzivnimi motnjami v anamnezi.
Intersticijska pljučna fibroza
Pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo, ki so se dolgotrajno zdravili z zdravilom Leukeran, so redko poročali o hudi intersticijski pljučni fibrozi. Po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Leukeran je intersticijska pljučna fibroza lahko reverzibilna.
Toksična epidermalna nekroliza
Kožni izpuščaj lahko tudi napreduje v resno stanje, kot je Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi in znaki
Reverzibilna pancitopenija je glavna posledica nenamernih prevelikih odmerjanj zdravila Leukeran. Pojavili so se tudi znaki nevrološke toksičnosti, kot so vznemirjenost in ataksija, vse do multiplih generaliziranih napadov grand mal.
Zdravljenje
Antidot ni poznan, zato je potrebno skrbno spremljati krvno sliko in po potrebi uvesti splošne podporne ukrepe vključno s transfuzijo krvi.
Farmakološke lastnosti - Leukeran 2 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe in imunomodulatorji, , alkilirajoči citostatiki, analogi dušikovih iperitov, oznaka ATC: L01AA02.
Mehanizem delovanja
Klorambucil je aromatski derivat dušikovega iperita z alkilirajočim delovanjem na dveh mestih. Klorambucil ovira replikacijo DNA. Poleg tega povzroči celično apoptozo s kopičenjem citosolske p53 in nadaljnjo aktivacijo promotorja apoptoze (Bax).
Farmakodinamični učinki
Citotoksični učinek klorambucila povzročita tako klorambucil kot njegov glavni presnovek fenilacetoiperit (glejte poglavje 5.2).
Mehanizem odpornosti
Klorambucil je aromatski derivat nitroiperita in odpornost proti nitroiperitom je bila opisana kot
posledica: sprememb v prenosu teh snovi in njihovih presnovkov preko različnih multirezistentnih beljakovin, sprememb v kinetiki navzkrižnih vezi DNA, povzročenih s temi snovmi, sprememb v
apoptozi in spremenjene aktivnosti poprave DNA. Klorambucil ni substrat multirezistentnega proteina (MRP1 ali ABCC1), njegovi glutationski konjugati pa so substrati MRP1 (ABCC1) in MRP2 (ABCC2) ter lahko prispevajo k odpornosti, opaženi pri klorambucilu.
Absorpcija
Klorambucil se dobro absorbira s pasivno difuzijo iz prebavil in je merljiv v 15 do 30 minutah po uporabi. Biološka uporabnost peroralnega klorambucila je po uporabi enkratnih peroralnih odmerkov od 10 do 200 mg pri 5 bolnikih, približno 70 do 100-odstotna. V študiji z 12 bolniki, ki so peroralno prejemali klorambucil v odmerku 0,2 mg/kg telesne mase, je bila od odmerka odvisna povprečna maksimalna plazemska koncentracija (492 ± 160 ng/ml) dosežena v od 0,25 do 2 urah po danem
odmerku. Povprečni (± SD) končni razpolovni čas izločanja iz plazme je bil 1,3 ± 0,5 ure.
Skladno s hitro, predvidljivo absorpcijo klorambucila je bilo ugotovljeno, da je interindividualna variabilnost njegove plazemske farmakokinetike po peroralnih odmerkih med 15 in 70 mg razmeroma majhna (2-kratna intraindividualna variabilnost in 2- do 4-kratna interindividualna variabilnost AUC).
Absorpcija klorambucila se zmanjša, če je zaužit s hrano. V študiji desetih bolnikov je zaužitje hrane
povečalo mediani čas za doseganje Cmax za več kot dvakrat, zmanjšalo največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za več kot 50 % in zmanjšalo povprečni AUC (0-∞) za približno 27 % (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Po intravenski aplikaciji ima klorambucil volumen porazdelitve približno 0,14-0,24 l/kg. Klorambucil se kovalentno veže na beljakovine v plazmi, v prvi vrsti na albumin (98 %), in se kovalentno veže na eritrocite. Zato ima klorambucil do določene mere majhen volumen porazdelitve, skladno z njegovim visokim odstotkom vezave na plazemske proteine.
Biotransformacija
Klorambucil se v jetrih izdatno presnovi z monodikloroetilacijo in beta-oksidacijo; kot glavni presnovek nastane iperit fenilocetne kisline (PAAM - phenylacetic acid mustard), ki pri miših in podganah deluje podobno alkilirajoče kot klorambucil. Klorambucil in PAAM se razgradita in vivo, pri čemer nastaneta neaktivna monohidroksi- in dihidroksiderivat. Poleg tega klorambucil reagira z glutationom, s čimer nastaneta mono- in diglutationilkonjugata klorambucila.
Po uporabi približno 0,2 mg/kg peroralnega klorambucila so pri nekaterih bolnikih PAAM odkrili v
plazmi že po 15 minutah, povprečna za odmerek korigirana največja koncentracija v plazmi (Cmax) 306
± 73 ng/ml pa se je pojavila v 1 do 3 urah. Izločanje
Eliminacijski razpolovni čas terminalne faze je pri klorambucilu od 1,3 do 1,5 ure in pri PAAM približno 1,8 ure. Izločanje nespremenjenega klorambucila in PAAM skozi ledvice je zelo majhno; manj kot 1 % uporabljenega odmerka vsakega od njiju se izloči v urinu v 24 urah, preostanek odmerka pa se odstrani predvsem v obliki monohidroksi- in dihidroksiderivata.
Posebne populacije/Okvara ledvic/Okvara jeter
Iz znanstvene literature niso znane posebne študije vpliva okvare ledvic in jeter na farmakokinetiko klorambucila.
Farmacevtski podatki - Leukeran 2 mg
Jedro tablete mikrokristalna celuloza laktoza
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni stearinska kislina
Filmska obloga tablete hipromeloza
titanov dioksid
rumeni železov oksid rdeči železov oksid makrogol
Tablete Leukeran so na voljo v rumenkasto rjavih steklenicah z za otroke varno zaporko, ki vsebujejo 25 tablet.
Zdravilo Leukeran je citotoksično zdravilo in se lahko uporablja samo pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo takih zdravil.
Varno ravnanje s tabletami Leukeran
Pri ravnanju s tabletami Leukeran je potrebno slediti smernicam za ravnanje s citotoksičnimi zdravili v skladu z veljavnimi lokalnimi priporočili in/ali predpisi.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za citotoksična zdravila.