Kinpeygo 4 mg trde kapsule s prirejenim sproščanjem
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Kinpeygo 4 mg
Zdravilo Kinpeygo je indicirano za zdravljenje primarne imunoglobulin A (IgA) nefropatije (IgAN) pri odraslih, z izločkom beljakovin v urinu ≥ 1,0 g/dan (ali z razmerjem med beljakovinami in kreatininom v urinu > 0,8 g/gram).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 16 mg enkrat na dan zjutraj, vsaj eno uro pred obrokom, za začetno obdobje devetih mesecev. Pred prenehanjem zdravljenja je treba odmerek zmanjšati na 8 mg enkrat na dan v obdobju dveh tednov zdravljenja; odmerek se lahko po presoji izbranega zdravnika zmanjša na 4 mg enkrat na dan za dodatna dva tedna.
O ponovnem zdravljenju se lahko razmisli po presoji izbranega zdravnika. Varnost in učinkovitost zdravljenja z nadaljnjimi cikli zdravila Kinpeygo nista bili dokazani.
Če bolnik pozabi vzeti zdravilo Kinpeygo, ga mora vzeti naslednji dan zjutraj kot običajno. Bolnik ne sme podvojiti dnevnega odmerka, da bi nadomestil izpuščen odmerek.
Posebne populacije Starejše osebe
Izkušenj z uporabo zdravila Kinpeygo pri starejših je malo. Vendar pa je na podlagi razpoložljivih kliničnih podatkov mogoče pričakovati, da sta učinkovitost in varnost zdravila Kinpeygo podobni kot pri drugih preučevanih starostnih skupinah.
Okvara jeter
Varnosti in učinkovitosti kapsul Kinpeygo pri bolnikih z okvaro jeter niso preučevali.
Zdravilo Kinpeygo je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu). Glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati sprememb farmakokinetike budezonida.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost kapsul Kinpeygo pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Kinpeygo je namenjeno peroralni uporabi. Trde kapsule s prirejenim sproščanjem je treba pogoltniti cele z vodo zjutraj, vsaj eno uro pred obrokom (glejte poglavje 5.2). Kapsul se ne sme odpirati, zdrobiti ali žvečiti, saj lahko to vpliva na profil sproščanja zdravila.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu).
Hiperkorticizem in supresija adrenalne osi
Pri dolgotrajni uporabi glukokortikosteroidov se lahko pojavijo sistemski učinki, kot sta hiperkorticizem in adrenalna supresija. Glukokortikosteroidi lahko zmanjšajo odziv osi hipotalamus- hipofiza-nadledvična žleza (HPA - hypothalamus-pituitary-adrenal) na stres. V primerih, ko imajo bolniki kirurški poseg ali so v drugih stresnih situacijah, je priporočljivo dopolnjevanje s sistemskim glukokortikosteroidom.
Ker zdravilo Kinpeygo vsebuje glukokortikosteroid, je treba upoštevati splošna opozorila glede glukokortikosteroidov, navedena v nadaljevanju.
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter (razred B oziroma C po Child-Pughu) je lahko zaradi večje sistemske izpostavljenosti peroralnemu budezonidu tveganje za hiperkorticizem in supresijo adrenalne osi večje. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughu) je treba spremljati povečane znake in/ali simptome hiperkorticizma.
Simptomi zaradi ukinitve steroidov pri bolnikih, ki so prešli z zdravljenja s sistemskimi kortikosteroidi
Bolnike, ki preidejo z zdravljenja z glukokortikosteroidi z visoko sistemsko razpoložljivostjo na zdravljenje z glukokortikosteroidi z nižjo sistemsko razpoložljivostjo, npr. budezonid, je treba spremljati, saj se lahko pojavijo simptomi, ki se pripisujejo ukinitvi zdravljenja s steroidi, vključno s simptomi akutne supresije adrenalne osi ali benigne intrakranialne hipertenzije. Pri teh bolnikih bo morda treba spremljati adrenokortikalno funkcijo, odmerek glukokortikosteroidov z velikimi sistemskimi učinki pa previdno zmanjšati.
Nadomestitev sistemskih glukokortikosteroidov z budezonidom lahko razkrije alergije (npr. rinitis in ekcem), ki so bile prej obvladovane s sistemskim zdravilom.
Okužbe
Bolniki, ki jemljejo zdravila, ki zavirajo imunski sistem, so bolj dovzetni za okužbo kot zdrave osebe. Potek bolezni pri noricah in ošpicah je lahko na primer pri občutljivih bolnikih ali bolnikih, ki prejemajo imunosupresivne odmerke glukokortikosteroidov, resnejši ali celo s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki teh bolezni še niso preboleli, je treba še zlasti paziti, da ne pride do izpostavljenosti.
Ni znano, kako odmerek, pot in trajanje uporabe glukokortikosteroidov vplivajo na tveganje za razvoj razširjene okužbe. Prav tako ni znan prispevek osnovne bolezni in/ali predhodnega zdravljenja z glukokortikosteroidi k tveganju. Pri izpostavljenosti noricam je lahko indicirano zdravljenje z imunoglobulinom proti virusu varicella zoster (VZIG) ali po potrebi z intravenskimi imunoglobulini (IVIG) iz združene človeške plazme. Pri izpostavljenosti ošpicam je lahko indicirana profilaksa z intramuskularnim imunoglobulinom (IG) iz združene človeške plazme. (Glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za VZIG in IG.) Če se pojavijo norice, je treba razmisliti o zdravljenju s protivirusnimi zdravili.
Glukokortikosteroide je treba pri bolnikih z aktivno ali mirujočo okužbo s tuberkulozo, nezdravljenimi glivičnimi, bakterijskimi, sistemskimi virusnimi ali parazitskimi okužbami ali očesnim herpesom simpleks uporabljati previdno, če naj se sploh uporabljajo.
Previdnost pri posebnih boleznih
Spremljati je treba bolnike z okužbami, hipertenzijo, sladkorno boleznijo, osteoporozo, želodčno razjedo, glavkomom ali katarakto ali z družinsko anamnezo sladkorne bolezni ali glavkoma ali s katerim koli drugim stanjem, pri katerem je uporaba glukokortikosteroidov lahko povezana s povečanim tveganjem za neželene učinke.
Motnje vida
Pri sistemski in lokalni uporabi glukokortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je treba napotiti k oftalmologu, da oceni možne vzroke, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija (CSCR - central serous chorioretinopathy), o katerih so poročali po sistemski in lokalni uporabi glukokortikosteroidov.
Sočasno zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4
Pri sočasnem zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4, vključno z zdravili, ki vsebujejo ketokonazol in kobicistat, se pričakuje povečanje tveganja za sistemske neželene učinke, ki jih je mogoče pripisati budezonidu. Tej kombinaciji se je treba izogibati, razen če koristi odtehtajo povečano tveganje za sistemske neželene učinke glukokortikosteroidov. Če to ni mogoče, mora biti obdobje med zdravljenji čim daljše, morda pa bo treba razmisliti tudi o zmanjšanju odmerka budezonida na 8 mg budezonida na dan (glejte poglavje 4.5).
Po večjem vnosu grenivkinega soka (ki zavira aktivnost CYP3A4 predvsem v črevesni sluznici) se je sistemska izpostavljenost budezonidu po peroralnem vnosu povečala za približno dvakrat. Kot pri drugih zdravilih, ki se presnavljajo predvsem s CYP3A4, se je treba v povezavi z uporabo zdravila Kinpeygo izogibati rednemu uživanju grenivke ali njenega soka (drugi sokovi, kot je pomarančni ali jabolčni sok, ne zavirajo CYP3A4). Glejte tudi poglavje 4.5.
Preskus stimulacije ACTH
Ker je delovanje nadledvične žleze lahko oslabljeno, lahko preskus stimulacije ACTH za diagnosticiranje hipofizne insuficience pokaže lažne rezultate (nizke vrednosti).
Saharoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.
Zdravila/snovi, ki zavirajo CYP3A4
Budezonid se presnavlja s CYP3A4. Močni zaviralci CYP3A4 lahko zvišajo ravni budezonida v plazmi. Pri sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola ali zaužitju grenivkinega soka se je biološka uporabnost budezonida v primerjavi z budezonidom, uporabljenim samostojno, povečala za 6,5-krat oziroma 2-krat.
Zato je treba pričakovati klinično pomembne interakcije z močnimi zaviralci CYP3A, kot so ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sakvinavir, eritromicin, ciklosporin in sok grenivke, in lahko se povečajo sistemske koncentracije budezonida (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Zdravila/snovi, ki inducirajo CYP3A4
Sočasno zdravljenje z induktorji CYP3A4, kot je karbamazepin, lahko zmanjša sistemsko izpostavljenost budezonidu.
Zdravila/snovi, ki se presnavljajo s CYP3A4
Zaradi majhne afinitete do CYP3A4 in P-gp ter formulacije, farmakokinetičnih lastnosti in nizke sistemske izpostavljenosti ni verjetno, da bi zdravilo Kinpeygo vplivalo na sistemsko izpostavljenost drugih zdravil.
Peroralna kontracepcija
Peroralna kontracepcija, ki vsebujejo etinilestradiol, ki se prav tako presnavlja s CYP3A4, ne vplivajo na farmakokinetiko budezonida.
Zaviralci protonske črpalke
Farmakokinetika budezonida ni bila ocenjena v kombinaciji z zaviralci protonske črpalke. V študiji, v kateri so ocenjevali intragastrični ali intraduodenalni pH pri zdravih prostovoljcih po ponavljajočem odmerjanju zaviralca protonske črpalke omeprazola 40 mg enkrat na dan, intragastrični in intraduodenalni pH nista presegla vrednosti, ki je potrebna za razgradnjo zdravila Kinpeygo. Razen v dvanajstniku ni verjetno, da bi zaviralci protonske črpalke, kot je omeprazol, vplivali na pH.
Druge interakcije, ki jih je treba upoštevati
Zdravljenje z budezonidom lahko zmanjša količino kalija v serumu, o čemer je treba razmisliti, kadar se zdravilo Kinpeygo uporablja sočasno z zdravilom, pri katerem se farmakološki učinki lahko okrepijo zaradi nizke ravni kalija v serumu, kot so srčni glikozidi, ali pri sočasni uporabi z diuretiki, ki znižujejo kalij v serumu.
Nosečnost
Uporabi med nosečnostjo se je treba izogibati, razen če obstajajo nujni razlogi za zdravljenje z zdravilom Kinpeygo. Podatkov o izidih nosečnosti po peroralnem dajanju budezonida pri ljudeh je malo. Čeprav podatki o uporabi inhalacijskega budezonida pri velikem številu nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu, ne kažejo neželenih učinkov, je treba pričakovati, da bo največja koncentracija budezonida v plazmi v povezavi z zdravljenjem z zdravilom Kinpeygo večja kot pri inhalacijskem budezonidu. Pri brejih živalih se je pokazalo, da budezonid, tako kot drugi glukokortikosteroidi, povzroča nepravilnosti pri razvoju ploda (glejte poglavje 5.3). Pomembnosti tega za ljudi niso ugotovili.
Zato se zdravilo Kinpeygo ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je zdravljenje z budezonidom potrebno zaradi kliničnega stanja ženske. Pričakovane koristi za nosečnico je treba pretehtati glede na možno tveganje za plod.
Ugotovili so, da budezonid prehaja skozi placentno pregrado. Pomembnosti tega opažanja za ljudi niso ugotovili.
Pri novorojenčkih, ki so bili v maternici izpostavljeni glukokortikosteroidom, se lahko pojavi hipoadrenalizem; pri novorojenčkih je treba pozorno opazovati, ali imajo znake in simptome hipoadrenalizma.
Dojenje
Budezonid se izloča v materino mleko.
Študij o dojenju s peroralnim budezonidom, vključno z zdravilom Kinpeygo, niso izvedli, podatki o učinkih zdravila na dojenega otroka ali učinkih zdravila na nastajanje mleka pa niso na voljo.
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti.
Če se zdravilo Kinpeygo uporablja pri doječi materi, se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prekinitvijo/prenehanjem zdravljenja z budezonidom, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o učinku budezonida na plodnost pri človeku ni. Pri podganah ni bilo učinkov na plodnost po dajanju budezonida.
Študij o vplivu zdravila Kinpeygo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pričakuje se, da Kinpeygo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V klinični študiji faze 3 z zdravilom Kinpeygo so kot o neželenem učinku zdravila najpogosteje poročali o aknah, pri približno 10 % bolnikov, ter o perifernem edemu, obraznem edemu, povečanju telesne mase in povečanem številu levkocitov pri približno 5 % bolnikov; ti neželeni učinki so bili v glavnem blagi ali zmerni in reverzibilni, kar je odražalo majhno sistemsko izpostavljenost budezonidu po peroralnem dajanju.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v ključni klinični študiji faze 3 in iz podatkov iz obdobja trženja zdravila Kinpeygo, so predstavljeni v preglednici 1.
Neželeni učinki, o katerih so poročali, so navedeni po naslednji pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in zelo redki (< 1/10.000).
Preglednica 1: Neželeni učinki zdravila po pogostnosti in organskem sistemu| Organski sistem po MedDRA | Pogostost | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | pogosti pogosti | povečano število levkocitovpovečano število nevtrofilcev |
| Bolezni endokrinega sistema | pogosti | cushingoidne značilnosti |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogostipogosti | hipokaliemijasladkorna bolezen* |
| Očesne bolezni | redki | zamegljen vid (glejte tudi poglavje 4.4) |
| Žilne bolezni | pogosti | hipertenzija |
| Bolezni prebavil | pogosti | dispepsija |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | kožne reakcije (akne, dermatitis) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | pogosti | mišični krči |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | pogosti pogostipogosti | periferni edem obrazni edempovečanje telesne mase |
* Vsi bolniki z novim pojavom sladkorne bolezni, diagnosticirane med zdravljenjem z zdravilom Kinpeygo ali po njem, so imeli pred začetkom zdravljenja ravni FBG in HbA1c, ki so kazale na predsladkorno bolezen (HbA1c ≥ 5,7 % ali FBG ≥ 100 mg/dl).
Opis izbranih neželenih učinkov
Morebitni učinki skupine zdravil
Pojavijo se lahko neželeni učinki, ki so značilni za sistemske glukokortikoide (npr. cushingoidne značilnosti, povišan krvni tlak, povečano tveganje za okužbo, upočasnjeno celjenje ran, zmanjšana toleranca za glukozo, zadrževanje natrija z nastankom edemov, mišična oslabelost, osteoporoza, glavkom, duševne motnje, peptična razjeda, povečano tveganje za trombozo). Ti neželeni učinki so odvisni od odmerka, časa zdravljenja, sočasnega jemanja in predhodnega jemanja glukokortikosteroidov ter občutljivosti posameznika. V programu kliničnih študij zdravila Kinpeygo niso opazili vseh teh neželenih učinkov
Pediatrična populacija
Ni podatkov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročila o akutni toksičnosti ali smrti po prevelikem odmerjanju glukokortikosteroidov so redka. Ne pričakuje se, da bi akutno preveliko odmerjanje, tudi v čezmernih odmerkih, povzročilo klinično pomembne posledice. V primeru akutnega prevelikega odmerjanja posebni antidot ni na voljo.
Zdravljenje zajema podporno in simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Kinpeygo 4 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antidiaroiki, protivnetna/protiinfekcijska zdravila z delovanjem v črevesju, kortikosteroidi z lokalnim delovanjem, oznaka ATC: A07EA06.
Mehanizem delovanja
Predvideno delovanje zdravila Kinpeygo je zaviranje celic B v sluznici, ki se nahajajo v Peyerjevih ploščah v ileumu, kjer se proizvaja večina protiteles proti IgA1 s pomanjkanjem galaktaze (Gd-IgA1). Pričakuje se, da bo zaviranje njihove proliferacije in diferenciacije v plazmatke zmanjšalo pojav protiteles Gd-IgA1 in s tem nastanek imunskih kompleksov v sistemskem obtoku, kar bo preprečilo nadaljnje učinke odlaganja imunskih kompleksov, ki vsebujejo Gd-IgA1, v glomerulnih mezangijskih celicah, kar se kaže kot glomerulonefritis in izguba ledvične funkcije.
Farmakodinamični učinki
Zdravilo Kinpeygo je peroralna trda kapsula s prirejenim sproščanjem budezonida, ki združuje zapoznelo razgradnjo kapsule in podaljšano sproščanje učinkovine budezonid v ileumu. Z usmerjanjem sproščanja budezonida v ileum, kjer je visoka gostota Peyerjevih plošč, je pričakovan lokalni farmakološki učinek.
Klinična učinkovitost
Primarna nefropatija IgA
Učinkovitost zdravila Kinpeygo so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih s primarnim IgAN, ki so prejemali optimiziran odmerek (največji dovoljeni odmerek ali največji odmerek, ki so ga še prenašali) zaviralca renin-angiotenzinskega sistema (RAS) kot del standardnega zdravljenja (SOC- standard of care). V randomizirani, dvojno slepi, multicentrični študiji faze 3 pri bolnikih z biopsijsko dokazano IgAN je bil ocenjen učinek zdravila Kinpeygo na zmanjšanje ledvične funkcije na podlagi ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) in zmanjšanje proteinurije na podlagi razmerja med beljakovinami in kreatininom v urinu (UPCR- urine protein creatinine ratio). 364 bolnikov iz celotnega nabora za analizo je bilo randomiziranih v razmerju 1 : 1 na prejemanje bodisi zdravila Kinpeygo 16 mg enkrat dnevno bodisi placeba, in so bili zdravljeni 9 mesecev, čemur je sledila 2-tedenska faza zmanjševanja odmerka na 8 mg ter 15 mesecev opazovalnega spremljanja .
Končna analiza študije je pokazala, da je 9-mesečno zdravljenje z zdravilom Kinpeygo (Nefecon) v odmerku 16 mg/dan statistično značilno zmanjšal izgubo ledvične funkcije v obdobju dveh let pri bolnikih s primarno IgAN. Korist pri eGFR, dosežena ob koncu 9-mesečnega zdravljenja, se je ohranila tudi med 15-mesečnim opazovalnim spremljanjem (Slika 1).
Slika 1: Povprečna absolutna sprememba eGFR glede na izhodišče v študiji faze 3 NefIgArdRazlika v eGFR zaradi učinka zdravljenja je bila po dveh letih 6,00 ml/min/1,73 m² z uporabo MMRM analize brez izrecnih predpostavk o manjkajočih podatkih (predpostavka MAR) in je bila statistično značilna. Sprememba eGFR glede na izhodišče po 24 mesecih je bila –7,50 ml/min/1,73 m² v skupini, ki je prejemala zdravilo Kinpeygo, v primerjavi z –13,50 ml/min/1,73 m² v skupini, ki je prejemala placebo. Pri zdravljenju z zdravilom Kinpeygo je bila korist zdravljenja 6,00 ml/min/1,73 m² (95- odstotni IZ: od 2,76 do 10,08) v primerjavi s placebom (Preglednica 2).
V okviru dodatne analize celotnega 2-letnega naklona eGFR z uporabo metode linearne »spline« analize mešanih učinkov za akutno fazo (od izhodišča do 3 mesecev) in kronično fazo (od 3 mesecev naprej) je bila ocenjena skupna korist zdravljenja 2,62 ml/min/1,73 m² na leto (95-odstotni IZ: od 1,23 do 4,00) v prid zdravila Kinpeygo (Preglednica 2).
Preglednica 2: Analiza eGFR pri 24 mesecih v študiji faze 3 NefIgArd
| eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) a | Kinpeygo 16 mg (N=182) | Placebo(N=182) |
| Povprečna sprememba glede na izhodišče (ml/min/1,73 m²) pri 24 mesecih (15 mesecev po koncu zdravljenja z zdravilom Kinpeygo)b | –7,50 | –13,50 |
| Kinpeygo 16 mg v primerjavi s placebom: (95-odstotni IZ)Sprememba glede na izhodišče v eGFR pri 24 mesecih (ml/min/1,73 m²) bCelotni naklon eGFR po dveh letih (ml/min/1,73 m² na leto) c | 6,00 (od 2,76 do 10,08)2,62 (od 1, 23 do 4,00) | |
-
Vključno z vsemi opaženimi podatki eGFR, zabeleženimi po uporabi prepovedanih zdravil.
-
Prilagojeno geometrijsko razmerje najmanjših kvadratov eGFR glede na izhodišče, analizirano z uporabo analize mešanih modelov ponavljajočih meritev. Povprečne spremembe so izračunane neposredno iz analize izvedene na logaritemski skali.
-
Linearni “spline” mešani model učinkov, v katerem je bil eGFR modeliran hkrati in ločeno v akutni fazi (od izhodišča do 3 mesecev) in kronični fazi (od 3 mesecev naprej), nato pa so bili kombinirani za oceno celotnega naklona. Podatki niso bili logaritmirani in vključujejo vse opažene podatke eGFR, ne glede na uporabo prepovedanih zdravil ali začetek dialize ali presaditev ledvic.
IZ: interval zaupanja; eGFR (CKD-EPI): ocenjena hitrost glomerulne filtracije na podlagi izračuna Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
Učinek zdravljenja na eGFR po dveh letih je bil skladen v vseh ključnih podskupinah, vključno s ključnimi demografskimi (npr. starost, spol, rasa) in značilnostmi osnovne bolezni (npr. izhodiščna proteinurija).
Čas do potrjenega 30-odstotnega zmanjšanja eGFR ali končne ledvične bolezni (opredeljene kot z ledvicami povezane smrti, presaditev ledvic, dializa ali trajno eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) je bil pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Kinpeygo, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, zakasnjen (HR 0,45; 95-odstotni IZ: od 0,26 do 0,75). Delež bolnikov s potrjenim dogodkom v 2-letnem obdobju študije je bil 11,5 % v skupini z zdravilom Kinpeygo v primerjavi z 21,4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.
Končna analiza učinka zdravljenja na proteinurijo po 2 letih je bila skladna s tisto, opaženo ob koncu 9- mesečnega poteka zdravljenja z zdravilom Kinpeygo. Vendar pa je v skupini, ki je prejemala zdravilo Kinpeygo, po največjem zmanjšanju proteinurije pri 12 mesecih prišlo do njenega povečanja (Preglednica 3). Učinek zdravljenja na UPCR pri 9 mesecih je bil zelo skladen v podskupinah, vključno s ključnimi demografskimi (npr. starost, spol, rasa) in značilnostmi osnovne bolezni (npr. izhodiščna proteinurija). Podobno skladen vzorec UPCR med podskupinamije bil opažen pri 2 letih.
Preglednica 3: Zmanjšanje proteinurije pri 9, 12 in 24 mesecih ter v povprečju v obdobju od 12 do 24 mesecev v študiji faze 3 NefIgArd
| Odstotno zmanjšanje glede na izhodišče v UPCR g/g a,b | Kinpeygo16 mg | Placebo |
| (N=182) | (N=182) | |
| Pri 9 mesecih c | 34 % | 5 % |
| Pri 12 mesecih (3 mesece po zaključku zdravljenja z zdravilom Kinpeygo) | 51 % | 3 % |
| Pri 24 mesecih (15 mesecev po zaključku zdravljenja z zdravilom Kinpeygo) | 31 % | 1 % |
| Kinpeygo 16 mg v primerjavi s placebom: Povprečno odstotno zmanjšanje UPCR v obdobju od 12 do 24 mesecev v primerjavi z izhodiščem d (95-odstotni IZ) | 41 % (od 32 % do 49 %) | |
-
Izključitev podatkov UPCR, zabeleženih po uporabi prepovedanih zdravil.
-
Prilagojeno geometrijsko razmerje najmanjših kvadratov UPCR glede na izhodišče je temeljilo na
longitudinalnem modelu ponavljajočih se meritev.
-
Odstotno zmanjšanje v UPCR je bilo prej ocenjeno pri prvih 199 randomiziranih bolnikih (p=0,0003). Končna analiza pri vseh 364 bolnikih je potrdila 30-odstotno zmanjšanje UPCR pri 9 mesecih z zdravilom Kinpeygo v primerjavi s placebom (95-odstotni IZ: 20 % do 39 %).
-
Povprečno odstotno zmanjšanje UPCR med spremljanjem (v obdobju od 12 do 24 mesecev) je bilo temeljeno
na longitudinalnem modelu ponavljajočih se meritev.
IZ: interval zaupanja; UPCR: razmerje med beljakovinami v urinu in kreatininom.
Podporna študija faze 2b s podobno zasnovo študije je bila opravljena pri skupno 153 randomiziranih bolnikih, ki so devet mesecev enkrat na dan prejemali zdravilo Kinpeygo 16 mg, Kinpeygo 8 mg ali placebo, čemur je sledila 2-tedenska faza zmanjševanja odmerka in 3 mesece opazovalnega spremljanja, medtem ko so se še naprej zdravili z zaviralcem RAS.
Primarni cilj je bil dosežen z vmesno analizo, v kateri so primerjali zdravilo Kinpeygo s placebom in ugotovili statistično značilno zmanjšanje UPCR po devetih mesecih skupno v obeh skupinah (z odmerkom zdravila Kinpeygo 16 mg/dan in 8 mg/dan) v primerjavi s placebom (p = 0,0066).
Z uporabo enake statistične metodologije kot v študiji faze 3 se je pri 16-miligramskem odmerku zdravila Kinpeygo v primerjavi s placebom po devetih mesecih pokazalo statistično pomembno 26-odstotno zmanjšanje primarnega opazovanega dogodka UPCR (p = 0,0100) in 29-odstotno zmanjšanje po 12 mesecih (p = 0,0027).
Razlika v eGFR KLB-EPI (serumski kreatinin) pri odmerku 16 mg zdravila Kinpeygo v primerjavi s placebom je znašala 3,57 ml/min/1,73 m2 po devetih mesecih (p = 0,0271) in 4,46 ml/min/1,73 m2 po 12 mesecih (p = 0,0256). Ocenjeno je bilo, da se je enoletni naklon krivulje eGFR ob uporabi zdravila Kinpeygo 16 mg enkrat na dan izboljšala za 5,69 ml/min/1,73 m2 na leto v primerjavi s placebom
(p = 0,0007).
Pediatrična populacija
Zdravila Kinpeygo pri pediatrični populaciji niso preučevali.
Absorpcija
Formulacija zdravila Kinpeygo je zasnovana tako, da se budezonid lokalno dovaja v ileum. Zdi se, da je peroralna absorpcija budezonida popolna in hitra, medtem ko je sistemska biološka uporabnost zaradi velike presnove prvega prehoda majhna (približno 10 %).
Po enkratnem peroralnem odmerku 16 mg zdravila Kinpeygo je pri zdravih osebah geometrična sredina Cmax znašala od 3,2 do 4,4 ng/ml, AUC(0-24) pa od 24,1 do 24,8 ng/ml × h.
Klinično pomembnega vpliva hrane na celotno sistemsko izpostavljenost budezonidu niso opazili, če je bil zmerno ali zelo masten obrok zaužit eno uro po odmerjanju.
Porazdelitev
Budezonid se hitro in obsežno porazdeli v tkiva in organe. Približno od 85 do 90 % budezonida se veže na plazemske beljakovine v krvi v koncentracijskem območju od 1 do 100 nmol/l. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je od 3 do 4 l/kg.
Biotransformacija
Budezonid se hitro presnavlja v jetrih (in v manjši meri v črevesju), predvsem z oksidativnimi potmi prek CYP3A4 v dva glavna presnovka, 16α-hidroksiprednizolon in 6β-hidroksibudezonid, ki imata manj kot 1 % afiniteto za glukokortikosteroidne receptorje in protivnetno aktivnost budezonida.-
Presnova budezonida je od 2 do 5-krat hitrejša kot presnova hidrokortizona in od 8 do 15-krat hitrejša
kot presnova prednizolona. Izločanje
Budezonid ima visoko stopnjo očistka, ki je približno od 72 do 80 l/h in je blizu ocenjenega pretoka krvi v jetrih, zato kaže, da je budezonid zdravilo z velikim jetrnim očistkom.
Vrednost T½ za budezonid po odmerjanju zdravila Kinpeygo je v študijah pri zdravih prostovoljcih znašala od 5 do 6,8 ure.
Budezonid se izloča v urin in blato v obliki presnovkov. Glavni presnovki, vključno s
16α-hidroksiprednizolonom in 6β-hidroksibudezonidom, se večinoma izločajo skozi ledvice, in sicer nespremenjeni ali v konjugiranih oblikah. V urinu niso zaznali nespremenjenega budezonida.
Okvara jeter
Budezonid se pretežno presnavlja z biotransformacijo v jetrih.
Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (razred B po Child-Pughu) je bila sistemska razpoložljivost peroralno zaužitega budezonida 3,5-krat večja (27 %) kot pri zdravih prostovoljcih (sistemska razpoložljivost 7,4 %); pri bolnikih z blago jetrno okvaro (razred A po Child-Pughu) ni bilo klinično pomembnega povečanja sistemske razpoložljivosti.
Študij pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso izvedli. Okvara ledvic
Nespremenjeni budezonid se ne izloča skozi ledvice. Glavni presnovki budezonida, ki imajo zanemarljivo glukokortikosteroidno aktivnost, se večinoma (60 %) izločajo z urinom.
Pediatrična populacija
Zdravila Kinpeygo pri pediatrični populaciji niso preučevali.
