Zdravilo Anagrelid Teva je indicirano za zmanjšanje povečanega števila trombocitov pri bolnikih, ki so izpostavljeni tveganju za pojav esencialne trombocitemije (ET) in ki se ne odzivajo na trenutno zdravljenje, ali pri bolnikih, katerih povišano število trombocitov se s trenutnim načinom zdravljenja ni zmanjšalo na sprejemljivo raven.

Bolnik s tveganjem

Bolnika, ki je izpostavljen tveganju za pojav esencialne trombocitemije, določa ena ali več naslednjih lastnosti:

• starost nad 60 let ali

• število trombocitov, ki je višje od 1000 x 10⁹/l, ali

• trombohemoragični dogodki v preteklosti.

Zdravljenje z zdravilom Anagrelid Teva mora vpeljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem esencialne trombocitemije.

Odmerjanje

Priporočen začetni odmerek anagrelida je 1 mg dnevno, jemati ga je treba peroralno v dveh ločenih

odmerkih (0,5 mg na odmerek).

Začetni odmerek je treba vzdrževati vsaj en teden. Po enem tednu lahko titrirate odmerek pri vsakem bolniku posamezno, da dosežete najnižji učinkovit odmerek, potreben za zmanjševanje in/ali ohranjanje števila trombocitov pod 600 x 10⁹/l in v idealnih razmerah v vrednostih med 150 x 10⁹ /l in 400 x 10⁹/l. Odmerka se ne sme povečati za več kot 0,5 mg dnevno v katerem koli tednu, priporočen največji enkratni odmerek pa ne sme preseči 2,5 mg (glejte poglavje 4.9). Med kliničnim razvojem so bili uporabljeni odmerki 10 mg dnevno.

Učinke zdravljenja z anagrelidom je treba redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Če je začetni odmerek večji od 1 mg dnevno, je treba štetje trombocitov v prvem tednu zdravljenja opravljati vsaka dva dni, potem pa vsaj enkrat tedensko, dokler ne dosežete primernega vzdrževalnega odmerka.

Običajno opazimo padec števila trombocitov v 14 do 21 dneh od začetka zdravljenja in pri večini

bolnikov bo ustrezen terapevtski odgovor opazen in vzdrževan pri odmerku od 1 do 3 mg dnevno (za dodatne informacije o kliničnih učinkih glejte poglavje 5.1).

Starejši

Ugotovljene farmakokinetične razlike med starejšimi in mlajšimi bolniki z ET (glejte poglavje 5.2) ne upravičujejo uporabe drugačnega začetnega režima ali drugačne stopnje titriranja odmerka, da bi dosegli za posameznega bolnika optimiziran režim anagrelida.

Med kliničnim razvojem je bilo približno 50 % bolnikov, zdravljenih z anagrelidom, starejših od 60 let in za te bolnike ni bilo treba posebej spreminjati odmerka zaradi njihove starosti. Kot je bilo pričakovano, so se v tej starostni skupini resni neželeni učinki (v glavnem povezani s srcem) pojavili dvakrat pogosteje.

Okvara ledvic

Za to skupino bolnikov je na voljo malo farmakokinetičnih podatkov. Morebitna tveganja in koristi pri zdravljenju bolnikov s poslabšanim delovanjem ledvic z anagrelidom je treba oceniti pred začetkom zdravljenja (glejte poglavje 4.3).

Okvara jeter

Za to skupino bolnikov je na voljo malo farmakokinetičnih podatkov. Jetrna presnova predstavlja glavno pot po kateri se presnavlja anagrelid in tako morda delovanje jeter vpliva na presnovo anagrelida. Priporočljivo je, da bolnikov z zmerno ali zelo oslabljenimi jetri ne zdravimo z anagrelidom. Pred začetkom zdravljenja je treba ugotoviti morebitna tveganja in koristi ob zdravljenju z anagrelidom pri bolnikih z blagim do hudim poslabšanim delovanjem jeter (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost anagrelida pri otrocih nista bili dokazani. Izkušenj pri otrocih in mladostnikih je zelo malo; v tej skupini bolnikov naj se anagrelid uporablja previdno. Ob odsotnosti posebnih pediatričnih smernic velja, da so za pediatrično populacijo pomembna diagnostična merila SZO za diagnozo ET pri odraslih. Skrbno se moramo ravnati po diagnostičnih smernicah za esencialno trombocitemijo in v negotovih primerih redno ponovno ocenjevati diagnozo, pri čemer se moramo truditi, da jo bomo razlikovali od dedne ali sekundarne trombocitoze, kar lahko vključuje genetsko analizo in biopsijo kostnega mozga.

Pri pediatričnih bolnikih z velikim tveganjem pride običajno v poštev citoreduktivno zdravljenje.

Zdravljenje z anagrelidom smemo začeti samo, kadar bolnik kaže znake napredovanja bolezni ali tromboze. Če začnemo z zdravljenjem, moramo redno spremljati koristi in tveganja zdravljenja z anagrelidom in v rednih presledkih ocenjevati potrebo po nadaljevanju zdravljenja.

Ciljne vrednosti trombocitov določi lečeči zdravnik za vsakega bolnika posebej.

O prekinitvi zdravljenja pri pediatričnih bolnikih je potrebno razmisliti, če se po približno 3 mesecih

ne odzovejo zadovoljivo na zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o

odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Za peroralno uporabo. Kapsule je treba pogoltniti cele. Ne smejo se drobiti ali raztapljati v tekočini.

Preobčutljivost na anagrelid ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolnik z zmerno ali močno oslabljenim delovanjem jeter.

Bolniki z zmerno ali močno oslabljenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min).

Okvara jeter

Pred začetkom zdravljenja je treba ugotoviti morebitna tveganja in koristi ob zdravljenju z anagrelidom pri bolnikih z blagim ali zmernim poslabšanjem delovanja jeter. Zdravljenje ni priporočljivo pri bolnikih s povišanimi ravnmi transaminaz (> 5-krat večje od zgornje meje normale) (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Okvara ledvic

Pred začetkom zdravljenja je treba ugotoviti morebitna tveganja in koristi ob zdravljenju z

anagrelidom pri bolnikih s poslabšanim delovanjem ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Trombotično tveganje

Izogibati se je treba nenadni prekinitvi zdravljenja zaradi tveganja za nenadno povečanje števila trombocitov, kar lahko vodi do potencialno smrtnih trombotičnih zapletov, kot je možganski infarkt. Bolnikom je treba svetovati, kako prepoznati zgodnje znake in simptome, ki kažejo na trombotične zaplete, kot je možganski infarkt, in naj poiščejo zdravniško pomoč, če se simptomi pojavijo.

Prekinitev zdravljenja

V primeru prekinitve odmerjanja ali prenehanja zdravljenja je ponovno povečanje števila trombocitov spremenljivo, vendar se bo število trombocitov začelo povečevati v 4 dneh po prekinitvi zdravljenja z anagrelidom in se bo vrnilo na raven pred zdravljenjem v 10 do 14 dneh, po možnosti ponovno nad izhodiščnimi vrednostmi. Zato je treba trombocite pogosto spremljati (glejte poglavje 4.2).

Spremljanje

Zdravljenje zahteva natančno klinično spremljanje bolnika, kar vključuje tudi popolno analizo krvi (ugotavljanje vrednosti hemoglobina, števila belih krvničk in trombocitov), oceno delovanja jeter (ALT in AST), oceno delovanja ledvic (serumski kreatinin in sečnina) in vrednosti elektrolitov (kalij, magnezij in kalcij).

Kardiovaskularni sistem

Poročali so o resnih kardiovaskularnih neželenih učinkih, vključno s primeri torsade de pointes, ventrikularne tahikardije, kardiomiopatije, kardiomegalije in kongestivnega popuščanja srca (glejte poglavje 4.8).

Kadar uporabljamo anagrelid pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT, na primer s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, z znano anamnezo pridobljenega podaljšanja intervala QTc, pri uporabi zdravil, ki lahko podaljšajo interval QTc, in pri hipokaliemiji, je potrebna previdnost.

Previdnost je potrebna tudi pri skupinah bolnikov, ki utegnejo imeti višjo maksimalno plazemsko koncentracijo (Cmax) anagrelida ali njegovega aktivnega presnovka 3-hidroksi-anagrelida, npr. pri bolnikih z okvarami jeter ali pri uporabi skupaj z zaviralci CYP1A2 (glejte poglavje 4.5).

Priporočljivo je natančno spremljanje morebitnega učinka na interval QTc.

Pred uvedbo zdravljenja z anagrelidom je za vse bolnike priporočljiv kardiovaskularni pregled, ki vključuje izhodiščni EKG posnetek in ehokardiografijo. Pri vseh bolnikih je treba med zdravljenjem redno spremljati (npr. z EKG ali ehokardiografijo) znake kardiovaskularnih učinkov, zaradi katerih bi utegnila biti potrebna nadaljnja kardiovaskularna preiskava in pregled. Hipokaliemijo ali hipomagnezemijo je treba popraviti pred začetkom dajanja anagrelida, med zdravljenjem pa jo je treba spremljati v rednih presledkih.

Anagrelid je zaviralec ciklične AMP fosfodiesteraze III in ga moramo zaradi pozitivnih inotropnih in kronotropnih učinkov previdno uporabljati pri bolnikih katerekoli starosti z znano ali domnevno boleznijo srca. Poleg tega so se resni kardiovaskularni neželeni učinki pojavili tudi pri bolnikih brez

domnevne bolezni srca in z normalnim izvidom kardiovaskularnega pregleda pred začetkom

zdravljenja.

Anagrelid naj se uporablja samo, kadar so potencialne koristi zdravljenja večje od potencialnega

tveganja.

Pljučna hipertenzija

Pri bolnikih, zdravljenih z anagrelidom, so poročali o primerih pljučne hipertenzije. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem z anagrelidom oceniti glede znakov in simptomov osnovne kardiopulmonalne bolezni.

Pediatrična populacija

O uporabi anagrelida pri pediatrični populaciji je na voljo zelo malo podatkov, zato ga je pri tej skupini bolnikov treba uporabljati previdno (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2).

Podobno kot pri odrasli populaciji je treba narediti celoten hemogram in oceniti delovanje srca, jeter in ledvic pred zdravljenjem in v rednih presledkih med njim. Bolezen lahko napreduje v mielofibrozo ali akutno mieloblastno levkemijo (AML). Čeprav hitrost tega napredovanja ni znana, imajo otroci daljši potek bolezni in je zato lahko pri njih tveganje maligne transformacije večje kot pri odraslih. Otroke je treba redno spremljati glede napredovanja bolezni v skladu s standardnimi kliničnimi praksami, kot so telesni pregled, ocenjevanje relevantnih označevalcev bolezni in biopsija kostnega mozga.

Vse nenormalnosti je treba nemudoma ovrednotiti in izvesti ustrezne ukrepe, ki lahko vključujejo tudi

zmanjšanje odmerka, prekinitev ali ukinitev zdravljenja.

Klinično pomembne interakcije

Anagrelid je zaviralec ciklične AMP fosfodiesteraze III (PDE III). Sočasna uporaba anagrelida z drugimi zaviralci PDE III, kot so milrinon, amrinon, enoksimon, olprinon in cilostazol, ni priporočljiva.

Sočasna uporaba anagrelida in acetilsalicilne kisline je bila povezana z večjimi hemoragičnimi dogodki (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Opravili so malo število farmakokinetičnih in/ali farmakodinamičnih študij, v katerih so preiskovali

možna medsebojna delovanja anagrelida in drugih zdravil.

Učinki drugih učinkovin na anagrelid

• Študije medsebojnega delovanja pri ljudeh in vivo so pokazale, da digoksin in varfarin ne vplivata na farmakokinetične lastnosti anagrelida.

  Zaviralci CYP1A2

• Anagrelid se v glavnem metabolizira s CYP1A2. Znano je, da CYP1A2 zavirajo številna zdravila, med drugim tudi fluvoksamin in enoksacin, in ta zdravila utegnejo teoretično neugodno vplivati na očistek anagrelida.

  Spodbujevalci CYP1A2

• Spodbujevalci CYP1A2 (npr. omeprazol) bi lahko zmanjšali izpostavljenost anagrelidu (glejte poglavje 5.2). Posledic za profil varnosti in učinkovitosti anagrelida niso ugotovili. Zato je pri bolnikih, ki sočasno jemljejo spodbujevalce CYP1A2, priporočljivo klinično in biološko spremljanje. Po potrebi bi lahko prilagodili odmerek anagrelida.

  Učinki anagrelida na druge učinkovine

• Anagrelid kaže nekatere zaviralne lastnosti do CYP1A2, kar utegne teoretično predstavljati možnost za medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki so uporabljeni istočasno in ki si delijo ta mehanizem očistka, npr. teofilin.

• Anagrelid je zaviralec PDE III. Anagrelid utegne poslabšati učinke zdravil s podobnimi

  lastnostmi, kot so inotropna zdravila milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon in cilostazol.

• In vivo študije medsebojnega delovanja pri ljudeh so pokazale, da anagrelid ne vpliva na farmakokinetične lastnosti digoksina in varfarina.

• Pri priporočenih odmerkih pri zdravljenju esencialne trombocitemije utegne anagrelid okrepiti učinke drugih zdravil, ki zavirajo ali spreminjajo funkcijo trombocitov, npr. učinke acetilsalicilne kisline.

• Študija kliničnega medsebojnega delovanja, opravljena pri zdravih osebah, je pokazala, da lahko sočasno dajanje ponavljajočih 1 mg odmerkov anagrelida in acetilsalicilne kisline v odmerku 75 mg enkrat na dan zveča antiagregacijske učinke posamezne učinkovine v primerjavi z dajanjem samo acetilsalicilne kisline. Pri nekaterih bolnikih z ET, ki so se sočasno zdravili z acetilsalicilno kislino in anagrelidom, je prišlo do velikih krvavitev. Zato je treba pri bolnikih z ET pred začetkom zdravljenja ugotoviti morebitna tveganja ob hkratni uporabi anagrelida z acetilsalicilno kislino, še posebej pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitve.

• Anagrelid utegne pri nekaterih bolnikih povzročiti črevesne motnje in poslabšati absorpcijo

  hormonskih peroralnih kontracepcijskih sredstev.

  Medsebojno delovanje s hrano

• Hrana upočasni absorpcijo anagrelida, a ne spremeni bistveno sistemske izpostavljenosti.

• Učinki hrane na biološko uporabnost niso klinično pomembni za uporabo anagrelida.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo med zdravljenjem z anagrelidom.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi anagrelida pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zato uporaba anagrelida med nosečnostjo ni priporočljiva.

V primeru uporabe anagrelida med nosečnostjo ali če bolnica v času uporabe zdravila zanosi, moramo nosečnico seznaniti z morebitnim tveganjem za zarodek.

Dojenje

Ni znano, ali se anagrelid/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje anagrelida/presnovkov v mleko. Tveganja za novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z anagrelidom je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Podatkov o učinku anagrelida na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Pri samcih podgan niso opazili učinkov anagrelida na plodnost ali sposobnost razmnoževanja. Pri samicah podgan je anagrelid pri uporabi odmerkov, ki so presegali terapevtsko območje, oviral ugnezditev (glejte poglavje 5.3).

Pri kliničnem razvoju so pogosto poročali o omotici. V primeru omotice ob jemanju anagrelida naj

bolniki ne vozijo ali upravljajo strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnost anagrelida so proučevali v štirih odprtih kliničnih študijah. V treh študijah so glede varnosti ocenjevali 942 bolnikov, ki so prejemali povprečni odmerek anagrelida približno 2 mg dnevno. V teh študijah je 22 bolnikov anagrelid prejemalo do 4 leta.

V zadnji študiji so glede varnosti ocenjevali 3660 bolnikov, ki so prejemali anagrelid v povprečnem odmerku približno 2 mg dnevno. V tej študiji je 34 bolnikov anagrelid prejemalo do 5 let.

Najpogosteje zabeleženi neželeni učinki, povezani z anagrelidom, so bili glavobol, ki se je pojavil pri približno 14 % bolnikov, palpitacije so se pojavile pri približno 9 % bolnikov, zastajanje tekočine in navzea sta se pojavila pri približno 6 % bolnikov in driska pri 5 % bolnikov. Ti neželeni učinki zdravila temeljijo na farmakologiji anagrelida (zaviranju PDE III). Postopna titracija odmerka morda lahko pomaga pri zmanjšanju teh učinkov (glejte poglavje 4.2).

Pregleden seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki zdravila, opisani v kliničnih študijah, študijah varnosti v obdobju trženja zdravila in spontanih poročilih, so predstavljeni v spodnji preglednici. Navedeni so po organskih sistemih z naslednjimi opisi pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah posamezne pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

* možganski infarkt (glejte poglavje 4.4 Trombotično tveganje)

Pediatrična populacija

48 bolnikov, starih od 6 do vključno 17 let (19 otrok in 29 mladostnikov), je prejemalo anagrelid do

6,5 let dolgo bodisi v kliničnih študijah bodisi v okviru registra bolezni (glejte poglavje 5.1).

Večina opaženih neželenih učinkov je bila med tistimi, ki so navedeni v povzetku glavnih značilnosti. Vendar je podatkov o varnosti malo in ne omogočajo pomembne primerjave med odraslimi in pediatričnimi bolniki (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Po začetku trženja zdravila so bili zabeleženi primeri namernega prevelikega odmerjanja anagrelida. Simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo sinusno tahikardijo in bruhanje, ki pa jih odpravimo s konservativnim zdravljenjem.

Anagrelid je pri višjih odmerkih od priporočenih povzročil padec krvnega tlaka z občasnimi primeri hipotenzije. Enkraten 5 mg odmerek anagrelida utegne povzročiti padec krvnega tlaka, ki ga ponavadi spremlja omotica.

Posebnega antidota za anagrelid ne poznamo. V primeru prevelikega odmerka je potrebno strogo klinično spremljanje bolnika; to vključuje spremljanje števila trombocitov zaradi trombocitopenije. Odmerek je treba zmanjšati ali prekiniti dajanje, kot je primernejše, dokler se število trombocitov ne povrne v normalno območje (glejte poglavje 4.4).