Neophyr 450 ppm mol/mol medicinski plin, stisnjeni

Zdravilo Neophyr je, skupaj s podporo dihanju in drugimi ustreznimi zdravilnimi učinkovinami,

indicirano:

• za zdravljenje novorojenčkov, rojenih po vsaj 34. tednih nosečnosti, s hipoksično dihalno odpovedjo, povezano s kliničnimi ali ehokardiografskimi znaki pljučne hipertenzije, z namenom izboljšanja oksigenacije in zmanjšanja potrebe po zunajtelesni membranski oksigenaciji.

• kot del zdravljenja perioperativne pljučne hipertenzije pri odraslih, novorojenčkih, dojenčkih, malčkih, otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let, povezane s srčnim kirurškim posegom, z namenom selektivnega znižanja tlaka v pljučni arteriji ter izboljšanja delovanja desnega prekata in oksigenacije.

Perzistentna pljučna hipertenzija novorojenčkov (PPHN)

Predpisovanje dušikovega oksida mora biti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami z intenzivno nego

novorojenčkov.

Predpisovanje naj bo omejeno na tiste neonatalne enote, ki so ustrezno usposobljene za uporabo sistemov za dovajanje dušikovega oksida. Zdravilo Neophyr se sme uporabljati le, če ga je predpiše neonatolog.

Zdravilo Neophyr se lahko uporablja pri predihavanju novorojenčkov, ki potrebujejo podporo >24 ur. Zdravilo Neophyr se lahko uporablja samo potem, ko je bila optimizirana podpora pri dihanju. To vključuje optimiziranje dihalnega volumna/tlakov in okrepitev pljuč (surfaktant, visokofrekvenčno predihavanje ter pozitivni in ekspiratorni tlak).

Pljučna hipertenzija, povezana s srčnim kirurškim posegom

Predpisovanje dušikovega oksida mora nadzorovati zdravnik z izkušnjami iz kardiotorakalne anestezije in intenzivne nege. Predpisovanje mora biti omejeno samo na tiste kardiotorakalne enote, ki so ustrezno usposobljene za uporabo sistemov za dovajanje dušikovega oksida. Zdravilo Neophyr se sme uporabljati le, če ga predpiše zdravnik anestezist ali zdravnik intenzivne nege.

Odmerjanje

Odmerjanje bo določeno glede na zdravstveno stanje pacienta.

Zaradi potencialnega tveganja za nastanek NO2, se mora izvajati stalni nadzor NO2.

Perzistentna pljučna hipertenzija novorojenčkov (PPH)

Novorojenčki, ki so rojeni po vsaj 34. tednih nosečnosti: največji priporočljivi odmerek zdravila Neophyr je 20 ppm in se ga ne sme prekoračiti. Začnite takoj, ko je mogoče, in v prvih 4-24 urah zdravljenja postopoma zmanjšajte odmerek na 5 ppm ali manj, titrirajte ga glede na potrebe posameznega pacienta, dokler klinični parametri (oksigenacija, pljučni arterijski tlak) niso znotraj želenih meja. Zdravljenje z inhalacijskim dušikovim oksidom vzdržujte na 5 ppm, dokler se ne opazi izboljšanja oksigenacije novorojenčka tako, da je delež vdihnjenega kisika zmanjšan pod 60% (FiO2 < 0,60).

Zdravljenje lahko traja do 96 ur oziroma dokler ni odpravljena desaturacija s kisikom in je pacient pripravljen na postopno prekinitev zdravljenja z zdravilom Neophyr. Trajanje zdravljenja mora biti omejeno na čim krajši možni čas. Trajanje zdravljenja je različno, vendar je običajno krajše od 4 dni. Če ne pride do odziva na vdihavanje dušikovega oksida, glejte poglavje 4.4.

Prekinitev zdravljenja

Uporabo zdravila Neophyr prekinite po znatnem zmanjšanju podpore dihanju oziroma po 96 urah zdravljenja. Ko se odločite prekiniti zdravljenje z inhalacijskim dušikovim oksidom, zmanjšajte odmerek na 1 ppm v roku 30 minut do ene ure. Če se med uporabo zdravila Neophyr v odmerku 1 ppm oksigenacija ne spremeni, povečajte FiO2 za 10 %, prekinite uporabo zdravila Neophyr, in pri novorojenčku skrbno opazujte morebiten pojav znakov hipoksemije. Če se oksigenacija zniža za

>20 %, morate znova uvesti zdravljenje z zdravilom Neophyr v odmerku 5 ppm in o možnosti prekinitve zdravljenja znova premisliti po 12 do 24 urah. Pri otrocih, pri katerih zdravljenja z zdravilom Neophyr ne morete prekiniti po 4 dneh, je potrebno opraviti temeljite diagnostične preiskave za druge bolezni.

Pljučna hipertenzija, povezana s srčnim kirurškim posegom

Zdravilo Neophyr se lahko uporablja samo potem, ko je bila optimizirana konservativna podpora. Zdravilo Neophyr se mora dajati ob skrbnem spremljanju hemodinamike in oksigenacije.

Novorojenčki, dojenčki, malčki, otroci in mladostniki, v starosti 0-17 let

Začetni odmerek inhalacijskega dušikovega oksida je 10 ppm (delcev na milijon) vdihanega plina. Odmerek se lahko poveča do 20 ppm, če manjši odmerek nima zadostnih kliničnih učinkov. Treba je uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek in ga zmanjšati do 5 ppm, če tlak v pljučni arteriji in sistemska arterijska oksigenacija pri tem zmanjšanem odmerku ostaneta ustrezna.

Klinični podatki, ki podpirajo predlagani odmerek pri otrocih in mladostnikih, starih od 12 do 17 let, so omejeni.

Odrasli

Začetni odmerek inhalacijskega dušikovega oksida je 20 ppm (delcev na milijon) vdihanega plina. Odmerek se lahko poveča do 40 ppm, če manjši odmerek nima zadostnih kliničnih učinkov. Treba je uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek in ga zmanjšati do 5 ppm, če tlak pljučne arterije in sistemska arterijska oksigenacija pri tem zmanjšanem odmerku ostaneta ustrezna.

Učinki inhalacijskega dušikovega oksida so hitri, znižanje tlaka pljučne arterije in izboljšanje oksigenacije se pojavi v 5-20 minutah. Če odziv ni zadosten, se odmerek lahko titrira po najmanj 10 minutah.

Če se po 30 minutah poskusnega zdravljenja ne pojavijo nobeni koristni fiziološki učinki, je treba

razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Zdravljenje se začne kadarkoli med perioperativnim postopkom za znižanje pljučnega tlaka.

V kliničnih študijah se je zdravljenje pogosto začelo pred odklopom s srčno-pljučnega obvoda. Inhalacijski dušikov oksid se je v perioperativnem okolju dajal za časovna obdobja do 7 dni, navadno pa zdravljenje traja od 24 do 48 ur.

Prekinitev zdravljenja

Zdravljenje z zdravilom Neophyr ter ventilatorsko in inotropno podporo je treba prekiniti takoj, ko se hemodinamika stabilizira. Prekinitev zdravljenja z inhalacijskim dušikovim oksidom je treba opraviti po korakih. Odmerek je treba postopoma zmanjšati na 1 ppm v 30 minutah, pri tem je treba skrbno spremljati sistemski in centralni tlak, potem pa sistem izklopiti.

Prekinitev je treba opraviti vsaj 12 ur po stabilizaciji bolnika z majhnim odmerkom zdravila Neophyr.

Prehitra prekinitev zdravljenja z inhalacijskim dušikovem oksidom predstavlja tveganje za povratno

povišanje tlaka v pljučni arteriji, kar posledično povzroči nestabilnost krvnega obtoka.

Dodatne informacije v zvezi s posebnimi populacijami:

V zvezi s priporočenim prilagajanjem odmerjanja pri posebnih populacijah, kot so ljudje z okvaro ledvic ali jeter ali starejše osebe, ni nobenih ustreznih podatkov. Pri teh populacijah je priporočena previdnost.

Varnost in učinkovitost inhalacijskega dušikovega oksida pri prezgodaj rojenih nedonošenčkih, rojenih pred 34. tednom nosečnosti, še nista bili dokazani, zato ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Način uporabe

za inhaliranje

Način uporabe zdravila Neophyr lahko vpliva na toksične lastnosti zdravila. Zato je potrebno slediti

priporočilom za njegovo uporabo.

Dušikov oksid se običajno dovaja bolnikom z mehanskim predihavanjem z mešanico kisika/zraka po razredčenju z uporabo odobrene naprave za dovajanje dušikovega oksida (naprava odobrena za klinično rabo v skladu s standardi Evropske skupnosti, z oznako CE). Neposredno endotrahealno dovajanje brez razredčitve je kontraindicirano zaradi tveganja lokalne poškodbe sluznične membrane ob stiku s plinom.

Dušikov oksid (NO) mora biti z drugimi plini v ventilacijskem sistemu pravilno zmešan. Priporočljivo je, da zagotovite čim krajši možni čas stika med dušikovim oksidom in kisikom v inspiracijskih ceveh in s tem omejite tveganje za nastanek toksičnih derivatov oksidacije v inhaliranem plinu.

Sistem za dovajanje mora zagotavljati stalno koncentracijo vdihanega zdravila Neophyr, ne glede

na ventilacijsko opremo in uporabljen način ventilacije.

Da bi se izognili napakam pri odmerjanju, mora biti koncentracija vdihanega zdravila Neophyr v inspiracijski cevi blizu bolnika in pri vrhu/koncu endotrahealne cevi stalno nadzorovana. Koncentracija dušikovega dioksida (NO2) in FiO2 mora biti na istem mestu prav tako nadzorovana z umerjenimi in odobrenimi (z oznako CE) nadzornimi napravami.

Koncentracija NO2 v vdihani mešanici mora biti čim nižja. Če koncentracija NO2 preseže 1 ppm, mora biti odmerek zdravila Neophyr in/ali FiO2 zmanjšan, pri tem mora biti izključena vsaka možnost okvare v sistemu dovajanja.

Zaradi bolnikove varnosti je potrebno poskrbeti za ustrezne alarme za zdravilo Neophyr (NO ± 2 ppm predpisanega odmerka), NO2 (največ 1 ppm) in FiO2 (± 0,05; delež vdihanega kisika ne sme variirati za več kot 5 %).

Če pride do nenačrtovane spremembe v koncentraciji zdravila Neophyr, glejte mavodila za uporabo naprave za dovajanje.

Tlak v jeklenki z zdravilom Neophyr je potrebno spremljati, da lahko zamenjate jeklenko brez prekinitve ali spremembe zdravljenja. Na razpolago mora biti nadomestna jeklenka, da se zagotovi pravočasna zamenjava.

Vzpostavljen mora biti nadomestni sistem naprave za dovajanje, bodisi kot zunanja naprava bodisi

kot vgrajena funkcija. Treba je upoštevati navodila za uporabo naprave.

Zdravljenje z zdravilom Neophyr mora biti pri prevozu bolnika in med oživljanjem mogoče tudi z mehanskim in ročnim predihavanjem. Zdravnik mora imeti nadomestni sistem za dovajanje dušikovega oksida.

Nadzor nastanka dušikovega dioksida

Dušikov dioksid (NO2) hitro nastaja v plinskih mešanicah, ki vsebujejo dušikov oksid (NO) in kisik

(O2). V reakciji med dušikovim oksidom in kisikom nastaja dušikov dioksid (NO2) v različnih količinah, odvisno od koncentracije dušikovega oksida (NO) in kisika (O2). Dušikov dioksid (NO2) je strupen plin, ki lahko sproži vnetno reakcijo v dihalih, zato je treba pozorno spremljati njegovo nastajanje.

Tik pred začetkom zdravljenja oz. uporabe morate pri vsakem bolniku opraviti ustrezen postopek, s

katerim sistem očistite NO2.

Koncentracija NO2 mora biti čim nižja (pod 0,5 ppm). Če je koncentracija NO2 večja od 0,5 ppm, je treba pregledati sistem za dovajanje

po navodilih za uporabo naprave.

Nadzor nastajanja methemoglobina (MetHb)

Po vdihavanju dušikovega oksida sta končna presnovka v sistemskem obtoku methemoglobin in nitrat. Nitrat se v glavnem izloča preko sečil, količino methemoglobina pa zmanjša methemoglobin-reduktaza.

Znano je, da je aktivnost methemoglobin-reduktaze pri novorojenčkih in dojenčkih manjša kot pri odraslih, zato je potrebno spremljati koncentracije methemoglobina v krvi. Koncentracijo methemoglobina morate izmeriti v roku ene ure po začetku zdravljenja z zdravilom Neophyr z uporabo analizatorja, ki zanesljivo razlikuje med fetalnim hemoglobinom in methemoglobinom. Če je koncentracija methemoglobina večja od 2,5 %, zmanjšajte odmerek zdravila Neophyr, poleg tega pa razmislite o uporabi reducentov, kot je metilensko modro. Čeprav se koncentracije methemoglobina po nizki začetni vrednosti redko znatno povečajo, iz previdnosti ponovite merjenje methemoglobina vsakih 12-24 ur.

Pri odraslih, pri katerih se bo opravil kirurški poseg na srcu, je treba eno uro po začetku zdravljenja z zdravilom Neophyr izmeriti raven methemoglobina. Če se frakcija methemoglobina poviša na raven, ki lahko ogrozi zadostno prejemanje kisika, je treba odmerek zdravila Neophyr zmanjšati ter razmisliti o uporabi reducentov, kot je metilensko modro.

Meje poklicne izpostavljenosti za zdravstveno osebje

Mejni vrednosti izpostavljenosti dušikovemu oksidu in dušikovemu dioksidu (povprečna izpostavljenost) za zdravniško osebje sta opredeljeni v delovni zakonodaji.

Obvezno je spremljanje ravni NO2 v ozračju po nacionalnih varnostnih predpisih.

Usposabljanje za uporabo

Zdravstveno osebje je treba usposobiti po navodilih za uporabo naprave za dovajanje.

• Novorojenčki, za katere je znano, da so odvisni od desno-levega šanta ali z izrazitim levo-desnim šantom.

• Bolniki s prirojenim ali pridobljenim pomanjkanjem methemoglobin-reduktaze (MetHb reduktaza) ali glukoze-6-fosfatdehidrogenaze (G6PD).

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Varnostni ukrepi, potrebni za preprečevanje izpostavljenosti pri zdravljenju z vdihavanjem zdravila Neophyr

• Ob pripravi in uporabi zdravila Neophyr je potrebno slediti standardnim operativnim postopkom.

• Na ventilacijske sisteme namestite zbiralne sisteme za lovljenje bolnikovega izdihanega zraka.

• Med usposabljanjem zdravstvenih delavcev za zdravljenje z inhalacijskim dušikovim oksidom

  jemljite vzorce zraka.

• Lahko se priskrbi prenosne osebne alarmne naprave, ki ob dvigu ravni NO ali NO2 nad poklicne varnostne meje, osebje opozorijo.

  Varnostni ukrepi za preprečevanje nenamernega praznjenja jeklenk in nadaljnji ukrepi Spontano uhajanje dušikovega oksida iz jeklenke je zaradi temeljitega nadzora pri polnjenju zelo redko. Če jeklenka pade, tako da se poškoduje ventil, lahko pride do nenamernega izpusta. Da se to prepreči:

• mora zdravstveno osebje vedno zagotoviti, da je plinska jeklenka v pokončnem položaju ter poskrbeti, da je trdno pritrjena, da se tako prepreči njen padec ali prevrnitev.

• je treba z jeklenkami ravnati previdno, in pri tem paziti, da jih ne premetavate ali da vam ne padejo.

• jeklenke premikajte samo z uporabo ustreznih vozil primerne velikosti ter z namensko opremo.

• če pride do nenamernega izpusta, se uhajajoči plin NO lahko prepozna po značilni oranžno-rjavi barvi in ostrem, sladkem in kovinskem vonju. Priporočljivo je odpreti okna in prostor zapustiti.

• mora biti v shrambah in omarah nameščen ventilator, ki omogoča izhajanje plina neposredno na prosto, izven objekta, za vzdrževanje negativnega tlaka na območju skladiščenja jeklenke.

• koristna je lahko namestitev nadzornih sistemov za NO in N2 za stalen nadzor koncentracij NO in N2 v zaprtih prostorih skladiščenja jeklenk NO in v območjih, kjer poteka zdravljenje respiratornih obolenj. Ti sistemi v primeru nenadnega izpusta zaposlene opozorijo (dušik lahko izpodrine okoliški zrak in zmanjša nivo kisika v okolju).

  Ocenjevanje odziva na zdravljenje

  Del novorojenčkov, rojenih po vsaj 34. tednih nosečnosti, s hipoksično dihalno odpovedjo, povezano s kliničnimi ali ehokardiografskimi znaki pljučne hipertenzije, se ne odziva na zdravljenje z vdihavanjem NO. Razpon oseb, ki se ne odzivajo na zdravljenje, je med 30% in 45%, odvisno od vnaprej določenih kliničnih vrednosti za ugoden odziv. Običajni indikatorji odziva vključujejo 20% povečanje indeksa oksigenacije in/ali 20% zmanjšanje tlaka v pljučni arteriji. Pri otrocih je bil ugotovljen manjši odziv v oksigenaciji pri novorojenčkih z mekonijskim aspiracijskim sindromom. V kliničnih preizkušanjih ni bila dokazana učinkovitost inhalacijskega NO pri bolnikih s prirojeno diafragmalno hernijo.

  Če je klinični odziv po 4-6 urah dovajanja zdravila Neophyr ocenjen kot neustrezen, je potrebno

  upoštevati naslednje:

• Če se bolnikovo stanje, ki je bilo opredeljeno po vnaprej izbranih kriterijih, še naprej slabša ali ni nobenega izboljšanja, je potrebno pretehtati možnost uporabe rešilnega sistema, kot je zunajtelesna membranska oksigenacija (ZTMO/ECMO - Extracorporeal membranous oxigenation), če je ta indicirana in možna. Stalno visoke ravni oksgenacijskega indeksa (>20) ali ^{alveolarno-arterijskega gradienta za kisik (Aao}2 ^{> 600) po 4 urah zdravljenja z inhalacijskim} dušikovim oksidom kažejo na nujen pričetek zdravljenja z ZTMO.

• V primeru neodziva na dovajanje zdravila Neophyr, je potrebno prenehati z zdravljenjem, vendar zdravljenja ne smemo nenadno prekiniti, ker bi se lahko povečal tlak v pljučni arteriji (PAP) in/ali poslabšala oksigenacija krvi (PaO2). Obe situaciji se lahko pojavita tudi pri novorojenčkih, pri katerih ni bilo očitnega odziva na zdravljenje z zdravilom Neophyr. Postopno prekinjanje vdihavanja dušikovega oksida mora biti opravljeno previdno (Glejte 4.2 Odmerjanje in način uporabe: Prekinitev zdravljenja).

• Pri bolnikih, ki bodo premeščeni v drugo bolnišnico, zagotovite možnost dovajanja dušikovega oksida med prevozom, da preprečite poslabšanje zdravstvenega stanja ob nenadni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Neophyr.

Nadzor ventrikularne funkcije

V povezavi z interventrikularno ali interatrijsko komunikacijo, vdihavanje zdravila Neophyr povzroči povečanje levo-desnega šanta zaradi vazodilatacijskega učinka dušikovega oksida v pljučih.

Povečanje pljučnega krvnega pretoka pri bolnikih z okvarjenim delovanjem levega prekata lahko povzroči srčno popuščanje in nastanek pljučnega edema. Skrben nadzor minutnega volumna srca, tlaka v levem preddvoru, ali pljučnega zagozditvenega (kapilarnega) tlaka v arteriji je v tej situaciji pomemben. Zato je pred uporabo dušikovega oksida priporočljivo opraviti kateterizacijo pljučne arterije ali ehokardiografsko preiskavo osrednje hemodinamike.

Inhalacijski dušikov oksid je treba uporabljati previdno pri bolnikih s kompleksno srčno okvaro, pri

katerih je visok tlak v pljučni arteriji pomemben za vzdrževanje obtoka.

Inhalacijski dušikov oksid je prav tako treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem levega prekata in povišanim pljučnim zagozditvenim (kapilarnim) tlakom (PCWP), saj so lahko izpostavljeni tveganju za razvoj srčnega popuščanja (npr. pljučnega edema).

Za identifikacijo prejemnikov za transplantacijo srca pri bolnikih z dilatacijsko kardiomiopatijo, intravenski vazodilatator in inotropna terapija prispevata k boljši ventrikularni usklajenosti in preprečita nadaljnje povišanje polnilnega tlaka leve strani zaradi izboljšanja pljučno venskega povratka.

Nadziranje hemostaze

Preizkusi na živalih so pokazali, da lahko dušikov oksid (NO) vpliva na hemostazo in podaljša krvavitve. Podatki pri odraslih so si nasprotujoči, pri randomiziranih nadzorovanih kliničnih preizkušanjih na novorojenčkih pa ni bilo značilnega povečanja zapletov pri krvavitvah.

Kadar se zdravilo Neophyr več kot 24 ur daje bolnikom, ki imajo nepravilne vrednosti trombocitov, funkcijske nepravilnosti trombocitov, pomanjkanje faktorjev strjevanja krvi ali se zdravijo z antikoagulanti, se priporoča redno merjenje časa krvavitve.

Prekinitev zdravljenja

Odmerka zdravila Neophyr ne smete nenadno prekiniti, ker bi se tako lahko povečal tlak v pljučni arteriji (PAP- pulmonary artery pressure) in/ali poslabšala oksigenacija krvi (PaO2). Poslabšanje oksigenacije in povišanje PAP se lahko pojavita tudi pri novorojenčkih, pri katerih ni očitnega odziva na zdravilo Neophyr. Pri prekinitvi vdihovanja dušikovega oksida morate biti previdni. Pri bolnikih, ki bodo zaradi dodatnega zdravljenja premeščeni v druge ustanove in ki morajo še naprej prejemati dušikov oksid, poskrbite, da bodo med prevozom imeli neprekinjeno dovajanje

inhalacijskega dušikovega oksida. Zdravniki morajo ob bolniških posteljah imeti dostop do

nadomestnega sistema za dovajanje dušikovega oksida.

Nastajanje methemoglobina

Velik delež vdihnjenega dušikovega oksida se absorbira sistemsko. Končna produkta dušikovega oksida, ki vstopita v sistemski krvni obtok, sta večinoma methemoglobin in nitrat. Koncentracijo methemoglobina v krvi morate nadzorovati, glejte poglavje 4.2.

Nastajanje NO2

V mešanicah plinov, ki vsebujejo dušikov oksid in O2, se hitro tvori NO2. Dušikov oksid lahko na ta način povzroči vnetja in poškodbe dihalnih poti. Če koncentracija dušikovega oksida preseže 0,5 ppm, morate zmanjšati odmerek dušikovega oksida.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Na osnovi razpoložljivih podatkov ne moremo izključiti klinično pomembnih interakcij z drugimi zdravili, ki jih uporabljamo za zdravljenje hipoksične dihalne odpovedi.

Kisik: V prisotnosti kisika dušikov oksid hitro oksidira in tvori derivate, ki so toksični za bronhiolni epitelij in alveolokapilarno membrano. Ve^činoma nastaja dušikov dioksid (NO2), ki lahko povzroči vnetje in poškodbe dihalnih poti. Podatki iz raziskav na živalih kažejo tudi na povečano dovzetnost za okužbe dihalnih poti pri izpostavljenosti nizkim ravnem NO2. Med zdravljenjem z dušikovim oksidom v odmerku < 20 ppm, mora biti koncentracija NO2 < 0,5 ppm. Če koncentracija NO2 kadarkoli preseže 1 ppm, nemudoma zmanjšajte odmerek dušikovega oksida. Glejte informacije o nadzorovanju NO2 v poglavju 4.2.

Donorji NO: Zdravilo Neophyr lahko v kombinaciji s snovmi, ki so donorji dušikovega oksida, vključno z natrijevim nitroprusidom in nitroglicerinom, povzroči dodatno tveganje za razvoj methemoglobinemije.

Povečana tvorba methemoglobina: Pri sočasni uporabi dušikovega oksida in snovi, za katere je znano, da povečajo koncentracije methemoglobina (npr. alkilnitrati, sulfonamidi in prilokain), obstaja povečano tveganje za razvoj methemoglobinemije. Med zdravljenjem z vdihavanjem dušikovega oksida je potrebna previdnost pri uporabi zdravil, ki povečajo vrednosti methemoglobina.

Prilokain, uporabljen bodisi v peroralni, parenteralni ali topikalni obliki, lahko povzroči methemoglobinemijo. Pri dajanju zdravila Neophyr hkrati z zdravili, ki vsebujejo prilokain, je potrebna previdnost.

Pri uporabi vazokonstriktorjev (almitrina, fenilefrina), prostaciklina in inhibitorjev fosfodiesteraze

so poročali o sinergističnih učinkih brez povečanja neželenih učinkov.

Inhalacijski dušikov oksid je bil uporabljen sočasno s tolazolinom, dopaminom, dobutaminom, steroidi, surfaktantom in pri visokofrekvenčnem predihavanju, in pri tem ni bilo opaženih nobenih interakcij z zdravili.

Eksperimentalne študije kažejo, da lahko dušikov oksid in tudi dušikov dioksid kemično reagirata s surfaktantom in njegovimi proteini brez dokazanih kliničnih posledic.

Sočasne uporabe z drugimi vazodilatatorji (npr. sildenafilom) niso obsežno preučevali. Razpoložljivi podatki kažejo na aditivne učinke na centralni obtok, tlak v pljučni arteriji in

delovanje desnega prekata. Kombinacije dušikovega oksida in drugih vazodilatatorjev, ki delujejo

na sisteme cGMP ali cAMP, je treba uporabljati previdno.

Nadzorovane študije niso bile izvedene in v kliničnih preiskušanjih niso bile zabeležene interakcije s prehrano pri bolnikih s podaljšano ambulantno oskrbo.

Plodnost

Študij o vplivu na plodnost niso izvedli.

Nosečnost

Učinek uporabe zdravila Neophyr pri nosečnicah ni znan. Študije na živalih niso zadostne (glejte poglavje 5.3).

Možno tveganje za ljudi ni znano.

Zdravilo Neophyr se ne sme uporabljati v nosečnosti, razen, ko je to zares nujno, kot je v primerih

ohranjanja življenja.

Dojenje

Ni znano, ali zdravilo Neophyr prehaja v materino mleko. Na živalih ni bilo opravljenih študij o

izločanju zdravila Neophyr v mleko. Doječe ženske naj se izogibajo izpostavljenosti dušikovemu oksidu.

Otroci in hospitalizirani bolniki: podatek ni potreben.

Povzetek varnostnega profila

Nenadna prekinitev uporabe inhalacijskega dušikovega oksida lahko povzroči povratno reakcijo: zmanjšanje oksigenacije, povečanje centralnega tlaka in posledično zmanjšanje sistemskega krvnega tlaka. Povratna reakcija je najpogostejši neželeni učinek, povezan s klinično uporabo zdravila Neophyr. Povratna reakcija lahko nastopi na začetku zdravljenja ali kasneje med zdravljenjem.

V eni od kliničnih študij (NINOS) je bila pri obeh skupinah zdravljenih bolnikov podobna incidenca in intenzivnost intrakranialnih krvavitev, krvavitev IV. stopnje, periventrikularne levkomalacije, možganske kapi, epileptičnih napadov, pri katerih je bilo potrebno antikonvulzivno zdravljenje, pljučnih ali gastrointestinalnih krvavitev.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Navedeni neželeni učinki izhajajo iz študije CINRGI, javno dostopnega pregleda znanstvene literature in nadzora varnosti v obdobju trženja (spodnja preglednica prikazuje neželene učinke, ki so se pojavili pri vsaj 5 % bolnikih, ki so v študiji CINRGI prejemali inhalacijski NO). Neželeni učinki so navedeni v skladu z MedDRA konvencijo za pogostost pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do <1/10), občasni (≥ 1/1.000 do <1/100), redki (≥ 1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana pogostost (pogostosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

* Podatki iz nadzora varnosti po prihodu zdravila na trg (Post-Marketing Safety Surveillance-PMSS); simptom se je pojavil pri osebju pri nenamerni izpostavljenosti

** Podatki iz nadzora varnosti po prihodu zdravila na trg (PMSS); učinki povezani z akutno odtegnitvijo zdravila, in napakah pri odmerjanju v povezavi s sistemom dovajanja. Po nenadni odtegnitvi inhalacijskega dušikovega oksida so opisane hitre povratne reakcije (rebound reactions), kot je povečana pljučna vazokonstrikcija, ki pripelje do kardiovaskularnega kolapsa.

Opis izbranih neželenih učinkov

Zdravljenje z inhalacijskim dušikovim oksidom lahko povzroči povečanje koncentracije methemoglobina.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na naslov: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Preveliko odmerjanje zdravila Neophyr se kaže s povišanjem ravni methemoglobina in NO2. Povišanje ravni NO2 lahko povzroči akutne poškodbe pljuč. Povišanje ravni methemoglobina zmanjša sposobnost krvnega obtoka za prenašanje kisika. V kliničnih študijah so ravni

NO2 > 3 ppm ali ravni methemoglobina > 7 % zdravili z zmanjšanjem odmerka ali prekinitvijo

zdravljenja z inhalacijskim dušikovim oksidom.

Methemoglobinemijo, ki je ne odpravi zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, lahko glede na klinično stanje zdravimo z intravensko obliko vitamina C, intravensko obliko metilensko modrega, ali s transfuzijo krvi.