Dutrex Combo 0,5 mg/0,4 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
tamsulozin 0,367 mg / 1 kapsula
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Dutrex 0,5 mg/0,4 mg
Zdravljenje zmernih do hudih simptomov benigne hiperplazije prostate (BHP).
Zmanjšanje tveganja za akutno retenco urina (ARU) in potrebe po kirurškem posegu pri bolnikih z zmernimi do hudimi simptomi BHP.
Za informacije o učinkih zdravljenja in populacijah bolnikov v kliničnih preskušanjih glejte poglavje 5.1.
Odmerjanje
Odrasli (vključno s starejšimi bolniki)
Priporočeni odmerek zdravila Dutrex Combo je ena kapsula (0,5 mg/0,4 mg) enkrat dnevno.
Kadar je to primerno, se za poenostavitev zdravljenja lahko zdravilo Dutrex Combo uporabi kot zamenjavo za sočasno uporabo dutasterida in tamsulozinijevega klorida v obstoječem dvotirnem zdravljenju.
Kadar je klinično primerno, se lahko pretehta možnost neposrednega prehoda z monoterapije z dutasteridom ali tamsulozinijevim kloridom na zdravilo Dutrex Combo.
Okvara ledvic
Vpliv okvare ledvic na farmakokinetične lastnosti kombinacije dutasterid-tamsulozin ni bil raziskan. Po predvidevanjih pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Vpliv okvare jeter na farmakokinetične lastnosti kombinacije dutasterid-tamsulozin ni bil raziskan, zato je pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je uporaba zdravila Dutrex Combo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Kombinacija dutasterid-tamsulozin je kontraindicirana pri pediatrični populaciji (mlajši od 18 let) (glejte poglavje 4.3).
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Bolnikom je treba povedati, naj kapsulo pogoltnejo celo in sicer vsak dan približno 30 minut po istem obroku. Kapsul se ne sme žvečiti ali odpirati. Ob stiku z vsebino kapsule dutasterida, ki je v trdi ovojnici kapsule, lahko pride do draženja ustne in žrelne sluznice.
Uporaba zdravila Dutrex Combo je kontraindicirana pri:
-
ženskah, otrocih in mladostnikih (glejte poglavje 4.6).
-
bolnikih, ki so preobčutljivi na dutasterid, druge zaviralce 5-alfa-reduktaze, tamsulozin (vključno z angioedemom zaradi tamsulozina), sojo, arašide ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
bolnikih z anamnezo ortostatske hipotenzije.
-
bolnikih s hudo okvaro jeter.
Zaradi možnosti večjega tveganja za neželene učinke (vključno s srčnim popuščanjem) je treba kombinirano zdravljenje predpisati le po natančni oceni koristi in tveganja ter upoštevaje druge možnosti zdravljenja, vključno z možnostjo monoterapije.
Rak prostate in visokostopenjski tumorji
Študija REDUCE je bila 4-letna multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija, ki je proučevala učinek 0,5 mg dutasterida na dan pri bolnikih z velikim tveganjem za raka prostate (vključno z moškimi v starosti od 50 do 75 let s koncentracijo serumskega prostatičnega specifičnega antigena (PSA - Prostate-specific antigen) od 2,5 do 10 ng/ml in negativno biopsijo prostate 6 mesecev pred vključitvijo v študijo) v primerjavi s placebom. Rezultati te študije so pokazali večjo pojavnost raka prostate z oceno 8-10 po Gleasonu med moškimi, ki so prejemali dutasterid (n = 29, 0,9
%), kot med tistimi, ki so prejemali placebo (n = 19, 0,6 %). Razmerje med dutasteridom in rakom prostate z oceno 8-10 po Gleasonu ni jasno. Zato je treba moške, ki prejemajo zdravilo Dutrex Combo, redno ocenjevati glede raka prostate (glejte poglavje 5.1).
Prostatični specifični antigen
Koncentracija serumskega PSA je pomemben del odkrivanja raka prostate. Zdravilo Dutrex Combo po 6 mesecih zdravljenja povzroči zmanjšanje povprečne koncentracije PSA v serumu za približno 50 %.
Bolniki, ki prejemajo zdravilo Dutrex Combo, morajo po 6 mesecih zdravljenja z zdravilom Dutrex Combo opraviti novo določitev izhodiščne vrednosti PSA. Pozneje je vrednosti PSA priporočljivo redno kontrolirati. Vsako potrjeno povečanje od najmanjše koncentracije PSA med zdravljenjem z zdravilom Dutrex Combo lahko pomeni prisotnost raka na prostati ali nesodelovanje pri zdravljenju z zdravilom Dutrex Combo. Takšno povečanje je treba natančno ovrednotiti, tudi če so vrednosti še v normalnem območju za moške, ki ne jemljejo zaviralca 5-alfa-reduktaze (glejte poglavje 5.1). Pri tolmačenju vrednosti PSA pri bolnikih, ki jemljejo dutasterid, je treba za primerjavo uporabiti predhodne vrednosti PSA.
Zdravljenje z zdravilom Dutrex Combo ne vpliva na uporabo PSA kot metode za odkrivanje raka prostate, potem ko je določena nova izhodiščna vrednost.
Celotna serumska koncentracija PSA se vrne na izhodiščno raven v 6 mesecih po prenehanju zdravljenja. Razmerje med prostim in celotnim PSA ostane stalno tudi pod vplivom zdravila Dutrex Combo. Če se zdravnik odloči, da kot pomoč pri odkrivanju raka prostate pri moških, ki prejemajo zdravilo Dutrex Combo, uporabi odstotek prostega PSA, korekcija vrednosti po vsem sodeč ni potrebna.
Pri bolnikih je treba pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Dutrex Combo ter redno po uvedbi zdravljenja izvajati digitalni rektalni pregled in druge načine za ovrednotenje raka prostate ali drugih stanj, ki lahko povzročijo enake simptome kot BHP.
Srčno-žilni neželeni učinki
V dveh štiriletnih kliničnih študijah je bila incidenca srčnega popuščanja (sestavljeni dogodek poročanih dogodkov, predvsem srčnega popuščanja in kongestivnega srčnega popuščanja) nekoliko višja med bolniki, ki so uporabljali kombinacijo dutasterida in antagonista adrenegičnih receptorjev alfa-1, v prvi vrsti tamsulozina, kot med bolniki, ki te kombinacije niso uporabljali. Vendar je bila pojavnost srčnega popuščanja v teh preskušanjih v vseh skupinah z učinkovino manjša kot v skupini s placebom, pa tudi drugi podatki, dostopni za dutasterid ali antagoniste adrenergičnih receptorjev alfa-1, ne kažejo večjih srčno-žilnih tveganj (glejte poglavje 5.1).
Neoplazija dojke
Pri moških, ki so jemali dutasterid, so bili v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila zabeleženi redki primeri raka dojke. Toda epidemiološke študije niso pokazale, da bi bilo tveganje za pojav raka dojke pri moških večje med uporabo zaviralcev 5-alfa reduktaze (glejte poglavje 5.1).
Zdravniki morajo bolnikom naročiti, naj jih takoj obvestijo o vsaki spremembi prsnega tkiva, kot so bule ali izcedek iz bradavice.
Okvara ledvic
Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj kot 10 ml/min) je potrebna previdnost, kajti uporaba pri teh bolnikih ni raziskana.
Hipotenzija
Ortostatska: Tako kot pri drugih antagonistih adrenergičnih receptorjev alfa-1 se lahko tudi med zdravljenjem s tamsulozinom zniža krvni tlak, kar lahko v redkih primerih povzroči sinkopo. Bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Dutrex Combo, je treba opozoriti, naj ob prvih znakih ortostatske hipotenzije (omotica, šibkost) sedejo ali ležejo, dokler simptomi ne minejo.
Da bi čim bolj zmanjšali možnost za nastanek posturalne hipotenzije, morajo biti bolniki pred uvedbo zaviralcev fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5 - phosphodiesterase type 5) hemodinamsko stabilni na terapiji z antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1.
Simptomatska: Previdnost je potrebna med sočasno uporabo antagonistov alfa adrenergičnih receptorjev, vključno s tamsulozinom, in zaviralcev PDE5 (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Tako antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1 kot zaviralci PDE5 so vazodilatatorji, ki lahko znižajo krvni tlak. Sočasna uporaba teh dveh skupin zdravil lahko povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5).
Medoperacijski sindrom ohlapne šarenice
Med operacijo katarakte so pri nekaterih bolnikih, ki so trenutno ali predhodno dobivali tamsulozin, opažali medoperacijski sindrom ohlapne šarenice (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome, ki je različica sindroma majhne zenice). IFIS lahko poveča tveganje za očesne zaplete med operacijo in po njej. Zdravila Dutrex Combo zato ni priporočljivo vpeljati bolnikom, pri katerih je predvidena operacija katarakte.
Zdravniki, ki operirajo katarakto, in oftalmološke ekipe morajo med predoperacijsko oceno preveriti, ali bolnik, predviden za operacijo katarakte, prejema ali je prejemal zdravilo Dutrex Combo, zato da lahko pripravijo ustrezne ukrepe za obvladanje IFIS med operacijo.
Če se je tamsulozin prenehal uporabljati od 1 do 2 tedna pred operacijo katarakte, naj bi to v posameznih primerih pomagalo, toda korist in ustrezen čas prenehanja zdravljenja pred operacijo katarakte še nista ugotovljena.
Kapsule, ki puščajo
Dutasterid se absorbira skozi kožo, zato se morajo ženske, otroci in mladostniki izogibati stiku s kapsulami, ki puščajo vsebino (glejte poglavje 4.6). Če pride do stika z vsebino kapsule, je treba stično površino kože takoj umiti z milom in vodo.
Zaviralci CYP3A4 in CYP2D6
Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. s ketokonazolom) ali, v manjši meri, z močnimi zaviralci CYP2D6 (npr. s paroksetinom) lahko poveča izpostavljenost tamsulozinu (glejte poglavje 4.5).
Zato tamsulozinijevega klorida ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih, ki jemljejo katerega od močnih zaviralcev CYP3A4, pri bolnikih, ki jemljejo katerega od zmernih zaviralcev CYP3A4, katerega od močnih ali zmernih zaviralcev CYP2D6, kombinacijo zaviralcev CYP3A4 in CYP2D6 in pri bolnikih, za katere je znano, da slabo metabolizirajo s CYP2D6 pa je potrebna previdnost.
Okvara jeter
Pri bolnikih z boleznijo jeter uporaba kombinacije dutasterid-tamsulozin ni bila raziskana. Pri dajanju zdravila Dutrex Combo bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter je potrebna previdnost (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Zdravilo Dutrex Combo vsebuje propilenglikol
To zdravilo vsebuje 299,46 mg propilenglikola monokaprilata, tip II, v eni kapsuli (kar ustreza več kot 1 mg/kg, vendar manj kot 50 mg/kg propilenglikola na dan) ter sledove propilenglikola v črnem črnilu.
Zdravilo Dutrex Combo vsebuje lecitin iz soje
To zdravilo vsebuje sledove lecitina iz soje, ki lahko vsebuje sojino olje. Ne uporabljajte tega zdravila, če ste alergični na arašide ali sojo.
Zdravilo Dutrex Combo vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja kombinacije dutasterid-tamsulozin z drugimi zdravili niso izvedli. Naslednje navedbe vsebujejo informacije, ki so na voljo za posamezni učinkovini.
Dutasterid
Za informacije o zmanjšanju serumskih vrednosti PSA med zdravljenjem z dutasteridom in o smernicah glede odkrivanja raka na prostati glejte poglavje 4.4.
Učinki drugih zdravil na farmakokinetične lastnosti dutasterida
Dutasterid se večinoma izloča s presnovo. Študije in vitro kažejo, da njegovo presnovo katalizirata CYP3A4 in CYP3A5. Posebne študije o interakcijah z močnimi zaviralci CYP3A4 niso bile izvedene. Vseeno pa so bile pri majhnem številu bolnikov, ki so bili v farmakokinetični populacijski študiji sočasno zdravljeni z verapamilom ali diltiazemom (zmerna zaviralca CYP3A4 in zaviralca P-glikoproteina), ugotovljene večje serumske koncentracije dutasterida kot pri drugih bolnikih, in sicer pri sočasnem zdravljenju z verapamilom v povprečju za 1,6-krat in pri sočasnem zdravljenju z diltiazemom v povprečju za 1,8-krat.
Zaradi dolgotrajne uporabe dutasterida v kombinaciji z močnimi zaviralci encima CYP3A4 (npr. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol in ketokonazol v peroralni obliki) se lahko serumske koncentracije dutasterida povečajo. Nadaljnja inhibicija 5-alfa-reduktaze zaradi povečane izpostavljenosti dutasteridu ni verjetna, vendar pa je pri pojavu neželenih učinkov treba oceniti možnost za podaljšanje časovnega intervala med posameznimi odmerki dutasterida.
Treba se je zavedati, da se lahko ob encimski inhibiciji dolg razpolovni čas še dodatno podaljša in tako lahko sočasno zdravljenje traja več kot 6 mesecev, preden se vzpostavi novo stanje dinamičnega ravnovesja.
Dajanje 12 g holestiramina eno uro po enkratnem odmerku 5 mg dutasterida ni vplivalo na farmakokinetične lastnosti dutasterida.
Učinki dutasterida na farmakokinetične lastnosti drugih zdravil
V majhni dvotedenski študiji (n = 24) pri zdravih moških dutasterid (v odmerku 0,5 mg na dan) ni vplival na farmakokinetiko tamsulozina ali terazosina. Ta študija prav tako ni pokazala farmakodinamičnih interakcij.
Dutasterid ne vpliva na farmakokinetične lastnosti varfarina ali digoksina. To kaže, da dutasterid ne inhibira/inducira CYP2C9 ali transportnega P-glikoproteina. Študije interakcij in vitro kažejo, da dutasterid ne inhibira encimov CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP3A4.
Tamsulozin
Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida z zdravili, ki lahko znižajo krvni tlak, vključno z anestetiki, zaviralci PDE5 in drugimi antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1, lahko povzroči močnejše hipotenzivne učinke. Kombinacije dutasterid-tamsulozin se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa-1.
Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida in ketokonazola (ki je močan zaviralec CYP3A4) je povzročila povečanje Cmax tamsulozinijevega klorida za 2,2-krat in njegove AUC za 2,8-krat. Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida in paroksetina (ki je močan zaviralec CYP2D6) je povzročila povečanje Cmax tamsulozinijevega klorida za 1,3-krat in njegove AUC za 1,6-krat. Podobno povečanje izpostavljenosti je mogoče med sočasno uporabo s katerim od močnih zaviralcev CYP3A4 pričakovati pri osebah, ki slabo metabolizirajo s CYP2D6, v primerjavi z dobrimi metabolizatorji. Učinkov sočasne uporabe zaviralcev CYP3A4 in zaviralcev CYP2D6 s tamsulozinijevim kloridom niso klinično ocenili, vendar obstaja možnost bistvenega povečanja izpostavljenosti tamsulozinu (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba tamsulozinijevega klorida (0,4 mg) in cimetidina (400 mg na šest ur šest dni) je zmanjšala očistek (26 %) in povečala AUC (44 %) tamsulozinijevega klorida. Če se kombinacija dutasterid-tamsulozin uporablja v kombinaciji s cimetidinom, je potrebna previdnost.
Definitivne študije medsebojnega delovanja med tamsulozinijevim kloridom in varfarinom niso izvedli. Rezultati maloštevilnih študij in vitro in in vivo so nedokončni. Vendar diklofenak in varfarin lahko povečata hitrost izločanja tamsulozina. Če se sočasno uporabljata varfarin in tamsulozinijev klorid, je potrebna previdnost.
Pri uporabi tamsulozinijevega klorida sočasno z atenololom, enalaprilom, nifedipinom ali teofilinom niso opazili medsebojnih učinkov. Sočasna uporaba furosemida povzroči znižanje koncentracije tamsulozina v plazmi, vendar koncentracija ostane v normalnem območju, zato odmerjanja ni treba prilagoditi.
Diazepam, propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid in simvastatin in vitro ne spremenijo proste frakcije tamsulozina v človeški plazmi. Prav tako tamsulozin ne spremeni prostih frakcij diazepama, propranolola, triklormetiazida in klormadinona.
Pri ženskah je uporaba zdravila Dutrex Combo kontraindicirana. Študij o vplivu kombinacije dutasterid-tamsulozin na nosečnost, dojenje in plodnost niso izvedli. Naslednje navedbe vsebujejo informacije, ki so na voljo za posamezni učinkovini (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Tako kot drugi zaviralci 5-alfa-reduktaze tudi dutasterid zavira pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron in lahko, če se daje nosečnicam, ki nosijo plod moškega spola, zavre razvoj zunanjih spolovil ploda (glejte poglavje 4.4). V spermi oseb, ki so prejemale dutasterid, so bile dokazane manjše količine dutasterida. Ni znano, da bi izpostavljenost nosečnice spermi bolnika, ki se zdravi z dutasteridom, škodljivo prizadela plod moškega spola (tveganje je največje v prvih 16 tednih nosečnosti).
Priporoča se, tako kot pri uporabi vseh zaviralcev 5-alfa-reduktaze, da bolnik v primeru, ko je partnerka noseča ali bi lahko bila noseča, uporablja kondom in tako prepreči, da bi partnerka prišla v stik s spermo.
Uporaba tamsulozinijevega klorida pri brejih podganah in kunčjih samicah ni pokazala škodljivosti za plod.
Za informacije o predkliničnih podatkih glejte poglavje 5.3. Dojenje
Ni znano, ali se dutasterid ali tamsulozin izločata v materino mleko.
Plodnost
Poročali so, da dutasterid pri zdravih moških vpliva na značilnosti semena (zmanjšano število semenčic, zmanjšan volumen semena in gibljivosti semenčic (glejte poglavje 5.1)). Možnosti zmanjšane plodnosti moških ni mogoče izključiti.
Vplivi tamsulozinijevega klorida na število semenčic in njihovo funkcijo niso bili ovrednoteni.
Študij o vplivih kombinacije dutasterid-tamsulozin na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli, vendar je bolnikom treba povedati, da med jemanjem zdravila Dutrex Combo obstaja možnost pojava simptomov, povezanih z ortostatsko hipotenzijo, na primer omotice.
Tukaj prikazani podatki se nanašajo na sočasno uporabo dutasterida in tamsulozina iz štiriletne analize študije CombAT, ki je primerjala dutasterid 0,5 mg in tamsulozin 0,4 mg enkrat na dan štiri leta med sočasno uporabo ali kot monoterapijo. Bioekvivalentnost kombinacije dutasterid-tamsulozin in sočasno uporabljenega dutasterida in tamsulozina je bila dokazana (glejte poglavje 5.2). Vključene so tudi informacije o profilu neželenih učinkov obeh posameznih učinkovin (dutasterida in tamsulozina).
Opomba: z dutasteridom-tamsulozinom niso bili opisani vsi neželeni učinki, zabeleženi z vsako od obeh učinkovin; vključeni so kot informacija za predpisovalca.
Podatki 4-letne študije CombAT so pokazali, da je bila incidenca katerihkoli, po raziskovalčevi presoji z zdravilom povezanih neželenih učinkov, v prvem, drugem, tretjem in četrtem letu zdravljenja 22 %, 6 %, 4 % in 2 % za sočasno zdravljenje z dutasteridom in tamsulozinom, 15 %, 6 %, 3 % in 2 % za monoterapijo z dutasteridom in 13 %, 5 %, 2 % in 2 % za monoterapijo s tamsulozinom. Večja incidenca neželenih učinkov v prvem letu zdravljenja v skupini, ki je dobivala kombinirano zdravljenje, je posledica večje incidence motenj reprodukcije, natančneje ejakulacijskih motenj, v tej skupini.
Po raziskovalčevi presoji z zdravilom povezani neželeni učinki so bili zabeleženi z incidenco, ki je večja ali enaka 1 % v prvem letu zdravljenja v študiji CombAT, kliničnih študijah monoterapije BHP in študiji REDUCE, so prikazani v spodnji preglednici.
Poleg tega spodaj navedeni neželeni učinki tamsulozina temeljijo na javno dostopnih informacijah. Pogostnosti neželenih učinkov se med kombiniranim zdravljenjem lahko povečajo.
Pogostnost neželenih učinkov, ugotovljenih v kliničnih preskušanjih: pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10, občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100, redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000, zelo redki: < 1/10.000. Znotraj posamezne skupine glede na organski sistem so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Neželeni učinki | dutasterid+tamsulozina | dutasterid | tamsulozinc |
| Bolezni živčevja | sinkopa | - | - | Redki |
| omotica | Pogosti | - | Pogosti | |
| glavobol | - | - | Občasni | |
| Srčne bolezni | srčno popuščanje (sestavljen izraz1) | Občasni | Občasnid | - |
| palpitacije | - | - | Občasni | |
| Žilne bolezni | ortostatska hipotenzija | - | - | Občasni |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | rinitis | - | - | Občasni |
| Bolezni prebavil | zaprtost | - | - | Občasni |
| driska | - | - | Občasni | |
| navzea | - | - | Občasni | |
| bruhanje | - | - | Občasni | |
| Bolezni kože in podkožja | angioedem | - | - | Redki |
| Stevens-Johnsonov sindrom | - | - | Zelo redki | |
| urtikarija | - | - | Občasni | |
| izpuščaj | - | - | Občasni | |
| srbenje | - | - | Občasni | |
| Motnje reprodukcije in dojk | priapizem | - | - | Zelo redki |
| impotenca3 | Pogosti | Pogostib | - | |
| spremenjen (zmanjšan) libido3 | Pogosti | Pogostib | - | |
| ejakulacijske motnje3^ | Pogosti | Pogostib | Pogosti | |
| bolezni dojk2 | Pogosti | Pogostib | - | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija | - | - | Občasni |
a. dutasterid + tamsulozin: iz študije CombAT - pogostnosti neželenih učinkov se med zdravljenjem sčasoma zmanjšujejo, od 1. leta do 4. leta.
b. dutasterid: iz kliničnih študij monoterapije BHP.
c. tamsulozin: iz EU temeljnega profila o varnosti tamsulozina.
d. Študija REDUCE (glejte poglavje 5.1).
1 Sestavljen izraz »srčno popuščanje« je obsegal kongestivno srčno popuščanje, srčno popuščanje, popuščanje levega prekata, akutno srčno popuščanje , kardiogeni šok, akutno popuščanje levega prekata, popuščanje desnega prekata, akutno popuščanje desnega prekata, prekatno popuščanje, kardiopulmonalno popuščanje, kongestivno kardiomiopatijo.
2 Vključuje občutljivost dojk in povečanje dojk.
3 Ti spolni neželeni učinki so povezani z zdravljenjem z dutasteridom (vključno z monoterapijo in v kombinaciji s tamsulozinom). Ti neželeni učinki se lahko nadaljujejo po prenehanju zdravljenja. Vloga dutasterida pri takšnem nadaljevanju ni znana.
^ Vključuje zmanjšano količino semena. Drugi podatki
Študija REDUCE je pokazala večjo incidenco raka prostate 8-10 po Gleasonu med moškimi, ki so
prejemali dutasterid, kot med tistimi, ki so prejemali placebo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Ni ugotovljeno, ali je na rezultate te študije vplival učinek dutasterida na zmanjšanje volumna prostate ali s študijo povezani dejavniki.
Naslednje je bilo opisano v kliničnih preskušanjih in med uporabo v obdobju trženja: rak dojke pri moških (glejte poglavje 4.4).
Podatki v obdobju trženja
Neželeni učinki, opaženi med spremljanjem zdravila po začetku trženja po vsem svetu, temeljijo na spontanih postmarketinških prijavah, zato njihova dejanska incidenca ni znana.
Dutasterid
Bolezni imunskega sistema
Neznana pogostnost: alergijske reakcije, vključno z izpuščajem, srbenjem, urtikarijo, lokaliziranim edemom in angioedemom
Psihiatrične motnje
Neznana pogostnost: depresija
Bolezni kože in podkožja
Občasni: alopecija (predvsem izpadanje dlak po telesu), hipertrihoza
Motnje reprodukcije in dojk
Neznana pogostnost: bolečine v modih in oteklost mod
Tamsulozin
Med spremljanjem v obdobju trženja so z uporabo antagonistov adrenergičnih receptorjev alfa-1, vključno s tamsulozinom, povezali primere medoperacijskega sindroma ohlapne šarenice (IFIS), različice sindroma majhne zenice, ki se je pojavil med operacijo katarakte (glejte poglavje 4.4).
Poleg tega so v povezavi z uporabo tamsulozina poročali o atrijski fibrilaciji, motnjah srčnega ritma, tahikardiji, dispneji, epistaksi, zamegljenem vidu, okvari vida, multiformnem eritemu, eksfoliativnem dermatitisu, ejakulacijskih motnjah, retrogradni ejakulaciji, odsotnosti ejakulacije in suhosti ust.
Pogostnosti učinkov in vloge tamsulozina pri njihovem nastanku ni mogoče zanesljivo ugotoviti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Podatkov o prevelikem odmerjanju kombinacije dutasterid-tamsulozin ni. Naslednje navedbe vsebujejo informacije, ki so na voljo za posamezni učinkovini.
Dutasterid
V študijah so prostovoljci v obliki enkratnih dnevnih odmerkov 7 dni prejemali dutasterid v odmerku do 40 mg/dan (80-kratni terapevtski odmerek), kar ni povzročalo pomembnejših skrbi glede varnosti. V kliničnih študijah so osebe šest mesecev prejemale dutasterid v odmerku 5 mg dnevno, pri čemer, razen neželenih učinkov, ki se pojavijo že pri terapevtskih 0,5-mg odmerkih, niso opazili še dodatnih neželenih učinkov. Za dutasterid specifični antidot ne obstaja, tako je ob sumu, da gre za preveliko odmerjanje, treba zagotoviti ustrezno simptomatsko in podporno zdravljenje.
Tamsulozin
Opisano je akutno preveliko odmerjanje s 5 mg tamsulozinijevega klorida. Opazili so akutno hipotenzijo (sistolični krvni tlak 70 mmHg), bruhanje in drisko, ki so jih zdravili z nadomeščanjem tekočine, in bolnika so lahko odpustili isti dan. V primeru akutne hipotenzije po prevelikem odmerjanju je treba zagotoviti kardiovaskularno podporo. Krvni tlak je mogoče korigirati, srčno frekvenco pa normalizirati tako, da se bolnik uleže. Če to ne pomaga, se lahko uporabi ekspanderje plazme, ali po potrebi vazopresorje. Treba je spremljati delovanje ledvic in uporabiti splošne podporne ukrepe. Ni verjetno, da bi dializa koristila, ker je tamsulozin v zelo veliki meri vezan na beljakovine v plazmi.
Za preprečitev absorpcije se lahko uporabijo ukrepi, kot je sprožitev bruhanja. Če gre za zaužitje velike količine, se lahko uporabi izpiranje želodca, aktivno oglje in osmotsko odvajalo, na primer natrijev sulfat.
Farmakološke lastnosti - Dutrex 0,5 mg/0,4 mg
Farmakoterapevtska skupina: antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa, oznaka ATC: G04CA52
Dutasterid-tamsulozin je kombinacija dveh zdravil: dutasterida, ki je dvojni zaviralec 5 α-reduktaze (5-ARI), in tamsulozinijevega klorida, ki je antagonist adrenergičnih receptorjev α1a in α1d. Ti zdravili imata komplementaren mehanizem delovanja, ki hitro izboljša simptome, pretok urina ter zmanjša tveganje za akutno retenco urina (ARU) in potrebo po kirurškem posegu zaradi BHP.
Dutasterid inhibira oba izoencima 5-alfa-reduktaze, tipa 1 in 2, ki sta odgovorna za pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen, ki je predvsem odgovoren za rast prostate in pojav BHP. Tamsulozin inhibira adrenergične receptorje α1a in α1d v stromalnih gladkih mišicah prostate in vratu mehurja. Približno 75 % receptorjev α1 v prostati je podvrste α1a.
Sočasna uporaba dutasterida s tamsulozinom
Naslednje navedbe temeljijo na razpoložljivih informacijah o sočasnem zdravljenju z dutasteridom in tamsulozinom.
Štiriletna, multicentrična, multinacionalna, randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin je ocenila dutasterid 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulozin 0,4 mg/dan (n = 1611) in kombinacijo 0,5 mg dutasterida in 0,4 mg tamsulozina (n = 1610) pri preiskovancih z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml in vrednost PSA od 1,5 do 10 ng/ml. Približno 53 % preiskovancev se je že kdaj zdravilo z zaviralcem 5-alfa-reduktaze ali antagonistom alfa1 adrenergičnih receptorjev.
Primarni cilj študije učinkovitosti v prvih 2 letih zdravljenja je bil sprememba rezultata IPSS (International Prostate Symptom Score), vprašalnika z 8 vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Sekundarni cilj študije učinkovitosti v 2 letih je vključeval največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. Kombinacija je dosegla značilno razliko za IPSS od 3. meseca v primerjavi z dutasteridom in od 9. meseca v primerjavi s tamsulozinom. Glede največjega pretoka urina (Qmax) je kombinacija dosegla značilno razliko od 6. meseca v primerjavi z dutasteridom in tamsulozinom.
Kombinacija dutasterida in tamsulozina omogoča večje izboljšanje simptomov kot vsaka učinkovina sama zase. Po dveh letih zdravljenja je sočasno zdravljenje pokazalo statistično značilno korigirano povprečno izboljšanje točkovne ocene simptomov za –6,2 enote v primerjavi z izhodiščem.
Prilagojeno povprečno izboljšanje hitrosti pretoka od izhodišča je bilo 2,4 ml/s med sočasnim zdravljenjem, 1,9 ml/s z dutasteridom in 0,9 ml/s s tamsulozinom. Prilagojeno povprečno izboljšanje indeksa BII (BPH Impact Index) od izhodišča je bilo -2,1 enote med sočasnim zdravljenjem, -1,7 enote z dutasteridom in 1,5 enote s tamsulozinom. Ta izboljšanja hitrosti pretoka in BII so bila med sočasnim zdravljenjem statistično značilna v primerjavi z obema monoterapijama.
Zmanjšanje celotnega volumna prostate in volumna prehodne cone po dveh letih zdravljenja je bilo med sočasnim zdravljenjem statistično značilno v primerjavi z monoterapijo s samim tamsulozinom.
Primarni cilj študije učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je bil čas do prvega dogodka akutne retence urina ali operacije, povezane z BHP. Po 4 letih zdravljenja je kombinirano zdravljenje statistično značilno zmanjšalo tveganje akutne retence urina in operacij, povezanih z BHP (65,8 % zmanjšanje tveganja, p < 0,001 [95 % interval zaupanja (IZ): 54,7 % do 74,1 %]) v primerjavi z monoterapijo s tamsulozinom.
Incidenca akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, je bila do 4. leta 4,2 % pri kombiniranem zdravljenju in 11,9 % pri tamsulozinu (p < 0,001). V primerjavi z monoterapijo z dutasteridom je kombinirano zdravljenje zmanjšalo tveganje akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, za 19,6
% (p = 0,18 [95 % interval zaupanja (IZ): –10,9 % do 41,7 %]). Incidenca akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, je bila do 4. leta 5,2 % pri dutasteridu.
Sekundarni cilj študije učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je vključeval čas do kliničnega napredovanja (opredeljenega kot sestavljeni dogodek: poslabšanja IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezanih dogodkov akutne retence urina, inkontinence, okužbe sečil in ledvične insuficience), spremembo IPSS (International Prostate Symptom Score), največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. IPSS je vprašalnik z 8
vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Rezultati po 4 letih zdravljenja so predstavljeni spodaj:
| Parameter | Časovna točka | Kombinacija | dutasterid | tamsulozin |
| Akutna retenca urina ali operacija, povezana z BHP (%) | Incidenca po 48 mesecih | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| Klinično napredovanje* (%) | 48. mesec | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| IPSS (enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [16,6]-6,3 | [16,4]-5,3b | [16,4]-3,8a |
| Qmax (mL/s) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [10,9]2,4 | [10,6]2,0 | [10,7] 0,7a |
| Volumen prostate (mL) | [izhodiščno]48. mesec (% spremembe od izhodišča) | [54,7]-27,3 | [54,6]-28,0 | [55,8]+4,6a |
| Volumen prehodne cone prostate (mL)# | [izhodiščno]48. mesec (% spremembe od izhodišča) | [27,7]-17,9 | [30,3]-26,5 | [30,5] 18,2a |
| Indeks vpliva BHP (BII) (enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [5,3]-2,2 | [5,3]-1,8b | [5,3]-1,2a |
| IPSS – vprašanje 8 (zdravstveno stanje, povezano z BPH) (enote) | [izhodiščno]48. mesec (sprememba od izhodišča) | [3,6]-1,5 | [3,6]-1,3b | [3,6]-1,1a |
Izhodiščne vrednosti so povprečne vrednosti, spremembe od izhodišča pa so korigirane povprečne vrednosti.
* Klinično napredovanje je bilo opredeljeno kot sestavljen dogodek: poslabšanje IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezani dogodki ARU, inkontinenca, okužba sečil in ledvična insuficienca.
# Merjeno v izbranih centrih (13 % randomiziranih bolnikov)
-
Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi s tamsulozinom
-
Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi z dutasteridom
Dutasterid
Dutasterid v odmerku 0,5 mg/dan ali placebo sta bila ovrednotena pri 4325 moških osebah z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml, vrednosti PSA pa v razponu od 1,5 do 10 ng/ml v treh dveletnih, multicentričnih, mednarodnih, s placebom nadzorovanih, dvojno slepih študijah primarne učinkovitosti. Študije so se nato nadaljevale z odprto podaljšano fazo do štirih let. Vsi bolniki, ki so ostali vključeni v študijo, so prejemali dutasterid v enakem 0,5-mg odmerku. Po štirih letih je ostalo v študiji 37 % bolnikov, v uvodu randomiziranih na placebo, in 40 % bolnikov, randomiziranih na dutasterid. Večina (71 %) od 2340 preiskovancev v odprtih podaljšanjih je zaključila dve dodatni leti odprtega zdravljenja.
Najpomembnejši parametri klinične učinkovitosti so bili t. i. American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), največji pretok urina (Qmax) ter incidenca akutne retence urina in potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP.
AUA-SI je vprašalnik s sedmimi vprašanji, ki se nanašajo na simptome, povezane z BHP; najvišji možen rezultat je 35 točk. V izhodišču je bil povprečni seštevek točk približno 17. V skupini, ki je prejemala placebo, se je seštevek točk po določenem obdobju zdravljenja izboljšal, in sicer po šestih mesecih v povprečju za 2,5 točke, po enem letu v povprečju za 2,5 točke in po dveh letih v povprečju za 2,3 točke. V skupini, ki je prejemala dutasterid, se je seštevek točk po šestih mesecih zdravljenja izboljšal za 3,2 točke, po enem letu za 3,8 točke in po dveh letih za 4,5 točke. Razlike med skupinama so bile statistično signifikantne. Izboljšanje indeksa AUA-SI, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.
Qmax (največji pretok urina)
Povprečen največji pretok urina v izhodišču študij je bil približno 10 ml/sekundo (normalen Qmax ≥ 15 ml/sekundo). V skupini, ki se je zdravila s placebom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 0,8 ml/s in po dveh letih zdravljenja za 0,9 ml/s. V skupini, ki se je zdravila z dutasteridom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 1,7 ml/s, po dveh letih zdravljenja pa za 2,0 ml/s. Od 1. do 24. meseca je bila razlika med skupinama statistično signifikantna. Izboljšanje največjega pretoka urina, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.
Akutna retenca urina (ARU) in kirurška intervencija
Po dveh letih zdravljenja je bila incidenca ARU v skupini, ki je prejemala placebo, 4,2 %, v skupini, ki je prejemala dutasterid, pa 1,8 % (57 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično signifikantna in pomeni, da se mora 42 bolnikov (95 % interval zaupanja (IZ): 30–73) zdraviti dve leti, da bi se preprečil en primer ARU.
Po dveh letih je bila incidenca potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP v skupini, ki je prejemala placebo, 4,1 %, v skupini, ki je prejemala dutasterid, pa 2,2 % (48 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično signifikantna in pomeni, da se mora 51 bolnikov (95 % interval zaupanja (IZ): 33–109) zdraviti dve leti, da bi se preprečila ena kirurška intervencija.
Porazdelitev poraščenosti
Učinka dutasterida na porazdelitev poraščenosti se med načrtovano III. fazo ni posebej preučevalo, vendar pa lahko zaviralci 5-alfa-reduktaze zmanjšajo izpadanje las in pri osebah z moško plešo (androgena alopecija) povzročijo rast las.
Delovanje ščitnice
Delovanje ščitnice je bilo ovrednoteno v enoletni študiji pri zdravih moških. Vrednosti prostega tiroksina so bile pri zdravljenju z dutasteridom stabilne, ob zaključku enoletnega zdravljenja pa so bile vrednosti TSH, v primerjavi s placebom, rahlo povečane (za 0,4 mikro i.e./ml). Spremembe TSH pa se vseeno, zaradi variabilnih vrednosti TSH, niso štele kot klinično pomembne, saj se je povprečen razpon TSH (1,4–1,9 mikro i.e./ml) ohranil v normalnih mejah (0,5–5/6 mikro i.e./ml), vrednosti prostega tiroksina pa so bile pri normalnih vrednostih stabilne in podobne pri zdravljenju s placebom in dutasteridom. Škodljivega vpliva dutasterida na delovanje ščitnice niso opazili v nobeni klinični študiji.
Neoplazija dojke
V dveletnih kliničnih študijah s 3374 bolnik-letni izpostavljenosti dutasteridu in med registracijo v drugem letu odprte podaljšane faze študije so pri bolnikih, ki so se zdravili z dutasteridom, poročali o dveh primerih raka na dojki pri moških in o enem primeru pri bolniku, ki je prejemal placebo. V štiriletnih kliničnih preskušanjih CombAT in REDUCE, ki sta zajeli 17.489 bolnik-let izpostavljenosti dutasteridu in 5027 bolnik-let izpostavljenosti kombinaciji dutasterida in tamsulozina, v nobeni terapevtski skupini niso zabeležili raka na dojki.
Izvedli so dve epidemiološki študiji primerov s kontrolami, eno v ZDA (n = 339 primerov raka dojke in n
= 6.780 kontrol) in drugo v Veliki Britaniji (n = 398 primerov raka dojke in n = 3.930 kontrol) na podlagi zdravstvenih podatkovnih baz. Ti študiji nista pokazali večjega tveganja za pojav raka dojke pri moških ob uporabi zaviralcev 5-AR (glejte poglavje 4.4).
Rezultati prve študije niso odkrili pozitivne povezave z rakom dojke pri moških (relativno tveganje za 1
leto uporabe pred diagnozo raka dojke v primerjavi z < 1 letom uporabe: 0,70, 95 % IZ: 0,34, 1,45). V drugi študiji je bilo ocenjeno razmerje obetov za raka dojke v povezavi z uporabo zaviralcev 5-AR v primerjavi z njihovo neuporabo 1,08, 95 % IZ: 0,62, 1,87).
Vzročna povezanost med pojavom raka dojke pri moških in dolgotrajno uporabo dutasterida ni ugotovljena.
Vpliv na plodnost moških
Učinke dutasterida v odmerku 0,5 mg/dan na značilnosti semena so preučevali pri zdravih prostovoljcih, starih od 18 do 52 let (n = 27 dutasterid, n = 23 placebo), med 52-tedenskim zdravljenjem in 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju. Od izhodišča do 52. tedna se je v skupini, ki je prejemala dutasterid, skupno število semenčic zmanjšalo v povprečju za 23 %, volumen semena v povprečju za 26 %, gibljivost semenčic pa v povprečju za 18 %. Navedeni odstotki so korigirani za spremembe, ki so bile glede na izhodišče opažene v skupini, ki je prejemala placebo. Vplivov na koncentracijo in morfologijo semenčic niso opazili. V skupini, ki je prejemala dutasterid, je po 24 tednih spremljanja po zdravljenju skupno število semenčic ostalo v povprečju za 23 % manjše kot ob izhodišču. Čeprav so v vseh časovnih točkah srednje vrednosti vseh parametrov ostale v mejah normalnih vrednostih in niso dosegle vnaprej določenih meril za klinično pomembno spremembo (30 %), so pri dveh osebah iz skupine, ki je prejemala dutasterid, opazili, da se je od izhodišča do 52. tedna število semenčic zmanjšalo za več kot 90 %, nato pa se je med 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju delno povečalo. Možnost zmanjšane plodnosti moških ne more biti izključena.
Srčno-žilni neželeni učinki
V štiriletni študiji dutasterida v kombinaciji s tamsulozinom pri 4844 moških z BHP (študija CombAT) je bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja v skupini, ki je uporabljala kombinacijo, večja (14/1610, 0,9 %) kot med uporabo ene ali druge monoterapije: dutasterid 4/1623 (0,2 %) in tamsulozin 10/1611 (0,6 %).
V ločeni štiriletni študiji 8231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških v starosti od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), je bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so prejemali dutasterid 0,5 mg enkrat na dan večja (30/4105, 0,7 %) kot pri tistih, ki so prejemali placebo (16/4126, 0,4 %). Post hoc analiza te študije je pokazala večjo incidenco sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so sočasno prejemali dutasterid in antagonist alfa1 adrenergičnih receptorjev (12/1152, 1,0 %), kot pri preiskovancih, ki so prejemali dutasterid brez antagonista alfa1 adrenergičnih receptorjev (18/2953, 0,6 %), placebo in
antagonist alfa1 adrenergičnih receptorjev (1/1399, < 0,1 %) ali placebo brez antagonista alfa1 adrenergičnih receptorjev (15/2727, 0,6 %).
Izvedli so metaanalizo 12 randomiziranih, s placebom ali primerjalno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij (n = 18.802), ki so ocenjevale tveganja za pojav srčno-žilnih neželenih učinkov zaradi uporabe dutasterida (v primerjavi s kontrolami). Ta metaanaliza ni odkrila doslednega statistično značilnega povečanja tveganja za srčno popuščanje (relativno tveganje 1,05, 95 % IZ: 0,71, 1,57), akutni miokardni infarkt (relativno tveganje 1,00, 95 % IZ: 0,77, 1,30) ali možgansko kap (relativno tveganje 1,20, 95 % IZ
0,88, 1,64).
Rak prostate in visokostopenjski tumorji
V štiriletni primerjavi placeba in dutasterida pri 8231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških v starosti od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), so bili za 6.706 bolnikov na voljo podatki o igelni biopsiji prostate (primarno zahtevani po protokolu) za analizo in določitev stopnje po Gleasonu. V študiji so raka prostate diagnosticirali 1517 preiskovancem. Večina z biopsijo ugotovljivih primerov raka na prostati v obeh terapevtskih skupinah je bila diagnosticirana kot nizkostopenjski rak (Gleason 5–6, 70 %).
V skupini, ki je prejemala dutasterid, je bila incidenca rakoa prostate 8–10 po Gleasonu večja (n = 29, 0,9
%) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. in 2. letu je bilo število preiskovancev z rakom 8–10 po Gleasonu v skupini, ki je prejemala dutasterid, podobno (n = 17, 0,5 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 18, 0,5 %). V 3. in 4. letu pa so v skupini, ki je prejemala dutasterid, diagnosticirali več primerov raka 8–10 po Gleasonu (n = 12, 0,5 %) kakor v skupini, ki je prejemala placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). O vplivu dutasterida po več kot 4 letih pri moških s tveganjem za raka prostate ni podatkov. Odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu se v skupini, ki je prejemala dutasterid, med časovnimi obdobji študije (1. do 2. leto, 3. do 4. leto) ni spreminjal (0,5 % v vsakem časovnem obdobju). V skupini, ki je prejemala placebo, pa je bil odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu manjši med 3. in 4. letom (< 0,1 %) kot med 1. in 2. letom (0,5 %) (glejte poglavje 4.4). Incidenca raka prostate 7–10 po Gleasonu se ni razlikovala (p = 0,81).
Dodatna 2-letna spremljevalna študija preskušanja REDUCE ni odkrila novih primerov raka prostate z oceno 8-10 po Gleasonu.
V štiriletni študiji BHP (CombAT), ki ni obsegala po protokolu obveznih biopsij in v kateri so vse diagnoze raka na prostati temeljile na biopsijah zaradi nekega vzroka, so bili deleži raka 8–10 po Gleasonu z dutasteridom 0,5 % (n = 8), s tamsulozinom 0,7 % (n = 11) in s kombiniranim zdravljenjem 0,3 % (n = 5).
Štiri različne epidemiološke populacijske študije (dve sta temeljili na celotni populaciji 174.895, ena na populaciji 13.892 in ena na populaciji 38.058) so pokazale, da uporaba zaviralcev 5-alfa reduktaze ni povezana ne s pojavom visokostopenjskega raka prostate, ne s pojavom umrljivosti zaradi raka prostate ali s celotno umrljivostjo.
Vzročna povezanost med dutasteridom in visokostopenjskim rakom prostate ni jasna. Vplivi na spolno funkcijo
Učinke kombinacije dutasterid-tamsulozin na spolno funkcijo so ocenili v dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri spolno aktivnih moških z BHP (Dutrex Combo: n = 243, placebo: n = 246). Po 12
mesecih so v skupini s kombinacijo opažali statistično značilno (p < 0,001) zmanjšanje (poslabšanje) rezultata vprašalnika o spolnem zdravju moških (Men's Sexual Health Questionnaire). Zmanjšanje je bilo v glavnem povezano s poslabšanjem na področjih ejakulacije in celotnega zadovoljstva, ne pa s poslabšanjem na področju erekcije. Ti učinki pri udeležencih študije niso vplivali na dojemanje kombinacije dutasterid-tamsulozin in njihovo zadovoljstvo z zdravilom je bilo med celotnim 12-mesečnim obdobjem statistično značilno večje kot s placebom (p < 0,05). V tej študiji so se neželeni učinki povezani s spolno funkcijo pojavili v 12 mesecih zdravljenja in približno polovica jih je izginila v 6 mesecih po zdravljenju.
Znano je, da imata kombinacija dutasterid-tamsulozin in monoterapija z dutasteridom neželene učinke na spolno funkcijo (glejte poglavje 4.8).
Kot so opažali v drugih kliničnih študijah, vključno s študijama CombAT in REDUCE, se pojavnost s spolno funkcijo povezanih neželenih učinkov med nadaljevanjem zdravljenja sčasoma zmanjša.
Tamsulozin
Tamsulozin poveča največjo hitrost pretoka urina. Zaporo odpravi s sprostitvijo gladkih mišic v prostati in sečnici, s čimer izboljša simptome praznjenja. Izboljša tudi simptome kopičenja („storage symptoms“), pri kateri ima nestabilnost mehurja pomembno vlogo. Ti vplivi na simptome kopičenja in praznjenja se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranijo. Potreba po operaciji ali katetrizaciji se bistveno odloži.
Antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 lahko znižajo krvni tlak tako, da zmanjšajo periferni upor. Med študijami s tamsulozinom niso opazili klinično pomembnega znižanja krvnega tlaka.
Dokazana je bila bioekvivalentnost kombinacije dutasterid-tamsulozin in sočasne uporabe ločenih kapsul dutasterida in tamsulozina.
Bioekvivalenčna študija enkratnega odmerka je bila opravljena na tešče in na poln želodec. Za tamsulozin v kombinaciji dutasterid-tamsulozin so po uporabi na poln želodec ugotovili 30 % manjšo Cmax v primerjavi z uporabo na tešče. Hrana ni vplivala na AUC tamsulozina.
Absorpcija
Dutasterid
Po enkratnem peroralnem vnosu dutasterida v odmerku 0,5 mg znaša čas do največje serumske koncentracije dutasterida od 1 do 3 ure. Absolutna biološka uporabnost je približno 60 %. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost dutasterida.
Tamsulozin
Tamsulozin se absorbira iz črevesa in njegova biološka uporabnost je skoraj popolna. Hitrost in obseg absorpcije tamsulozina se zmanjšata, če je uporabljen v 30 minutah od obroka. Enakomernost absorpcije je mogoče izboljšati, če bolnik kombinacijo dutasterid-tamsulozin vedno vzame po istem obroku.
Tamsulozin kaže odmerku sorazmerno plazemsko izpostavljenost.
Po enkratnem odmerku tamsulozina na poln želodec doseže plazemska koncentracija tamsulozina vrh po približno šestih urah. V stanju dinamičnega ravnovesja, ki se doseže do petega dne večkratnega odmerjanja, je povprečna Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih približno za dve tretjini večja,
kot po enkratnem odmerku. To je bilo sicer ugotovljeno pri starejših bolnikih, vendar je mogoče enako pričakovati tudi pri mlajših bolnikih.
Porazdelitev
Dutasterid
Dutasterid ima velik volumen porazdelitve (od 300 do 500 litrov) in se večinoma (> 99,5 %) veže na plazemske beljakovine. Po enem mesecu dnevnega odmerjanja doseže serumska koncentracija dutasterida 65 % koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, po treh mesecih dnevnega odmerjanja pa približno 90 % koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja.
Po šestih mesecih zdravljenja z odmerkom 0,5 mg enkrat dnevno znaša dosežena serumska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja (Css) približno 40 ng/ml. V povprečju 11,5 % dutasterida prehaja iz seruma v spermo.
Tamsulozin
Pri človeku je tamsulozin v približno 99 % vezan na plazemske beljakovine. Volumen porazdelitve je majhen (približno 0,2 l/kg).
Biotransformacija
Dutasterid
Presnova dutasterida in vivo je obsežna. In vitro se dutasterid presnavlja s citokromom P450 3A4 in 3A5 v tri monohidroksilirane presnovke in en dihidroksiliran presnovek.
Po peroralni uporabi dutasterida v odmerku 0,5 mg/dan in doseženem stanju dinamičnega ravnovesja se od 1,0 % do 15,4 % (v povprečju 5,4 %) prejetega odmerka izloči v nespremenjeni obliki z blatom.
Preostali se izloči z blatom v obliki štirih glavnih presnovkov, ki posamezno predstavljajo 39 %, 21 %, 7
% in 7 % z zdravilom povezane snovi, in v obliki šestih manj pomembnih presnovkov (vsak manj kot 5
%). V človeškem urinu so dutasterid v nespremenjeni obliki dokazali le v sledovih (manj kot 0,1 % odmerka).
Tamsulozin
Pri človeku ni enantiomerne biokonverzije tamsulozinijevega klorida [R(–) izomera] v S(+) izomer]. Tamsulozinijev klorid se obsežno presnovi z encimi citokroma P450 v jetrih in manj kot 10 % odmerka se nespremenjenega izloči z urinom. Vendar pa farmakokinetičnih značilnosti presnovkov pri človeku niso določali. Rezultati in vitro kažejo, da sta v presnovo tamsulozina vključena CYP3A4 in CYP2D6, v manjši meri pa tudi drugi izoencimi CYP. Inhibicija jetrnih encimov, ki presnavljajo zdravila, lahko poveča izpostavljenost tamsulozinu (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Presnovki tamsulozinijevega klorida se pred izločanjem skozi ledvice večinoma konjugirajo v glukuronid ali sulfat.
Izločanje
Dutasterid
Izločanje dutasterida je odvisno od odmerka in zdi se, da se proces lahko opiše z dvema vzporednima potema izločanja, od katerih se ena pri klinično pomembnih koncentracijah zasiti, druga pa ne. Pri nizkih serumskih koncentracijah (manj kot 3 ng/ml) se dutasterid hitro izloči po obeh, tako po od koncentracije odvisni kot po od koncentracije neodvisni poti izločanja. Enkratni odmerki po 5 mg ali manj kažejo hiter očistek in kratek razpolovni čas od 3 do 9 dni.
Pri terapevtskih koncentracijah, ki nastopijo po ponavljajočih se odmerkih 0,5 mg/dan, prevlada počasnejša, linearna pot izločanja, razpolovni čas pa je približno od 3 do 5 tednov.
Tamsulozin in njegovi presnovki se večinoma izločajo z urinom; približno 9 % odmerka je v obliki nespremenjene učinkovine.
Po intravenski ali peroralni uporabi oblike s takojšnjim sproščanjem je razpolovni čas izločanja tamsulozina v plazmi od 5 do 7 ur. Farmakokinetika tamsulozina v kapsulah s prirejenim sproščanjem je uravnavana s hitrostjo absorpcije, zato je navidezni razpolovni čas izločanja tamsulozina na poln želodec približno 10 ur in v stanju dinamičnega ravnovesja približno 13 ur.
Starejši bolniki
Dutasterid
Farmakokinetične lastnosti dutasterida so ocenili pri 36 zdravih osebah moškega spola, ki so bile stare od 24 do 87 let in so prejele dutasterid v enkratnem odmerku 5 mg. Starost ni pomembno vplivala na izpostavljenost dutasteridu, razpolovni čas pa je bil pri moških, mlajših od 50 let, krajši. Razpolovni čas se statistično ni razlikoval, če so primerjali skupino z osebami, starimi od 50 do 69 let, in skupino z osebami, starejšimi od 70 let.
Tamsulozin
Primerjava celotne izpostavljenosti (AUC) in razpolovnega časa tamsulozinijevega klorida med študijami kaže, da je farmakokinetično odstranjevanje tamsulozinijevega klorida pri starejših moških lahko nekoliko daljše kot pri mlajših, zdravih moških prostovoljcih. Intrinzični očistek ni odvisen od vezave tamsulozinijevega klorida na AAG, se pa zmanjšuje s starostjo, tako da je celotna izpostavljenost (AUC) za 40 % večja pri osebah v starosti od 55 do 75 let kot pri osebah v starosti od 20 do 32 let.
Okvara ledvic
Dutasterid
Učinek okvare ledvic na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan. Ker pa se po doseženem stanju dinamičnega ravnovesja z 0,5 mg odmerkom dutasterida manj kot 0,1 % odmerka pojavi v človeškem urinu, se pri bolnikih z ledvično okvaro ne pričakuje klinično pomembnega povečanja plazemskih koncentracij dutasterida (glejte poglavje 4.2).
Tamsulozin
Farmakokinetiko tamsulozinijevega klorida so primerjali pri 6 osebah z blago do zmerno (30 ≤ očistek kreatinina < 70 ml/min/1,73 m2) ali zmerno do hudo (10 ≤ očistek kreatinina < 30 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic in pri 6 zdravih osebah (očistek kreatinina > 90 ml/min/1,73 m2). Zaradi spremenjene vezave na AAG so ugotovili spremenjeno celotno plazemsko koncentracijo tamsulozinijevega klorida, toda nevezana (aktivna) koncentracija tamsulozinijevega klorida in intrinzični očistek sta ostala razmeroma stalna. Zato pri bolnikih z okvaro ledvic ni treba prilagoditi odmerjanja tamsulozinijevega klorida.
Bolnikov s končno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina < 10 ml/min/1,73 m2) niso preučevali. Okvara jeter
Dutasterid
Učinek okvare jeter na farmakokinetične lastnosti dutasterida ni bil raziskan (glejte poglavje 4.3). Ker se dutasterid večinoma izloča s presnovo, se pri takih bolnikih pričakuje povečanje plazemskih koncentracij dutasterida in podaljšanje njegovega razpolovnega časa (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmakokinetiko tamsulozinijevega klorida so primerjali pri 8 osebah z zmerno disfunkcijo jeter (stopnji A in B po Child-Pughu) in 8 zdravih osebah. Zaradi spremenjene vezave na AAG so ugotovili spremenjeno celotno plazemsko koncentracijo tamsulozinijevega klorida, toda nevezana (aktivna) koncentracija tamsulozinijevega klorida se ni bistveno spremenila, intrinzični očistek nevezanega tamsulozinijevega klorida pa se je spremenil le zmerno (32 %). Zato pri bolnikih z zmerno disfunkcijo jeter ni treba prilagoditi odmerjanja tamsulozinijevega klorida. Tamsulozinijevega klorida niso preučevali pri bolnikih s hudo disfunkcijo jeter.
Farmacevtski podatki - Dutrex 0,5 mg/0,4 mg
Ovojnica trde kapsule:
črni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) želatina
črno črnilo (šelak, črni železov oksid (E172), propilenglikol, koncentrirana raztopina amoniaka, kalijev hidroksid)
Vsebina mehkih kapsul dutasterida:
propilenglikol monokaprilat, tip II butilhidroksitoluen (E321) želatina
glicerol
titanov dioksid (E171)
nasičeni srednjeverižni trigliceridi lecitin (lahko vsebuje sojino olje)
Vsebina pelet tamsulozina:
kopolimer metakrilne kisline in etilakrilata (1 : 1), 30 odstotna disperzija (vsebuje natrijev lavrilsulfat in polisorbat 80)
mikrokristalna celuloza dibutilsebakat polisorbat 80
koloidni hidratirani silicijev dioksid kalcijev stearat
HDPE plastenka s sušilnim sredstvom silikagelom v polipropilenski zaporki. 7 trdih kapsul
30 trdih kapsul
90 trdih kapsul
180 (2 plastenki po 90) trdih kapsul
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Dutasterid se absorbira skozi kožo, zato se je potrebno izogibati stiku s kapsulami, ki puščajo vsebino. Če pride do stika z vsebino kapsule, je treba stično površino kože takoj umiti z milom in vodo (glejte poglavje 4.4).
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.