Farmakoterapevtska skupina: antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa, oznaka ATC: G04CA52

Dutasterid-tamsulozin je kombinacija dveh zdravil: dutasterida, ki je dvojni zaviralec 5 α-reduktaze (5- ARI), in tamsulozinijevega klorida, ki je antagonist adrenergičnih receptorjev α1a in α1d. Ti zdravili imata komplementaren mehanizem delovanja, ki hitro izboljša simptome, pretok urina ter zmanjša tveganje za akutno retenco urina (ARU) in potrebo po kirurškem posegu zaradi BHP.

Dutasterid inhibira oba izoencima 5-alfa-reduktaze, tipa 1 in 2, ki sta odgovorna za pretvorbo testosterona v dihidrotestosteron (DHT). DHT je androgen, ki je predvsem odgovoren za rast prostate in pojav BHP. Tamsulozin inhibira adrenergične receptorje α1a in α1d v stromalnih gladkih mišicah prostate in vratu mehurja. Približno 75 % receptorjev α1 v prostati je podvrste α1a.

Sočasna uporaba dutasterida s tamsulozinom

Naslednje navedbe temeljijo na razpoložljivih informacijah o sočasnem zdravljenju z dutasteridom in tamsulozinom.

Štiriletna, multicentrična, multinacionalna, randomizirana dvojno slepa študija vzporednih skupin je ocenila dutasterid 0,5 mg/dan (n = 1623), tamsulozin 0,4 mg/dan (n = 1611) in kombinacijo 0,5 mg dutasterida in 0,4 mg tamsulozina (n = 1610) pri preiskovancih z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml in vrednost PSA od 1,5 do 10 ng/ml. Približno 53 % preiskovancev se je že kdaj zdravilo z zaviralcem 5-alfa-reduktaze ali antagonistom alfa1 adrenergičnih receptorjev.

Primarni cilj študije učinkovitosti v prvih 2 letih zdravljenja je bil sprememba rezultata IPSS (International Prostate Symptom Score), vprašalnika z 8 vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Sekundarni cilj študije učinkovitosti v 2 letih je vključeval največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. Kombinacija je dosegla značilno razliko za IPSS od 3. meseca v primerjavi z dutasteridom in od 9. meseca v primerjavi s tamsulozinom. Glede največjega pretoka urina (Qmax) je kombinacija dosegla značilno razliko od 6. meseca v primerjavi z dutasteridom in tamsulozinom.

Kombinacija dutasterida in tamsulozina omogoča večje izboljšanje simptomov kot vsaka učinkovina sama zase. Po dveh letih zdravljenja je sočasno zdravljenje pokazalo statistično značilno korigirano povprečno izboljšanje točkovne ocene simptomov za –6,2 enote v primerjavi z izhodiščem.

Prilagojeno povprečno izboljšanje hitrosti pretoka od izhodišča je bilo 2,4 ml/s med sočasnim zdravljenjem, 1,9 ml/s z dutasteridom in 0,9 ml/s s tamsulozinom. Prilagojeno povprečno izboljšanje indeksa BII (BPH Impact Index) od izhodišča je bilo -2,1 enote med sočasnim zdravljenjem, -1,7 enote z dutasteridom in 1,5 enote s tamsulozinom. Ta izboljšanja hitrosti pretoka in BII so bila med sočasnim zdravljenjem statistično značilna v primerjavi z obema monoterapijama.

Zmanjšanje celotnega volumna prostate in volumna prehodne cone po dveh letih zdravljenja je bilo med sočasnim zdravljenjem statistično značilno v primerjavi z monoterapijo s samim tamsulozinom.

Primarni cilj študije učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je bil čas do prvega dogodka akutne retence urina ali operacije, povezane z BHP. Po 4 letih zdravljenja je kombinirano zdravljenje statistično značilno zmanjšalo tveganje akutne retence urina in operacij, povezanih z BHP (65,8 % zmanjšanje tveganja, p < 0,001 [95 % interval zaupanja (IZ): 54,7 % do 74,1 %]) v primerjavi z monoterapijo s tamsulozinom.

Incidenca akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, je bila do 4. leta 4,2 % pri kombiniranem zdravljenju in 11,9 % pri tamsulozinu (p < 0,001). V primerjavi z monoterapijo z dutasteridom je kombinirano zdravljenje zmanjšalo tveganje akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, za 19,6

% (p = 0,18 [95 % interval zaupanja (IZ): –10,9 % do 41,7 %]). Incidenca akutne retence urina ali operacij, povezanih z BHP, je bila do 4. leta 5,2 % pri dutasteridu.

Sekundarni cilj študije učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je vključeval čas do kliničnega napredovanja (opredeljenega kot sestavljeni dogodek: poslabšanja IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezanih dogodkov

akutne retence urina, inkontinence, okužbe sečil in ledvične insuficience), spremembo IPSS (International Prostate Symptom Score), največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. IPSS je vprašalnik z 8

vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Rezultati po 4 letih zdravljenja so predstavljeni spodaj:

Parameter	Časovna točka	Kombinacija	dutasterid	tamsulozin
Akutna retenca urina ali operacija, povezana z BHP (%)	Incidenca po 48 mesecih	4,2	5,2	11,9a
Klinično napredovanje* (%)	48. mesec	12,6	17,8b	21,5a
IPSS (enote)	[izhodiščno] 48. mesec (sprememba od izhodišča)	[16,6] -6,3	[16,4] -5,3b	[16,4] -3,8a
Qmax (mL/s)	[izhodiščno] 48. mesec (sprememba od izhodišča)	[10,9] 2,4	[10,6] 2,0	[10,7] 0,7a
Volumen prostate (mL)	[izhodiščno] 48. mesec (% spremembe od izhodišča)	[54,7] -27,3	[54,6] -28,0	[55,8] +4,6a
Volumen prehodne cone prostate (mL)#	[izhodiščno] 48. mesec (% spremembe od izhodišča)	[27,7] -17,9	[30,3] -26,5	[30,5] 18,2a
Indeks vpliva BHP (BII) (enote)	[izhodiščno] 48. mesec (sprememba od izhodišča)	[5,3] -2,2	[5,3] -1,8b	[5,3] -1,2a
IPSS – vprašanje 8 (zdravstveno stanje, povezano z BPH) (enote)	[izhodiščno] 48. mesec (sprememba od izhodišča)	[3,6] -1,5	[3,6] -1,3b	[3,6] -1,1a

Izhodiščne vrednosti so povprečne vrednosti, spremembe od izhodišča pa so korigirane povprečne vrednosti.

* Klinično napredovanje je bilo opredeljeno kot sestavljen dogodek: poslabšanje IPSS za ≥ 4 točke, z BHP povezani dogodki ARU, inkontinenca, okužba sečil in ledvična insuficienca.

# Merjeno v izbranih centrih (13 % randomiziranih bolnikov)

Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi s tamsulozinom
Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi z dutasteridom

Dutasterid

Dutasterid v odmerku 0,5 mg/dan ali placebo sta bila ovrednotena pri 4325 moških osebah z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml, vrednosti PSA pa v razponu od 1,5 do 10 ng/ml v treh dveletnih, multicentričnih, mednarodnih, s placebom nadzorovanih, dvojno slepih študijah primarne učinkovitosti. Študije so se nato nadaljevale z odprto podaljšano fazo do štirih let. Vsi bolniki, ki so ostali vključeni v študijo, so prejemali dutasterid v enakem 0,5-mg odmerku. Po štirih letih je ostalo v študiji 37 % bolnikov, v uvodu randomiziranih na placebo, in 40 % bolnikov, randomiziranih na dutasterid. Večina (71 %) od 2340 preiskovancev v odprtih podaljšanjih je zaključila dve dodatni leti odprtega zdravljenja.

Najpomembnejši parametri klinične učinkovitosti so bili t. i. American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), največji pretok urina (Qmax) ter incidenca akutne retence urina in potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP.

AUA-SI je vprašalnik s sedmimi vprašanji, ki se nanašajo na simptome, povezane z BHP; najvišji možen rezultat je 35 točk. V izhodišču je bil povprečni seštevek točk približno 17. V skupini, ki je prejemala placebo, se je seštevek točk po določenem obdobju zdravljenja izboljšal, in sicer po šestih mesecih v povprečju za 2,5 točke, po enem letu v povprečju za 2,5 točke in po dveh letih v povprečju za 2,3 točke. V skupini, ki je prejemala dutasterid, se je seštevek točk po šestih mesecih zdravljenja izboljšal za 3,2 točke, po enem letu za 3,8 točke in po dveh letih za 4,5 točke. Razlike med skupinama so bile statistično signifikantne. Izboljšanje indeksa AUA-SI, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.

Qmax (največji pretok urina)

Povprečen največji pretok urina v izhodišču študij je bil približno 10 ml/sekundo (normalen Qmax ≥ 15 ml/sekundo). V skupini, ki se je zdravila s placebom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 0,8 ml/s in po dveh letih zdravljenja za 0,9 ml/s. V skupini, ki se je zdravila z dutasteridom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 1,7 ml/s, po dveh letih zdravljenja pa za 2,0 ml/s. Od 1. do 24. meseca je bila razlika med skupinama statistično signifikantna. Izboljšanje največjega pretoka urina, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.

Akutna retenca urina (ARU) in kirurška intervencija

Po dveh letih zdravljenja je bila incidenca ARU v skupini, ki je prejemala placebo, 4,2 %, v skupini, ki je prejemala dutasterid, pa 1,8 % (57 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično signifikantna in pomeni, da se mora 42 bolnikov (95 % interval zaupanja (IZ): 30–73) zdraviti dve leti, da bi se preprečil en primer ARU.

Po dveh letih je bila incidenca potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP v skupini, ki je prejemala placebo, 4,1 %, v skupini, ki je prejemala dutasterid, pa 2,2 % (48 % zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično signifikantna in pomeni, da se mora 51 bolnikov (95 % interval zaupanja (IZ): 33–109) zdraviti dve leti, da bi se preprečila ena kirurška intervencija.

Porazdelitev poraščenosti

Učinka dutasterida na porazdelitev poraščenosti se med načrtovano III. fazo ni posebej preučevalo, vendar pa lahko zaviralci 5-alfa-reduktaze zmanjšajo izpadanje las in pri osebah z moško plešo (androgena alopecija) povzročijo rast las.

Delovanje ščitnice

Delovanje ščitnice je bilo ovrednoteno v enoletni študiji pri zdravih moških. Vrednosti prostega tiroksina so bile pri zdravljenju z dutasteridom stabilne, ob zaključku enoletnega zdravljenja pa so bile vrednosti TSH, v primerjavi s placebom, rahlo povečane (za 0,4 mikro i.e./ml). Spremembe TSH pa se vseeno, zaradi variabilnih vrednosti TSH, niso štele kot klinično pomembne, saj se je povprečen razpon TSH (1,4– 1,9 mikro i.e./ml) ohranil v normalnih mejah (0,5–5/6 mikro i.e./ml), vrednosti prostega tiroksina pa so bile pri normalnih vrednostih stabilne in podobne pri zdravljenju s placebom in dutasteridom. Škodljivega vpliva dutasterida na delovanje ščitnice niso opazili v nobeni klinični študiji.

Neoplazija dojke

V dveletnih kliničnih študijah s 3374 bolnik-letni izpostavljenosti dutasteridu in med registracijo v drugem letu odprte podaljšane faze študije so pri bolnikih, ki so se zdravili z dutasteridom, poročali o dveh primerih raka na dojki pri moških in o enem primeru pri bolniku, ki je prejemal placebo. V štiriletnih kliničnih preskušanjih CombAT in REDUCE, ki sta zajeli 17.489 bolnik-let izpostavljenosti dutasteridu in 5027 bolnik-let izpostavljenosti kombinaciji dutasterida in tamsulozina, v nobeni terapevtski skupini niso zabeležili raka na dojki.

Izvedli so dve epidemiološki študiji primerov s kontrolami, eno v ZDA (n = 339 primerov raka dojke in n

= 6.780 kontrol) in drugo v Veliki Britaniji (n = 398 primerov raka dojke in n = 3.930 kontrol) na podlagi zdravstvenih podatkovnih baz. Ti študiji nista pokazali večjega tveganja za pojav raka dojke pri moških ob uporabi zaviralcev 5-AR (glejte poglavje 4.4).

Rezultati prve študije niso odkrili pozitivne povezave z rakom dojke pri moških (relativno tveganje za 1

leto uporabe pred diagnozo raka dojke v primerjavi z < 1 letom uporabe: 0,70, 95 % IZ: 0,34, 1,45). V drugi študiji je bilo ocenjeno razmerje obetov za raka dojke v povezavi z uporabo zaviralcev 5-AR v primerjavi z njihovo neuporabo 1,08, 95 % IZ: 0,62, 1,87).

Vzročna povezanost med pojavom raka dojke pri moških in dolgotrajno uporabo dutasterida ni ugotovljena.

Vpliv na plodnost moških

Učinke dutasterida v odmerku 0,5 mg/dan na značilnosti semena so preučevali pri zdravih prostovoljcih, starih od 18 do 52 let (n = 27 dutasterid, n = 23 placebo), med 52-tedenskim zdravljenjem in 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju. Od izhodišča do 52. tedna se je v skupini, ki je prejemala dutasterid, skupno število semenčic zmanjšalo v povprečju za 23 %, volumen semena v povprečju za 26 %, gibljivost semenčic pa v povprečju za 18 %. Navedeni odstotki so korigirani za spremembe, ki so bile glede na izhodišče opažene v skupini, ki je prejemala placebo. Vplivov na koncentracijo in morfologijo semenčic niso opazili. V skupini, ki je prejemala dutasterid, je po 24 tednih spremljanja po zdravljenju skupno število semenčic ostalo v povprečju za 23 % manjše kot ob izhodišču. Čeprav so v vseh časovnih točkah srednje vrednosti vseh parametrov ostale v mejah normalnih vrednostih in niso dosegle vnaprej določenih meril za klinično pomembno spremembo (30 %), so pri dveh osebah iz skupine, ki je prejemala dutasterid, opazili, da se je od izhodišča do 52. tedna število semenčic zmanjšalo za več kot 90 %, nato pa se je med 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju delno povečalo. Možnost zmanjšane plodnosti moških ne more biti izključena.

Srčno-žilni neželeni učinki

V štiriletni študiji dutasterida v kombinaciji s tamsulozinom pri 4844 moških z BHP (študija CombAT) je bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja v skupini, ki je uporabljala kombinacijo, večja (14/1610, 0,9 %) kot med uporabo ene ali druge monoterapije: dutasterid 4/1623 (0,2 %) in tamsulozin 10/1611 (0,6 %).

V ločeni štiriletni študiji 8231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških v starosti od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), je bila incidenca sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so prejemali dutasterid 0,5 mg enkrat na dan večja (30/4105, 0,7 %) kot pri tistih, ki so prejemali placebo (16/4126, 0,4 %). Post hoc analiza te študije je pokazala večjo incidenco sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so sočasno prejemali dutasterid in antagonist alfa1 adrenergičnih receptorjev (12/1152, 1,0 %), kot pri preiskovancih, ki so prejemali dutasterid brez antagonista alfa1 adrenergičnih receptorjev (18/2953, 0,6 %), placebo in

antagonist alfa1 adrenergičnih receptorjev (1/1399, < 0,1 %) ali placebo brez antagonista alfa1 adrenergičnih receptorjev (15/2727, 0,6 %).

Izvedli so metaanalizo 12 randomiziranih, s placebom ali primerjalno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij (n = 18.802), ki so ocenjevale tveganja za pojav srčno-žilnih neželenih učinkov zaradi uporabe dutasterida (v primerjavi s kontrolami). Ta metaanaliza ni odkrila doslednega statistično značilnega povečanja tveganja za srčno popuščanje (relativno tveganje 1,05, 95 % IZ: 0,71, 1,57), akutni miokardni infarkt (relativno tveganje 1,00, 95 % IZ: 0,77, 1,30) ali možgansko kap (relativno tveganje 1,20, 95 % IZ

0,88, 1,64).

Rak prostate in visokostopenjski tumorji

V štiriletni primerjavi placeba in dutasterida pri 8231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno biopsijo, negativno za raka prostate, in izhodiščnim PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških v starosti od 50 do 60 let oz. 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), so bili za 6.706 bolnikov na voljo podatki o igelni biopsiji prostate (primarno zahtevani po protokolu) za analizo in določitev stopnje po Gleasonu. V študiji so raka prostate diagnosticirali 1517 preiskovancem. Večina z biopsijo ugotovljivih primerov raka na prostati v obeh terapevtskih skupinah je bila diagnosticirana kot nizkostopenjski rak (Gleason 5–6, 70 %).

V skupini, ki je prejemala dutasterid, je bila incidenca rakoa prostate 8–10 po Gleasonu večja (n = 29, 0,9

%) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. in 2. letu je bilo število preiskovancev z rakom 8–10 po Gleasonu v skupini, ki je prejemala dutasterid, podobno (n = 17, 0,5 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 18, 0,5 %). V 3. in 4. letu pa so v skupini, ki je prejemala dutasterid, diagnosticirali več primerov raka 8–10 po Gleasonu (n = 12, 0,5 %) kakor v skupini, ki je prejemala placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). O vplivu dutasterida po več kot 4 letih pri moških s tveganjem za raka prostate ni podatkov. Odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu se v skupini, ki je prejemala dutasterid, med časovnimi obdobji študije (1. do 2. leto, 3. do 4. leto) ni spreminjal (0,5 % v vsakem časovnem obdobju). V skupini, ki je prejemala placebo, pa je bil odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom 8–10 po Gleasonu manjši med 3. in 4. letom (< 0,1 %) kot med 1. in 2. letom (0,5 %) (glejte poglavje 4.4). Incidenca raka prostate 7–10 po Gleasonu se ni razlikovala (p = 0,81).

Dodatna 2-letna spremljevalna študija preskušanja REDUCE ni odkrila novih primerov raka prostate z oceno 8-10 po Gleasonu.

V štiriletni študiji BHP (CombAT), ki ni obsegala po protokolu obveznih biopsij in v kateri so vse diagnoze raka na prostati temeljile na biopsijah zaradi nekega vzroka, so bili deleži raka 8–10 po Gleasonu z dutasteridom 0,5 % (n = 8), s tamsulozinom 0,7 % (n = 11) in s kombiniranim zdravljenjem 0,3 % (n = 5).

Štiri različne epidemiološke populacijske študije (dve sta temeljili na celotni populaciji 174.895, ena na populaciji 13.892 in ena na populaciji 38.058) so pokazale, da uporaba zaviralcev 5-alfa reduktaze ni povezana ne s pojavom visokostopenjskega raka prostate, ne s pojavom umrljivosti zaradi raka prostate ali s celotno umrljivostjo.

Vzročna povezanost med dutasteridom in visokostopenjskim rakom prostate ni jasna. Vplivi na spolno funkcijo

Učinke kombinacije dutasterid-tamsulozin na spolno funkcijo so ocenili v dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri spolno aktivnih moških z BHP (Dutrex Combo: n = 243, placebo: n = 246). Po 12

mesecih so v skupini s kombinacijo opažali statistično značilno (p < 0,001) zmanjšanje (poslabšanje) rezultata vprašalnika o spolnem zdravju moških (Men's Sexual Health Questionnaire). Zmanjšanje je bilo v glavnem povezano s poslabšanjem na področjih ejakulacije in celotnega zadovoljstva, ne pa s poslabšanjem na področju erekcije. Ti učinki pri udeležencih študije niso vplivali na dojemanje kombinacije dutasterid-tamsulozin in njihovo zadovoljstvo z zdravilom je bilo med celotnim 12-mesečnim obdobjem statistično značilno večje kot s placebom (p < 0,05). V tej študiji so se neželeni učinki povezani s spolno funkcijo pojavili v 12 mesecih zdravljenja in približno polovica jih je izginila v 6 mesecih po zdravljenju.

Znano je, da imata kombinacija dutasterid-tamsulozin in monoterapija z dutasteridom neželene učinke na spolno funkcijo (glejte poglavje 4.8).

Kot so opažali v drugih kliničnih študijah, vključno s študijama CombAT in REDUCE, se pojavnost s spolno funkcijo povezanih neželenih učinkov med nadaljevanjem zdravljenja sčasoma zmanjša.

Tamsulozin

Tamsulozin poveča največjo hitrost pretoka urina. Zaporo odpravi s sprostitvijo gladkih mišic v prostati in sečnici, s čimer izboljša simptome praznjenja. Izboljša tudi simptome kopičenja („storage symptoms“), pri kateri ima nestabilnost mehurja pomembno vlogo. Ti vplivi na simptome kopičenja in praznjenja se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranijo. Potreba po operaciji ali katetrizaciji se bistveno odloži.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev α1 lahko znižajo krvni tlak tako, da zmanjšajo periferni upor. Med študijami s tamsulozinom niso opazili klinično pomembnega znižanja krvnega tlaka.