Ilaris 150 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
voda za injekcije 1 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ilaris 150 mg
Periodični vročinski sindromi
Zdravilo Ilaris je indicirano za zdravljenje naslednjih avtoinflamatornih periodičnih vročinskih
sindromov pri odraslih, mladostnikih in otrocih, starih 2 leti ali več:
S kriopirinom povezani periodični sindromi
Zdravilo Ilaris je indicirano za zdravljenje s kriopirinom povezanih periodičnih sindromov
(CASP - cryopyrin-associated periodic syndromes), kar vključuje naslednje sindrome:
-
Muckle-Wellsov sindrom (MWS),
-
multisistemsko vnetno bolezen z začetkom pri novorojenčku (NOMID - neonatal-onset multisystem inflammatory disease) / kronični vnetni nevrološki, kožni in sklepni sindrom pri dojenčku (CINCA - chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome),
-
hude oblike familiarnega avtoinflamatornega sindroma zaradi mraza (FCAS - familial cold autoinflammatory syndrome) / familiarne urtikarije na mraz (FCU - familial cold urticaria). Pri tej obliki znaki in simptomi presegajo tiste pri urtikariji, ki jo povzroča izpostavljenost mrazu.
Periodični sindrom povezan z receptorjem za tumor nekrotizirajoči factor (TNF) (TRAPS - tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome)
Zdravilo Ilaris je indicirano za zdravljenje periodičnega sindroma, ki je povezan z receptorjem za TNF
(TRAPS).
Sindrom hiperglobulinemije D (HIDS - hyperimmunoglobulin D syndrome)/pomanjkanje mevalonat kinaze (MKD-mevalonate kinase deficiency)
Zdravilo Ilaris je indicirano za zdravljenje sindroma hiperglobulinemije D (HIDS)/pomanjkanja mevalonat kinaze (MKD).
Družinska mediteranska vročica (FMF - familial Mediterranean fever)
Zdravilo Ilaris je indicirano za zdravljenje družinske mediteranske vročice (FMF). Priporočeno je, da
zdravilo Ilaris dajete v kombinaciji s kolhicinom, če je to za bolnika ustrezno. Zdravilo Ilaris je indicirano tudi za zdravljenje naslednjih dveh bolezni: Stillova bolezen
Zdravilo Ilaris je indicirano za zdravljenje aktivne Stillove bolezni, ki vključuje Stillovo bolezen z začetkom v odrasli dobi (AOSD - adult-onset Still’s disease) in sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA - systemic juvenile idiopathic arthritis), pri bolnikih, ki so stari 2 leti ali več in pri katerih ni prišlo do zadostnega odziva na predhodno zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID) in sistemskimi kortikosteroidi. Zdravilo Ilaris je mogoče dajati samostojno ali v kombinaciji z metotreksatom.
Urični artritis
Zdravilo Ilaris je indicirano za simptomatsko zdravljenje odraslih bolnikov s pogostimi napadi uričnega artritisa (z najmanj 3 napadi v predhodnih 12 mesecih), pri katerih je uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in kolhicina kontraindicirana, jih bolnik ne prenaša ali ne povzročajo zadostnega odziva, in pri katerih ponavljajoči se ciklusi zdravljenja s kortikosteroidi niso primerni (glejte poglavje 5.1).
Pri sindromih CAPS, TRAPS, HIDS/MKD in FMF ter Stillovi bolezni mora zdravljenje uvesti in nadzirati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z odkrivanjem in zdravljenjem omenjenih indikacij.
Pri uričnem artritisu mora imeti zdravnik izkušnje z uporabo bioloških zdravil, zdravilo Ilaris pa mora bolniku aplicirati usposobljen zdravstveni delavec.
Odmerjanje
S kriopirinom povezani periodični sindromi (CAPS): odrasli, mladostniki in otroci, stari 2 leti ali več
Priporočeni začetni odmerki kanakinumaba za bolnike s CAPS so:
Odrasli, mladostniki in otroci, ki so stari ≥ 4 leta:
-
150 mg za bolnike s telesno maso > 40 kg
-
2 mg/kg za bolnike s telesno maso ≥ 15 kg in ≤ 40 kg
-
4 mg/kg za bolnike s telesno maso ≥ 7,5 kg in < 15 kg
Otroci, ki so stari od 2 do < 4 leta:
-
4 mg/kg za bolnike s telesno maso ≥ 7,5 kg
Bolniki vsakih osem tednov prejmejo en odmerek s subkutano injekcijo.
Če pri bolnikih z začetnim odmerkom 150 mg ali 2 mg/kg 7 dni po začetku zdravljenja ne pride do zadovoljivega kliničnega odziva (do izginotja izpuščaja in drugih generaliziranih simptomov vnetja), je mogoče razmisliti o uporabi drugega odmerka 150 mg oziroma 2 mg/kg kanakinumaba. Če po
drugem odmerku zdravila pride do popolnega odziva na zdravljenje, je treba vzdrževati intenzivnejši režim odmerjanja s 300 mg oziroma 4 mg/kg vsakih 8 tednov. Če ne pride do zadovoljivega kliničnega odziva 7 dni po tem zvišanju odmerka, je mogoče razmisliti o uporabi tretjega odmerka 300 mg oziroma 4 mg/kg kanakinumaba. Če po tem odmerku zdravila pride do popolnega odziva na zdravljenje, je treba na podlagi individualne klinične presoje razmisliti o vzdrževanju intenzivnejšega režima odmerjanja s 600 mg oziroma 8 mg/kg vsakih 8 tednov.
Če pri bolnikih z začetnim odmerkom 4 mg/kg 7 dni po začetku zdravljenja ne pride do zadovoljivega kliničnega odziva, je mogoče razmisliti o uporabi drugega odmerka 4 mg/kg kanakinumaba. Če po drugem odmerku zdravila pride do popolnega odziva na zdravljenje, je treba na podlagi individualne klinične presoje razmisliti o vzdrževanju intenzivnejšega režima odmerjanja z 8 mg/kg vsakih
8 tednov.
Kliničnih izkušenj z odmerjanjem v intervalih, ki so krajši od 4 tednov, in z uporabo odmerkov nad 600 mg oziroma 8 mg/kg je malo.
CAPS pri odraslih in otrocih, starih ≥ 4 leta in z ≥ 15 kg
150 mg oziroma 2 mg/kg Zadovoljiv klinični odziv po 7 dneh?CAPS pri otrocih, starih 2-< 4 leta, ali pri otrocih, starih ≥ 4 leta in z ≥ 7,5 kg ter
< 15 kg
4 mg/kg Zadovoljiv klinični NE DA odziv po 7 dneh?Vzdrževalni
odmerek 4 mg/kg
vsakih 8 tednov
Vzdrževalni
odmerek: 150 mg
oziroma 2 mg/kg
vsakih 8 tednov
Vzdrževalni odmerek:
300 mg oziroma
4 mg/kg vsakih
8 tednov
| Razmislite o uporabi dodatnega odmerka4 mg/kg | |
| Če po 7 dneh pride do popolnega odziva na zdravljenje, vzdrževalni odmerek:8 mg/kg vsakih8 tednov | |
| Razmislite o uporabi dodatnega odmerka300 mg oziroma 4 mg/kg | ||
| Če po 7 dneh pride do popolnega odziva na zdravljenje, vzdrževalni odmerek:600 mg oziroma 8 mg/kgvsakih 8 tednov | ||
Sindromi TRAPS, HIDS/MKD in FMF: odrasli, mladostniki in otroci, stari 2 leti ali več Priporočeni začetni odmerek kanakinumaba za bolnike, ki imajo sindrome TRAPS, HIDS/MKD ali FMF je:
-
150 mg za bolnike s telesno maso > 40 kg
-
2 mg/kg za bolnike s telesno maso ≥ 7,5 kg in ≤ 40 kg
Bolniki vsake štiri tedne prejmejo en odmerek s subkutano injekcijo.
Če pri bolnikih 7 dni po začetku zdravljenja ne pride do zadovoljivega kliničnega odziva, razmislite o uporabi drugega odmerka 150 mg oziroma 2 mg/kg kanakinumaba. Če po tem pride do popolnega odziva na zdravljenje, je treba vzdrževati intenzivnejši režim odmerjanja s 300 mg (oziroma 4 mg/kg pri bolnikih s telesno maso ≤ 40 kg) vsake 4 tedne.
Pri bolnikih, pri katerih ne pride do kliničnega izboljšanja, je priporočeno, da lečeči zdravnik pretehta
smiselnost nadaljnjega zdravljenja s kanakinumabom.
Bolniki s sindromom TRAPS, HIDS/MKD ali FMFin z > 40 kg
150 mg Zadovoljiv klinični DAČe pride do popolnega odziva na zdravljenje, vzdrževalni odmerek;
300 mg vsake 4 tedne
Razmislite o uporabi dodatnega odmerka 150 mg
Vzdrževalni odmerek: 150 mg vsake
4 tedne
Vzdrževalni
odmerek
2 mg/kg vsake
4 tedne
Bolniki s sindromom TRAPS, HIDS/MKD ali FMF
in z ≥7,5 kg ter ≤ 40 kg
2 mg/kg Zadovoljiv kliničnii NERazmislite o uporabi dodatnega odmerka
2 mg/kg
Če pride do popolnega odziva na zdravljenje, vzdrževalni odmerek:
4 mg/kg vsake 4 tedne
Stillova bolezen (SIJA in AOSD)
Priporočeni odmerek kanakinumaba za bolnike s Stillovo boleznijo s telesno maso ≥ 7,5 kg je 4 mg/kg (do največ 300 mg), ki jih bolnik dobi vsake štiri tedne s subkutano injekcijo. Pri bolnikih, pri katerih ne pride do kliničnega izboljšanja, je priporočeno, da lečeči zdravnik pretehta smiselnost nadaljnjega zdravljenja s kanakinumabom.
Urični artritis
Bolniku je treba uvesti ali prilagoditi zdravljenje hiperurikemije z zdravili za zmanjševanje količine
urata. Kanakinumab je treba uporabljati le po potrebi za zdravljenje napadov uričnega artritisa.
Priporočeni odmerek kanakinumaba za odrasle bolnike z uričnim artritisom je 150 mg, ki ga prejmejo subkutano kot enkraten odmerek v času napada. Za doseganje največjega učinka je priporočeno, da bolnik prejme kanakinumab čimprej po začetku napada uričnega artritisa.
Priporočeno je, da bolniki, ki se ne odzovejo na začetno zdravljenje, kanakinumaba ne prejmejo ponovno. Bolniki, ki se odzovejo in potrebujejo ponovno zdravljenje, lahko prejmejo naslednji odmerek kanakinumaba šele po preteku najmanj 12 tednov (glejte poglavje 5.2).
Izpuščeni odmerki
V primeru izpuščene injekcije pri bolnikih s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ali Stillovo boleznijo (AOSD ali SJIA) je injekcijo treba dati čimprej, ne da bi čakali na naslednji načrtovani odmerek.
Naslednje odmerke je treba dajati v priporočenih intervalih.
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD ter FMF
Varnost in učinkovitost kanakinumaba pri bolnikih, ki imajo CAPS ali katerega od sindromov TRAPS, HIDS/MKD ali FMF in so stari manj kot 2 leti, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA)
Varnost in učinkovitost kanakinumaba pri bolnikih, ki imajo SJIA in so stari manj kot 2 leti, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Urični artritis
Kanakinumab ni primeren za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo uričnega artritisa.
Starejši
Prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Okvara jeter
Uporabe kanakinumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso proučevali. Priporočil o odmerjanju ni mogoče
dati.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno, vendar je na voljo le malo kliničnih izkušenj z uporabo zdravila pri takih bolnikih.
Kartica za bolnika
Vsi zdravniki, ki predpisujejo zdravilo Ilaris, morajo biti seznanjeni s Povzetkom glavnih značilnosti zdravila in bolnike/skrbnike obvestiti o Kartici bolnika, v kateri je pojasnjeno, kaj storiti v primeru pojava kakršnega koli simptoma okužbe ali sindroma aktivacije makrofagov (angleško macrophage activation syndrome, s kratico MAS) ali v primeru cepljenj pred zdravljenjem. Zdravnik bo vsakemu bolniku/skrbniku izročil Kartico za bolnika.
Način uporabe
Za subkutano uporabo.
Za injiciranje so primerna naslednja mesta: zgornji del stegna, trebuh, nadlaket ali zadnjica. Priporočeno je, da vsakokrat, ko injicirate zdravilo, izberete drugo mesto injiciranja, s čimer lahko preprečite bolečino. Izogibati se je treba predelom, kjer je koža poškodovana oziroma kjer je na koži modrica ali izpuščaj. Izogibati se je treba injiciranju zdravila v brazgotino, ker bi lahko prišlo do prenizke koncentracije kanakinumaba v telesu.
Viala
Posamezna viala je namenjena za enkratno uporabo pri posameznem bolniku za odmerjanje enega odmerka.
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF in Stillova bolezen (AOSD in SJIA)
Bolniki ali njihovi skrbniki smejo sami injicirati kanakinumab, če so se naučili pravilne tehnike injiciranja in če zdravnik presodi, da je to za njih primerno, in kasneje na ustrezen način preveri, če tako zdravljenje pri bolnikih pravilno poteka (glejte poglavje 6.6).
Za navodila glede apliciranja zdravila glejte poglavje 6.6.
Napolnjen injekcijski peresnik
Injekcijskega peresnika se ne sme stresati.
Posamezen napolnjen injekcijski peresnik je namenjen za enkratno uporabo pri posameznem bolniku za odmerjanje enega odmerka.
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF in Stillova bolezen (AOSD in SJIA)
Odrasli bolniki, mladostniki, stari 12 let ali več in s telesno maso nad 40 kg, ali njihovi skrbniki smejo sami injicirati kanakinumab, če so se naučili pravilne tehnike injiciranja in če zdravnik presodi, da je to za njih primerno, in kasneje na ustrezen način preveri, če tako zdravljenje pri bolnikih pravilno poteka. Mladostniki bodo morda pri samoinjiciranju potrebovali nadzor odraslega skrbnika (glejte poglavje 6.6).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Aktivne, hude okužbe (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Okužbe
Kanakinumab je povezan s povečano pojavnostjo resnih okužb. Bolnike je treba med zdravljenjem s kanakinumabom in po njem skrbno spremljati glede znakov in simptomov okužb (glejte poglavje 4.8). Zdravniki morajo biti previdni, kadar dajejo kanakinumab bolnikom z okužbo, z anamnezo ponavljajočih se okužb ali z boleznijo, zaradi katere so bolniki nagnjeni k okužbam.
Zdravljenje bolnikov s sindromi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD ali FMF in bolnikov s Stillovo boleznijo (SJIA in AOSD)
Bolnik v času aktivne okužbe, zaradi katere potrebuje zdravniško pomoč, ne sme začeti oziroma
nadaljevati z zdravljenjem s kanakinumabom.
Zdravljenje uričnega artritisa
V času aktivne okužbe bolnik ne sme prejemati kanakinumaba.
Sočasna uporaba kanakinumaba in zaviralcev tumor nekrotizirajočega faktorja (TNF – tumor necrosis
factor) ni priporočljiva, ker lahko poveča tveganje za resne okužbe (glejte poglavje 4.5).
V času zdravljenja s kanakinumabom so poročali o posameznih primerih neobičajnih ali oportunističnih okužb (kar vključuje aspergilozo, atipične okužbe z mikobakterijami, herpes zoster). Vzročne povezave med temi dogodki in kanakinumabom ne moremo izključiti.
Presejanje za tuberkulozo
Pri približno 12 % bolnikov, ki imajo katerega od s kriopirinom povezanih periodičnih sindromov in so jim v kliničnih preskušanjih izvedli kožni test s PPD (s prečiščenim proteinskim derivatom), je pri kontrolnem testiranju v času zdravljenja s kanakinumabom prišlo do pozitivnih rezultatov, ne da bi imeli bolniki klinične znake latentne ali aktivne tuberkuloze.
Ni znano, ali uporaba zaviralcev interlevkina-1 (zaviralcev IL-1), kot je kanakinumab, povečuje tveganje za reaktivacijo tuberkuloze. Pred začetkom zdravljenja je treba vse bolnike pregledati glede prisotnosti tako aktivne kot latentne oblike tuberkuloze. Zlasti pri odraslih bolnikih je priporočeno, da tak pregled vključuje podrobno zdravstveno anamnezo. Pri vseh bolnikih je priporočeno izvesti ustrezne presejalne teste (na primer tuberkulinski kožni test, gama interferonske teste ali rentgensko slikanje pljuč; v skladu z lokalnimi priporočili). Bolnike je treba med zdravljenjem s kanakinumabom in po njem natačno spremljati glede znakov in simptomov tuberkuloze. Vsem bolnikom je treba naročiti, naj obiščejo zdravnika, če v času zdravljenja s kanakinumabom opazijo znake ali simptome, ki bi kazali na tuberkulozo (na primer trdovraten kašelj, zmanjševanje telesne mase, subfebrilne temperature). Če pri bolniku pride do konverzije iz negativnega v pozitivni rezultat testa s PDD, velja zlasti pri bolnikih s povečanim tveganjem razmisliti o presejalnem pregledu glede okužbe z bacilom tuberkuloze.
Nevtropenija in levkopenija
Nevtropenijo (absolutno število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l) in levkopenijo so pogosto opažali pri uporabi zdravil, ki zavirajo IL-1, med katere sodi tudi kanakinumab. Pri bolnikih z nevtropenijo ali levkopenijo se zdravljenja s kanakinumabom ne sme uvesti. Določanje števila levkocitov vključno s številom nevtrofilcev je priporočeno pred začetkom zdravljenja in nato spet 1 do 2 meseca po začetku zdravljenja. V primeru kroničnega ali večkratnega zdravljenja je priporočeno določati število levkocitov v rednih presledkih med zdravljenjem. Če pride do nevtropenije ali levkopenije, je treba pri bolniku skrbno spremljati število levkocitov in razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Maligne bolezni
Pri bolnikih, ki so prejemali kanakinumab, so poročali o malignih zapletih. Obseg tveganja za razvoj
malignih bolezni pri zdravljenju z antagonisti interlevkina 1 (IL-1) ni znan.
Preobčutljivostne reakcije
Pri zdravljenju s kanakinumabom so poročali o preobčutljivostnih reakcijah. Večinoma je šlo za blago izražene primere. V času kliničnega razvoja kanakinumaba pri več kot 2600 bolnikih niso poročali o primerih anafilaktoidnih ali anafilaktičnih reakcij, ki bi jih lahko pripisali zdravljenju s kanakinumabom. Kljub temu pa tveganja za hude preobčutljivostne reakcije ni mogoče izključiti, saj pri proteinih, ki so primerni za injiciranje, te niso redek pojav (glejte poglavje 4.3).
Jetrna funkcija
V kliničnih preskušanjih so poročali o prehodnih in asimptomatskih zvišanjih koncentracij
aminotransferaz ali bilirubina v serumu (glejte poglavje 4.8). Cepljenja
O tveganju za sekundarni prenos okužbe z živim (atenuiranim) cepivom pri bolnikih, ki prejemajo kanakinumab, ni razpoložljivih podatkov, zato v času zdravljenja s kanakinumabom bolniki ne smejo biti cepljeni z živimi cepivi, razen če koristi nedvomno presegajo tveganje (glejte poglavje 4.5).
Priporočeno je, da odrasli in pediatrični bolniki že pred začetkom zdravljenja s kanakinumabom opravijo vsa cepljenja, ki jih potrebujejo, tudi cepljenje proti pnevmokoku in cepljenje z inaktiviranim virusom gripe (glejte poglavje 4.5).
Mutacija gena NLRP3 pri bolnikih s CAPS
Kliničnih izkušenj pri bolnikih s CAPS brez potrjene mutacije gena NLRP3 je malo.
Sindrom aktivacije makrofagov pri bolnikih s Stillovo boleznijo (SIJA in AOSD)
Sindrom aktivacije makrofagov (MAS - macrophage activation syndrome) je znana, življenjsko nevarna motnja, do katere lahko pride pri bolnikih z revmatičnimi boleznimi, zlasti s Stillovo boleznijo. Če pride do razvoja sindroma aktivacije makrofagov ali je postavljen sum nanj, je treba čimprej začeti s preiskavami in zdravljenjem. Zdravniki morajo biti pozorni na simptome okužbe ali poslabšanja Stillove bolezni, saj so to znani sprožilci sindroma aktivacije makrofagov. Po izkušnjah iz kliničnih študij ne kaže, da bi kanakinumab povečal pogostnost sindroma aktivacije makrofagov pri bolnikih s Stillovo boleznijo, vendar dokončnega zaključka ni mogoče podati.
Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Ilaris, so redko poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), zlasti pri bolnikih s sistemskim juvenilnim idiopatskim artritisom (SJIA). Bolniki z DRESS morda potrebujejo hospitalizacijo, saj je to stanje lahko usodno. Kadar so prisotni znaki in simptomi DRESS ter če ni mogoče ugotoviti druge etiologije, se zdravilo Ilaris ne sme ponovno uporabiti in razmisliti je treba o drugi vrsti zdravljenja.
Vsebnost polisorbata 80
To zdravilo vsebuje 0,4 mg polisorbata 80 v 1 ml raztopine za injiciranje. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije. Bolniku/skrbniku je treba naročiti, naj pove zdravniku, če ima kakršno koli poznano alergijo ali jo ima njegov otrok.
Medsebojnega delovanja kanakinumaba in drugih zdravil niso raziskovali s formalnimi študijami.
Uporaba drugega zaviralca IL-1 v kombinaciji z zaviralci TNF je bila povezana s povečano incidenco resnih okužb. Uporaba kanakinumaba z zaviralci TNF ni priporočena, saj bi lahko povečala tveganje za resne okužbe.
Citokini, ki spodbujajo kronično vnetje, na primer interlevkin-1 beta (IL-1 beta), lahko zavirajo izražanje jetrnih encimov s CYP450. Tako lahko pri uvedbi zdravljenja z močnim zaviralcem citokinov, kot je kanakinumab, pride do ponovno povečanega izražanja CYP450. To je klinično pomembno pri substratih CYP450 z ozkim terapevtskim oknom, katerih odmerjanje je treba prilagajati posameznemu bolniku. Pri bolnikih, ki se zdravijo s to vrsto zdravil, je priporočeno ob začetku zdravljenja s kanakinumabom spremljati terapevtski učinek ali koncentracijo učinkovine in, če je treba, posameznemu bolniku ustrezno prilagoditi odmerek zdravila.
O vplivu na cepljenje z živimi cepivi ali na sekundarni prenos okužb z živimi cepivi pri bolnikih, ki so prejemali kanakinumab, ni podatkov. Iz tega razloga v času zdravljenja s kanakinumabom bolniki ne smejo biti cepljeni z živimi cepivi, razen če koristi nedvomno odtehtajo tveganja. Če je cepljenje z živim cepivom indicirano po začetku zdravljenja s kanakinumabom, je priporočeno s cepljenjem počakati vsaj 3 mesece po zadnji injekciji kanakinumaba in zdravljenje s kanakinumabom nadaljevati šele 3 mesece po cepljenju (glejte poglavje 4.4).
Rezultati študije pri zdravih odraslih so pokazali, da enkratni odmerek kanakinumaba 300 mg ni vplival na indukcijo in trajnost protitelesnih odzivov po cepljenju s cepivom proti gripi oziroma s cepivom proti meningokoku, ki vsebuje glikozilirane proteine.
Rezultati 56-tedenske odprte študije pri bolnikih s CAPS, ki so bili stari 4 leta ali manj, so pokazali, da se je pri vseh bolnikih, ki so bili cepljeni z neživimi cepivi po standardnem programu cepljenja v otroški dobi, razvila zaščitna raven protiteles.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Priporočeno je, da ženske med zdravljenjem s kanakinumabom in do 3 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi kanakinumaba pri nosečnicah je malo. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Tveganje za plod/mater ni znano. Ženske, ki so noseče ali želijo zanositi, je zato priporočeno zdraviti šele po temeljitem razmisleku o razmerju med tveganji in koristmi.
Rezultati študij na živalih kažejo, da kanakinumab prehaja preko placente in pri plodu doseže merljivo koncentracijo. Pri ljudeh o tem ni na voljo nobenih podatkov, vendar je mogoče pričakovati, da kanakinumab pri ljudeh prehaja preko placente, saj je imunoglobulin razreda G. Klinični pomen tega dejstva ni znan, vendar novorojenčkom, ki so bili in utero izpostavljeni kanakinumabu, ni priporočeno dajati živih cepiv 16 tednov po tem, ko je mati prejela zadnji odmerek kanakinumaba pred porodom. Priporočeno je, da ženske, ki v času nosečnosti prejemajo kanakinumab, o tem obvestijo otrokovega zdravnika, preden novorojenček prejme katerokoli cepivo.
Dojenje
Ni znano, ali se kanakinumab izloča v materino mleko. Zato je priporočeno, da se odločitev za dojenje v času zdravljenja s kanakinumabom sprejme šele po temeljitem razmisleku o razmerju med tveganji in koristmi.
Študije na živalih so pokazale, da glodalsko protitelo proti glodalskemu IL-1 beta ni imelo neželenih učinkov na razvoj dojenih mišjih mladičev in da je to protitelo prehajalo k mladičem (glejte poglavje 5.3).
Plodnost
Formalnih študij možnega vpliva kanakinumaba na plodnost pri ljudeh niso izvajali.
Kanakinumab pri marmozetkah (C. jacchus) ni vplival na parametre moške plodnosti. Glodalsko protitelo proti glodalskemu IL-1 beta ni škodljivo vplivalo na plodnost niti pri mišjih samcih niti pri samicah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Ilaris ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravljenje ze zdravilom Ilaris lahko povzroča omotičnost/vrtoglavico ali splošno oslabelost (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih med zdravljenjem z zdravilom Ilaris prihaja do tovrstnih simptomov, morajo počakati, da ti popolnoma izzvenijo, preden začnejo opravljati naloge, ki zahtevajo presojo ali motorične sposobnosti.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Najbolj pogosti neželeni učinki so bile okužbe zlasti zgornjih dihal. Pri dologotrajnejšem zdravljenju niso opažali bistvenih razlik glede vrste in pogostnosti neželenih učinkov.
Pri bolnikih, ki so prejemali kanakinumab, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Pri bolnikih, ki so prejemali kanakinumab, so poročali o oportunističnih okužbah (glejte poglavje 4.4).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni glede na organski sistem po MedDRA klasifikaciji. V okviru vsakega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po kategorijah pogostnosti, pri čemer so najbolj pogosti navedeni najprej. Skupine pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1 Tabelarični pregled neželenih učinkov| Organski sistem poklasifikaciji MedDRA | Indikacije:sindromi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD in FMF, SJIA, urični artritis |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogosti | okužbe dihal (kar vključuje pljučnico, bronhitis, gripo, virusno okužbo, sinusitis, rinitis, faringitis, tonzilitis, nazofaringitis, okužbo zgornjih dihal)okužba ušesa flegmona gastroenteritisokužba sečil |
| pogosti | vulvovaginalna kandidoza |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | omotičnost/vrtoglavica |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti | bolečine v zgornjem delu trebuha1 |
| občasni | gastro-ezofagealna refluksna bolezen2 |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti | reakcija na mestu injiciranja |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| zelo pogosti | artralgija1 |
| pogosti | mišično-skeletne bolečine1 bolečine v hrbtu2 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | utrujenost/astenija2 |
| Preiskave | |
| zelo pogosti | znižana vrednost ledvičnega očistka kreatinina1,3proteinurija1,4 levkopenija 1,5 |
| pogosti | nevtropenija 5 |
| občasni | znižano število trombocitov5 |
-
pri SJIA
-
pri uričnem artritisu
-
glede na ocenjen očistek kreatinina, večinoma so bile vrednosti zvišane le prehodno
-
večina izvidov je pomenila prehodno prisotnost beljakovin v urinu v sledeh oziroma do vrednosti 1+ na testnem lističu
-
za več podatkov glejte spodaj
Stillova bolezen (SJIA in AOSD)
Analiza združenih podatkov bolnikov s SJIA in podatki bolnikov z AOSD
V kliničnih študijah je prejemalo kanakinumab skupno 445 bolnikov, ki so imeli SJIA in so bili stari od 2 do < 20 let, kar vključuje 321 bolnikov, starih od 2 do < 12 let, 88 bolnikov, starih od 12 do
< 16 let, in 36 bolnikov, starih od 16 do < 20 let. Analiza združenih podatkov za oceno varnosti vseh bolnikov s SJIA je pokazala, da je bil v podskupini mladih odraslih bolnikov s SJIA, ki so bili stari od 16 do ≤20 let varnostni profil kanakinumaba podoben kot pri tistih bolnikih s SJIA, ki so bili stari manj kot 16 let. Varnostni profil kanakinumaba pri bolnikih z AOSD v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji (GDE01T) s 36 odraslimi bolniki (starimi od 22 do 70 let) je bil podoben kot pri bolnikih s SJIA.
Opis izbranih neželenih učinkov
Dolgoročni podatki in patološki laboratorijski izvidi pri bolnikih s CAPS
V kliničnih preskušanjih s kanakinumabom pri bolnikih s CAPS so se njihove vrednosti hemoglobina
zvišale, vrednosti levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov pa znižale.
Pri bolnikih s CAPS so redko opažali zvišanje koncentracij aminotransferaz.
Pri bolnikih s CAPS, ki so prejemali kanakinumab, so opažali asimptomatsko blago zvišanje koncentracije bilirubina v serumu brez sočasnega zvišanja koncentracij aminotransferaz.
V dolgoročnih odprtih študijah s stopnjevanjem odmerkov so o dogodkih, ki so obsegali okužbe (gastroenteritis, okužbe dihal, okužbe zgornjih dihal), bruhanje in omotičnost, poročali pogosteje v skupinah bolnikov, ki so prejemali odmerke 600 mg oziroma 8 mg/kg, kot v skupinah z drugimi odmerki.
Patološki laboratorijski izvidi pri bolnikih s sindromi TRAPS, HIDS/MKD in FMF
Nevtrofilci
Do znižanja števila nevtrofilcev stopnje ≥2 je prišlo pri 6,5 % bolnikov (pogosto), do znižanja
stopnje 1 pa pri 9,5 % bolnikov, vendar so bila ta znižanja večinoma prehodna, med neželenimi učinki pa niso opažali z nevtropenijo povezanih okužb.
Trombociti
Do znižanja števila trombocitov stopnje ≥2 je prišlo pri 0,6 % bolnikov, vendar med neželenimi učinki niso opažali krvavitev. Pri 15,9 % bolnikov je prišlo do blagega in prehodnega znižanja števila trombocitov stopnje 1 brez neželenih krvavitev, ki bi bile povezane s tem.
Patološki laboratorijski izvidi pri bolnikih s SJIA Hematološki izvidi
V celotnem programu študij SJIA so o prehodno znižanem številu levkocitov na ≤ 0,8-kratnik spodnje
meje normalnih vrednosti poročali pri 33 bolnikih (16,5 %).
V celotnem programu študij SJIA so o prehodnem znižanju absolutnega števila nevtrofilcev na manj
kot 1 x 109/l poročali pri 12 bolnikih (6,0 %).
V celotnem programu študij SJIA so prehodno znižanje koncentracije trombocitov (pod spodnjo mejo normalnih vrednosti) opažali pri 19 bolnikih (9,5 %).
Alanin-aminotransferaza (ALT)/aspartat-aminotransferaza (AST)
V celotnem programu študij SJIA so o zvišanih vrednostih ALT in/ali AST na > 3-kratnik zgornje
meje normalnih vrednosti poročali pri 19 bolnikih (9,5 %).
Patološki laboratorijski izvidi pri bolnikih z uričnim artritisom Hematološki izvidi
O znižanem številu levkocitov (vrednostih, ki so bile enake ali nižje kot 0,8-kratnik spodnje meje normalnih vrednosti) so poročali pri 6,7 % bolnikov, ki so prejemali kanakinumab, v primerjavi z 1,4 % bolnikov, ki so prejemali triamcinolon acetonid. V primerjalnih preskušanjih so poročali o znižanju absolutnega števila nevtrofilcev na manj kot 1 x 109/l pri 2 % bolnikov. Opažali so tudi posamezne primere absolutnega števila nevtrofilcev < 0,5 x 109/l (glejte poglavje 4.4).
V aktivno kontroliranih kliničnih študijah pri bolnikih z uričnim artritisom so blaga (pod spodnjo mejo normalnih vrednosti in pod > 75 x 109/l) in prehodna znižanja števila trombocitov opažali z večjo pogostnostjo (12,7 %) pri bolnikih, ki so prejemali kanakinumab, kot pri tistih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (7,7 %).
Sečna kislina
V primerjalnih preskušanjih pri bolnikih z uričnim artritisom so po zdravljenju s kanakinumabom opažali zvišanje koncentracije sečne kisline (za 0,7 mg/dl po 12 tednih in za 0,5 mg/dl po 24 tednih). V drugi študiji pri bolnikih, ki so začeli zdravljenje z zdravili, ki znižujejo količino urata, niso opažali zvišanja koncentracije sečne kisline. Zvišanja koncentracije sečne kisline niso opažali v kliničnih preskušanjih pri populacijah brez uričnega artritisa (glejte poglavje 5.1).
Vrednosti ALT/AST
V skupinah bolnikov, ki so prejemali kanakinumab, so ob koncu študije zabeležili zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) povprečno za 3,0 U/l oziroma mediano za 2,0 U/l in aspartat-aminotransferaze (AST) povprečno za 2,7 U/l oziroma mediano za 2,0 U/l od izhodiščnih vrednosti v primerjavi z eno ali več skupinami bolnikov, ki so prejemali triamcinolon acetonid. Pri tem pa je bila pogostnost klinično pomembnih sprememb (na vrednost, ki je bila enaka ali višja od 3-kratnika zgornje meje normalnih vrednosti) večja pri bolnikih, ki so prejemali triamcinolon acetonid (2,5 % tako za AST kot za ALT), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali kanakinumab (1,6% za ALT in 0,8 % za AST).
Trigliceridi
V aktivno kontroliranih preskušanjih pri bolnikih z uričnim artritisom je pri bolnikih, ki so prejemali kanakinumab, prišlo do povprečnega zvišanja vrednosti trigliceridov za 33,5 mg/dl v primerjavi z zmernim znižanjem za -3,1 mg/dl pri bolnikih, ki so prejemali triamcinolon acetonid. Pri bolnikih s kanakinumabom je bila pogostnost zvišanja na več kot 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti 2,4 %, pri bolnikih s triamcinolon acetonidom pa 0,7 %. Klinični pomen te ugotovitve ni znan.
Dolgoročni podatki iz opazovalne študije
V dolgoročni registrski študiji so v okviru rutinske klinične prakse s kanakinumabom zdravili skupno 243 bolnikov s CAPS (85 pediatričnih bolnikov v starosti od ≥ 2 do ≤ 17 let in 158 odraslih bolnikov, starih ≥ 18 let) s povprečno 3,8 let izpostavljenosti kanakinumabu. Varnostni profil kanakinumaba, ki so ga opažali pri dolgotrajnem zdravljenju v navedenih pogojih, se je ujemal z opažanji v intervencijskih študijah pri bolnikih s CAPS.
Pediatrična populacija
V intervencijskih študijah je kanakinumab prejemalo 80 pediatričnih bolnikov s CAPS (starih
2-17 let). Klinično pomembnih razlik glede varnostnih lastnosti in učinkovitosti kanakinumaba pri pediatrični populaciji v primerjavi s celotno populacijo bolnikov s CAPS (ki jo sestavljajo odrasli in pediatrični bolniki, N=211) ni bilo, kar velja tudi za pogostnost vseh okužb in njihovo resnost. Od okužb so najbolj pogosto poročali o okužbah zgornjih dihal.
Poleg tega so v majhni odprti klinični študiji ocenjevali tudi uporabo pri 6 pediatričnih bolnikih, ki so bili stari manj kot 2 leti. Pokazalo se je, da so bile varnostne lastnosti kanakinumaba podobne kot pri bolnikih, ki so stari 2 leti ali več.
V 16-tedenski študiji sta kanakinumab prejemala 102 bolnika s sindromom TRAPS, HIDS/MKD ali FMF (stara 2-17 let). V celoti niso opažali klinično pomembnih razlik glede varnostnih lastnosti in prenosljivosti kanakinumaba pri pediatričnih bolnikih v primerjavi s celotno populacijo.
Populacija starejših
Pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso opažali bistvene razlike v varnostnem profilu zdravila. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Podatki o izkušnjah s prevelikim odmerjanjem so omejeni. V zgodnjih kliničnih preskušanjih so bolniki in zdravi prostovoljci intravensko ali subkutano prejemali odmerke do 10 mg/kg brez znakov akutne toksičnosti.
V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo bolnika opazovati glede morebitnih znakov in simptomov neželenih učinkov in takoj uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Ilaris 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC08
Mehanizem delovanja
Kanakinumab je humano monoklonsko protitelo proti humanemu interlevkinu-1 beta (IL-1 beta) izotipa IgG1/κ. Kanakinumab se z veliko afiniteto specifično veže na humani interlevkin-1 beta in onemogoča njegovo biološko delovanje tako, da zavira njegovo interakcijo z receptorji za IL-1, s tem pa prepreči z IL-1 beta sproženo aktivacijo genov in tvorbo vnetnih mediatorjev.
Farmakodinamični učinki
Sindromi CAPS, TRAPS, HIDS/MKD ter FMF
V kliničnih študijah je pri bolnikih, ki so imeli katerega od sindromov CAPS, TRAPS, HIDS/MKD ali FMF in nenadzorovano prekomerno tvorbo IL-1 beta, prišlo do hitrega in dolgotrajnega odziva na zdravljenje s kanakinumabom, kar pomeni, da so se pri njih laboratorijski parametri, kot so koncentracije C-reaktivnega proteina (CRP), serumskega amiloida A (SAA) in zvišano število nevtrofilcev ter trombocitov in levkocitoza hitro vrnili na normalne vrednosti.
Stillova bolezen (SJIA in AOSD)
Stillova bolezen z začetkom v odrasli dobi in sistemski juvenilni idiopatski artritis sta hudi avtovnetni bolezni, pri katerih ima poglavitno vlogo prirojena imunost, in sicer provnetni citokini, med katerimi je najbolj pomemben IL-1-beta.
Med pogostimi znaki sistemskega juvenilnega idiopatskega artritisa in Stillove bolezni z začetkom v odrasli dobi so zvišana telesna temperatura, izpuščaj, hepatosplenomegalija, limfadenopatija, poliserozitis in artritis. Zdravljenje s kanakinumabom je omogočilo hitro in trajno izboljšanje tako sklepnih kot sistemskih znakov SJIA, in sicer se je pri večini bolnikov bistveno zmanjšalo število
vnetih sklepov, prišlo je do hitrega znižanja zvišane telesne temperature in znižanja vrednosti beljakovin akutne faze (glejte Klinična učinkovitost in varnost).
Urični artrits
Napad uričnega artritisa sprožijo uratni kristali (natrijev urat monohidrat) v sklepih in okolnem tkivu, ki aktivirajo tamkajšnje makrofage, da začno s pomočjo kompleksa "imflamasom NALP3" izdelovati IL-1 beta. Aktivacija makrofagov in spremljajoče prekomerno nastajanje IL-1 beta povzročita boleč akutni vnetni odziv. V transkripcijsko aktivacijo gena za IL-1 beta, ki sproži napad uričnega artritisa, so lahko vpleteni tudi drugi aktivatorji prirojenega imunskega sistema, kot so endogeni agonisti "toll-like" receptorjev. Po zdravljenju s kanakinumabom so se vrednosti označevalcev vnetja C-reaktivnega proteina (CRP) oziroma serumskega amiloida (SAA) v kratkem času znižale, znaki akutnega vnetja (na primer bolečina, oteklina in rdečina) v prizadetih sklepih pa so se hitro umirili.
Klinična učinkovitost in varnost
S kriopirinom povezani periodični sindromi (CAPS)
Varnost in učinkovitost kanakinumaba so dokazali pri skupno 211 odraslih in pediatričnih bolnikih z različnimi stopnjami izraženosti in z različnimi fenotipskimi oblikami bolezni s kriopirinom povezanih periodičnih sindromov (CAPS), vključno s sindromi FCAS/FCU, MWS in NOMID/CINCA. V ključno študijo so bili vključeni samo bolniki s potrjeno mutacijo NLRP3.
V študiji faze I/II je zdravljenje s kanakinumabom začelo hitro delovati, tako da so simptomi izzveneli ali se klinično pomembno izboljšali v enem dnevu po odmerjanju. Laboratorijski parametri, kot so visoke koncentracije CRP, SAA, nevtrofilcev in trombocitov, so se hitro normalizirale v nekaj dneh po injekciji kanakinumaba.
Ena ključnih študij je bila multicentrična in je obsegala 48-tedensko zdravljenje v treh različnih obdobjih: 8-tedensko odprto zdravljenje (1. obdobje), 24-tedensko randomizirano dvojno slepo, s placebom kontrolirano obdobje opuščanja zdravila (2. obdobje), temu pa je sledilo 16-tedensko odprto zdravljenje (3. obdobje). Namen študije je bil oceniti učinkovitost, varnost in prenašanje kanakinumaba (150 mg oziroma 2 mg/kg vsakih 8 tednov) pri bolnikih s CAPS.
-
1. obdobje: Popoln klinični odziv na kanakinumab in odziv z biološkimi označevalci (opredeljen kot malo aktivna ali neaktivna tako avtoimunska kot kožna bolezen glede na zdravnikovo celotno oceno hkrati s koncentracijami CRP ali SAA, nižjimi od 10 mg/liter) so opažali pri 97 % bolnikov, do takega odziva pa je prišlo v 7 dneh od začetka zdravljenja. Pomembno izboljšanje so opažali pri zdravnikovi klinični oceni aktivnosti avotimunske bolezni: pri celotni oceni aktivnosti avtoimunske bolezni, pri oceni kožne bolezni (urtikarijski izpuščaj), artralgije, mialgije, glavobola/migrene, konjunktivitisa, utrujenosti/splošnega slabega počutja, pri oceni drugih povezanih simptomov in pri bolnikovi oceni simptomov.
-
2. obdobje: V obdobju opuščanja zdravila te ključne študije je bil primarni cilj opazovanja opredeljen kot delež bolnikov s ponovitvijo/zagonom bolezni: do ponovnega zagona ni prišlo pri nobenem (0 %) od bolnikov, ki so bili randomizirani na uporabo kanakinumaba, v primerjavi z 81 % bolnikov, ki so bili randomizirani na uporabo placeba.
-
3. obdobje: Pri bolnikih, ki so v 2. obdobju prejemali placebo in pri katerih je prišlo do zagona bolezni, je po vključitvi v podaljšanje z odprtim zdravljenjem s kanakinumabom ponovno prišlo do kliničnega in serološkega odziva, ki se je tudi ohranil.
| Preskušanja faze III: obdobje s placebom kontroliranega opuščanja zdravila (2. obdobje) | |||
| kanakinumab N=15n (%) | placeboN=16 n (%) | vrednost p | |
| primarni cilj opazovanja (zagon bolezni) | |||
| delež bolnikov z zagonom bolezni v 2. obdobju | 0 (0 %) | 13 (81 %) | < 0,001 |
| vnetni označevalci* | |||
| C-reaktivni protein, mg/l | 1,10 (0,40) | 19,93 (10,50) | < 0,001 |
| serumski amiloid A, mg/l | 2,27 (-0,20) | 71,09 (14,35) | 0,002 |
| * povprečje (mediana) spremembe od začetka 2. obdobja | |||
Izvedli so dve odprti nekontrolirani dolgoročni študiji faze III. V prvi od obeh so proučevali varnost, prenašanje in učinkovitost kanakinumaba pri bolnikih s CAPS. V celoti je zdravljenje trajalo od
6 mesecev do 2 let. Druga študija je bila odprta, v njej pa so ocenjevali učinkovitost in varnost uporabe kanakinumaba pri japonskih bolnikih s CAPS najprej 24 tednov, nato pa še v podaljšanju študije do skupaj 48 tednov. Primarni cilj študije je bil oceniti delež bolnikov, pri katerih v 24 tednih ni prišlo do ponovitve bolezni, pri čemer so upoštevali tudi tiste bolnike, ki so jim odmerke zvišali.
Rezultati analize podatkov o učinkovitosti iz obeh navedenih študij, kažejo, da je pri odmerjanju 150 mg oziroma 2 mg/kg prišlo do popolnega odziva pri 65,6 % bolnikov, ki predhodno niso bili zdravljeni s kanakinumabom, pri kateremkoli odmerku pa je do popolnega odziva prišlo pri 85,2 % bolnikov. Med bolniki, ki so prejemali 600 mg ali 8 mg/kg (ali celo več), je do popolnega odziva prišlo pri 43,8 %. Med bolniki, ki so bili stari od 2 do < 4 leta, je do popolnega odziva prišlo pri
manjšem deležu bolnikov (57,1 %) kot med starejšimi pediatričnimi in odraslimi bolniki. Med bolniki, pri katerih je prišlo do popolnega odziva, jih je 89,3 % ohranilo odziv brez ponovitve bolezni.
Izkušnje pri posameznih bolnikih, pri katerih je prišlo do popolnega odziva po zvišanju odmerka na 600 mg (8 mg/kg) vsakih 8 tednov, kažejo, da višji odmerki lahko koristijo bolnikom, pri katerih pri uporabi priporočenih odmerkov (150 mg oziroma 2 mg/kg za bolnike s telesno maso ≥ 15 kg in
≤ 40 kg) ni prišlo do popolnega odziva ali pa se ta ni ohranil. Odmerke so pogosteje zvišali bolnikom, ki so bili stari od 2 do < 4 leta, in bolnikom s sindromom NOMID/CINCA v primerjavi z bolniki, ki so imeli sindrom FCAS ali MWS.
Za pridobitev podatkov o dolgoročni varnosti in učinkovitosti zdravljenja s kanakinumabom pri pediatričnih in odraslih bolnikih s CAPS v okviru rutinske klinične prakse so izvedli 6-letno opazovalno registrsko študijo. Študija je zajemala 243 bolnikov s CAPS (vključno s 85 bolniki, ki so bili stari manj kot 18 let). Pri več kot 90 % bolnikov so v študiji, pri vseh časovnih točkah opazovanja po izhodiščnem, ocenili aktivnost bolezni kot odsotno ali blago/zmerno, mediane vrednosti seroloških označevalcev vnetja (CRP in SAA) pa so bile normalne (< 10 mg/liter) pri vseh časovnih točkah opazovanja po izhodiščnem. Čeprav je med bolniki, ki so prejemali kanakinumab, potrebovalo prilagajanje odmerjanja približno 22 % bolnikov, je le majhen odstotek bolnikov (1,2 %) prekinil zdravljenje s kanakinumabom zaradi nezadostnega terapevtskega učinka.
Pediatrična populacija
Intervencijska preskušanja zdravljenja periodičnih sindromov, povezanih s kriopirinom (CAPS), s kanakinumabom so vključevala skupno 80 pediatričnih bolnikov v starosti od 2 do 17 let (približno polovica teh bolnikov je prejemala odmerke zdravila na osnovi mg/kg telesne mase). Skupno ni bilo klinično pomembnih razlik glede učinkovitosti, varnosti in prenašanja kanakinumaba pri pediatričnih bolnikih v primerjavi s celotno populacijo bolnikov s CAPS. Pri večini pediatričnih bolnikov je prišlo do izboljšanja kliničnih simptomov in vrednosti objektivnih označevalcev vnetja (na primer SAA in CRP).
Za oceno učinkovitosti, varnosti in prenašanja kanakinumaba pri pediatričnih bolnikih s CAPS, ki so stari 4 leta ali manj, so izvedli 56-tedensko odprto študijo. Uporabo zdravila z začetnim odmerjanjem od 2 do 8 mg/kg glede na telesno maso so ocenjevali pri sedemnajstih bolnikih (med katerimi je bilo 6 bolnikov starih manj kot 2 leti). V študiji so ocenjevali tudi vpliv kanakinumaba na razvoj protiteles po cepljenju v okviru standardnega programa cepljenja v otroški dobi. Pri tem niso opažali nobenih
razlik glede varnosti in učinkovitosti pri bolnikih, ki so bili stari manj kot 2 leti; v primerjavi z bolniki, ki so bili stari 2 leti ali več. Pri vseh bolnikih, ki so prejeli neživa cepiva po standardnem programu cepljenja v otroški dobi (N=7), se je razvila zaščitna raven protiteles.
Sindromi TRAPS, HIDS/MKD in FMF
Učinkovitost in varnost kanakinumaba pri zdravljenju sindromov TRAPS, HIDS/MKD in FMF so dokazovali v eni sami ključni študiji faze III (študiji N2301), ki je bila razdeljena na 4 obdobja in je vključevala tri ločene kohorte glede na vrsto bolezni:
-
1. obdobje: bolniki, ki so bili stari 2 leti ali več, so v vsaki kohorti vstopili v 12-tedensko obdobje presejanja, v katerem so pri bolnikih ovrednotili nastop zagona bolezni;
-
2. obdobje: ob nastopu zagona so bolnike randomizirali v 16-tedensko obdobje dvojno slepega, s placebom kontroliranega zdravljenja, v katerem so subkutano prejemali bodisi kanakinumab v odmerku 150 mg (oziroma 2 mg/kg pri bolnikih s telesno maso ≤ 40 kg) ali placebo vsake
4 tedne. Bolnike, ki so bili stari > 28 dni, a manj kot 2 leti, so vključili v študijo neposredno v
2. obdobje, in sicer v skupino z odprtim zdravljenjem kot nerandomizirane bolnike (njihovi
podatki niso bili vključeni v primarno analizo učinkovitosti).
-
3. obdobje: bolnike, ki so zaključili 16 tednov zdravljenja in so bili opredeljeni kot odzivni bolniki, so randomizirali v 24-tedensko dvojno slepo obdobje opuščanja zdravila, v katerem so subkutano prejemali kanakinumab v odmerku 150 mg (oziroma 2 mg/kg pri bolnikih s telesno maso ≤ 40 kg) ali placebo vsakih 8 tednov.
-
4. obdobje: vsi bolniki, ki so v 3. obdobju prejemali kanakinumab, so bili primerni za vstop v 72-tedensko obdobje podaljšanja z odprtim zdravljenjem.
Skupno so v študijo vključili 185 bolnikov, ki so bili stari 28 dni ali več, v 2. obdobje študije pa so
randomizirali skupno 181 bolnikov, ki so bili stari 2 leti ali več.
Primarni cilj študije za oceno učinkovitosti v obdobju randomiziranega zdravljenja (v 2. obdobju) je bil za vsako od kohort delež bolnikov z odzivom, pri katerih so do 15. dne izzveneli njihovi značilni znaki in simptomi zagona, v preostanku 16-tedenskega obdobja zdravljenja pa ni prišlo do novega zagona (kar je bilo opredeljeno kot popolni odziv). Prenehanje značilnih znakov in simptomov zagona je bilo opredeljeno z oceno < 2 na lestvici zdravnikove splošne ocene (PGA-Physician’s Global Assessment) na lestvici aktivnosti bolezni (kar pomeni “minimalna aktivnost ali odsotnost bolezni”) in vrednostjo CRP v okviru normalnih vrednosti (≤ 10 mg/l) ali znižanjem vrednosti CRP za ≥ 70 % od izhodiščne. Nov zagon je bil opredeljen z oceno ≥ 2 na lestvici PGA (kar pomeni “blaga, zmerna ali huda aktivnost bolezni”) in vrednostjo CRP ≥ 30 mg/l. Vsi sekundarni cilji študije so izhajali iz rezultatov 16 tednov zdravljenja (ob zaključku 2. obdobja) in so vključevali delež bolnikov, ki so dosegli oceno < 2 na lestvici PGA, delež bolnikov s serološko remisijo (opredeljeno z vrednostjo CRP
≤ 10 mg/l) in delež bolnikov z normalizacijo vrednosti SAA (opredeljeno z vrednostjo SAA
≤ 10 mg/l).
Pri primarnem cilju študije je bil kanakinumab boljši od placeba v vseh treh kohortah. Kanakinumab je bil v vseh treh kohortah bolj učinkovit od placeba tudi pri sekundarnih ciljih študije: pri doseganju ocene < 2 na lestvici PGA in vrednosti CRP ≤ 10 mg/l. V vseh treh kohortah je do konca 16. tedna prišlo do normalizacije vrednosti SAA (≤ 10 mg/l) pri večjem deležu bolnikov s kanakinumabom kot pri tistih s placebom, pri čemer so statistično značilno razliko opažali pri bolnikih s sindromom TRAPS (glejte spodaj rezultate v preglednici 3).
Preglednica 3 Tabelaričen povzetek učinkovitosti v obdobju randomiziranega, s placebom kontroliranega zdravljenja (v 2. obdobju) ključne študije faze III| Ključna študija faze III: obdobje randomiziranega, s placebom kontroliranega zdravljenja (2. obdobje) |
| kanakinumab placebon/N (%) n/N (%) vrednost p |
| Primarni cilj študije (zagon bolezni) – delež bolnikov pri katerih so do 15. dne izzveneli njihovi značilni znaki in simptomi zagona, v preostanku 16-tedenskega obdobja zdravljenja pa ni prišlo do novega zagonaFMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*Sekundarni cilji študije (označevalci bolezni in vnetja)Zdravnikova splošna ocena < 2FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**C-reaktivni protein ≤ 10 mg/lFMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**serumski amiloid A ≤ 10 mg/lFMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** |
| n=število bolnikov z odzivom; N=število bolnikov, ki so bili primerni za vrednotenje* pomeni statistično značilnost (enosmerno) za raven verjetnosti 0,025 na osnovi Fisherejevega eksaktnega testa** pomeni statistično značilnost (enosmerno) za raven verjetnosti 0,025 na osnovi modela logistične regresije, v katerem so način zdravljenja in izhodiščne vrednosti ocene PGA, CRP ter SAApojasnjevalne spremenljivke v posamezni kohorti |
Zviševanje odmerka
V 2. obdobju študije so bolniki, ki so prejemali kanakinumab, aktivnost bolezni pa se jim pri tem ni zmanjšala, prejeli dodatni odmerek 150 mg (oziroma 2 mg/kg pri bolnikih s telesno maso ≤ 40 kg) v prvem mesecu zdravljenja. Ta dodatni odmerek so lahko prejeli že 7 dni po prvem odmerku zdravila. Vsi bolniki, ki so jim tako zvišali odmerjanje, so še naprej prejemali zvišan odmerek 300 mg (oziroma 4 mg/kg pri bolnikih s telesno maso ≤ 40 kg) vsake 4 tedne.
V raziskovalni analizi primarnega cilja študije so opazili, da je pri bolnikih z nezadostnim odzivom po prvem odmerku, zvišanje odmerjanja v prvem mesecu na 300 mg (oziroma na 4 mg/kg) vsake 4 tedne dodatno izboljšalo obvladovanje zagonov, zmanjšalo aktivnost bolezni in omogočilo normalizacijo vrednosti CRP in SAA.
Pediatrični bolniki:
V študijo sta bila vključena dva nerandomizirana bolnika, ki sta imela sindrom HIDS/MKD in sta bila stara več kot 28 dni, a manj kot 2 leti. Oba sta prejemala kanakinumab. Pri enem od teh bolnikov so po enkratnem odmerku kanakinumaba 2 mg/kg značilni znaki in simptomi zagona izzveneli do 15. dne, vendar bolnik po prvem odmerku ni več prejemal zdravila zaradi resnih neželenih dogodkov (pancitopenije in odpovedi jeter). Ob vstopu v študijo so pri temu bolniku zabeležili anamnezo imunske trombocitopenične purpure in aktivno bolezen z nepravilnim delovanjem jeter. Drugi bolnik je prejel začetni odmerek kanakinumaba 2 mg/kg, po 3 tednih je prejel dodatni odmerek 2 mg/kg, po koncu 5. tedna pa so mu zvišali odmerek na 4 mg/kg vsake 4 tedne, kar je prejemal do konca
2. obdobja v študiji. Zagon bolezni je pri tem bolniku izzvenel do konca 5. tedna, nato pa pri bolniku
ni prišlo do novega zagona do konca 2. obdobja v študiji (do konca 16. tedna).
Stillova bolezen (SJIA in OASD)
Sistemski juvenilni idiopatski artritis (SJIA)
Učinkovitost kanakinumaba pri zdravljenju aktivnega SJIA so ocenjevali v dveh ključnih študijah
faze III (G2305 in G2301). Vključeni bolniki so bili stari od 2 do < 20 let (povprečna starost je znašala 8,5 let, povprečno trajanje bolezni ob izhodišču pa 3,5 let) in so imeli aktivno bolezen, opredeljeno z aktivnim artritisom v najmanj 2 sklepih, zvišano telesno temperaturo in zvišano vrednostjo
C-reaktivnega proteina (CRP).
Študija G2305
Študija G2305 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana 4-tedenska študija, v kateri so ocenjevali kratkoročno učinkovitost kanakinumaba pri 84 bolnikih, ki so jih randomizirali tako, da so prejeli enkraten odmerek 4 mg/kg (največ 300 mg) kanakinumaba ali placebo. Primarni cilj opazovanja v študiji je bil delež bolnikov, pri katerih je 15. dan v študiji prišlo do najmanj
30-odstotnega izboljšanja po pediatričnih kriterijih Ameriškega združenja za revmatologijo (ACR - American College of Rheumatology) ki so jih priredili tako, da so vključevali še odsotnost zvišane telesne temperature. Zdravljenje s kanakinumabom je v primerjavi s placebom izboljšalo vse ocene pediatričnih kriterijev odziva ACR na 15. in 29. dan (preglednica 4).
Preglednica 4 Odziv po pediatričnih kriterijih ACR in status bolezni na 15. in 29. dan| 15. dan | 29. dan | ||
| kanakinumab | placebo | kanakinumab | placebo |
| N=43 | N=41 | N=43 | N=41 |
| ACR30 84 % 10 % 81 % 10 % | |||
| ACR50 67 % 5 % 79 % 5 % | |||
| ACR70 61 % 2 % 67 % 2 % | |||
| ACR90 42 % 0 % 47 % 2 % | |||
| ACR100 33 % 0 % 33 % 2 % | |||
| neaktivna bolezen 33 % 0 % 30 % 0 % | |||
| razlika med ocenami ACR pri obeh načinih zdravljenja je bila v vseh primerih statistično značilna | |||
| (p ≤ 0,0001) | |||
Rezultati pri posameznih postavkah prirejenih pediatričnih kriterijev ACR, ki vključujejo sistemske in sklepne komponente, so se ujemali z rezultati celotnega odziva po kriterijih ACR. Na 15. dan je bila v skupini s kanakinumabom (N=43) mediana sprememba od izhodišča glede števila sklepov z aktivnim artritisom -67 %, glede števila sklepov z omejeno gibljivostjo pa -73 % v primerjavi s tovrstnima medianima spremembama 0 % oziroma 0 % v skupini s placebom (N=41). Povprečna sprememba bolnikove ocene bolečine (0-100 mm na vizualni analogni lestvici) na 15. dan je bila -50,0 mm pri uporabi kanakinumaba (N=43) v primerjavi s +4,5 mm pri uporabi placeba (N=25). Pri bolnikih, ki so prejeli kanakinumab, je podobna tudi povprečna sprememba ocene bolečine do 29. dne.
Študija G2301
Študija G2301 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija opuščanja zdravljenja ob uporabi kanakinumaba za preprečevanje zagona bolezni. Študija je obsegala dve obdobji in dva neodvisna primarna cilja opazovanja (uspešno postopno zniževanje odmerkov steroidnih zdravil in čas do zagona). V 1. obdobju (odprto zdravljenje) je bilo vključenih
177 bolnikov, ki so prejemali odmerke 4 mg/kg (največ 300 mg) kanakinumaba vsake 4 tedne do
32 tednov. V 2. obdobju (dvojno slepo zdravljenje) so bolniki prejemali bodisi kanakinumab 4 mg/kg ali placebo vsake 4 tedne, dokler ni prišlo do 37 dogodkov, ki pomenijo zagon bolezni.
Postopno zniževanje odmerkov kortikosteroidov:
Izmed skupno 128 bolnikov, ki so ob vstopu v 1. obdobje jemali kortikosteroide, jih je 92 poskušalo postopno ukiniti zdravljenje z njimi. Sedeminpetdeset (62 %) od 92 bolnikov, ki so začeli postopno opuščanje, je uspelo znižati odmerjanje kortikosteroidov, 42 bolnikov (46 %) pa je povsem prekinilo jemanje kortikosteroidov.
Čas do zagona bolezni:
Pri bolnikih, ki so v 2. obdobju prejemali kanakinumab, je bilo tveganje za dogodke, ki pomenijo zagon bolezni, nižje za 64 % v primerjavi z bolniki v skupini s placebom (razmerje ogroženosti je bilo 0,36; 95-odstotni IZ: 0,17 do 0,75; p=0,0032). Pri triinšestdesetih od 100 bolnikov, ki so vstopili v
-
obdobje in so prejemali placebo ali kanakinumab, ni prišlo do zagona v opazovanem obdobju
(največ 80 tednov).
Z zdravjem in kakovostjo življenja povezani izidi v študijah G2305 in G2301
Zdravljenje s kanakinumabom je omogočilo klinično pomembno izboljšanje telesnih funkcij in kakovosti življenja bolnikov. V študiji G2305 so bili rezultati Vprašalnika za oceno zdravja v otroštvu (Childhood Health Assessment Questionnaire) po metodi najmanjših kvadratov pri uporabi kanakinumaba za 0,69 točke boljši kot pri uporabi placeba, kar predstavlja 3,6-kratnik minimalne klinično pomembne spremembe 0,19 (p=0,0002). V študiji G2301 je znašala mediana vrednost izboljšanja od izhodišča do konca 1. obdobja 0,88 (79 %). V študiji G2305 so navajali statistično značilno razliko med ocenami pri Zdravstvenem vprašalniku za otroke -PF50 (Child Health Questionnaire - PF50) pri uporabi kanakinumaba v primerjavi z uporabo placeba (na telesnem področju p=0,0012; na psihosocialnem področju p=0,0017).
Analiza združenih podatkov za oceno učinkovitosti
Za oceno ohranjanja učinkovitosti so združili podatke prvih 12 tednov zdravljenja s kanakinumabom iz študij G2305, G2301 in iz podaljšanja študije. Ti podatki kažejo podobno izboljšanje po prirejenih pediatričnih kriterijih odziva ACR in po posameznih ocenah ACR kot pri rezultatih s placebom kontrolirane študije (G2305). Po 12 tednih zdravljenja so odzivi po prirejenih pediatričnih kriterijih odziva ACR30, 50, 70, 90 in 100 znašali: 70 %, 69 %, 61 %, 49 % oziroma 30 %, pri 28 % bolnikov pa je bila bolezen neaktivna (N=178).
Podatki iz kliničnih študij, čeprav omejenega obsega, kažejo, da pri bolnikih, ki se ne odzivajo na zdravljenje s tocilizumabom oziroma anakinro, lahko pride do odziva na zdravljenje s kanakinumabom.
Študija G2301E1
Učinkovitost, ki so jo opažali v študijah G2305 in G2301, se je ohranjala v dolgoročnem odprtem podaljšanju študije G2301E1. Izmed 270 bolnikov s SJIA, ki so bili vključeni v to študijo, jih je 147 prej prejemalo kanakinumab v študijah G2305 oziroma G2301 (kohorta I), 123 pa jih prej še ni prejemalo kanakinumaba (kohorta II). Zdravljenje bolnikov v kohorti I je trajalo mediano 3,2 leti (največ 5,2 leta), zdravljenje bolnikov v kohorti II pa je trajalo mediano 1,8 leta (največ 2,8 leta). V
podaljšanju študije so vsi bolniki prejemali kanakinumab 4 mg/kg (do največ 300 mg) vsake 4 tedne. V obeh kohortah so odzivni bolniki, pri katerih je bila bolezen dobro obvladana (kar so retrospektivno opredelili kot oceno po prirejenih pediatričnih kriterijih AC ≥90) in niso potrebovali sočasnega zdravljenja s kortikosteroidom, lahko znižali odmerjanje kanakinumaba na 2 mg/kg vsake 4 tedne (62/270; 23 %).
Študija G2306
Študija G2306 je bila odprta študija za oceno ohranjanja odziva na zdravljenje ob znižanem odmerku
kanakinumaba (2 mg/kg vsake 4 tedne) ali ob podaljšanem intervalu odmerjanja (4 mg/kg vsakih 8 tednov) pri bolnikih s SJIA, ki so prej prejemali kanakinumab v odmerku 4 mg/kg vsake 4 tedne. Petinsedemdeset bolnikov, ki so bili stari od 2 do 22 let in so ohranjali status neaktivne bolezni najmanj 6 zaporednih mesecev (klinično remisijo) ob prejemanju samo kanakinumaba, vključno z bolniki, ki so uspeli najmanj 4 tedne ohranjati status neaktivne bolezni kljub prekinitvi sočasne uporabe kortikosteroidov in/ali metotreksata, je bilo randomiziranih tako, da so prejemali bodisi
kanakinumab 2 mg/kg vsake 4 tedne (N=38) ali kanakinumab 4 mg/kg vsakih 8 tednov (N=37). Po 24 tednih je 71 % (27/38) bolnikov, ki so prejemali znižan odmerek (2 mg/kg vsake 4 tedne), in 84 % (31/37) tistih bolnikov, ki so zdravilo prejemali s podaljšanim intervalom (4 mg/kg vsakih 8 tednov), uspelo 6 mesecev ohranjati status neaktivne bolezni. Med bolniki, ki so bili v klinični remisiji in so nadaljevali zdravljenje z nadaljnjim znižanjem odmerka (1 mg/kg vsake 4 tedne) ali podaljšanjem odmernega intervala (4 mg/kg vsakih 12 tednov), jih je 93 % (26/28) oziroma 91 % (30/33) uspelo še 6 mesecev ohraniti status neaktivne bolezni. Bolnikom, ki so uspeli ohraniti status neaktivne bolezni
dodatnih 6 mesecev, so dovolili, da prekinejo zdravljenje s kanakinumabom. Skupno je 33 % (25/75) bolnikov, ki so jih randomizirali v skupini z znižanim odmerkom oziroma podaljšanim intervalom odmerjanja, uspelo prekiniti zdravljenje s kanakinumabom in 6 mesecev ohraniti status neaktivne bolezni. Pogostnost neželenih dogodkov je bila v obeh zdravljenih skupinah podobna kot pri bolnikih, ki so prejemali kanakinumab v odmerku 4 mg/kg vsake 4 tedne.
Stillova bolezen z začetkom v odrasli dobi (AOSD)
Učinkovitost kanakinumaba v odmerku 4 mg/kg (do največ 300 mg) z odmerjanjem vsake 4 tedne je bila pri bolnikih z AOSD v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji s 36 bolniki (starimi od 22 do 70 let) primerljiva z učinkovitostjo, ki so jo opažali pri bolnikih s SJIA. V študiji GDE01T je po 12 tednih prišlo do izboljšanja ocene DAS28-ESR (ocena aktivnosti bolezni v
28 sklepih na osnovi hitrosti sedimentacije eritrocitov, Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate) za > 1,2 od izhodiščne pri večjem deležu bolnikov v skupini s kanakinumabom (12/18, 66,7 %), kot v skupini s placebom (7/17, 41,2 %). Navedena razlika ni dosegla statistične značilnosti (razmerje obetov 2,86, razlika med načinoma zdravljenja [%] 25,49 [95-odstotni IZ: 9,43, 55,80]). Do 4. tedna je 7 od 18 bolnikov (38,9 %), zdravljenih s kanakinumabom, že doseglo remisijo glede na oceno DAS28-ESR, v primerjavi z 2 bolnikoma od 17 (11,8 %), ki so prejemali placebo.
Navedeni podatki se ujemajo z rezultati analize združenih podatkov za oceno učinkovitosti pri 418 bolnikih s SJIA, ki kažejo, da je bila učinkovitost kanakinumaba v podskupini bolnikov, ki so imeli SJIA in so bili stari od 16 do < 20 let (n=34), podobna učinkovitosti, ki so jo opažali pri bolnikih, starih manj kot 16 let (n=384).
Urični artritis
Učinkovitost kanakinumaba pri zdravljenju akutnih napadov uričnega artritisa so dokazali v dveh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, aktivno kontroliranih študijah z bolniki, ki so imeli pogoste napade uričnega artritisa (3 ali več napade v predhodnih 12 mesecih) in niso mogli uporabljati nesteroidnih protivnetnih zdravil ali kolhicina (zaradi kontraindikacij, neprenašanja ali nezadostnega učinka). Študiji sta trajali po 12 tednov, vsaka pa se je nadaljevala z 12-tedenskim dvojno slepim podaljšanjem študije. Ob vstopu v študijo je skupno 225 bolnikov subkutano prejemalo kanakinumab 150 mg, 229 bolnikov pa intramuskularno triamcinolon acetonid (TA) 40 mg. Navedeni zdravili so prejeli tudi kasneje ob pojavu novega napada. Povprečno število napadov uričnega artritisa v predhodnih 12 mesecih je bilo 6,5. Več kot 85 % bolnikov je imelo sočasno še katero od drugih bolezni, med drugim hipertenzijo (60 %), sladkorno bolezen (15 %), ishemično bolezen srca (12 %) in kronično ledvično bolezen 3. ali višje stopnje (25 %). Približno ena tretjina vključenih bolnikov (76 [33,8 %] v skupini s kanakinumabom in 84 [36,7 %] v skupini s triamcinolon acetonidom) je imela dokumentirano nezmožnost (neprenašanje, kontraindikacije ali nezadosten učinek) uporabe tako nesteroidnih protivnetnih zdravil kot kolhicina. 42 % bolnikov je ob vstopu v študijo navedlo sočasno uporabo zdravil za zmanjševanje količine urata.
Enakovredna primarna cilja opazovanja sta bila: (1) intenzivnost bolečine pri uričnem artritisu (ocena na vizualni analogni lestvici - VAS) 72 ur po odmerjanju in (2) čas do prvega novega napada uričnega artritisa.
V celotni populaciji je bila intenzivnost bolečine 72 ur po odmerjanju statistično značilno manjša po uporabi kanakinumaba 150 mg v primerjavi z uporabo triamcinolon acetonida. Kanakinumab je zmanjšal tudi tveganje za nadaljnje napade (glejte preglednico 5).
V skupini bolnikov, ki niso mogli uporabljati niti nesteroidnih protivnetnih zdravil niti kolhicina in so uporabljali zdravila, ki znižujejo količino urata, ali pa je bilo pri njih zdravljenje z njimi neuspešno ali kontraindicirano (N=101), so bili rezultati glede učinkovitosti skladni z rezultati celotne študijske populacije s statistično značilno razliko v primerjavi z uporabo triamcinolon acetonida, in sicer glede intenzivnosti bolečine po 72 urah (-10,2 mm, p=0,0208) in glede tveganja za nadaljnje napade (razmerje ogroženosti (HR) 0,39, p=0,0047 po 24 tednih).
Rezultati učinkovitosti za ožjo podskupino bolnikov, ki so tedaj uporabljali zdravila za zmanjševanje količine urata, (N=62), so prikazani v preglednici 5. Zdravljenje s kanakinumabom je olajšalo bolečine
in zmanjšalo tveganje za nadaljnje napade pri bolnikih, ki so uporabljali zdravila za zmanjševanje količine urata, niso pa mogli uporabljati niti nesteroidnih protivnetnih zdravil niti kolhicina, vendar je bila pri njih razlika v primerjavi z uporabo triamcinolon acetonida manj izrazita kot pri celotni študijski populaciji.
Preglednica 5 Učinkovitost v celotni študijski populaciji in v podskupini bolnikov, ki so tedaj uporabljali zdravila za zmanjševanje količine urata, niso pa mogli uporabljati niti nesteroidnih protivnetnih zdravil niti kolhicina cilj opazovanja glede učinkovitosti celotna študijska populacija; N=454 podskupina bolnikov, ki ne morejo uporabljati nesteroidnih protivnetnih zdravil in kolhicina, uporabljajo pa zdravila za zmanjševanje količine urata N=62 zdravljenje napadov uričnega artritisa: ocena intenzivnosti bolečine (na lestvici VAS) po 72 urahocena razlike v primerjavi z uporabo triamcinolon acetonida po metodi -10,7 -3,8 najmanjših kvadratov (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1) IZ p<0,0001* p=0,2798 vrednost p za enosmerni test zmanjševanje tveganja za nadaljnje napade uričnega artritisa: čas do prvega novega napada (v24 tednih) razmerje ogroženosti za primerjavo z 0,44 0,71 uporabo triamcinolon acetonida IZ (0,32, 0,60) (0,29, 1,77) vrednost p za enosmerni test p<0,0001* p=0,2337 * označuje statistično značilno vrednost p ≤0,025 Rezultati glede varnosti kažejo večjo pogostnost neželenih dogodkov pri uporabi kanakinumaba v primerjavi z uporabo triamcinolon acetonida, saj je v 24 tednih o neželenem dogodku poročalo 66 % bolnikov s kanakinumabom v primerjavi s 53 % bolnikov s triamcinolon acetonidom, o okužbi kot o neželenem dogodku pa je poročalo 20 % bolnikov s kanakinumabom v primerjavi z 10 % bolnikov s triamcinolon acetonidom.
Populacija starejših
V celoti so bile učinkovitost, varnost in prenašanje kanakinumaba pri bolnikih, starih 65 let ali več, primerljive s tistimi pri bolnikih, mlajših od 65 let.
Bolniki, ki prejemajo zdravila za zmanjševanje količine urata
V kliničnih študijah je bila sočasna uporaba kanakinumaba in zdravil za zmanjševanje količine urata varna. V celotni študijski populaciji je bila pri bolnikih, ki so uporabljali zdravila za zmanjševanje količine urata, razlika med načinoma zdravljenja glede zmanjševanja bolečine in tveganja za nadaljnje napade uričnega artritisa manj izrazita kot pri bolnikih, ki niso jemali zdravil za zmanjševanje količine urata.
Imunogenost
Protitelesa proti kanakinumabu so opažali pri približno 1,5 % bolnikov, ki so prejemali kanakinumab zaradi CAPS, pri 3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo zaradi SJIA, in pri 2 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo zaradi uričnega artritisa. Pri nobenem bolniku niso odkrili nevtralizirajočih protiteles. Prav tako niso opažali nobene jasne povezave med razvojem protiteles in kliničnim odzivom oziroma neželenimi dogodki.
Pri bolnikih, ki so imeli katerega od sindromov TRAPS, HIDS/MKD ali FMF in so v obdobju 16 tednov zdravljenja prejemali odmerke 150 mg ali 300 mg, niso opažali protiteles proti kanakinumabu. Tudi pri AOSD niso opažali protiteles proti kanakinumabu.
Zaznavanje imunskega odziva je zelo odvisno od občutljivosti in specifičnosti uporabljenega testa in pogojev testiranja. Iz teh razlogov je lahko primerjava incidence protiteles proti kanakinumabu z incidenco protiteles proti drugim zdravilom zavajajoča.
Pediatrična populacija
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom je izvedel štiri načrte pediatričnih raziskav za kanakinumab (in sicer za sindrome CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD in TRAPS). Te informacije o zdravilu so že dopolnjene z rezultati študij kanakinumab pri pediatrični populaciji.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s kanakinumabom za vse podskupine pediatrične populacije z uričnim artritisom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
S kriopirinom povezani periodični sindromi (CAPS)
Absorpcija
Kanakinumab je dosegel najvišje koncentracije (Cmax) približno 7 dni po enkratnem subkutanem odmerku 150 mg pri odraslih bolnikih s periodičnimi sindromi, povezanimi s kriopirinom (CAPS). Povprečni končni razpolovni čas je znašal 26 dni. Pri značilnem odraslem bolniku s CAPS (70 kg) je bila po enkratnem subkutanem odmerku 150 mg povprečna vrednost najvišje koncentracije (Cmax) 15,9 µg/ml, povprečna vrednost v neskončnost ekstrapolirane površine pod krivuljo (AUCinf) pa
708 µg*d/ml. Absolutna biološka uporabnost subkutano vnešenega kanakinumaba je ocenjena na
66 %. Parametri izpostavljenosti zdravilu (kot sta AUC in Cmax) se zvišujejo sorazmerno z odmerkom v obsegu odmerkov od 0,30 do 10,0 mg/kg pri intravenskem infundiranju oziroma v obsegu odmerkov od 150 do 600 mg pri subkutanem injiciranju zdravila. Predvidene vrednosti izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja (najnižje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin,ss), najvišje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax,ss), površina pod krivuljo v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerjanju vsakih 8 tednov (AUC,ss,8w)) po subkutanem odmerjanju 150 mg (oziroma 2 mg/kg) vsakih 8 tednov so bile nekoliko višje v kategoriji bolnikov s telesno maso 40-70 kg
(6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) v primerjavi s kategorijama < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml,
566 µg*d/ml) in > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Po 6-mesečni subkutani uporabi
150 mg kanakinumaba vsakih 8 tednov je bilo pričakovano razmerje kopičenja 1,3.
Porazdelitev
Kanakinumab se veže na IL-1 beta v serumu. Volumen porazdelitve (Vss) kanakinumaba je odvisen od telesne mase. Ocenjujejo, da pri bolniku s CAPS, ki ima telesno maso 70 kg, znaša 6,2 litra.
Izločanje
Navidezni očistek (CL/F) kanakinumaba se povečuje s telesno maso. Njegova vrednost je ocenjena na 0,17 l/dan pri bolniku s CAPS, ki ima telesno maso 70 kg, in na 0,11 l/dan pri bolniku s SJIA, ki ima telesno maso 33 kg. Ob upoštevanju razlike v telesni masi med bolniki s CAPS in bolniki s SJIA, niso med navedenimi bolniki opažali nobenih razlik v farmakokinetičnih lastnostih kanakinumaba.
Po večkratnem odmerjanju ni bilo znakov za pospešeno izločanje ali za spremenjen časovni potek farmakokinetičnih lastnosti kanakinumaba. Po prilagajanju na telesno maso niso opažali nobenih razlik v farmakokinetičnih lastnostih, ki bi temeljile na spolu ali starosti bolnika.
Sindromi TRAPS, HIDS/MKD in FMF
Pri bolnikih s sindromi TRAPS, HIDS/MKD ali FMF niso posebej določali biološke uporabnosti kanakinumaba. Vrednost navideznega očistka (CL/F) v populaciji bolnikov s sindromi TRAPS, HIDS/MKD ali FMF s telesno maso 55 kg (0,14 l/dan) je podobna kot v populaciji bolnikov s CAPS s telesno maso 70 kg (0,17 l/dan). Navidezni volumen porazdelitve (V/F) je pri telesni masi 55 kg znašal 4,96 l.
Pri ponavljanju subkutanega odmerjanja 150 mg vsake 4 tedne je po 16 tednih ocenjena najnižja koncentracija kanakinumaba (Cmin) 15,4 ± 6,6 µg/ml. Ocenjena vrednost AUCtau v stanju dinamičnega ravnovesja je 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.
Stillova bolezen (SJIA in AOSD)
Pri bolnikih s SJIA niso posebej določali biološke uporabnosti kanakinumaba. Vrednost navideznega očistka na kg telesne mase (CL/F na kg) je v populaciji bolnikov s SJIA podobna kot v populaciji bolnikov s CAPS (0,004 l/dan na kg). Navidezni volumen porazdelitve na kilogram telesne mase (V/F na kg) je znašal 0,14 l/kg. Na osnovi maloštevilnih farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z AOSD je mogoče domnevati, da je farmakokinetika kanakinumaba pri teh bolnikih podobna kot pri bolnikih s SJIA in drugih skupinah bolnikov.
Pri bolnikih s SJIA je pri ponavljanju odmerjanja 4 mg/kg vsake 4 tedne razmerje kopičenja kanakinumaba znašalo 1,6. Do stanja dinamičnega ravnovesja je prišlo po 110 dneh. Predvidene skupne povprečne vrednosti (± vrednost standardne deviacije) najnižjih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin,ss), najvišjih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax,ss) in površine pod krivuljo v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerjanju vsake 4 tedne (AUC,ss,4w) so bile 14,7 ± 8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml in 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.
Vrednosti AUCss v starostnih skupinah 2-3, 4-5, 6-11 in 12-19 let so znašale 692, 615, 707 in
742 µg*d/ml. Pri stratifikaciji glede na telesno maso so v kategoriji manjše telesne mase (≤ 40 kg) v primerjavi z s kategorijo večje telesne mase (> 40 kg) opažali nižjo (za 30-40 %) mediano vrednost izpostavljenosti glede na vrednosti najnižjih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja Cmin,ss (11,4 v primerjavi z 19 µg/ml) in površine pod krivuljo v stanju dinamičnega ravnovesja AUCss (594 v primerjavi z 880 µg*d/ml).
Na podlagi analize populacijskega farmakokinetičnega modeliranja so bile pri mladih odraslih bolnikih s SJIA, ki so bili stari od 16 do 20 let, farmakokinetične lastnosti kanakinumaba podobne kot pri bolnikih, ki so bili stari manj kot 16 let. Pri bolnikih, ki so bili stari več kot 20 let, je pričakovana izpostavljenost kanakinumabu v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerni stopnji 4 mg/kg (največ 300 mg) podobna kot pri bolnikih s SJIA, ki so stari manj kot 20 let.
Populacija bolnikov z uričnim artritisom
Biološke uporabnosti zdravila pri bolnikih z uričnim artritisom niso določali posebej. Navidezni očistek na kilogram telesne mase (Cl/F na kg) je bil pri bolnikih z uričnim artritisom podoben kot pri bolnikih s CAPS (0,004 l/d/kg). Pri značilnem bolniku z uričnim artritisom (93 kg) sta bili po enkratnem subkutanem odmerku 150 mg povprečni vrednosti izpostavljenosti zdravilu (Cmax:
10,8 µg/ml in AUCinf: 495 µg*d/ml) nižji kot pri značilnem bolniku s CAPS s 70 kilogrami
(15,9 µg/ml in 708 µg*d/ml). To se ujema z ugotovitvijo, da se navidezni očistek (Cl/F) povečuje z večanjem telesne mase.
Po subkutani uporabi 150 mg kanakinumaba vsakih 12 tednov je bilo pričakovano razmerje kopičenja
1,1.
Pediatrična populacija
Kanakinumab je pri pediatričnih bolnikih, ki so bili stari 4 leta ali več, dosegel najvišje koncentracije (Tmax) med 2. in 7. dnem po enkratnem subkutanem odmerku 150 mg oziroma 2 mg/kg. Končni razpolovni čas je znašal od 22,9 do 25,7 dni, kar je podobno farmakokinetičnim lastnostim zdravila pri odraslih. Na podlagi analize populacijskega farmakokinetičnega modeliranja so bile farmakokinetične lastnosti kanakinumaba pri otrocih, ki so bili stari od 2 do < 4 leta, podobne kot pri bolnikih, ki so bili stari 4 leta ali več. Ocenjena hitrost absorpcije pri subkutani uporabi se s starostjo zmanjšuje in kaže, da je največja pri najmlajših bolnikih. V skladu s tem je pri mlajših bolnikih s SJIA (starih 2-3 leta) koncentracija hitreje dosegla najvišje vrednosti (Tmax je bil 3,6 dneva) kot pri starejših bolnikih s SJIA (starih 12-19 let, pri katerih je Tmax znašal 6 dni). Starost ni vplivala na biološko uporabnost (AUCss) učinkovine.
Dodatna farmakokinetična analiza je pokazala, da je bila farmakokinetika kanakinumaba pri 6 pediatričnih bolnikih s CAPS, ki so bili stari manj kot 2 leti, podobna farmakokinetiki pri pediatričnih bolnikih, ki so bili stari od 2 do 4 leta. Na podlagi analize populacijskega farmakokinetičnega modeliranja so bile pričakovane izpostavljenosti po odmerjanju 2 mg/kg
primerljive med vsemi starostnimi skupinami pediatričnih bolnikov s CAPS, pri tem pa so bile pri pediatričnih bolnikih z zelo majhno telesno maso (na primer 10 kg) približno za 40 % manjše kot pri odraslih bolnikih (z odmerkom 150 mg). Navedeno se ujema z ugotovitvijo, da je v skupinah bolnikov s CAPS z večjo telesno maso tudi izpostavljenost zdravilu večja.
Pri bolnikih s sindromi TRAPS, HIDS/MKD in FMF so bili parametri izpostavljenosti (najnižje koncentracije pred naslednjim odmerkom) po subkutanem odmerjanju kanakinumaba 2 mg/kg vsake 4 tedne primerljivi med vsemi starostnimi skupinami pri bolnikih, ki so bili stari od 2 leti do < 20 let.
Farmakokinetične lastnosti zdravila so v populacijah pediatričnih bolnikov s CAPS, s sindromi
TRAPS, HIDS/MKD ali FMF oziroma s SJIA podobne.
Populacija starejših
Med starejšimi bolniki in odraslimi bolniki, starimi manj kot 65 let, niso opažali razlik v farmakokinetičnih parametrih na osnovi opazovanja očistka in volumna porazdelitve.
Farmacevtski podatki - Ilaris 150 mg
manitol (E 421) histidin
histidinijev klorid monohidrat polisorbat 80 (E 433)
voda za injekcije
Viala
3 leta
S stališča mikrobiološke varnosti je treba zdravilo uporabiti takoj po odprtju. Napolnjen injekcijski peresnik
3 leta
Ko zdravilo vzamete iz hladilnika, ga porabite v 14 dneh (vendar najkasneje do datuma izteka roka
uporabnosti, ki je naveden na škatli poleg oznake EXP). Shranjujte pri temperature do 30° C.
Viala
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Napolnjen injekcijski peresnik
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Ko zdravilo vzamete iz hladilnika, ga porabite v 14 dneh (vendar najkasneje do datuma izteka roka
uporabnosti, ki je naveden na škatli poleg oznake EXP). Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Viala
Raztopina za injiciranje v viali (iz stekla tipa I) z zamaškom (iz laminirane klorobutilne gume) in z
dvižno zaporko (iz aluminija).
Pakiranja vsebujejo 1 vialo. Napolnjen injekcijski peresnik
Raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku, ki je na voljo v napolnjeni injekcijski brizgi za enkratno uporabo, sestavljeni v trikotni peresnik s prozornim okencem in nalepko.
Napolnjena injekcijska brizga v injekcijskem peresniku je 1-ml steklena injekcijska brizga z nameščeno iglo (27 G x 0,5 palca) ter neupogljivim ščitnikom igle iz stiren-butadienske gume, zamašena z batnim zamaškom iz brombutilne gume s silikonsko prevleko, laminiranim z zaščitno folijo.
Pakiranja vsebujejo 1 napolnjen injekcijski peresnik.
Viala
Zdravilo Ilaris 150 mg/ml raztopina za injiciranje je na voljo v viali za enkratno uporabo.
Navodila za apliciranje
Vialo z zdravilom pred injiciranjem ogrejte na sobno temperaturo. Raztopina mora biti bistra ali opalescentna in ne sme vsebovati vidnih delcev. Raztopina mora biti brezbarvna ali ima lahko rahel rjavo-rumen odtenek. Z uporabo igle 18 G ali 21 G x 2 palca (ali podobne igle, ki je na voljo na trgu) in 1-mililitrske injekcijske brizge previdno izvlecite toliko raztopine, kolikor je potrebno za injiciranje predpisanega odmerka. Ko v brizgo potegnete ustrezno količino raztopine, iglo za izvlek pokrijte s pokrovčkom in jo odstranite z brizge, nato pa na brizgo namestite iglo 27 G x 0,5 palca (ali podobno iglo, ki je na voljo na trgu) in raztopino takoj subkutano injicirajte. Podrobna navodila za uporabo zdravila najdete v priloženem Navodilu za uporabo.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Napolnjen injekcijski peresnik
Zdravilo Ilaris 150 mg raztopina za injiciranje je na voljo v napolnjenem injekcijskem peresniku za enkratno uporabo.
Navodila za apliciranje
Ko škatlo vzamete iz hladilnika, napolnjen injekcijski peresnik pustite, da v 30 minutah doseže sobno temperaturo (ne več kot 30 °C).
Priporočeno je, da napolnjen injekcijski peresnik pred uporabo vizualno pregledate. Tekočina mora biti bistra do opalescentna, barva pa lahko variira od brezbarvne do rahlo rjavo rumene. Morda lahko vidite majhen zračni mehurček, kar je normalno. Raztopine ne uporabite, če vsebuje vidne delce ali je izrazito rjave barve. Podrobna navodila za uporabo zdravila najdete v priloženem Navodilu za uporabo.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.