Enjaymo 50 mg/ml raztopina za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: imunosupresivi, inhibitorji komplementa, oznaka ATC: L04AJ04

Mehanizem delovanja

Sutimlimab je monoklonsko protitelo IgG podskupine 4 (IgG4), ki zavre klasično pot komplementa in se specifično veže na komplementno beljakovinsko komponento 1, podkomponento s (C1s), serinsko proteazo, ki cepi C4. Sutimlimab ne zave delovanja lektinske in alternativnih poti komplementa.

Zavrtje klasične poti komplementa na ravni C1s prepreči odlaganje komplementnih opsoninov na površino eritrocitov. Tako pri bolnikih z BHA zavre hemolizo, prepreči nastajanje provnetnih anafilatoksinov C3a in C5a ter terminalnega komplementnega kompleksa C5b-9.

Klinična učinkovitost in varnost

Več kot 90-odstotno zavrtje poti komplementa so opažali po prvi infuziji zdravila Enjaymo, ravni C4 pa so se pri bolnikih z BHA povrnile na normalno raven (0,2 g/l) v enem tednu po prvem odmerku zdravila Enjaymo.

Varnost in učinkovitost zdravila Enjaymo pri bolnikih z boleznijo hladnih aglutininov (BHA) so

ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 3. faze (CADENZA) pri

42 bolnikih (n = 22 prejemnikov zdravila Enjaymo in n = 20 prejemnikov placeba) ter v odprti študiji

3. faze z eno samo skupino (CARDINAL) pri 24 bolnikih v trajanju 26 tednov. Po dokončanju šestmesečnega obdobja zdravljenja (del A) so bolniki v obeh študijah še naprej prejemali zdravilo Enjaymo med dolgoročnim obdobjem spremljanja varnosti in trajnosti odziva (del B) dodatnih

12 mesecev (v študiji CADENZA) oziroma 24 mesecev (študija CARDINAL) po tem, ko je zadnji bolnik dokončal del A. Obe študiji sta vključevali 9-tedensko spremljanje po zadnjem odmerku zdravila Enjaymo. Ključni merili primernosti sta bili izhodiščna koncentracija hemoglobina (Hb)

≤ 10 g/dl in aktivna hemoliza s koncentracijo bilirubina nad normalnim referenčnim območjem. Bolniki s sindromom hladnih aglutininov (SHA) so bili izključeni. Bolniki v študiji CADENZA v anamnezi niso imeli nobene transfuzije krvi v 6 mesecih oziroma ne več kot ene transfuzije krvi v

12 mesecih pred vključitvijo v študijo, bolniki v študiji CARDINAL pa so imeli v anamnezi vsaj eno dokumentirano transfuzijo krvi v 6 mesecih pred vključitvijo v študijo. Bolniki s telesno maso od

39 do < 75 kg so prejeli 6500 mg, bolniki s telesno maso ≥ 75 kg pa 7500 mg zdravila Enjaymo intravensko v 60 minutah na 0. dan, 7. dan in nato na vsakih 14 dni. Glavne izhodiščne značilnosti populacije v preskušanju so povzete v preglednici 3, spodaj.

Preglednica 3. Izhodiščne značilnosti bolnikov, vključenih v klinične študije

*N = 21 v preskušanju CARDINAL; placebo N = 18 in zdravilo Enjaymo N = 20 v preskušanju CADENZA za podatke o bilirubinu, izključujoč bolnike, ki so imeli pozitiven izvid testiranja za Gilbertov sindrom ali izvida takšnega testiranja niso imeli.

†ZMN: zgornja meja normale, FACIT: lestvica Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (utrujenost po FACIT je merjena na lestvici od 0 (najhujša utrujenost) do 52 (brez utrujenosti).

Študija CADENZA

Dvainštirideset bolnikov je bilo randomiziranih ali na prejemanje zdravila Enjaymo (N = 22) ali placeba (N = 20) do 25. tedna.

Ocena učinkovitosti je temeljila na deležu bolnikov, ki so dosegli primarni opazovani dogodek: zvišanje koncentracije Hb za ≥ 1,5 g/dl ob času ocene zdravljenja (povprečna vrednost 23., 25. in 26. teden), brez transfuzije krvi od 5. do 26. tedna in brez zdravljenja BHA, ki bi presegalo po protokolu dovoljeno zdravljenje, od 5. do 26. tedna. Bolnik je prejel transfuzijo krvi, če je dosegel naslednji mejni vrednosti hemoglobina: Hb < 7 g/dl ali Hb < 9 g/dl s simptomi. Prepovedano zdravljenje je obsegalo rituksimab sam ali v kombinaciji s citotoksičnimi zdravili.

Učinkovitost so dodatno ocenili na podlagi naslednjih dveh sekundarnih opazovanih dogodkov: na podlagi vpliva zdravila Enjaymo na povprečno spremembo Hb v primerjavi z izhodiščem in ocene utrujenosti po FACIT (FACIT-fatigue) za ovrednotenje spremembe v kakovosti življenja. Dodatni sekundarni opazovani dogodki so bili: laboratorijska merila hemolize, vključno s povprečno

spremembo celokupnega bilirubina v primerjavi z izhodiščem. Zbrani podporni podatki o

učinkovitosti so vključevali uporabo transfuzij po petih tednih zdravljenja. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednicah 4 in 5 spodaj.

Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z BHA v študiji CADENZA – Del A

aKot odziven je bil opredeljen bolnik, ki se mu je koncentracija Hb od izhodišča do časa ocene zdravljenja zvišala za ≥ 1,5 g/dl (povprečna vrednost 23., 25. in 26. teden), ni prejel transfuzije krvi od 5. do 26. tedna ter od 5. do 26. tedna ni prejemal zdravljenja za BHA, ki bi presegalo po protokolu dovoljeno zdravljenje.

*N = 18 za placebo in N = 17 za zdravilo Enjaymo za podatke o bilirubinu, izključujoč bolnike, ki so imeli pozitiven izvid testiranja za Gilbertov sindrom ali izvida takšnega testiranja niso imeli.

†mNK = metoda najmanjših kvadratov, FACIT = lestvica Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy, NI = ni izračunano.

Povprečna sprememba hemoglobina (Hb) od izhodišča je prikazana na sliki 1, spodaj.

Slika 1. Študija CADENZA dela A: prikaz povprečne spremembe hemoglobina od izhodišča

(g/dl) (+/- std. napaka) glede na obisk

Povprečne vrednosti bilirubina po posameznih obiskih so prikazane na sliki 2, spodaj.

Slika 2. Študija CADENZA dela A: prikaz povprečne koncentracije bilirubina (µmol/l) (+/- std. napaka) po obiskih (izključujoč preiskovance s pozitivnim ali neznanim izvidom testiranja za Gilbertov sindrom)

Z zdravjem povezana kakovost življenja

V delu A so povečanje povprečne ocene FACIT-utrujenost (FACIT-fatigue) prikazane na sliki 3, spodaj.

Slika 3. Študija CADENZA: prikaz povprečne spremembe ocene utrujenosti po FACIT (std. napaka) po obiskih – opaženo – celotni nabor za analizo

V delu B se je povprečna koncentracija hemoglobina ohranila na > 11 g/dl in opažali so trajno normalizacijo povprečne koncentracije bilirubina, kar kaže na trajno zmanjšanje hemolize. Izboljšanja ocene utrujenosti FACIT-Fatigue, opažena v delu A, so se ohranila.

Po zadnjem odmerku zdravila Enjaymo v študiji so opažali znake in simptome ponovne hemolize. Povprečni hemoglobin se je devet tednov po zadnjem odmerku v delu B znižal za 2,41 g/dl, standardni odklon (std. odklon) 2,21, in povprečni bilirubin se je zvišal za 21,80 µmol/l (std. odklon: 18,14) v primerjavi z zadnjima razpoložljivima vrednostima med zdravljenjem. Povprečna ocena utrujenosti FACIT-Fatigue se je vrnila skoraj na izhodiščno raven, 31,29, povprečna sprememba SD od izhodišča je bila -1,40 (11,48).

Študija CARDINAL

Štiriindvajset bolnikov je zdravilo Enjaymo prejemalo do 25. tedna.

Ocena učinkovitosti je temeljila na deležu bolnikov, ki so dosegli primarni opazovani dogodek: zvišanje koncentracije Hb za ≥ 2 g/dl ali koncentracijo Hb ≥ 12 g/dl ob času ocene zdravljenja (povprečna vrednost 23., 25. in 26. teden), brez transfuzije krvi od 5. do 26. tedna in brez zdravljenja BHA, ki bi presegalo po protokolu dovoljeno zdravljenje, od 5. do 26. tedna. Bolnik je prejel transfuzijo krvi, če je dosegel naslednji mejni vrednosti hemoglobina: Hb < 7 g/dl ali Hb < 9 g/dl s simptomi. Prepovedano zdravljenje je obsegalo rituksimab sam ali v kombinaciji s citotoksičnimi zdravili.

Učinkovitost so dodatno ocenili na podlagi naslednjih sekundarnih opazovanih dogodkov: na podlagi vpliva zdravila Enjaymo na Hb in laboratorijska merila hemolize, vključno s povprečno spremembo celokupnega bilirubina od izhodišča. Sprememba kakovosti življenja je bila ocenjena kot sekundarni opazovani dogodek, in sicer s povprečno spremembo ocene utrujenosti po FACIT od izhodišča. Zbrani podporni podatki o učinkovitosti so vključevali uporabo transfuzij po petih tednih zdravljenja.

Preglednica 5 prikazuje rezultate učinkovitosti pri bolnikih z BHA v študiji CARDINAL.

Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z BHA v študiji CARDINAL – Del A

aKot odziven je bil opredeljen bolnik, ki se mu je do časa ocene zdravljenja koncentracija Hb od izhodišča zvišala za ≥ 2 g/dl ali je imel Hb ≥ 12 g/dl (povprečna vrednost 23., 25. in 26. teden), ni prejel transfuzije krvi od 5. do 26. tedna ter od 5. do 26. tedna ni prejemal zdravljenja za BHA, ki bi presegalo po protokolu dovoljeno zdravljenje.

*N = 21 za podatke o bilirubinu, izključujoč bolnike z Gilbertovim sindromom

†mNK: metoda najmanjših kvadratov, ZMN: zgornja meja normale, FACIT: lestvica Functional Assessment of Chronic Illness Therapy.

V delu B se je povprečna koncentracija hemoglobina ohranila na > 11 g/dl in opažali so trajno normalizacijo povprečne koncentracije bilirubina, kar kaže na trajno zmanjšanje hemolize.

Po zadnjem odmerku zdravila Enjaymo v študiji so opažali znake in simptome ponovne hemolize.

Povprečni hemoglobin se je devet tednov po zadnjem odmerku v delu B znižal za 2,28 g/dl

(std. odklon: 1,80) in povprečni bilirubin se je zvišal za 24,27 µmol/l (std. odklon: 13,51) v primerjavi z zadnjima razpoložljivima vrednostima med zdravljenjem. Povprečna ocena utrujenosti

FACIT-Fatigue se je vrnila proti izhodiščni vrednosti, povprečna sprememba SD od izhodiščne vrednosti pred zdravljenjem je bila 1,05 (8,15).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila (EMA) je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zdravilom Enjaymo za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje primarne bolezni hladnih aglutininov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Starejša populacija

Večina bolnikov (43/66; 65 %), vključenih v klinične študije z zdravilom Enjaymo za BHA, je bila stara 65 let ali več. Klinične izkušnje, o katerih so poročali, niso pokazale nobenih razlik v odzivu med bolniki, starejšimi od 65 let, in mlajšimi bolniki.

Farmakokinetiko sutimlimaba so raziskali pri 24 bolnikih (CARDINAL) oziroma 42 bolnikih

(CADENZA). Študiji sta zajeli 51 bolnikov, zdravljenih s 6500 mg, in 15 bolnikov, zdravljenih s 7500

mg skladno s priporočeno odmerno shemo. Celotne izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja

ob predlagani shemi odmerjanja so prikazane v preglednici 6.

Preglednica 6. Povprečna parametra izpostavljenosti (std. odklon) v stanju dinamičnega ravnovesja

* Okrajšave: AUCss = površina pod krivuljo med 2 zaporednima odmerkoma po doseženem stanju dinamičnega ravnovesja, C^min = najnižja koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja, opredeljeno kot 1 uro pred uporabo naslednjega odmerka.

Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo do 7. tedna po začetku zdravljenja s sutimlimabom, pri čemer je bilo razmerje kopičenja manjše od 2.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je bil pri bolnikih z BHA v centralnem in

perifernem razdelku približno 5,8 l.

Biotransformacija

Sutimlimab je beljakovina. Splošno znano je, da se protitelesa presnovijo z razgradnjo v majhne

peptide in posamezne aminokisline.

Izločanje

Eliminacijski razpolovni čas je odvisen od plazemske koncentracije. Terminalni eliminacijski razpolovni čas sutimlimaba v stanju dinamičnega ravnovesja na podlagi celokupnega očistka (linearni in nelinearni očistek) je 16 dni.

Linearnost/nelinearnost

Po enkratnih odmerkih se je očistek sutimlimaba uvodoma strmo zmanjšal pri odmerkih, manjših od

30 mg/g (~ 2 g), pri odmerkih od 60 do 100 mg/kg sutimlimaba pa je postal neodvisen od odmerka. Posebne populacije

Klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki sutimlimaba glede na spol, starost, okvaro jeter ali okvaro ledvic, niso opazili. Raven izpostavljenosti (C^max, C^min in AUC) v stanju dinamičnega ravnovesja je bila ocenjena na podlagi odmerkov 6500 mg (< 75 kg) in 7500 mg (≥ 75 kg), uporabljenih na 0. in 7. dan ter nato vsakih 14 dni. Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala podobne parametre izpostavljenosti med spoloma (101 udeležencev in 95 udeleženk).

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala podobne parametre izpostavljenosti med rasami udeležencev (94 belcev, 10 črncev, 42 Azijcev).

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da sta na farmakokinetiko sutimlimaba vplivali telesna masa in etnična pripadnost (japonska v primerjavi z ne-japonsko). Pri udeležencih z večjo

telesno maso so opažali manjšo izpostavljenost. Na podlagi primerjave med študijami je bila AUC^0-168 sutimlimaba po 30 do 100 mg/kg pri japonskih udeležencih do 38 % višja kot pri ne-japonskih.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Koncentracija sutimlimaba nad 100 µg/ml je dosegla maksimalno zavrtje poti komplementa. Predlagana shema odmerjanja je v stanju dinamičnega ravnovesja ustvarila ustrezno izpostavljenost sutimlimabu, da so bili doseženi klinično pomembni učinki na koncentracijo Hb, bilirubina in celotne ravni C4.

Polisorbat 80 (E 433)

Natrijev klorid

Natrijev dihidrogenfosfat (E 339) Natrijev hidrogenfosfat (E 339) Voda za injekcije

V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Neodprta viala:

4 leti

Shranjevanje zdravila po odprtju:

Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 16 ur pri temperaturi od 18 °C do 25 °C in za 72 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj.

Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2 °C do 8 °C ali 8 ur na sobni temperaturi, razen če je bilo odpiranje viale in dodajanje v infuzijsko vrečko opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

Shranjujte v hladilniku (pri temperaturi od 2 °C do 8 °C). Shranjujte v originalni ovojnini z zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po prvem odpiranju viale zdravila glejte poglavje 6.3.

22 ml raztopine v viali (steklo tipa I) z zamaškom (butilna guma), zaporo (aluminij) in snemno

zaporko.

Eno pakiranje vsebuje 1 ali 6 vial.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Zdravilo Enjaymo je na voljo kot raztopina v enoodmerni viali in ga mora pripraviti zdravstveni

delavec; postopek mora biti opravljen z uporabo aseptične tehnike.

Priprava:

1. Zdravilo Enjaymo vzemite iz hladilnika. Zdravila Enjaymo ne stresajte, da boste čim bolj

   omejili penjenje.

2. Viale pred uporabo preglejte in se prepričajte, da ne vsebujejo vidnih delcev in da vsebina ni obarvana. Raztopina je opalescentna in brezbarvna do rumenkasta tekočina. Ne uporabite je, če je spremenjene barve ali so prisotni drugi tuji delci.

3. Izvlecite izračunani volumen iz ustreznega števila vial na podlagi priporočenega odmerka (glejte

   preglednico 1) in ga dajte v prazno infuzijsko vrečko. Neporabljeni preostali del v viali zavrzite.

4. Pripravljeno raztopino je treba uporabiti takoj. Za pogoje shranjevanja glejte poglavje 6.3.

Dajanje:

1. Pred dajanjem pustite, da se raztopina za infundiranje ogreje na sobno temperaturo (od 18 °C do

   25 °C). Za hitrost infundiranja glejte preglednico 1, poglavje 4.2. Infuzijo je treba dati v 1 do

   2 urah, odvisno od bolnikove telesne mase. Infundirajte samo skozi 0,22-mikronski filter s polietersulfonsko (PES) membrano. Uporabiti je mogoče infuzijske grelce, vendar temperatura ne sme preseči 40 °C.

2. Infuzijski kateter in sistem je treba neposredno pred infundiranjem napolniti z odmerno raztopino, takoj po dokončanem infundiranju pa ju je treba splakniti z zadostno količino (približno 20 ml) 9 mg/ml (0,9-%) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

3. Med raztopino za infundiranje zdravila Enjaymo ter infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida (PVC), plastificiranega z di-(2-etilheksil)ftalatom (DEHP), etilvinil acetatom (EVA) in poliolefinom (PO), kompleti za apliciranje iz PVC, plastificiranega z DEHP, polipropilena (PP) in polietilena (PE) brez DEHP ter nastavki za viale iz polikarbonata (PC) ali akrilnitril-butadien- stirena (ABS) niso opazili nobenih inkompatibilnosti.