Imatinib Mylan 400 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Imatinib 400 mg
Zdravilo Imatinib Mylan je indicirano za zdravljenje:
-
odraslih in pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML; CML – chronic myeloid leukaemia), s prisotnim kromosomom Philadelphia (bcr-abl) (Ph+), pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev;
-
odraslih in pediatričnih bolnikov s Ph+ KML v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa, ali v pospešeni fazi ali blastni krizi;
-
odraslih in pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano akutno limfoblastno levkemijo, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL – Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia), skupaj s kemoterapijo;
-
odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL v monoterapiji;
-
odraslih bolnikov z mielodisplastičnimi/mieloproliferativnimi boleznimi (MDS/MPD - myelodysplastic/myeloproliferative diseases) v povezavi s preureditvijo genov za receptor za rastni faktor iz trombocitov (PDGFR – ‘platelet derived growth factor receptor’);
-
odraslih bolnikov z napredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES - hypereosinophilic syndrome) ali s kronično eozinofilno levkemijo (CEL - chronic eosinophilic leukaemia) s premestitvijo FIP1L1-PDGFRα ali z obojim.
Učinek imatiniba na izid presaditve kostnega mozga ni raziskan. Zdravilo Imatinib Mylan je indicirano za:
-
zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim protuberantnim dermatofibrosarkomom (DFSP -
‘dermatofibrosarcoma protuberans’) in tistih odraslih bolnikov z rekurentnim in/ali metastatskim DFSP, ki niso primerni za operacijo.
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih temelji učinkovitost imatiniba na celotni hematološki in citogenetični odzivnosti in preživetju brez napredovanja bolezni pri KML, na hematološki in citogenetični odzivnosti pri Ph+ ALL in MDS/MPD, na hematološki odzivnosti pri HES/CEL ter na objektivni odzivnosti odraslih bolnikov z neresektabilnimi in/ali metastatskimi DFSP. Izkušenj z uporabo imatiniba pri bolnikih z MDS/MPD v povezavi s preureditvijo genov za PDGFR je zelo malo (glejte poglavje 5.1). Kontroliranih preskušanj, ki bi pokazala klinično koristnost ali izboljšanje preživetja, razen pri na novo diagnosticiranih KML v kronični fazi, ni.
Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v zdravljenju bolnikov s hematološkimi malignimi boleznimi oziroma z malignimi sarkomi.
Za odmerke, drugačne kot 400 mg in 800 mg (glejte spodaj navedeno priporočeno odmerjanje) so na voljo 100 mg tablete, ki jih je mogoče deliti.
Predpisani odmerek mora bolnik vzeti peroralno z obrokom in velikim kozarcem vode, da se čim bolj zmanjša tveganje za draženje prebavil. Odmerke po 400 mg ali 600 mg je treba jemati enkrat na dan, medtem ko je treba odmerek 800 mg na dan vzeti kot 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer.
Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti filmsko obloženih tablet, lahko tablete raztopimo v kozarcu navadne vode ali jabolčnega soka. Predpisano število tablet je treba dati v primerno količino napitka (približno 50 ml za 100 mg tableto in 200 ml za 400 mg tableto) in premešati z žlico. Suspenzijo je treba zaužiti takoj, ko se tableta (tablete) popolnoma razgradi (razgradijo).
Odmerjanje pri KML pri odraslih bolnikih
Priporočeni odmerek imatiniba pri odraslih bolnikih s KML v kronični fazi je 400 mg/dan. Kronična faza
KML je opredeljena z izpolnitvijo vseh naslednjih kriterijev: < 15 % blastov v krvi in kostnem mozgu,
< 20 % bazofilcev v periferni krvi, > 100 x 109/l trombocitov.
Priporočeni odmerek imatiniba pri odraslih bolnikih v pospešeni fazi je 600 mg/dan. Pospešena faza je opredeljena s prisotnostjo česar koli od naslednjega: ≥ 15 %, toda < 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu, ≥ 30 % blastov in promielocitov skupaj v krvi ali kostnem mozgu (kar zagotavlja < 30 % blastov), ≥ 20 % bazofilcev v periferni krvi, < 100 x 109/l trombocitov, neodvisno od zdravljenja.
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Mylan za odrasle bolnike v blastni krizi je 600 mg/dan. Blastno krizo opredeljuje ≥ 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu ali ekstramedularna bolezen, ki ni hepatosplenomegalija.
Trajanje zdravljenja: V kliničnih preskušanjih so zdravljenje z imatinibom nadaljevali, dokler ni začela bolezen napredovati. Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem popolnem citogenetičnem odzivu ni raziskan.
Povečanje odmerka s 400 mg na 600 mg ali 800 mg pri bolnikih z boleznijo v kronični fazi, ali s 600 mg na največ 800 mg (odmerjenih po 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih v pospešeni fazi ali v blastni krizi lahko pride v poštev, če bolnik ob jemanju zdravila nima hudega neželenega učinka in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki nista povezani z levkemijo, v naslednjih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadar koli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega in/ali citogenetičnega odziva. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.
Odmerjanje pri KML pri otrocih
Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke s kronično fazo KML oziroma z napredovalo fazo KML je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka
800 mg). Zdravljenje lahko poteka v obliki enega samega odmerka na dan ali pa dnevni odmerek razdelimo na dva odmerka – enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na majhnem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Z zdravljenjem otrok, mlajših od 2 let, ni izkušenj.
Povečanje odmerka s 340 mg/m2 na dan na 570 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg) pride v poštev pri otrocih, ki nimajo hudega neželenega učinka na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki nista povezani z levkemijo, in sicer v naslednjih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadar koli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost
citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega ali citogenetičnega odziva ali obojega. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.
Odmerjanje pri Ph+ ALL pri odraslih bolnikih
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Mylan pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL je 600 mg/dan. V vseh fazah naj zdravljenje nadzira hematolog, strokovnjak za vodenje te bolezni.
Razpored zdravljenja: Na osnovi obstoječih podatkov se je imatinib izkazal kot učinkovito in varno zdravilo, če je bil pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ALL uporabljen v odmerku 600 mg/dan v kombinaciji s kemoterapijo v začetni fazi, konsolidacijski in vzdrževalni fazi kemoterapije (glejte
poglavje 5.1). Trajanje zdravljenja z zdravilom Imatinib Mylan je lahko različno glede na izbrani program zdravljenja, vendar pa je na splošno daljša izpostavljenost imatinibu prinesla boljše rezultate.
Za odrasle bolnike z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL je imatinib kot monoterapija v odmerku 600 mg/dan varen in učinkovit ter ga lahko prejemajo, dokler ne pride do napredovanja bolezni.
Odmerjanje pri Ph+ ALL pri otrocih
Odmerjanje pri otrocih mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Pri otrocih s Ph+ ALL je priporočen
odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme se preseči skupnega odmerka 600 mg).
Odmerjanje pri MDS/MPD
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Mylan pri odraslih bolnikih z MDS/MPD je 400 mg/dan.
Trajanje zdravljenja: V edinem do zdaj izvedenem kliničnem preskušanju so zdravljenje z imatinibom nadaljevali do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). V času analize je bila mediana trajanja zdravljenja 47 mesecev (24 dni – 60 mesecev).
Odmerjanje pri HES/CEL
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Mylan pri odraslih bolnikih s HES/CEL je 100 mg/dan.
Če se ugotovi nezadosten odziv na zdravljenje, pri tem pa ni nobenih neželenih učinkov, velja pri takih bolnikih razmisliti o povečanju odmerka s 100 mg na 400 mg.
Z zdravljenjem je treba nadaljevati, dokler to bolniku koristi. Odmerjanje pri DFSP
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Mylan pri odraslih bolnikih z DFSP je 800 mg/dan.
Prilagoditev odmerjanja zaradi neželenih učinkov
Nehematološki neželeni učinki
Če med uporabo zdravila Imatinib Mylan nastopi hud nehematološki neželeni učinek, je treba zdravljenje prekiniti, dokler učinek ne izzveni. Nato se lahko zdravljenje spet začne po ustrezni shemi, odvisni od začetne resnosti neželenega učinka.
Če pride do zvečanja koncentracije bilirubina na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, specifično za ustanovo (IULN - institutional upper limit of normal), ali zvečanja koncentracije jetrnih aminotransferaz na
> 5-kratno IULN, je treba zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan prekiniti, dokler se koncentracija bilirubina ne vrne na < 1,5-kratno IULN oziroma koncentracija aminotransferaz na < 2,5-kratno IULN. Nato se lahko zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan nadaljuje z zmanjšanim dnevnim odmerkom. Pri odraslih je treba zmanjšati odmerek s 400 mg na 300 mg ali s 600 mg na 400 mg ali z 800 mg na 600 mg, pri otrocih pa s 340 mg/m2/dan na 260 mg/m2/dan.
Hematološki neželeni učinki
Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji je priporočljivo zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, kot kaže spodnja preglednica.
Prilagajanje odmerkov zaradi nevtropenije in trombocitopenije:
| HES/CEL (začetni odmerek 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov< 50 x 109/l | ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l. |
| KML v kronični fazi, MDS/MPD (začetni odmerek 400 mg) HES/CEL (pri odmerku 400 mg) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov< 50 x 109/l | ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.< 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan z zmanjšanim odmerkom 300 mg. |
| kronična faza KML pri pediatričnih bolnikih (ob odmerku340 mg/m2) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l | 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.< 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan z zmanjšanim odmerkom 260 mg/m2. |
| pospešena faza KML in blastna kriza in Ph+ ALL (začetni odmerek 600 mg) | aANC < 0,5 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov< 10 x 109/l | 1 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje z odmerkom 300 mg. |
| pospešena faza KML in blastna kriza pri pediatričnih bolnikih (začetni odmerek 340 mg/m2) | aANC < 0,5 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov< 10 x 109/l | ≥ 1 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje z odmerkom 200 mg/m2. |
| DFSP(ob odmerku 800 mg) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracija trombocitov< 50 x 109/l | ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l. |
| ANC = absolutno število nevtrofilcev (absolute neutrophil count) | ||
| ado katere pride po naj | manj 1 mesecu zdravljen | ja |
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan, dokler ni ANC
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan s prejšnjim odmerkom (t.j. tistim pred nastopom hudega neželenega učinka).
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan, dokler ni ANC
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan s prejšnjim odmerkom (t.j. tistim pred nastopom hudega neželenega učinka).
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan dokler ni ANC ≥
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan s prejšnjim odmerkom (t.j. tistim pred nastopom hudega neželenega učinka).
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov
-
Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
-
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek zdravila Imatinib Mylan na 400 mg.
-
Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek nadalje zmanjšajte na 300 mg.
-
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan, dokler ni ANC ≥
-
Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
-
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek zdravila Imatinib Mylan na 260 mg/m2.
-
Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek nadalje zmanjšajte na 200 mg/m2.
-
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan, dokler ni ANC
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan, dokler ni ANC
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan z odmerkom 600 mg.
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan z zmanjšanim odmerkom 400 mg.
Posebne skupine bolnikov
Uporaba v pediatriji: Izkušenj pri otrocih s KML, mlajših od 2 let, ter pri otrocih s Ph+ ALL, mlajših od 1 leta, ni (glejte poglavje 5.1). Izkušenj pri otrocih z MDS/MPD, DFSP in s HES/CEL je zelo malo.
Varnost in učinkovitost uporabe imatiniba pri otrocih, ki imajo MDS/MPD, DFSP ali HES/CEL in so stari manj kot 18 let, nista bili dokazani v kliničnih preskušanjih. Trenutno razpoložljivi objavljeni podatki so povzeti v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Insuficienca jeter: Imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolniki z blago, zmerno ali hudo disfunkcijo jeter naj prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če bolnik odmerka ne prenaša, ga je mogoče zmanjšati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Razvrstitev disfunkcije jeter:
| Disfunkcija jeter | Testi jetrnih funkcij |
| blaga | celotni bilirubin: = 1,5 IULNAST: > IULN (lahko je normalna ali < IULN, če je celotni bilirubin > IULN) |
| zmerna | celotni bilirubin: > 1,5–3,0 IULN AST: kakršnakoli |
| huda | celotni bilirubin: > 3–10 IULN AST: kakršnakoli |
IULN = zgornja meja normalnih vrednosti, specifična za ustanovo AST = aspartat-aminotransferaza
Insuficienca ledvic: Bolniki s poslabšanim delovanjem ledvic ali bolniki na dializi naj za začetni odmerek prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Vendar pri teh bolnikih priporočamo previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro. Če bolnik odmerek dobro prenaša, ga je mogoče v primeru nezadostnega učinka povečati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejši bolniki: Farmakokinetike imatiniba pri starejših ljudeh niso posebej proučili. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih, v katerih je bilo več kot 20 % bolnikov starih 65 let ali več, ni bilo pomembnih farmakokinetičnih razlik, povezanih s starostjo. Pri starejših ljudeh niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja.
Preobčutljivost za učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ob sočasni uporabi imatiniba z drugimi zdravili obstaja možnost njihovega medsebojnega delovanja. Previdnost je potrebna pri uporabi imatiniba z zaviralci proteaze, azolnimi antimikotiki, določenimi makrolidi (glejte poglavje 4.5), s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom, kinidinom) ali z varfarinom in drugimi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali Hypericum perforatum, znan tudi kot šentjanževka), lahko pomembno zmanjša izpostavljenost zdravilu Imatinib Mylan, kar potencialno poveča tveganje za neuspešnost zdravljenja. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Hipotiroidizem
Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z imatinibom prejemali nadomestno zdravljenje z levotiroksinom po tiroidektomiji, so poročali o kliničnih primerih hipotiroidizma (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih je treba skrbno spremljati vrednosti ščitnico stimulirajočega hormona (TSH - thyroid-stimulating hormone).
Hepatotoksičnost
Presnova imatiniba poteka predvsem v jetrih in le 13 % se ga izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z disfunkcijo jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati periferno krvno sliko in vrednosti jetrnih encimov (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2).
Pri uporabi imatiniba so opažali primere poškodbe jeter, vključno z odpovedjo in nekrozo jeter. Pri uporabi imatiniba v kombinaciji z visokoodmernimi kemoterapevtskimi shemami so opazili zvečanje obsega resnih neželenih učinkov na jetra. Kadar se imatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, pri katerih je znana povezava s poslabšanjem delovanja jeter, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte
Zastajanje tekočine
Pri približno 2,5 % bolnikov z na novo diagnosticirano KML, ki so jemali imatinib, so poročali o pojavih hudega zastajanja tekočine (plevralni izliv, edem, pljučni edem, ascites, površinski edem). Bolnike je zato zelo priporočljivo redno tehtati. Nepričakovano hitro naraščanje telesne mase je treba skrbno raziskati in izvajati ustrezne podporne in terapevtske ukrepe, če je potrebno. V kliničnih preskušanjih so bili ti učinki pogostejši pri starejših ljudeh in pri bolnikih z anamnezo bolezni srca. Zato je pri bolnikih z motnjami delovanja srca potrebna previdnost.
Srčni bolniki
Srčne bolnike, bolnike z dejavniki tveganja za srčno popuščanje ali bolnike z anamnezo ledvične odpovedi je potrebno skrbno opazovati. Bolnika z znaki ali simptomi, ki kažejo na srčno popuščanje ali odpoved ledvic, je treba pregledati in zdraviti.
Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES) z okultno infiltracijo HES celic v srčni mišici je v posameznih primerih v povezavi z degranulacijo HES celic ob uvedbi zdravljenja z imatinibom prišlo do kardiogenega šoka/disfunkcije levega prekata. Stanje je opisano kot reverzibilno ob uporabi steroidov s sistemskim delovanjem, podpori krvnemu obtoku in začasni odtegnitvi imatiniba. Ker so občasno poročali o s srcem povezanih neželenih dogodkih z imatinibom, je treba pri populaciji bolnikov s HES/CEL pred uvedbo zdravljenja z imatinibom pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.
Mielodisplastične/mieloproliferativne bolezni s preureditvijo gena za PDGFR so lahko povezane z velikimi koncentracijami eozinofilcev. Zato je pri bolnikih s HES/CEL in bolnikih z velikimi koncentracijami eozinofilcev v povezavi z MDS/MPD pred uporabo imatiniba potrebno razmisliti o pregledu pri specialistu kardiologu, izvedbi ehokardiograma in določitvi vrednosti serumskega troponina. V primeru nenormalnega izvida katere od teh preiskav je potrebno razmisliti o kontrolnem pregledu pri kardiologu in sočasni profilaktični uporabi steroidov s sistemskim delovanjem (1 – 2 mg/kg) ob uvedbi zdravljenja z imatinibom, v obdobju enega do dveh tednov.
Trombotična mikroangiopatija
Zaviralce tirozin kinaze BCR-ABL povezujejo z razvojem trombotične mikroangiopatije, o posameznih primerih so poročali tudi pri uporabi zdravila Imatinib Mylan (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolniku, ki prejema zdravilo Imatinib Mylan, pojavijo laboratorijski ali klinični znaki trombotične mikroangiopatije, je treba zdravljenje prekiniti in izvesti temeljito oceno pojava trombotične mikroangiopatije, vključno z aktivnostjo ADAMTS13 in določanjem protiteles proti ADAMTS13. V primeru, da je koncentracija protiteles proti ADAMTS13 zvišana, aktivnost ADAMTS13 pa nizka, se zdravljenja z zdravilom Imatinib Mylan ne sme nadaljevati.
Gastrointestinalne krvavitve
V okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila so pri bolnikih s KML, ALL in drugimi boleznimi poročali o žilnih ektazijah antruma želodca (GAVE - gastric antral vascular ectasia), redkem vzroku gastrointestinalne krvavitve (glejte poglavje 4.8). Če je treba, velja razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Imatinib Mylan.
Sindrom tumorske lize
Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z imatinibom priporočljivo odpraviti klinično pomembno dehidriranost in veliko koncentracijo sečne kisline (glejte poglavje 4.8).
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli zaviralce tirozinske kinaze BCR-ABL1. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.
Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Imatinib Mylan testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se
je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Imatinib Mylan, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glej poglavje 4.8).
Fototoksičnost
Izpostavljenosti neposredni sončni svetlobi se je treba izogibati ali jo zmanjšati na najmanjšo možno mero zaradi tveganja za fototoksičnost, povezano z zdravljenjem z imatinibom. Bolnikom je treba naročiti, naj uporabljajo ukrepe, kot so zaščitna oblačila in sredstva z visokim zaščitnim faktorjem proti soncu.
Laboratorijske preiskave
Med zdravljenjem z imatinibom je treba redno opravljati kompletne hemograme. Zdravljenje bolnikov s KML z imatinibom je povezano z nevtropenijo ali s trombocitopenijo. Vendar je pojavljanje teh citopenij verjetno v zvezi s stadijem bolezni, ki jo zdravimo. Pogostejše so bile pri bolnikih s pospešeno fazo KML ali blastno krizo kot pri bolnikih s kronično fazo KML. Zdravljenje z imatinibom lahko prekinemo ali odmerek zmanjšamo, kot je priporočeno v poglavju 4.2.
Delovanje jeter (vrednosti aminotransferaz, bilirubina, alkalne fosfataze) je treba pri bolnikih, ki dobivajo imatinib, redno spremljati.
Kaže, da je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, verjetno zato, ker je pri teh bolnikih zvišana vrednost alfa kislega glikoproteina (AGP - alpha-acid glycoprotein) v plazmi, proteina, ki veže imatinib. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic naj prejmejo najmanjši priporočeni začetni odmerek. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvarjenim delovanjem ledvic je potrebna previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Dolgotrajno zdravljenje z imatinibom je lahko povezano s klinično pomembnim zmanjšanjem ledvične funkcije. Delovanje ledvic je zato treba oceniti pred začetkom zdravljenja z imatinibom in ga nato skrbno spremljati tekom zdravljenja, še posebno pozorno je treba spremljati bolnike z dejavniki tveganja za poslabšanje ledvične funkcije. Če je ugotovljeno poslabšanje ledvične funkcije, je treba uvesti ustrezne ukrepe in predpisati zdravljenje v skladu s standardnimi smernicami zdravljenja.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih pred puberteto, ki so prejemali imatinib, so poročali o posameznih primerih zaostajanja v rasti. V opazovalni študiji pri pediatrični populaciji s KML so pri dveh majhnih podskupinah neodvisno od pubertetnega statusa ali spola poročali o statistično pomembnem zmanjšanju (toda negotovega kliničnega pomena) srednje višine standardnih točk deviacije po 12 in 24 mesecih zdravljenja. Pri otrocih, ki prejemajo imatinib, je priporočljivo natančno spremljanje njihove rasti (glejte poglavje 4.8).
Učinkovine, ki lahko zvečajo plazemske koncentracije imatiniba:
Snovi, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (na primer zaviralci proteaze, kot so indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotiki, vključno s ketokonazolom, itrokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; določeni makrolidi, kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin), bi lahko zmanjševale presnovo in zvečevale koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je izpostavljenost imatinibu značilno povečala (povprečna Cmax in AUC imatiniba sta se povečali za 26 % oziroma 40 %), kadar je bil uporabljen z enkratnim odmerkom ketokonazola (zaviralec CYP3A4). Pri uporabi zdravila Imatinib Mylan z zaviralci skupine CYP3A4 je potrebna previdnost.
Učinkovine, ki lahko zmanjšajo plazemske koncentracije imatiniba:
Snovi, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ali Hypericum perforatum, znan tudi pod imenom šentjanževka), lahko znatno zmanjšajo izpostavljenost imatinibu in s tem potencialno povečajo tveganje za neuspešnost zdravljenja. Predzdravljenje z večkratnimi odmerki rifampicina 600 mg, ki jim je sledil en 400-miligramski odmerek imatiniba, je povzročilo zmanjšanje Cmax oziroma AUC(0-∞) za vsaj 54 % oziroma 74 % zadevnih
vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom. Podobne rezultate so opažali pri bolnikih z malignim gliomom, ki so jih zdravili z imatinibom, sočasno pa so jemali tudi antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime (EIAEDs
- enzyme-inducing anti-epileptic drugs). Taka zdravila so karbamazepin, okskarbazepin in fenitoin. Pri teh bolnikih se je AUC imatiniba v plazmi zmanjšala za 73 % v primerjavi z bolniki, ki niso jemali antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasni uporabi rifampicina ali drugih močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba se je treba izogibati.
Učinkovine, katerih plazemske koncentracije lahko imatinib spremeni
Imatinib povečuje povprečni Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) 2-krat oziroma 3,5-krat, kar kaže na to, da imatinib zavira CYP3A4. Zato je pri uporabi imatiniba skupaj s substrati CYP3A4 z ozko terapevtsko širino (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom in kinidinom) priporočljiva previdnost. Imatinib lahko zveča plazemske koncentracije drugih zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4 (na primer triazolo-benzodiazepinov, dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, tj. statinov, itn.).
Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitve v povezavi z uporabo imatiniba (na primer hemoragija), naj bolniki, pri katerih je potrebna antikoagulantna terapija, dobivajo nizkomolekularni ali standardni heparin namesto kumarinskih derivatov, kot je varfarin.
In vitro imatinib zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 pri koncentracijah, ki so podobne tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib je v odmerku 400 mg dvakrat na dan zaviral presnovo metoprolola s CYP2D6, tako da sta se Cmax in AUC metoprolola povečali za približno 23 % (90 % IZ [1,16 - 1,30]). Kaže, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagajanje odmerkov ni potrebno, vendar pa je potrebna previdnost pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol. Pri bolnikih, ki se zdravijo z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem spremljanju.
In vitro imatinib zavira paracetamol O-glukuronidacijo z vrednostjo Ki 58,5 mikromolov/l. Tega zaviranja po uporabi imatiniba v odmerku 400 mg in paracetamola v odmerku 1000 mg in vivo niso opažali. Večjih odmerkov imatiniba in paracetamola niso proučevali.
Zato je pri sočasni uporabi velikih odmerkov imatiniba in paracetamola potrebna previdnost.
Pri bolnikih, ki so po tiroidektomiji prejemali levotiroksin, je lahko ob sočasni uporabi imatiniba izpostavljenost levotiroksinu v plazmi zmanjšana (glejte poglavje 4.4). Zato je priporočljiva previdnost. Vendar pa trenutno mehanizem opažene interakcije ni znan.
Kljub temu, da klinične izkušnje s sočasno uporabo imatiniba in kemoterapije pri bolnikih s Ph+ ALL obstajajo (glejte poglavje 5.1), pa interakcije med imatinibom in posameznimi kemoterapevtskimi shemami niso dobro opredeljene. Lahko pride do večje izraženosti neželenih dogodkov imatiniba, kot so hepatotoksičnost, mielosupresija ali drugi. Poročali so, da bi bila lahko sočasna uporaba L-asparaginaze povezana z bolj izraženo hepatotoksičnostjo (glejte poglavje 4.8). Zato je pri uporabi imatiniba v kombinaciji potrebna posebna previdnost.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi imatiniba pri nosečnicah je malo. V obdobju trženja zdravila so poročali o spontanih splavih in prirojenih anomalijah novorojenčkov pri ženskah, ki so jemale imatinib. Vendar so študije na živalih pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3), možno tveganje za plod pa ni znano. Imatiniba ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če je to nujno potrebno. Če se uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico poučiti o možnih nevarnostih za plod.
Dojenje
Podatkov o prehajanju imatiniba v materino mleko pri človeku ni veliko. Študiji pri dveh doječih materah sta pokazali, da se tako imatinib kot njegov aktivni presnovek pri človeku lahko izločata v materino mleko. Pri
proučevanju prehajanja pri eni doječi materi so za imatinib določili razmerje med koncentracijama v mleku in plazmi 0,5, za njegov presnovek pa 0,9, kar kaže, da se presnovek v večji meri izloča v materinem mleku kot imatinib. Pri seštevku koncentracij imatiniba in njegovega presnovka je pri največji zaužiti količini materinega mleka na dan mogoče pričakoviti nizko skupno izpostavljenost dojenčka zdravilu in presnovku (~10 % terapevtskega odmerka). Vendar učinki izpostavljenosti dojenčka majhnim odmerkom imatiniba niso znani, zato ženske, ki jemljejo imatinib, ne smejo dojiti.
Plodnost
Predklinične študje niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh niso opravili študij z bolniki, ki bi prejemali imatinib, z namenom preučitve vpliva zdravila na plodnost in na gametogenezo. Bolniki, ki se zdravijo z imatinibom in jih skrbi glede njihove plodnosti, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.
Bolnikom je treba razložiti, da lahko med zdravljenjem z imatinibom doživijo neželene učinke, na primer vrtoglavico, zamegljen vid ali somnolenco. Zato je treba bolnikom, ki vozijo avto ali upravljajo stroje, priporočiti previdnost.
Bolniki z napredovalimi stadiji malignih bolezni imajo lahko številna sočasna medicinska stanja, ki lahko zakrijejo in ovirajo oceno vzročnosti neželenih reakcij zaradi različnih simptomov, povezanih z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in sočasnim dajanjem številnih zdravil.
V kliničnih preskušanjih pri KML so prekinitev dajanja zdravila zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravilom, zabeležili pri 2,4 % na novo diagnosticiranih bolnikov, 4 % bolnikov v pozni kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom, 4 % bolnikov v pospešeni fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom in 5 % bolnikov v blastni krizi po neuspelem zdravljenju z interferonom.
Neželeni učinki so bili podobni pri vseh indikacijah. Z zdravilom povezani neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bili blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edemi so bili v vseh študijah pogosti, opisali so jih predvsem kot periorbitalne ali kot edeme spodnjih udov. Vendar so bili ti edemi redko hudi in jih lahko zdravimo z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali z zmanjšanjem odmerka imatiniba.
Kadar so imatinib uporabljali v kombinaciji z visokoodmerno kemoterapevtsko shemo pri bolnikih s Ph+ ALL, je prišlo do prehodne toksičnosti za jetra v obliki zvišanja vrednosti aminotransferaz in hiperbilirubinemije. Z upoštevanjem omejenih podatkov o varnosti so neželeni učinki, o katerih so poročali pri otrocih do sedaj, skladni z znanim varnostnim profilom pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL. Podatkov o varnosti pri otrocih s Ph+ ALL je zelo malo, kljub temu pa ni novih pomislekov glede varnosti.
Različne neželene učinke, na primer plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro naraščanje telesne mase, bodisi s površinskimi edemi bodisi brez njih, imenujemo s skupnim izrazom “retenca tekočine”. Te učinke navadno lahko zdravimo z začasno ukinitvijo imatiniba, z diuretiki in drugimi ustreznimi podpornimi negovalnimi ukrepi. Vendar so nekatere od teh reakcij lahko resne ali smrtno nevarne.Več bolnikov z blastno krizo je namreč umrlo z zapleteno klinično anamnezo plevralnega izliva, kongestivnega popuščanja srca in ledvične odpovedi. V pediatričnih kliničnih preskušanjih ni bilo posebnih ugotovitev o varnosti.
Neželeni učinki
Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot enkrat, so navedeni spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej.
V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki in njihove pogostnosti.
Preglednica 1 Preglednica neželenih učinkov
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| občasni: | herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pljučnica1, sinuzitis, flegmona, okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa |
| redki: | glivične okužbe |
| neznana pogostnost: | reaktivacija hepatitisa B* |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| redki: | sindrom tumorske lize |
| neznana pogostnost: | krvavitev iz tumorja/nekroza tumorja* |
| Bolezni imunskega sistema | |
| neznana pogostnost: | anafilaktični šok* |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| zelo pogosti: | nevtropenija, trombocitopenija, anemija |
| pogosti: | pancitopenija, febrilna nevtropenija |
| občasni: | trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija, limfadenopatija |
| redki: | hemolitična anemija, trombotična mikroangiopatija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogosti: | anoreksija |
| občasni: | hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit, dehidracija, protin, hiperurikemija, hiperkalciemija, hiperglikemija, hiponatriemija |
| redki: | hiperkaliemija, hipomagneziemija |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti: | nespečnost |
| občasni: | depresija, zmanjšan libido, anksioznost |
| redki: | zmedenost |
| Bolezni živčevja | |
| zelo pogosti: | glavobol |
| pogosti: | omotica, parestezija, motnje okušanja, hipestezija |
| občasni: | migrena, somnolenca, sinkopa, periferna nevropatija, motnje spomina, išias, sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev |
| redki: | zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optični nevritis |
| neznana pogostnost: | možganski edem* |
| Očesne bolezni | |
| pogosti: | edem vek, povečano solzenje, veznična krvavitev, vnetje veznice, suhe oči, zamegljen vid |
| občasni: | draženje očesa, bolečine v očesu, orbitalni edem, krvavitev v beločnico, krvavitev v mrežnico, vnetje veke, makularni edem |
| redki: | katarakta, glavkom, edem papile vidnega živca |
| neznana pogostnost: | krvavitev v steklovino* |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni: | vrtoglavica, zvonjenje v ušesih, izguba sluha |
| Srčne bolezni | |
| občasni: | palpitacije, tahikardija, kongestivno popuščanje srca3, pljučni edem |
| redki: | aritmija, atrijska fibrilacija, zastoj srca, miokardni infarkt, angina pektoris, perikardialni izliv |
| neznana pogostnost: | perikarditis*, tamponada srca* |
| Žilne bolezni4 | |
| pogosti: | navali rdečice, krvavitev |
| občasni: | hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hladni distalni deli udov, hipotenzija, Raynaudov fenomen |
| neznana pogostnost: | tromboza/embolija* |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| pogosti: | dispneja, krvavitev iz nosu, kašelj |
| občasni: | plevralni izliv5, bolečine v žrelu in grlu, vnetje žrela |
| redki: | plevritična bolečina, pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, pljučna krvavitev |
| neznana pogostnost: | akutna respiratorna odpoved11*, intersticijska pljučna bolezen* |
| Bolezni prebavil | |
| zelo pogosti: | navzea, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu |
| pogosti: | flatulenca, napihnjen trebuh, gastroezofagealni refluks, obstipacija, suha usta, gastritis |
| občasni: | stomatitis, razjede ustne sluznice, krvavitev iz prebavil, spahovanje, melena, ezofagitis, ascites, želodčna razjeda, hematemeza, vnetje ustnice, disfagija, pankreatitis |
| redki: | kolitis, ileus, vnetna bolezen črevesa |
| neznana pogostnost: | ileus/zapora črevesja*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, žilne ektazije antruma želodca (GAVE)* |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti: | zvišane vrednosti jetrnih encimov |
| občasni: | hiperbilirubinemija, hepatitis, ikterus |
| redki: | odpoved jeter8, nekroza jeter |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti: | periorbitalni edemi, dermatitis/ekcem/izpuščaj |
| pogosti: | pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno potenje, fotosenzitivna reakcija |
| občasni: | gnojen izpuščaj, kontuzije, povečano potenje, urtikarija, ekhimoza, povečana nagnjenost k nastanku podplutb, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfoliativni dermatitis, lomljenje nohtov, folikulitis, petehije, psoriaza, purpura, hiperpigmentacija |
| redki: | akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), sprememba barve nohtov, angionevrotični edem, mehurčkast izpuščaj, multiformni eritem, levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP) |
| neznana pogostnost: | sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen planus*, toksična epidermalna nekroliza*, izpuščaj zaradi zdravila z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)*, psevdoporfirija*, psevdoporfirija* |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| zelo pogosti: | mišični spazmi in krči, mišično-skeletne bolečine, vključno z mialgijo, artralgijo in bolečinami v kosteh10 |
| pogosti: | otekanje sklepov |
| občasni: | okorelost sklepov in mišic |
| redki: | oslabelost mišic, artritis, rabdomioliza/miopatija |
| neznana pogostnost: | avaskularna nekroza/nekroza kolka*, zaostajanje v rasti pri otrocih* |
| Bolezni sečil | |
| občasni: | bolečina v ledvicah, hematurija, akutna odpoved ledvic, pogostejše odvajanje vode |
| neznana pogostnost: | kronična ledvična bolezen |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| občasni: | ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neredne menstrualne krvavitve, motnje spolnih funkcij, boleče bradavice, povečanje dojk, edem skrotuma |
| redki: | krvavitev v rumeno telesce/krvavitev v ovarijsko cisto |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti: | zastajanje tekočine in edemi, utrujenost |
| pogosti: | oslabelost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrzlica, okorelost |
| občasni: | bolečine v prsnem košu, splošno slabo počutje |
| Preiskave | |
| zelo pogosti: | zvečanje telesne mase |
| pogosti: | zmanjšanje telesne mase |
| občasni: | zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost kreatin-kinaze v krvi, zvišana vrednost laktat-dehidrogenaze v krvi, zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi |
| redki: | zvišana vrednost amilaze v krvi |
* O teh vrstah neželenih učinkov so poročali večinoma v okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila z imatinibom.
To vključuje tako spontano sporočene primere kot tudi resne neželene učinke iz študij v teku, iz programov razširjene uporabe, študij klinične farmakologije in raziskovalnih študij neodobrenih indikacij. Ker so o teh neželenih učinkih poročali pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z izpostavljenostjo imatinibu.
1 O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML.
3 Dogodke v zvezi s srcem, vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, so na podlagi enote bolnik-leto pogosteje opažali pri bolnikih s transformacijo KML kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
4 Krvavitve (hematomi in krvavitve) so bile najpogostejše pri bolnikih s transformacijo KML (KML-AP in KML-BC).
5 O plevralnem izlivu so pogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML (kronična mieloična levkemija v pospešeni fazi: KML-AP in kronična mieloična levkemija v blastni krizi: KML-BC) kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
8 Poročali so o nekaj primerih odpovedi jeter in nekroze jeter s smrtnim izidom.
9 Mišično-skeletne bolečine med zdravljenjem z imatinibom ali po prekinitvi so opažali v obdobju po prihodu zdravila na trg.
10 Mišično-skeletne bolečine in z njimi povezane dogodke so pogosteje opažali pri bolnikih s KML.
11 Poročali so o primerih s smrtnim izidom pri bolnikih z napredovalo boleznijo, s hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in z drugimi resnimi spremljajočimi stanji.
Nenormalnosti pri laboratorijskih preiskavah
Hematologija
Pri KML so v vseh študijah redno ugotavljali citopenije, posebno nevtropenijo in trombocitopenijo. Podatki kažejo, da so lahko citopenije pogostejše pri velikih odmerkih ≥ 750 mg (študija faze I), vendar pa je pojavljanje citopenij tudi nedvomno odvisno od stadija bolezni. Nevtropenija 3. ali 4. stopnje (ANC < 1,0 x 109/l) in trombocitopenija (koncentracija trombocitov < 50 x 109/l) sta bili štirikrat do šestkrat pogostejši v blastni krizi in pospešeni fazi (nevtropenija 59 – 64 % in trombocitopenija 44 – 63 %) kot pri na novo diagnosticiranih bolnikih v kronični fazi KML (nevtropenija 16,7 % in trombocitopenija 8,9 %). V na novo diagnosticirani kronični fazi KML sta bili odkriti nevtropenija 4. stopnje (ANC < 0,5 x 109/l) in trombocitopenija 4. stopnje (< 10 x 109/l) pri 3,6 % oziroma < 1 % bolnikov. Mediano trajanje nevtropeničnih oziroma trombocitopeničnih epizod je bilo navadno 2 – 3 tedne oziroma 3 – 4 tedne. Ti dogodki se lahko odpravljajo bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z začasno prekinitvijo zdravljenja z imatinibom, v redkih primerih pa so lahko razlog za trajno prekinitev zdravljenja. Pri pediatričnih bolnikih s KML so izmed toksičnih učinkov najpogosteje opažali citopenije 3. ali 4. stopnje, ki vključuje nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Te se običajno pojavijo v prvih nekaj mesecih zdravljenja.
Biokemija
Pri bolnikih s KML so opažali izrazito zvišanje vrednosti aminotransferaz (< 5 %) ali bilirubina (< 1 %). Navadno so to urejali z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja (mediano trajanje teh epizod je bilo približno en teden). Zaradi jetrnih laboratorijskih nenormalnosti so zdravljenje trajno prekinili pri manj kot 1 % bolnikov s KML.
Nekaj je bilo primerov citolitičnega in holestatičnega hepatitisa in odpovedi jeter, nekateri primeri so se končali s smrtjo, vključno z enim bolnikom, ki je jemal velike odmerke paracetamola.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reaktivacija hepatitisa B
V povezavi z zaviralci tirozinske kinase BCR-ABL so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa, kar je vodilo do presaditve jeter ali smrtnega izida (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Izkušenj z odmerki, večjimi od terapevtskih, ni veliko. V literaturi in spontano so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja imatiniba. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno simptomatsko zdravljenje. V navedenih primerih je bil izid prevelikega odmerjanja večinoma opisan kot “izboljšanje stanja” ali “okrevanje”. V različnih obsegih odmerkov so poročali o naslednjih dogodkih:
Odrasla populacija
Odmerki od 1200 mg do 1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): navzea, bruhanje, driska, izpuščaj, eritem, edemi, otekanje, utrujenost, mišični spazmi, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan tek.
Odmerki od 1800 mg do 3200 mg (tudi do 3200 mg na dan, 6 dni): oslabelost, mialgija, zvišana vrednost kreatin-kinaze, zvišana vrednost bilirubina, bolečine v prebavilih.
Odmerek 6400 mg (enkraten odmerek): V literaturi je opisan en primer pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, zvišane telesne temperature, otekanja v obraz, zmanjšane koncentracije nevtrofilcev in zvišanja vrednosti aminotransferaz.
Odmerki od 8 g do 10 g (enkratni odmerki): Opisovali so bruhanje in bolečine v prebavilih.
Pediatrična populacija
Pri enem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 400 mg, je prišlo do bruhanja, driske in anoreksije, pri drugem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg, pa je prišlo do zmanjšane koncentracije levkocitov in driske.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Imatinib 400 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe; zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01XE01
Mehanizem delovanja
Imatinib je majhna molekula in je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-Abl tirozin-kinaze, pa tudi več receptorskih tirozin-kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za dejavnik matičnih celic (SCF - stem cell factor), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno (DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (PDGFR-alfa in PDGFR-beta - platelet- derived growth factor receptors).
Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija navedenih receptorskih kinaz.
Farmakodinamični učinki
Imatinib je zaviralec protein-tirozin-kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl tirozin-kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih limfatičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia, in z akutno limfoblastno levkemijo (ALL).
In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edino sredstvo v živalskih modelih, z uporabo Bcr-Abl pozitivnih tumorskih celic.
Imatinib je tudi zaviralec receptorskih tirozin-kinaz za rastni faktor iz trombocitov (PDGF - platelet-derived growth factor), PDGF-R in dejavnik matičnih celic (SCF - stem cell factor), c-Kit, in zavira celične dogodke, ki jih posredujeta PDGF in SCF. Konstitutivna aktivacija receptorja za rastni faktor iz trombocitov, ali Abl protein-tirozin-kinaze kot posledica združitve različnih sodelujočih proteinov ali
konstitutivna tvorba PDGF sta vpletena v patogenezo MDS/MPD, HES/CEL in DFSP. Imatinib zavira signaliziranje in proliferacijo celic, ki ju povzroča napačno uravnavano delovanje PDGFR in Abl kinaze.
Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji
Učinkovitost imatiniba temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. Razen pri na novo diagnosticiranih KML v kronični fazi, kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost, na primer izboljšanje bolezenskih simptomov ali podaljšanje preživetja, ni.
Opravili so tri velike mednarodne odprte nekontrolirane študije faze II pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+), v napredovali blastni ali pospešeni fazi bolezni, drugih levkemijah s Ph+ ali s KML v kronični fazi, a po predhodnem neuspešnem zdravljenju z interferonom-alfa (IFN). Ena velika odprta, multicentrična, mednarodna, randomizirana študija faze III je bila izvedena pri bolnikih z na novo diagnosticirano Ph+ KML. Poleg tega so zdravili otroke v dveh študijah faze I in eni študiji faze II.
V vseh kliničnih študijah je bilo 38 - 40 % bolnikov starih ≥ 60 let in 10 - 12 % bolnikov ≥ 70 let.
Kronična faza, na novo diagnosticirana: V tej študiji faze III pri odraslih bolnikih so primerjali zdravljenje samo z imatinibom na eni strani in s kombinacijo interferona-alfa (IFN) skupaj s citarabinom (Ara-C) na drugi strani. Bolnikom, pri katerih ni bilo odziva (odsotnost popolnega hematološkega odziva (complete haematological response - CHR) pri 6 mesecih, povečanje WBC, nobenega večjega citogenetičnega odziva (MCyR) pri 24 mesecih), prenehanje odziva (prenehanje CHR ali MCyR) ali hudo intoleranco na zdravljenje, je bilo dovoljeno, da preidejo v skupino z alternativnim zdravljenjem. V skupini z imatinibom so bili bolniki zdravljeni s 400 mg na dan. V skupini z IFN so bili bolniki zdravljeni s ciljnim odmerkom IFN
5 MIU/m2/dan subkutano v kombinaciji s subkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan, 10 dni/mesec.
Skupno je bilo randomiziranih 1.106 bolnikov, 553 v vsako skupino. Izhodiščne karakteristike so bile dobro uravnovešene med obema skupinama. Povprečna starost je bila 51 let (v območju 18 - 70 let), z 21,9 % bolnikov, starih ≥ 60 let. Moških je bilo 59 %, žensk pa 41 %; 89,9 % bolnikov je bilo kavkaške rase in
4,7 % temnopoltih bolnikov. Sedem let po vključitvi zadnjega bolnika je bilo mediano trajanje zdravljenja z zdravili prvega izbora 82 mesecev v skupini z imatinibom in 8 mesecev v skupini z IFN. Povprečno trajanje zdravljenja z zdravilom drugega izbora z imatinibom je bilo 64 mesecev. Celokupno je bil pri bolnikih, ki so kot zdravilo prvega izbora prejemali imatinib, povprečni dnevni odmerek 406 ± 76 mg. Primarni cilj učinkovitosti študije je preživetje brez napredovanja bolezni. Nepredovanje je bilo definirano kot eden izmed naslednjih dogodkov: napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo, smrt, prenehanje CHR ali MCyR ali, pri bolnikih brez CHR, povečanje WBC kljub ustreznemu terapevtskemu zdravljenju. Večji citogenetični odziv, hematološki odziv, molekularni odziv (ocena minimalne preostale bolezni), čas do pospešene faze ali blastne krize in preživetje so glavni sekundarni cilji. Podatki o odzivu so prikazani v Preglednici 2.
Preglednica 2 Odziv v študiji z na novo diagnosticirano KML (84-mesečni podatki)
| (Najboljše odzivnosti) | imatinibN=553 | IFN+Ara-CN=553 |
| Hematološki odziv | ||
| stopnja CHR n (%) | 534 (96,6 %)* | 313 (56,6 %)* |
| [95 % IZ] | [94,7 %, 97,9 %] | [52,4 %, 60,8 %] |
| Citogenetični odziv | ||
| pomemben odziv n (%) | 490 (88,6 %)* | 129 (23,3 %)* |
| [95 % IZ] | [85,7 %, 91,1 %] | [19,9 %, 27,1 %] |
| popolni CyR n (%) | 456 (82,5 %) | 64 (11,6 %) |
| delni CyR n (%) | 34 (6,1 %) | 65 (11,8 %) |
| Molekularni odziv** | ||
| pomemben odziv pri 12 mesecih (%) | 153/305 = 50,2 % | 8/83 = 9,6 % |
| pomemben odziv pri 24 mesecih (%) | 73/104 = 70,2 % | 3/12 = 25 % |
| pomemben odziv pri 84 mesecih | 102/116 = 87,9 % | 3/4 = 75 % |
| (%) | ||
| * p < 0,001, Fischerjev eksaktni test** odstotki molekularnega odziva temeljijo na razpoložljivih vzorcihKriteriji za hematološki odziv (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):WBC < 10 x 109/l, trombociti < 450 x 109/l, mielociti + metamielociti v krvi < 5 %, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez vključitve zunaj kostnega mozgaKriteriji za citogenetični odziv: popolni (0 % Ph+ metafaze), delni (1 – 35 %), manjši (36 – 65 %) ali minimalni (66 – 95 %). Pomemben odziv (0 – 35 %) združuje popolen in delni odziv.Kriteriji za največji molekularni odziv: v periferni krvi zmanjšanje za ≥ 3 logaritma količine Bcr-Abl transkriptov (merjeno s kvantitativno PCR določitvijo reverzne transkriptaze v realnem času) glede na standardizirane izhodiščne vrednosti. | ||
Stopnje popolnega hematološkega odziva, pomembnega citogenetičnega odziva in popolnega citogenetičnega odziva na zdravljenje z zdravilom prvega izbora so bile ocenjene po Kaplan-Meierjevi metodi, za katero so bili izidi neodzivnosti določeni na datum zadnjega pregleda. Na ta način pridobljene ocene kumulativnih stopenj odziva na zdravljenje z imatinibom kot zdravilom prvega izbora so med 12. in
84. mesecem zdravljenja pokazale izboljšanje in sicer: CHR s 96,4 % na 98,4 % in CCyR z 69,5 % na 87,2 %.
V obdobju 7-letnega spremljanja je bilo v skupini z imatinibom 93 (16,8 %) dogodkov napredovanja bolezni: 37 (6,7 %) jih je vključevalo napredovanje v pospešeno fazo/blastno krizo, 31 (5,6 %) prenehanje MCyR, 15 (2,7 %) prenehanje CHR ali povečanje WBC ter 10 (1,8 %) smrti, nepovezanih s KML. V nasprotju je bilo v skupini z IFN + Ara-C 165 (29,8 %) dogodkov, od tega se jih je 130 pojavilo v času zdravljenja z IFN + Ara-C kot zdravilom prvega izbora.
Ocenjeni odstotek bolnikov brez napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo pri 84 mesecih je bil pomembno višji v skupini z imatinibom v primerjavi s skupino z IFN (92,5 % proti 85,1 %, p < 0,001). Letna stopnja napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo je upadala s trajanjem zdravljenja in je bila v četrtem in petem letu manj kot 1 % letno. Ocenjeni delež preživelih brez napredovanja bolezni pri 84 mesecih je bil 81,2 % v skupini z imatinibom in 60,6 % v kontrolni skupini (p < 0,001). Tudi letne stopnje kakršnega koli napredovanja bolezni za imatinib so se s časom zniževale.
Skupno je umrlo 71 (12,8 %) bolnikov v skupini z imatinibom in 85 (15,4 %) bolnikov v skupini z IFN + Ara-C. Po 84 mesecih je ocenjeno celokupno preživetje 86,4 % (83, 90) v randomizirani skupini z imatinibom v primerjavi z 83,3 % (80, 87) v randomizirani skupini z IFN + Ara-C (p = 0,073, log-rank test). Na ta opazovani dogodek, ki se veže na čas do dogodka, je močno vplival velik delež bolnikov, ki so z zdravljenja z IFN+Ara-C prešli na imatinib. Vpliv zdravljenja z imatinibom na preživetje v kronični fazi, pri na novo diagnosticirani KML, je bil dodatno preiskovan v retrospektivni analizi zgoraj opisanih podatkov za imatinib skupaj s primarni podatki druge študije faze III, v kateri so uporabljali IFN + Ara-C (n = 325) z enakim režimom zdravljenja. V tej retrospektivni analizi je bila demonstrirana superiornost imatiniba nad IFN + Ara-C v celokupnem preživetju (p < 0,001); v 42 mesecih je umrlo 47 (8,5 %) bolnikov z imatinibom in 63 (19,4 %) bolnikov z IFN + Ara-C.
Stopnja citogenetičnega in molekularnega odziva je imela jasen učinek na dolgoročne izide pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom. Za razliko od bolnikov s popolnim oziroma delnim citogenetičnim odzivom pri 12 mesecih, od katerih pri 96 % (za popolni odziv) oziroma 93 % (za delni odziv) ni prišlo do napredovanja bolezni v pospešeno fazo/blastno krizo po 84 mesecih, pa od bolnikov, ki so bili pri 12 mesecih brez pomembnega citogentičnega odziva, le pri 81 % ni prišlo do napredovanja bolezni v napredovalo fazo KML po 84 mesecih (p < 0,001 skupno, p = 0,25 med popolnim in delnim citogenetičnim odzivom). Pri bolnikih z
zmanjšanjem števila transkriptov Bcr-Abl za vsaj 3 logaritme pri 12 mesecih je bila verjetnost, da bolezen ne napreduje v pospešeno fazo/blastno krizo, po 84 mesecih 99 %. Izsledki so bili podobni, če so odziv in število transkriptov ocenjevali pri 18 mesecih.
V tej študiji so bila dovoljena zvečanja odmerkov od 400 mg dnevno do 600 mg dnevno, nato od 600 mg dnevno do 800 mg dnevno. Po 42 mesecih spremljanja je pri 11 bolnikih prišlo do potrjene izgube (v
4 tednih) citogenetičnega odziva. Od teh 11 bolnikov so 4 bolniki prešli na 800 mg dnevno, od teh sta 2 ponovno pridobila citogenetični odziv (1 delni in 1 popolni, pri zadnjem je prišlo tudi do molekularnega odziva), medtem ko je od 7 bolnikov, pri katerih odmerka niso zvečali, samo eden ponovno pridobil popoln
citogenetični odziv. Odstotek nekaterih neželenih učinkov je bil višji pri 40 bolnikih, pri katerih je bil odmerek povečan na 800 mg dnevno, v primerjavi s populacijo bolnikov pred povečanjem odmerka
(n = 551). Pogostejši neželeni učinki so vključevali gastrointestinalne krvavitve, konjunktivitis in povišanje transaminaz ali bilirubina. O drugih neželenih učinkih so poročali z manjšo ali enako pogostnostjo.
Kronična faza, neučinkovitost interferona: 532 odraslih bolnikov je bilo zdravljenih z začetnim odmerkom 400 mg. Bolniki so bili porazdeljeni v tri glavne kategorije: hematološka neučinkovitost (29 %), citogenetična neučinkovitost (35 %) ali intoleranca na interferon (36 %). Povprečno trajanje predhodnega zdravljenja z IFN z odmerki ≥ 25 x 106 i.e./teden je bilo 14 mesecev, bolniki pa so bili v pozni kronični fazi, s povprečnim časom 32 mesecev od postavitve diagnoze. Primarna učinkovitostna spremenljivka študije je bila stopnja pomembnega citogenetičnega odziva (popolni plus delni odziv, 0 do 35 % Ph+ metastaz v kostnem mozgu).
V tej študiji je 65 % bolnikov doseglo pomemben citogenetični odziv, ki je bil popoln pri 53 % (potrjeno 43 %) bolnikov (Preglednica 3). Popoln hematološki odziv je bil dosežen pri 95 % bolnikov.
Pospešena faza: Vključenih je bilo 235 odraslih bolnikov s pospešeno fazo bolezni. Prvih 77 bolnikov je začelo zdravljenje z odmerkom 400 mg, protokol je bil naknadno spremenjen tako, da je dovoljeval večje odmerjanje, in preostalih 158 bolnikov je začelo z odmerkom 600 mg.
Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega ali kot popoln hematološki odziv, kot odsotnost vseh znakov levkemije (t.j. očistek blastov iz kostnega mozga in krvi, vendar brez popolnega okrevanja periferne krvi kot pri popolnem odzivu), ali kot vrnitev v kronično fazo KML. Potrjen hematološki odziv je bil dosežen pri 71,5 % bolnikov (Preglednica 3). Pomembno je, da je 27,7 % bolnikov doseglo tudi pomemben citogenetični odziv, ki je bil popoln pri 20,4 % (potrjen pri 16 %) bolnikov. Za bolnike, zdravljene s 600 mg je bila ocenjena mediana preživetja brez napredovanja
22,9 mesecev, celokupno preživetje pa 42,5 mesecev.
Mieloidna blastna kriza: Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 bolnikov (37 %) je imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje s 400 mg, protokol je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, in je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje s 600 mg.
Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije ali kot vrnitev v kronično fazo KML, z uporabo istih kriterijev kot za študijo v pospešeni fazi. V tej študiji je 31 % bolnikov doseglo hematološki odziv (36 % pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22 % pri predhodno zdravljenih bolnikih). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih s 400 mg (16 %, p = 0,0220). Tekoča ocena medianega preživetja predhodno nezdravljenih oz. zdravljenih bolnikov je bila 7,7 oziroma 4,7 meseca.
Limfoidna blastna kriza: V študije faze I so vključili majhno število bolnikov (n=10). Stopnja hematološkega odziva je bila 70 %, njegovo trajanje pa 2 – 3 mesece.
Preglednica 3 Odziv pri odraslih bolnikih s KML v kliničnih študijah
| Študija 0110 podatki pri 37 mesecihkronična faza, neučinkovitost IFN (n=532) | Študija 0109 podatki pri 40,5 mesecih pospešena faza (n=235) | Študija 0102 podatki pri 38 mesecihmieloidna blastna kriza (n=260) | |
| % bolnikov (IZ95 %) | |||
| Hematološki odziv1 | 95 % (92,3 – 96,3) | 71 % (65,3 – 77,2) | 31 % (25,2–36,8) |
| popolni hematološki | 95 % | 42 % | 8 % |
| odziv (CHR) | |||
| nobenih znakov | smiselno ni potrebno | 12 % | 5 % |
| levkemije (NEL) | |||
| vrnitev v kronično fazo | smiselno ni potrebno | 17 % | 18 % |
| (RTC) | |||
| Pomemben citogenetični | 65 % (61,2 – 69,5) | 28 % (22,0 – 33,9) | 15 % (11,2–20,4) |
| odziv (MCyR)2 | |||
| popolni (CCyR) | 53 % | 20 % | 7 % |
| (potrjen3) [95 % IZ] | (43 %) [38,6 – 47,2] | (16 %) [11,3 – 21,0] | (2 %) [0,6–4,4] |
| delni (PCyR) | 12 % | 7 % | 8 % |
| 1 Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):CHR (complete haematological response): študija 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombociti < 450 x 109/l, mielociti+metamielociti v krvi < 5 %, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez vključitve zunaj kostnega mozga] in v študijah 0102 in 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombociti > 100 x 109/l, brez blastov v krvi, BM blast< 5 % in brez bolezni zunaj kostnega mozga]NEL (no evidence of leukaemia): enaki kriteriji kot za CHR, a ANC > 1 x 109/l in trombociti > 20 x 109/l (samo 0102 in 0109).RTC (return to chronic phase): < 15 % blastov v BM in PB, < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, < 20 % bazofilcev v PB, brez bolezni zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih (samo za 0102 in 0109).BM (bone marrow) = kostni mozeg PB (peripheral blood ) = periferna kri2 Kriteriji citogenetičnega odziva:Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popoln (0 % Ph+ metafaz), delen (1–35 %) 3 Popoln citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj en mesec po prvi študiji kostnega mozga. | |||
Pediatrična populacija: V preskušanje stopnjevanja odmerka faze I so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih < 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n=11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n=15). To je bila skupina že prej močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom preizkušanja 46 % imelo presaditev kostnega mozga (BMT - bone marrow transplantation), 73 % pa kemoterapijo z več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m2/dan (n=5),
340 mg/m2/dan (n=9), 440 mg/m2/dan (n=7) in 570 mg/m2/dan (n=5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44 %) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni oziroma delni citogenetični odziv, tako da je bil delež pomembnega citogenetičnega odziva 77 % (MCyR - major cytogenetic response).
V odprto, multicentrično preskušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 340 mg/m2/dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo.
Zdravljenje z imatinibom povzroči hiter odziv pri na novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s popolnim hematološkim odzivom (CHR) 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR - complete cytogenetic response) v 65 %, kar je primerljivo z zabeleženimi rezultati pri odraslih. Poleg tega so zabeležili tudi delen citogenetični odziv (PCyR - partial cytogenetic response) pri 16 % bolnikov, , tako da je bil delež pomembnega citogentičnega odziva 81 %. Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. in 10. mesecem z medianim časom do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z imatinibom za vse podskupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Klinične študije pri Ph+ ALL
Novo odkrita Ph+ ALL: V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijo s kemoterapijo pri 55 bolnikih z novo odkrito boleznijo, ki so bili stari 55 let ali več, je imatinib, uporabljen kot samostojno zdravilo, povzročil značilno večji delež bolnikov s popolnim hematološkim odzivom kot kemoterapija
(96,3 % v primerjavi s 50 %; p = 0,0001). Ko so imatinib uporabili kot reševalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih ni bilo odziva ali pa je bil odziv na kemoterapijo slab, je 9 bolnikov od 11 (81,8 %) doseglo popolni
hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem količine transkriptov bcr-abl pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri skupini, zdravljeni s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p = 0,02). Vsi bolniki so prejeli imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo po indukciji (glejte preglednico 3).
Ravni transkriptov bcr-abl so bile po 8 tednih v obeh krakih enake. Kot je bilo pričakovati glede na načrt študije, ni bilo nobene razlike v trajanju remisij, preživetju brez bolezni ali celokupnem preživetju, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in tisti z minimalno rezidualno boleznijo boljši izid glede trajanja remisije (p = 0,01) in preživetja brez bolezni (p = 0,02).
Pri populaciji 211 bolnikov z novo odkrito Ph+ ALL iz štirih nekontroliranih kliničnih študij (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01) se rezultati ujemajo z zgoraj opisanimi. Imatinib je v kombinaciji z indukcijo s kemoterapijo (glejte preglednico 3) povzročil popolni hematološki odziv pri 93 % (147 od 158 za oceno primernih bolnikov) in pomembni citogenetični odziv pri 90 % (19 od 21 za oceno primernih bolnikov).
Delež bolnikov s popolnim molekularnim odzivom je bil 48 % (49 od 102 za oceno primernih bolnikov). V dveh študijah (AJP01 in AUS01) sta preživetje brez bolezni (DSF - disease-free survival) in celokupno preživetje (OS - overall survival) konstantno presegala 1 leto in sta bila daljša kot pri zgodovinskih kontrolah (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001).
Preglednica 4 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom
| Študija ADE10 | |
| predhodna faza | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;CP 200 mg/m2 i.v., 3., 4., 5. dan;MTX 12 mg intratekalno, 1. dan |
| indukcija remisije | DEX 10 mg/m2 peroralno, 6.-7., 13.-16. dan;VCR 1 mg i.v., 7. in 14. dan;IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ure), 7., 8., 14., 15. dan;CP 500 mg/m2 i.v. (1 ura), 1. dan;Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22.-25., 29.-32. dan |
| konsolidacijska terapija I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ur), 1., 15. dan;6-MP 25 mg/m2 peroralno, 1.-20. dan |
| konsolidacijska terapija II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. dan;VM26 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-5. dan |
| Študija AAU02 | |
| indukcijsko zdravljenje (novo odkrita Ph+ ALL) | daunorubicin 30 mg/m2 i.v., 1.-3., 15.-16. dan;VCR skupni odmerek 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. dan;CP 750 mg/m2 i.v., 1., 8. dan;prednizon 60 mg/m2 peroralno, 1.-7., 15.-21. dan;IDA 9 mg/m2 peroralno, 1.-28. dan;MTX 15 mg intratekalno,1., 8., 15., 22. dan;Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan |
| konsolidacija (novo odkrita Ph+ ALL) | Ara-C 1.000 mg/m2/12 ur i.v. (3 ure), 1.-4. dan;mitoksantron 10 mg/m2 i.v., 3.-5. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1.dan; metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1. dan |
| Študija ADE04 | |
| predhodna faza | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;CP 200 mg/m2 i.v., 3.-5. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1. dan |
| indukcijsko zdravljenje I | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. dan;daunorubicin 45 mg/m2 i.v., 6.-7., 13.-14. dan |
| indukcijsko zdravljenje II | CP 1 g/m2 i.v. (1 ura), 26., 46. dan;Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 28.-31., 35.-38., 42.-45. dan;6-MP 60 mg/m2 peroralno, 26.-46. dan |
| konsolidacijsko zdravljenje | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan;vindezin 3 mg/m2 i.v., 1. dan;MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ur), 1. dan;etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 ura), 4.-5. dan; |
| Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 5. dan | |
| Študija AJP01 | |
| indukcijsko zdravljenje | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 ure), 1. dan;daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.-3. dan;vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., 1., 8., 15., 21. dan; prednizolon 60 mg/m2/dan peroralno |
| konsolidacijskozdravljenje | izmenična kemoterapija: visokoodmerna kemoterapija z MTX 1 g/m2 i.v.(24 ur), 1.dan in Ara-C 2 g/m2 i.v. (na 12 ur), 2.-3. dan, v 4 ciklusih |
| vzdrževanje | VCR 1,3 g/m2 i.v., 1. dan;prednizolon 60 mg/m2 peroralno, 1.-5. dan |
| Študija AUS01 | |
| indukcijsko-konsolidacijsko zdravljenje | hyper-CVAD shema: CP 300 mg/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 1.-3. dan;vinkristin 2 mg i.v., 4., 11. dan; doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ur), 4. dan;DEX 40 mg/dan 1.-4. in 11.-14. dan, izmenjaje z MTX 1 g/m2 i.v.(24 ur), 1. dan, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uri, na 12 ur), 2.-3. dan (skupno 8 kur) |
| vzdrževanje | VCR 2 mg i.v. mesečno v obdobju 13 mesecev;prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec v obdobju 13 mesecev |
| Vse terapevtske sheme vključujejo uporabo steroidov za profilakso centralnega živčnega sistema. | |
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko | |
Pediatrični bolniki
V odprto, multicentrično, zaporedno kohortno, nerandomizirano preskušanje faze III z oznako študije I2301 je bilo vključenih skupno 93 pediatričnih bolnikov, mladostnikov in mladih odraslih (starih od 1 do 22 let) s Ph+ ALL, ki so bili zdravljeni z imatinibom (340 mg/m2/dan) v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo po indukcijskem zdravljenju. Bolnikom v skupinah 1 – 5 so imatinib dajali neprekinjeno, z naraščanjem trajanja in zgodnejšim začetkom od skupine do skupine; skupina 1 je prejela najmanjšo jakost in skupina 5 največjo jakost imatiniba (najdaljše trajanje v dnevih z neprekinjenim dnevnim odmerjanjem imatiniba med prvim kemoterapevtskim zdravljenjem). Pri bolnikih v 5. skupini (n = 50) je neprekinjena dnevna izpostavljenost imatinibu zgodaj med zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo izboljšala 4-letno preživetje brez dogodkov (EFS – event-free survival) v primerjavi s kontrolo iz preteklosti (n = 120), ki je prejemala standardno kemoterapijo brez imatiniba (69,6 % proti 31,6 %, v tem vrstnem redu). Ocenjeno 4-letno celokupno preživetje v 5. skupini bolnikov je bilo 83,6 % v primerjavi s 44,8 % pri kontrolah iz preteklosti. 20 od 50 (40 %) bolnikov v skupini 5 so presadili krvotvorne matične celice.
Preglednica 5 Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom v študiji I2301
| konsolidacijski blok 1(3 tedni) | VP-16 (100 mg/m2/dan, IV): dnevi 1-5ifosfamid (1,8 g/m2/dan, IV): dnevi 1-5MESNA (360 mg/m2/odmerek vsake 3 h, x 8 odmerkov/dan, IV): dnevi 1-5 G-CSF (5 μg/kg, SC): dnevi 6-15 ali dokler ANC > 1500 po največjem padcu IT metotreksat (prilagojen starosti): SAMO dan 1trojno IT zdravljenje (prilagojeno starosti): dan 8, 15 |
| konsolidacijski blok 2(3 tedni) | metotreksat (5 g/m2 v 24 urah, IV): dan 1levkovorin (75 mg/m2 v 36.uri, IV; 15 mg/m2 IV ali PO vsakih 6 h x 6 odmerkov)iii: dneva 2 in 3trojno IT zdravljenje (prilagojeno starosti): dan 1ARA-C (3 g/m2/odmerek vsakih 12 h x 4, IV): dneva 2 in 3G-CSF (5 μg/kg, SC): dnevi 4-13 ali dokler ANC > 1500 po največjem padcu |
| reindukcijski blok 1(3 tedni) | VCR (1,5 mg/m2/dan, IV): dnevi 1, 8 in 15DAUN (45 mg/m2/dan bolus, IV): dneva 1 in 2CPM (250 mg/m2/odmerek vsakih 12 h x 4 odmerki, IV): dnevi 3 in 4PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dan 4G-CSF (5 μg/kg, SC): dnevi 5-14 ali dokler ANC > 1500 po največjem padcutrojno IT zdravljenje (prilagojeno starosti): dneva 1 in 15 |
| DEX (6 mg/m2/dan, PO): dnevi 1-7 in 15-21 | |
| stopnjevalni blok 1(9 tednov) | metotreksat (5 g/m2 v 24 urah, IV): dneva 1 in 15levkovorin (75 mg/m2 v 36.uri, IV; 15 mg/m2 IV ali PO vsakih 6 h x 6 odmerkov)iii: dnevi 2, 3, 16 in 17trojno IT zdravljenje (prilagojeno starosti): dneva 1 in 22 VP-16 (100 mg/m2/dan, IV): dnevi 22-26CPM (300 mg/m2/dan, IV): dnevi 22-26MESNA (150 mg/m2/dan, IV): dnevi 22-26G-CSF (5 μg/kg, SC): dnevi 27-36 ali dokler ANC > 1500 po največjem padcuARA-C (3 g/m2, vsakih 12 h, IV): dneva 43, 44L-ASP (6000 IU/m2, IM): dan 44 |
| reindukcijski blok 2(3 tedni) | VCR (1,5 mg/m2/dan, IV): dnevi 1, 8 in 15DAUN (45 mg/m2/dan bolus, IV): dneva 1 in 2CPM (250 mg/m2/odmerek vsakih 12 h x 4 odmerki, iv): dneva 3 in 4PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dan 4G-CSF (5 μg/kg, SC): dnevi 5-14 ali dokler ANC > 1500 po največjem padcutrojno IT zdravljenje (prilagojeno starosti): dneva 1 in 15DEX (6 mg/m2/dan, PO): dnevi 1-7 in 15-21 |
| stopnjevalni blok 1(9 tednov) | metotreksat (5 g/m2 v 24 urah, IV): dneva 1 in 15levkovorin (75 mg/m2 v 36.uri, IV; 15 mg/m2 IV ali PO vsakih 6 h x 6 odmerkov)iii: dnevi 2, 3, 16 in 17trojno IT zdravljenje (prilagojeno starosti): dneva 1 in 22 VP-16 (100 mg/m2/dan, IV): dnevi 22-26CPM (300 mg/m2/dan, IV): dnevi 22-26MESNA (150 mg/m2/dan, IV): dnevi 22-26G-CSF (5 μg/kg, SC): dnevi 27-36 ali dokler ANC > 1500 po največjem padcuARA-C (3 g/m2, vsakih 12 h, IV): dneva 43, 44L-ASP (6000 IU/m2, IM): dan 44 |
| vzdrževalni (8-tedenski ciklusi) ciklusi 1–4 | MTX (5 g/m2 v 24 urah, IV): dan 1levkovorin (75 mg/m2 v 36.uri, IV; 15 mg/m2 IV ali PO vsakih 6 h x 6 odmerkov)iii: dneva 2 in 3trojno IT zdravljenje (prilagojeno starosti): dneva 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, IV): dneva 1, 29DEX (6 mg/m2/dan PO): dnevi 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/dan, PO): dnevi 8-28metotreksat (20 mg/m2/teden, PO): dnevi 8, 15, 22VP-16 (100 mg/m2, IV): dnevi 29-33CPM (300 mg/m2, IV): dnevi 29-33 MESNA IV dnevi 29-33G-CSF (5 μg/kg, SC): dnevi 34-43 |
| vzdrževalni (8-tedenski ciklusi) ciklus 5 | obsevanje glave (samo blok 5)12 Gy v 8 frakcijah za vse bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS1 in CNS2 18 Gy v 10 frakcijah za bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS3VCR (1,5 mg/m2/dam, IV): dneva 1, 29DEX (6 mg/m2/dan, PO): dnevi 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/dan, PO): dnevi 11-56 (prekiniti 6-MP med 6-10 dnevnim obsevanjem glave z začetkom na 1.dan 5.ciklusa; ponovno začeti s 6-MP na 1.dan po zaključku obsevanja glave.)metotreksat (20 mg/m2/teden, PO): dnevi 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
| vzdrževalni | VCR (1,5 mg/m2/dan, IV): dnevi 1, 29 |
| (8-tedenski ciklusi) ciklusi 6-12 | DEX (6 mg/m2/dan, PO): dnevi 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/dan, PO): dnevi 1-56metotreksat (20 mg/m2/teden, PO): dnevi 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
G-CSF = rastni dejavnik za granulocite (granulocyte colony stimulating factor), VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, IV = intravensko, SC = subkutano, IT = intratekalno, PO = peroralno, IM = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= natrijev 2-merkaptoetan sulfonat, iii = ali dokler je nivo MTX < 0,1 µM, vsakih 6 h = vsakih 6 ur, Gy= Gray
AIT07 je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija faze II/III, ki je vključevala 128 bolnikov (starih 1 do < 18 let), zdravljenih z imatinibom v kombinaciji s kemoterapijo. Podatki o varnosti iz te študije se zdijo skladni z varnostnim profilom imatiniba pri bolnikih s Ph+ ALL.
Relaps/neodzivna Ph+ ALL: Zdravljenje z imatinibom, uporabljenim kot samostojno zdravilo, pri bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL je povzročilo pri 53 od 411 za oceno odziva primernih bolnikov stopnjo hematološkega odziva 30 % (v 9 % popolni hematološki odziv) in stopnjo pomembnega citogenetičnega odziva 23 %. (V pojasnilo: od 411 bolnikov jih je bilo 353 zdravljenih v programu razširjenega dostopa brez zbranih podatkov o primarnem odzivu.) Mediani čas do napredovanja bolezni je bil pri vseh 411 bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL v obsegu od 2,6 do 3,1 meseca, mediano celokupno preživetje pa je bilo pri 401 za oceno primernih bolnikov v obsegu od 4,9 do 9 mesecev. Podatki so bili podobni pri ponovni analizi, v katero so vključili le bolnike, stare 55 let ali več.
Klinične študije pri MDS/MPD
Za to indikacijo je izkušenj z imatinibom zelo malo in temeljijo na hematološki in citogenetični odzivnosti. Kontroliranih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost ali podaljšanje preživetja, ni. V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. Ta študija je vključevala 7 bolnikov z MDS/MPD, ki so bili zdravljeni z odmerkom imatiniba
400 mg na dan. Trije bolniki so dosegli popolni hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je dosegel delni hematološki odziv (PHR - partial haematological response). V času prvotne analize so trije od štirih bolnikov z dokazano preureditvijo gena za PDGFR dosegli hematološki odziv (2 sta dosegla popolni in 1 delni hematološki odziv). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let.
Pri bolnikih z mieloproliferativnimi novotvorbami s preureditvijo PDGFR-β, ki so se zdravili z imatinibom, je bila izvedena opazovalna študija (študija L2401) in sicer uvedba registra za dolgoročno zbiranje podatkov o varnosti in učinkovitosti.. 23 bolnikov, vključenih v ta register, je prejemalo imatinib s srednjim dnevnim odmerkom 264 mg (v razponu od 100 do 400 mg) in s srednjim trajanjem 7,2 let (v razponu od 0,1 do 12,7 let). Glede na opazovalno naravo registra so bile ocene hematoloških podatkov na voljo za 22, ocene citogenetskih podatkov za 9 in ocene molekularnih podatkov za 17 od 23 vključenih bolnikov. Ob konzervativni oceni, da gre pri bolnikih z manjkajočimi podatki za bolnike brez odgovora na zdravljenje, je bil CHR opažen pri 20/23 (87 %) bolnikov, CCyR pri 9/23 (39,1 %) bolnikov in MR pri 11/23 (47,8 %) bolnikov. Če se delež odziva izračuna pri bolnikih z vsaj eno veljavno oceno je delež odziva 20/22 (90,9 %) za CHR, 9/9 (100 %) za CCyR in 11/17 (64,7 %) za MR.
Poleg tega so v 13 publikacijah poročali o nadaljnjih 24 bolnikih z MDS/MPD. 21 bolnikov je prejemalo imatinib v odmerku 400 mg na dan, drugi 3 bolniki pa so prejemali manjše odmerke. Pri enajstih bolnikih so odkrili preureditev gena za PDGFR, 9 izmed njih je doseglo popolni hematološki odziv, 1 pa delni hematološki odziv. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. Nedavno objavljeni dopolnjeni podatki za 6 od teh 11 bolnikov razkrivajo, da so vsi ti bolniki ostali v citogenetični remisiji (po 32 do 38 mesecih). V isti publikaciji poročajo o podatkih z dolgoročnih kontrolnih pregledov za 12 bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR (5 bolnikov iz študije B2225). Ti bolniki so prejemali imatinib mediano
47 mesecev (od 24 dni do 60 mesecev). 6 od teh bolnikov zdaj spremljajo že več kot 4 leta. 11 bolnikov je doseglo hiter popolni hematološki odziv, pri desetih je prišlo do popolne normalizacije citogenetičnih nepravilnosti in zmanjšanja oziroma izginotja fuzijskih transkriptov, kot so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR). Hematološki odzivi so ostali enaki mediano 49 mesecev (od 19 do 60), citogenetični odzivi pa 47 mesecev (od 16 do 59). Celokupno preživetje je 65 mesecev od postavitve
diagnoze (od 25 do 234 mesecev). Uporaba imatiniba pri bolnikih brez genetske translokacije večinoma ni povzročila izboljšanja.
Pri pediatričnih bolnikih z MDS/MPD niso opravili kontroliranih preskušanj. V 4 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 3 mesece do 4 leta, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 92,5 mg/m2 do
340 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, citogenetičnega odziva in/ali do kliničnega odziva.
Klinične študije pri HES/CEL
V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein tirozin kinazami. V tej študiji je 14 bolnikov s HES/CEL prejemalo od 100 mg do 1.000 mg imatiniba na dan. Nadaljnjih 162 bolnikov s HES/CEL, o katerih so poročali v 35 objavljenih opisih primerov in skupinah primerov, je prejemalo imatinib v odmerkih od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske nepravilnosti so ocenili pri 117 bolnikih od celotne populacije 176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov so odkrili FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo. FIP1L1-PDGFRα pozitivni so bili še štirje bolniki s HES, o katerih so poročali v drugih 3 objavljenih poročilih. Vseh 65 bolnikov z dokazano FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo je doseglo popolni hematološki odziv in ga ohranilo mesece (od več kot 1 mesec do več kot 44 mesecev, ocenjeno v času poročanja). Kot so nedavno objavili, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo po mediano 28 mesecih spremljanja (od 13 do 67 mesecev). Ti bolniki so bili stari od 25 do 72 let. Poleg navedenega so raziskovalci v opisih primerov poročali tudi o izboljšanju simptomatike in nepravilnosti delovanja drugih organov. Navajali so izboljšanje na področju srca, živčevja, kože/podkožnega tkiva, dihalnega/torakalnega/mediastinalnega organskega sistema, mišičnoskeletnega/vezivnotkivnega/žilnega organskega sistema in prebavil.
Pri pediatričnih bolnikih s HES/CEL kontroliranih preskušanj niso opravili. V 3 publikacijah so objavljeni podatki treh (3) bolnikov s HES oziroma CEL s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 2 do 16 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 300 mg/m2 na dan oziroma v odmerkih od 200 mg do 400 mg na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do popolnega citogenetičnega odziva in/ali do popolnega molekularnega odziva.
Klinične študije pri protuberantnem dermatofibrosarkomu (DFSP)
Eno odprto, multicentrično klinično preskušanje faze II (študija B2225) je vključevalo 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom v odmerku 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP se je gibala med 23 in 75 leti. DFSP je bil metastatičen, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški odstranitvi in v času vključitve v študijo ocenjen kot neprimeren za nadaljnje kirurško odstranjevanje. Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na stopnjah objektivne odzivnosti. Od 12 vključenih bolnikov je do odziva prišlo pri 9 bolnikih, pri enem do popolnega in pri 8 do delnega. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili naknadno kirurško ozdravljeni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca z najdaljšim trajanjem 24,3 meseca. O dodatnih 6 bolnikih z DFSP, zdravljenih z imatinibom, so poročali v 5 publikacijah opisov primerov. Njihova starost se je gibala med 18 meseci in 49 leti. Odrasli bolniki, o katerih so pisali v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z odmerki bodisi 400 mg (v 4 primerih) ali pa 800 mg (v 1 primeru) imatiniba na dan. Do odziva je prišlo pri petih (5) bolnikih, pri 3 do popolnega in pri 2 do delnega. Mediano trajanje zdravljenja v objavljeni literaturi se je gibalo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] oziroma njen genski produkt sta bila prisotna pri skoraj vseh bolnikih z odzivom na zdravljenje z imatinibom.
Pri pediatričnih bolnikih z DFSP niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z DFSP s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od starosti novorojenčka do 14 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 400 mg/m2 na dan do 520 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do delnega in/ali popolnega odziva.
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 mg do 1.000 mg. Plazemske farmakokinetične profile so analizirali 1. dan, nato pa bodisi 7. bodisi 28. dan, ko so plazemske koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.
Absorpcija
Povprečna absolutna biološka uporabnost imatiniba je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imanitib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je zmanjšala za 11 %, tmax pa se je podaljšal za 1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4 %). Učinka predhodne operacije prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.
Porazdelitev
Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna, večina imatiniba se je vezala na albumine in kisli glikoprotein alfa, malo pa na lipoproteine.
Biotransformacija
Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podobno potenco in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri izhodni spojini.
Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okrog 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0-48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.
Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba, CYP3A4. Od skupine možnih zdravil za sočasno uporabo (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala inhibicijo presnove imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.
In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven inhibitor markerskih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27 μmol/l, 7,5 μmol/l oziroma 7,9 μmol/l. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so 2 – 4 μmol/l, zato je možna inhibicija presnove sočasno uporabljanih zdravil, ki se presnavljajo s CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.
Izločanje
Na podlagi izločenih spojin(e) po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s 14C, se je približno 81 % odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka). Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.
Plazemska farmakokinetika
Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost odmerjanja enkrat na dan. Zvečevanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju linearno in sorazmerno odmerku v območju 25 – 1.000 mg imatiniba. Pri ponavljajočem odmerjanju se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri odmerjanju enkrat na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5 – 2,5-kratno.
Populacijska farmakokinetika
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek starosti na volumen porazdelitve (12-odstotno povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 l/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 l/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja telesni masi. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.
Farmakokinetika pri otrocih
Tako kot pri odraslih bolnikih, se je pri pediatričnih bolnikih v študijah tako faze I kot faze II imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 mg/m2 oziroma 340 mg/m2 pri otrocih je dosegel enako
izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih bolnikih. Primerjava AUC(0-24) 8. dne in 1. dne ob odmerku 340 mg/m2 je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.
Na osnovi rezultatov združene analize populacijske farmakokinetike pri pediatričnih bolnikih s hematološkimi boleznimi (KML, Ph+ALL ali drugimi hematološkimi boleznimi, zdravljenimi z imatinibom), očistek imatiniba narašča s povečevanjem telesne površine (body surface area –BSA). Po korekciji učinka BSA drugi demografski dejavniki, kot so starost, telesna masa in indeks telesne mase, niso imeli klinično pomembnih učinkov na izpostavljenost imatinibu. Rezultati analize so potrdili, da je bila izpostavljenost imatinibu pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali 260 mg/m2 enkrat dnevno (niso presegli 400 mg enkrat dnevno) ali 340 mg/m2 enkrat dnevno (niso presegli 600 mg enkrat dnevno), podobna izpostavljenosti pri odraslih bolnikih, ki so prejemali imatinib 400 mg ali 600 mg enkrat dnevno.
Moteno delovanje organov
Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5 do 2-kratno zvišanje, ki ustreza 1,5-kratnemu zvišanju alfa kislega proteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja za imatinib (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami disfunkcije jeter v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Farmacevtski podatki - Imatinib 400 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza (E460)
nizko substituirana hidroksipropilceluloza (E463) povidon (E1201)
krospovidon (vrsta A) (E1202) brezvodni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat (E572)
Obloga tablete:
hipromeloza (E464) makrogol 400 smukec (E553b)
rdeči železov oksid (E172) rumeni železov oksid (E172)
PVC/PE/PVDC/aluminijevi pretisni omoti.
Škatle s po 10, 30, 30 x 1, 90 filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.