Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila za zdravljenje infekcij s HIV, kombinacije. Oznaka ATC: J05AR18.

Mehanizem delovanja

Elvitegravir je zaviralec prenosa zapisa integraze HIV-1 (INSTI- Integrase Strand Transfer Inhibitor). Integraza je kodiran encim HIV-1, potreben za razmnoževanje virusa. Zaviranje integraze preprečuje integracijo deoksiribonukleinske kisline (DNA- deoxyribonucleic acid) virusa HIV-1 v genomsko DNA gostitelja in prepreči nastanek provirusa HIV-1 ter širjenje virusne okužbe.

Kobicistat je selektivni zaviralec encimskega mehanizma encimov citokroma P450 (CYP), poddružine CYP3A. Zaviranje presnove preko CYP3A s kobicistatom okrepi sistemsko izpostavljenost substratom CYP3A, kot je elvitegravir, kjer je biološka uporabnost omejena in razpolovna doba skrajšana zaradi presnove, odvisne od CYP3A.

Emtricitabin je nukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NRTI- nucleoside reverse transcriptase inhibitor) in nukleozidni analog 2’-deoksicitidina. Celični encimi fosforilirajo emtricitabin v emtricitabin trifosfat. Emtricitabin trifosfat zavira podvajanje HIV z vgraditvijo v virusno DNA z reverzno transkriptazo (RT) HIV, kar povzroči prekinitev verige DNA. Emtricitabin je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni zaviralec reverzne transkriptaze (NtRTI- nucleotide reverse transcriptase inhibitor) in fosfonamidatno predzdravilo tenofovirja (analog 2’-deoksiadenozin monofosfata). Tenofoviralafenamid prodira v celice in zaradi večje stabilnosti v plazmi in aktivacije v celici s hidrolizo s pomočjo katepsina A je tenofoviralafenamid bolj učinkovit kot dizoproksiltenofovirat pri koncentriranju tenofovirja v mononuklearnih celicah v periferni krvi (PBMC- peripheral blood mononuclear cells) (vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in makrofagih. Znotrajcelični tenofovir se nato fosforilira v farmakološko aktivni presnovek tenofovir difosfat. Tenofovir difosfat zavira podvajanje HIV z vgraditvijo v virusno DNA z RT HIV, kar povzroči prekinitev verige DNA. Tenofovir je aktiven proti HIV-1, HIV-2 in HBV.

Protivirusna aktivnost in vitro

Elvitegravir, emtricitabin in tenofoviralafenamid so pokazali sinergijsko protivirusno aktivnost v celični kulturi. Pri testiranju v prisotnosti kobicistata se je protivirusna sinergija elvitegravirja, emtricitabina in tenofoviralafenamid ohranila.

Protivirusna aktivnost elvitegravirja proti laboratorijskim in kliničnim izolatom HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celicah, monocitih/makrofagih in limfocitih v periferni krvi, pri čemer so bile vrednosti 50-odstotno učinkovite koncentracije (EC50) v razponu od 0,02 do 1,7 nM. Elvitegravir je

pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, G in O virusa HIV-1 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,1 do 1,3 nM) in aktivnost proti HIV-2 (vrednost EC50 je bila 0,53 nM).

Kobicistat nima zaznavne protivirusne aktivnosti proti HIV-1 in na protivirusne učinke elvitegravirja, emtricitabina ali tenofovirja ne deluje antagonistično.

Protivirusna aktivnost emtricitabina proti laboratorijskim in kliničnim izolatom HIV-1 je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, celični liniji MAGI CCR5 in PBMC. Vrednosti EC50 za emtricitabin so bile v razponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi proti podtipom A, B, C, D, E, F, in G virusa HIV-1 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,007 do 0,075 µM) in aktivnost, specifično za sev, proti virusu HIV-2 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,007 do 1,5 µM).

Protivirusna aktivnost tenofoviralafenamid proti laboratorijskim in kliničnim izolatom virusa HIV-1 podtipa B je bila ocenjena v limfoblastoidnih celičnih linijah, PBMC, primarnih monocitnih/makrofagnih celicah in limfocitih CD4+-T. Vrednosti EC50 za tenofoviralafenamid so bile v razponu od 2,0 do 14,7 nM. Tenofoviralafenamid je pokazal protivirusno aktivnost v celični kulturi vseh skupin HIV-1 (M, N in O), vključno s podtipi A, B, C, D, E, F in G (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,10 do 12,0 nM) in je pokazal aktivnost, specifično za sev, proti virusu HIV-2 (vrednosti EC50 so bile v razponu od 0,91 do 2,63 nM).

Rezistenca

In vitro

Zmanjšana občutljivost za elvitegravir je najbolj pogosto povezana s primarnimi mutacijami integraze T66I, E92Q in Q148R. Dodatne mutacije integraze, ki so jih opazili v izboru celične kulture, so vključevale H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q in R263K. HIV-1 substitucijami T66A/K, Q148H/K in N155H, selekcioniranimi z raltegravirjem, je pokazal navzkrižno rezistenco na elvitegravir.

Zaradi pomanjkanja protivirusne aktivnosti s kobicistatom in vitro ni mogoče dokazati rezistence. Zmanjšana občutljivost za emtricitabin je povezana z mutacijami M184V/I pri HIV-1 RT.

Izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za tenofoviralafenamid izražajo mutacijo K65R v HIV-1 RT. Poleg tega so prehodno opazili mutacijo K70E v HIV-1 RT. Izolati HIV-1 z mutacijo K65R imajo zmanjšano občutljivost za abakavir, emtricitabin, tenofovir in lamivudin.

Pri predhodno nezdravljenih bolnikih

V združeni analizi so genotipizacijo opravili na izolatih HIV-1 v plazmi pri bolnikih, predhodno nezdravljenih s protiretrovirusnimi zdravili, ki so dobivali zdravilo Genvoya v študijah 3. faze GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111, s HIV-1 RNA ≥ 400 kopij/ml s potrjenim virološkim

neuspehom, v 144. tednu ali v času predčasne prekinitve študijskega zdravila. Do 144. tedna so opazili razvoj ene ali več primarnih mutacij, povezanih z rezistenco na elvitegravir, emtricitabin ali tenofoviralafenamid, pri izolatih HIV-1 pri 12 od 22 bolnikov, pri katerih je bilo mogoče oceniti genotipske podatke parov izolatov ob začetku in izolatov neuspešnega zdravljenja z zdravilom Genvoya (12 od 866 bolnikov [1,4 %]) v primerjavi z 12 od 20 izolatov neuspešnega zdravljenja pri bolnikih, pri katerih je bilo mogoče oceniti genotipske podatke, v skupini, zdravljeni z E/C/F/TDF

(12 od 867 bolnikov [1,4 %]). Pri izolatih HIV-1 pri 12 bolnikih z razvojem rezistence v skupini z zdravilom Genvoya so se pojavile mutacije M184V/I (n = 11) in K65R/N (n = 2) v RT ter T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) in N155H (n = 2) v integrazi. Pri izolatih HIV-1 pri

12 bolnikih z razvojem rezistence v skupini E/C/F/TDF so se pojavile mutacije M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) in L210W (n = 1) v RT ter E92Q/V (n = 4) in Q148R (n = 2) in N155H/S (n = 3) v

integrazi. Pri večini izolatov HIV-1 bolnikov v obeh skupinah zdravljenja, pri katerih so se razvile mutacije, povezane z rezistenco na elvitegravir, so se razvile mutacije, povezane z rezistenco tako za emtricitabin kot elvitegravir.

V fenotipskih analizah bolnikov končne populacije za analizo rezistence je imelo 7 od 22 bolnikov (32 %) izolate HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo za elvitegravir v skupini z zdravilom Genvoya v primerjavi z izolati HIV-1 pri 7 od 20 bolnikov (35 %) v skupini E/C/F/TDF, izolati HIV-1 pri

1. bolnikih (36 %) pa so imeli zmanjšano občutljivost za emtricitabin v skupini z zdravilom Genvoya v primerjavi z izolati HIV-1 pri 7 bolnikih (35 %) v skupini E/C/F/TDF. En bolnik v skupini z zdravilom Genvoya (1 od 22 [4,5 %]) in 2 bolnika v skupini E/C/F/TDF (2 od 20 [10 %]) sta imela zmanjšano občutljivost za tenofovir.

Pri bolnikih z virusno supresijo

V klinični študiji pri bolnikih z virusno supresijo, ki so prešli z režima, ki je vseboval emtricitabin/dizoproksiltenofovirat in tretjo učinkovino (GS-US-292-0109, n = 959), so bili do

96. tedna trije bolniki opredeljeni s pojavom rezistence virusa HIV-1 na zdravilo Genvoya (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q).

Pri bolnikih s sočasno okužbo s HIV in HBV

V klinični študiji z bolniki z virološko supresijo s HIV in sočasno okužbo s kroničnim hepatitisom B, ki so 48 tednov prejemali zdravilo Genvoya, (GS-US-292-1249, n = 72), sta bila 2 bolnika primerna za analizo rezistence. Pri virusih HIV-1 ali HBV pri teh 2 bolnikih niso ugotovili substitucij aminokislin, povezanih z rezistenco na katero koli od učinkovin zdravila Genvoya.

Navzkrižna rezistenca pri predhodno nezdravljenih bolnikih ali bolnikih z virusno supresijo, okuženih s HIV-1

Virusi, rezistentni na elvitegravir, kažejo različne stopnje navzkrižne rezistence na INSTI raltegravir, odvisno od vrste in števila mutacij. Virusi, ki izražajo mutacije T66I/A, ostanejo občutljivi na raltegravir, medtem ko je večina drugih vzorcev pokazala zmanjšano občutljivost za raltegravir.

Virusi, ki izražajo mutacije, povezane z odpornostjo na elvitegravir ali raltegravir, ohranjajo občutljivost za dolutegravir.

Virusi, rezistentni na emtricitabin, s substitucijo M184V/I, so bili navzkrižno rezistentni na lamivudin, vendar so ohranili občutljivost za didanozin, stavudin, tenofovir in zidovudin.

Mutaciji K65R in K70E povzročita manjšo občutljivost za abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin in tenofovir, vendar ohranita občutljivost za zidovudin.

Klinični podatki

Predhodno nezdravljeni bolniki, okuženi s HIV-1

V študijah GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 so bolnike randomizirali v razmerju 1:1 za prejemanje zdravila Genvoya (n = 866) enkrat dnevno ali elvitegravir 150 mg/kobicistat

150 mg/emtricitabin 200 mg/dizoproksiltenofovirat (v obliki fumarata) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) enkrat dnevno. Povprečna starost je bila 36 let (razpon 18–76), 85 % je bilo moških, 57 % je bilo belcev, 25 % je bilo črncev in 10 % je bilo Azijcev. Devetnajst odstotkov bolnikov je bilo opredeljenih kot španskega/latinskoameriškega porekla. Povprečna začetna vrednost HIV-1 RNA v plazmi je bila 4,5 log10 kopij/ml (razpon 1,3-7,0) in 23 % jih je imelo začetno virusno obremenitev

> 100.000 kopij/ml. Povprečna začetna vrednost števila celic CD4+ je bila 427 celic/mm³ (razpon

0-1.360) in 13 % jih je imelo število celic CD4+ < 200 celic/mm³.

Zdravilo Genvoya je izkazalo statistično superiornost pri doseganju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z E/C/F/TDF v 144. tednu. Razlika v odstotkih je bila 4,2 % (95-% IZ: 0,6 % do 7,8 %). Združeni izidi zdravljenja v 48. in 144. tednu so prikazani v preglednici 3.

Preglednica 3: Združeni virološki izidi študij GS-US-292-0104 in GS-US-292-0111 v 48. in

144. tednu^a,b

E/C/F/TDF = evitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat

1. Okno v 48. tednu je med 294. in 377. dnevom (vključno z njima); okno v 144. tednu je med 966. in 1049. dnevom (vključno z njima).

2. V obeh študijah so bili bolniki stratificirani glede na začetno vrednost HIV-1 RNA (≤ 100.000 kopij/ml,

   > 100.000 kopij/ml do ≤ 400.000 kopij/ml ali > 400.000 kopij/ml), po številu celic CD4+ (< 50 celic/μl, 50–199 celic/μl ali ≥ 200 celic/μl) in po regiji (ZDA ali zunaj ZDA).

3. Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. ali 144. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

4. Vključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do časovnega okna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.

5. Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

Povprečno povečanje od začetnega števila celic CD4+ v 48. tednu je bilo 230 celic/mm³ pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Genvoya, in 211 celic/mm³ pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TDF (p = 0,024), v 144. tednu pa 326 celic/mm³ pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Genvoya, in 305 celic/mm³ pri bolnikih, zdravljenih z E/C/F/TDF (p = 0,06).

Bolniki z virusno supresijo, okuženi s HIV-1

V študiji GS-US-292-0109 so učinkovitost in varnost prehoda z efavirenza (EFV)/emtricitabina (FTC)/dizoproksiltenofovirata, FTC/dizoproksiltenofovirata in atazanavirja (ojačanega s kobicistatom ali ritonavirjem) ali E/C/F/TDF na zdravilo Genvoya ocenili v randomizirani, odprti študiji pri odraslih z virusno supresijo, okuženih s HIV-1 (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) (n = 1.436). Bolniki so morali biti pred vstopom v študijo stabilno supresirani (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) na začetnem režimu vsaj

6 mesecev in imeti HIV-1 brez mutacij, povezanih z rezistencami na katero koli od učinkovin zdravila Genvoya. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2:1, bodisi za prehod na zdravilo Genvoya ob začetku (n = 959), ali za nadaljevanje začetnega protiretrovirusnega režima (n = 477). Bolniki so bili povprečno stari 41 let (razpon 21–77), 89 % je bilo moških, 67 % je bilo belcev in 19 % je bilo črncev. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 697 celic/mm³ (razpon 79–1.951). Bolniki so bili stratificirani glede na predhodni režim zdravljenja. Pri presejanju je 42 % bolnikov prejemalo FTC/dizoproksiltenofovirat z atazanavirjem (ojačanim s kobicistatom ali ritonavirjem), 32 % bolnikov je prejemalo E/C/F/TDF in 26 % bolnikov je prejemalo EFV/FTC/dizoproksiltenofovirat.

Prehod z režima na podlagi dizoproksiltenofovirata na zdravilo Genvoya je bil boljši pri ohranjanju HIV-1 RNA < 50 kopij/ml v primerjavi z bolniki, ki so ostali na začetnem režimu (preglednica 4).

Preglednica 4: Virološki izidi študije GS-US-292-0109 v 48. tednu^a in 96. tednu^b

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabin; E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/dizoproksiltenofovirijev fumarat

1. Okno v 48. tednu je med 294. in 377. dnevom (vključno z njima).

2. Okno v 96. tednu je med 630. in 713. dnevom (vključno z njima).

3. Vrednost P za test superiornosti v primerjavi odstotkov virološkega uspeha je bil po testu CMH stratificiran po predhodnem režimu zdravljenja (EFV/FTC/dizoproksiltenofovirat, FTC/dizoproksiltenofovirat z ojačanim atazanavirjem ali E/C/F/TDF).

4. Vključuje bolnike, ki so imeli v oknu 48. tedna ali 96. tedna ≥ 50 kopij/ml; bolnike, ki so predčasno prekinili sodelovanje zaradi pomanjkanja ali izgube učinka, bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov, kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka in so imeli v času prekinitve virološko vrednost ≥ 50 kopij/ml.

5. Vključuje bolnike, ki so prenehali sodelovati zaradi neželenih učinkov ali smrti, kadar koli od 1. dne do časovnega okna, če zaradi tega v določenem oknu ni bilo viroloških podatkov o zdravljenju.

6. Vključuje bolnike, ki so sodelovanje prekinili zaradi drugih razlogov kot so neželeni učinki, smrt ali pomanjkanje ali izguba učinka, npr. umik soglasja, izgubljeni za spremljanje itd.

Bolniki z okužbo HIV-1 z blago do zmerno ledvično okvaro

V študiji GS-US-292-0112 so učinkovitost in varnost zdravila Genvoya ocenili v odprti klinični študiji

s 242 bolniki, okuženimi s HIV-1, z blago do zmerno ledvično okvaro (eGFRCG: 30-69 ml/min). Bolniki so imeli pred prehodom na zdravilo Genvoya virusno supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) vsaj 6 mesecev. Povprečna starost je bila 58 let (razpon 24–82), s 63 bolniki (26 %), starimi ≥ 65 let. Devetinsedemdeset odstotkov je bilo moških, 63 % je bilo belcev, 18 % je bilo črncev in 14 % je bilo Azijcev. Trinajst odstotkov bolnikov je bilo opredeljenih kot španskega/latinskoameriškega porekla. Na začetku je imelo 80 bolnikov (33 %) eGFRCG < 50 ml/min in 162 bolnikov je imelo eGFRCG

≥ 50 ml/min. Na začetku je bila mediana eGFR 56 ml/min. Povprečno število celic CD4+ na začetku je bilo 664 celic/mm³ (razpon 126–1.813).

V 144. tednu je 83,1 % (197/237 bolnikov) ohranilo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na zdravilo Genvoya.

V študiji GS-US-292-1825 so učinkovitost in varnost zdravila Genvoya ocenili v odprti klinični študiji z eno skupino, v kateri je bilo 55 odraslih, okuženih s HIV-1, s končno ledvično odpovedjo

(eGFRCG < 15 ml/min) na kronični hemodializi vsaj 6 mesecev pred prehodom na zdravilo Genvoya. Bolniki so imeli virološko supresijo (HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) vsaj 6 mesecev pred prehodom na zdravilo Genvoya.

Povprečna starost je bila 48 let (razpon 23–64). Šestinsedemdeset odstotkov je bilo moških, 82 % je bilo črncev in 18 % je bilo belcev. Petnajst odstotkov bolnikov je bilo opredeljenih kot španskega/latinskoameriškega porekla. Povprečna izhodiščna vrednost števila celic CD4+ je bila 545 celic/mm³ (razpon 205–1473). V 48. tednu je 81,8 % (45/55 bolnikov) ohranilo vrednost HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na zdravilo Genvoya. Klinično pomembnih sprememb v laboratorijskih preiskavah lipidov na tešče pri bolnikih, ki so prešli na zdravilo Genvoya, ni bilo.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV in HBV

V odprti študiji GS-US-292-1249 so učinkovitost in varnost zdravila Genvoya ocenili pri odraslih bolnikih s sočasno okužbo s HIV-1 in kroničnim hepatitisom B. Devetinšestdeset od 72 bolnikov se je pred tem zdravilo s protiretrovirusno terapijo, ki je vsebovala dizoproksiltenofovirat. Na začetku zdravljenja z zdravilom Genvoya je imelo 72 bolnikov vsaj 6 mesecev supresijo HIV

(HIV-1 RNA < 50 kopij/ml) s supresijo HBV DNA ali brez nje in kompenzirano jetrno funkcijo. Povprečna starost je bila 50 let (razpon 28–67), 92 % bolnikov je bilo moških, 69 % je bilo belcev, 18 % je bilo črncev in 10 % je bilo Azijcev. Povprečno število celic CD4+ ob izhodišču je bilo 636 celic/mm³ (razpon 263–1.498). Šestinosemdeset odstotkov bolnikov (62/72) je imelo supresijo HBV (HBV DNA < 29 i.e./ml) in 42 % (30/72) je bilo HBeAg pozitivnih ob izhodišču.

Med bolniki, ki so bili ob izhodišču HBeAg pozitivni, je 1/30 (3,3 %) dosegel serokonverzijo na anti-HBe v 48. tednu. Med bolniki, ki so bili ob izhodišču HBsAg pozitivni, so 3/70 (4,3 %) dosegli serokonverzijo na anti-HBs v 48. tednu.

V 48. tednu je 92 % bolnikov (66/72) ohranilo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml po prehodu na zdravilo Genvoya. Povprečna sprememba števila celic CD4+ od izhodišča v 48. tednu je bila -2 celici/mm³. Dvaindevetdeset odstotkov (66/72 bolnikov) je imelo v 48. tednu HBV DNA < 29 i.e./ml, izmerjeno z analizo manjkajoče = odpoved. Med 62 bolniki, ki so imeli ob izhodišču supresijo HBV, je

59 ohranilo supresijo, za 3 pa so podatki manjkali. Med 10 bolniki, ki ob izhodišču niso imeli supresije HBV (HBV DNA ≥ 29 i.e./ml), jih je 7 razvilo supresijo, pri 2 vrednost ni bila zaznavna, pri 1 pa so podatki manjkali.

Klinični podatki o uporabi zdravila Genvoya pri bolnikih s sočasno okužbo HIV/HBV, ki se predhodno še niso zdravili, so omejeni.

Spremembe v meritvah mineralne gostote kosti

V študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bilo zdravilo Genvoya po 144 tednih zdravljenja povezano z manjšim zmanjšanjem mineralne gostote kosti (MGK), ki se je merila z analizo DXA kolka (povprečna sprememba: -0,8 % v primerjavi z -3,4 %, p < 0,001) in ledvene hrbtenice (povprečna sprememba: -0,9 % v primerjavi z -3,0 %, p < 0,001), kot E/C/F/TDF.

V primerjavi z režimom, ki vsebuje dizoproksiltenofovirat, so po prehodu z režima, ki vključuje dizoproksiltenofovirat, na zdravilo Genvoya po 96 tednih zdravljenja opazili izboljšanje MGK.

Spremembe v meritvah delovanja ledvic

V študijah pri predhodno nezdravljenih bolnikih je bilo zdravilo Genvoya povezano z manjšim vplivom na parametre varnosti za ledvice (izmerjene po 144 tednih zdravljenja z ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije po metodi Cockcroft-Gault ter razmerjem med beljakovinami ter kreatininom

v urinu in po 96 tednih zdravljenja z razmerjem albumina ter kreatinina v urinu) kot E/C/F/TDF (glejte tudi poglavje 4.4). Do vključno 144. tedna zdravljenja noben preskušanec ni prekinil z jemanjem zdravila Genvoya zaradi neželenega učinka na ledvice kot posledice zdravljenja, medtem ko je zdravilo E/C/F/TDF (p < 0,001) prenehalo jemati 12 preskušancev.

V primerjavi z bolniki, ki so ostali na režimu, ki vključuje dizoproksiltenofovirat, se je pri bolnikih, ki so prešli na zdravilo Genvoya, profil varnosti za ledvice ohranil skozi 96. teden.

Pediatrična populacija

Študija GS-US-292-0106

V študiji GS-US-292-0106 so ocenili učinkovitost, varnost in farmakokinetiko zdravila Genvoya v odprti študiji s predhodno nezdravljenimi mladostniki, okuženimi s HIV-1, starimi od 12 do < 18 let, s telesno maso ≥ 35 kg (n = 50) v kohorti 1, pri otrocih z virološko supresijo, starimi od 7 do < 12 let, s telesno maso > 25 kg (n = 52) v kohorti 2, in pri otrocih z virološko supresijo, starih od 3 do 9 let, s telesno maso od ≥ 14 kg do < 25 kg (n = 27) v kohorti 3.

Povprečna starost bolnikov v kohorti 1 je bila 15 let (razpon 12 do 17 let), 44 % je bilo moških, 12 % Azijcev in 88 % črncev. Na začetku je bila povprečna plazemska HIV-1 RNA 4,6 log10 kopij/ml, mediano število celic CD4+ je bilo 456 celic/mm³ (razpon: 95 do 1.110) in mediana CD4+ % je bila 23 % (razpon: 7 do 45 %). Celokupno je imelo 22 % začetno plazemsko HIV-1 RNA

> 100.000 kopij/ml.

V 48. tednu je bila stopnja virološkega odziva na zdravilo Genvoya pri predhodno nezdravljenih mladostnikih, okuženih s HIV-1, podobna stopnjam odziva v študijah predhodno nezdravljenih odraslih, okuženih s HIV-1. 92 % (46/50) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Genvoya, je doseglo HIV-1 RNA < 50 kopij/ml. Povprečno zvišanje števila celic CD4+ od začetka v 48. tednu je bilo 224 celic/mm³. Trije bolniki so imeli virološki neuspeh v 48. tednu; virološke rezistence na zdravilo Genvoya niso odkrili.

Povprečna starost bolnikov v kohorti 2 je bila 10 let (razpon: 7 do 11 let), povprečna izhodiščna telesna masa 32 kg (razpon: 26 do 58 kg), 42 % je bilo moških, 25 % Azijcev in 71 % črncev. Na začetku je bilo mediano število celic CD4+ 926 celic/mm³ (razpon: 336 do 1.611) in mediana CD4+ % je bila 38 % (razpon: 23 do 51 %).

Po prehodu na zdravilo Genvoya je 98 % (51/52) bolnikov v kohorti 2 ohranilo supresijo (HIV-1 RNA

< 50 kopij/ml) v 48. tednu. Povprečna sprememba števila celic CD4+ od začetka je bila -66 celic/mm³, povprečna sprememba v odstotkih pa –0,6 %. Eden od 52 bolnikov je do 48. tedna izpolnjeval merila za vključitev v populacijo za analizo odpornosti; do 48. tedna niso odkrili nobene odpornosti proti zdravilu Genvoya.

Povprečna starost bolnikov v kohorti 3 je bila 6 let (razpon: od 3 do 9), povprečna izhodiščna telesna masa 19 kg (razpon: od 15 do 24), 37 % je bilo moških, 11 % Azijcev in 89 % črncev. Na začetku je bilo mediano število celic CD4+ 1.061 celic/mm³ (razpon: od 383 do 2.401) in mediana CD4+ % je bila 37 % (razpon: od 24 do 53 %).

Po prehodu na zdravilo Genvoya je 96 % (26/27) bolnikov v kohorti 3 ohranilo supresijo (HIV-1 RNA

< 50 kopij/ml) v 48. tednu. Povprečna sprememba števila celic CD4+ od začetka je bila

-179 celic/mm³, povprečna sprememba v odstotkih pa 0,2 %. En bolnik je imel v 48. tednu virološki neuspeh; do 48. tedna niso odkrili nobene odpornosti proti zdravilu Genvoya.

Študija GS-US-292-1515

V študiji GS-US-292-1515 so ocenili učinkovitost in varnost zdravila Genvoya v odprti študiji z mladostniki, okuženimi s HIV-1, z virološko supresijo, starimi med 12 in 18 let, s telesno maso

≥ 35 kg (n = 50).

Mediana starost bolnikov v tej študiji je bila 15 let (razpon: od 12 do 17 let), 64 % jih je bilo ženskega spola in 98 % je bilo črncev. Ob izhodišču je bila mediana števila celic CD4+ 742 celic/mm³ (razpon: od 255 do 1246) in mediana CD4+ % je bila 34 % (razpon: od 21 do 53 %).

Po prehodu na zdravilo Genvoya je 90 % (45/50) bolnikov ohranilo supresijo (HIV-1 RNA

< 50 kopij/ml) v 48. tednu. Povprečna sprememba števila celic CD4+ od začetka je bila -43 celic/mm³, povprečna sprememba v odstotkih pa –0,1 %. Pet oseb je imelo do konca študije virološki neuspeh; fenotipske ali genotipske rezistence na zdravilo Genvoya niso odkrili.

Absorpcija

Po peroralnem dajanju s hrano bolnikom, okuženim z virusom HIV-1, so najvišje plazemske koncentracije opazili približno 4 ure po odmerku za elvitegravir, 3 ure po odmerku za kobicistat, 3 ure po odmerku za emtricitabin in 1 uro po odmerku za tenofoviralafenamid. Povprečni Cmax, AUCtau in Ctrough (povprečje ± SD) v stanju dinamičnega ravnovesja po večkratnem odmerjanju bolnikom, okuženim z virusom HIV-1, so bili 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml oz. 0,45 ± 0,26 µg/ml za elvitegravir, kar pomeni inhibicijski kvocient ~ 10 (razmerje Ctrough: IC95 prilagojen za vezavo na proteine, za divji tip virusa HIV-1). Ustrezne povprečne vrednosti Cmax, AUCtau in Ctrough (povprečje

± SD) v stanju dinamičnega ravnovesja so bile 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml in 0,05 ± 0,13 µg/ml za kobicistat, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml in 0,14 ± 0,25 µg/ml za

emtricitabin. Povprečni Cmax in AUCtau za tenofoviralafenamid v stanju dinamičnega ravnovesja sta bila 0,16 ± 0,08 µg/ml, oz. 0,21 ± 0,15 µg•h/ml.

Za elvitegravir se je Cmax zvišal za 22 % in AUC za 36 % pri lahkem obroku in pri obroku z visoko vsebnostjo maščobe za 56 % oz. 91 % relativno glede na pogoje na tešče. Lahek obrok ni vplival na izpostavljenost kobicistatu in čeprav je bilo pri obroku z visoko vsebnostjo maščobe vidno zmerno zmanjšanje Cmax za 24 % in AUC za 18 %, razlike v učinku farmakokinetične krepitve elvitegravirja niso opazili. Hrana z nizko ali visoko vsebnostjo maščobe ni vplivala na izpostavljenost emtricitabinu.

Relativno glede na pogoje na tešče dajanje zdravila Genvoya z lahkim obrokom (~400 kcal, 20 % maščobe) ali obrokom z visoko vsebnostjo maščobe (~800 kcal, 50 % maščobe) ni vplivalo na splošno izpostavljenost tenofoviralafenamidu v klinično pomembnem obsegu (približno 15 % oz. 18 % višja vrednost AUC z lahkim obrokom oz. z obrokom z visoko vsebnostjo maščobe v primerjavi s stanjem na tešče).

Porazdelitev

Elvitegravir se 98-99 % veže na humane plazemske proteine, pri čemer vezava ni odvisna od koncentracije zdravila v razponu od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Povprečno razmerje med koncentracijo zdravila v plazmi in krvi je bilo 1,37.

Kobicistat se 97-98 % veže na plazemske proteine, povprečno razmerje med koncentracijo zdravila v plazmi in krvi pa je bilo 2.

In vitro je bila vezava emtricitabina na humane plazemske proteine manj kot 4 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,02-200 µg/ml. Med najvišjo koncentracijo v plazmi je bilo povprečno razmerje med koncentracijo zdravila v plazmi in krvi ~ 1,0 in povprečno razmerje med koncentracijo zdravila v spermi in plazmi ~ 4,0.

In vitro je bila vezava tenofovirata na humane plazemske proteine < 0,7 % in je neodvisna od koncentracije v razponu med 0,01-25 μg/ml. Ex vivo vezava tenofoviralafenamid na humane plazemske proteine v vzorcih, odvzetih med kliničnimi študijami, je bila približno 80 %.

Biotransformacija

Elvitegravir se pretežno presnavlja z oksidacijo s pomočjo CYP3A in sekundarno z glukuronidacijo s pomočjo encimov UGT1A1/3. Po peroralnem dajanju ojačanega [¹⁴C]elvitegravirja je bil elvitegravir prevladujoča vrsta v plazmi in je predstavljal ~94 % cirkulirajoče radioaktivnosti. Aromatski in alifatski presnovki hidroksilacije ali presnovki glukuronidacije so prisotni v zelo nizkih ravneh, kar kaže na znatno nižjo protivirusno aktivnost proti HIV-1 in ne prispeva k splošni protivirusni aktivnosti elvitegravirja.

Kobicistat se presnavlja z oksidacijo, v kateri posredujeta (glavni) CYP3A in (manj pomembni) CYP2D6, in se ne glukuronidira. Po peroralnem dajanju [¹⁴C]kobicistata je bilo 99 % cirkulirajoče radioaktivnosti v plazmi nespremenjeni kobicistat.

Študije in vitro kažejo, da emtricitabin ne zavira humanih encimov CYP. Po dajanju [¹⁴C]emtricitabina so celotni odmerek emtricitabina izolirali iz urina (~ 86 %) in blata (~ 14 %). 13 % odmerka so izolirali v urinu kot tri domnevne presnovke. Biotransformacija emtricitabina vključuje oksidacijo tiolnega dela molekule, pri čemer nastanejo 3'-sulfoksid diastereomere (~9 % odmerka) in konjugacijo z glukuronsko kislino, pri čemer nastane 2'-O-glukuronid (~4 % odmerka). Drugi presnovki niso bili opredeljeni.

Presnova je glavna pot izločanja tenofoviralafenamid pri ljudeh in predstavlja > 80 % peroralnega odmerka. Študije in vitro so pokazale, da se tenofoviralafenamid presnavlja v tenofovir (glavni presnovek) s pomočjo katepsina A v PBMC (vključno z limfociti in drugimi ciljnimi celicami HIV) in makrofagih ter s karboksilesterazo-1 v hepatocitih. In vivo se tenofoviralafenamid hidrolizira v celicah v tenofovir (glavni presnovek), ki se fosforilizira v aktivni presnovek tenofovir difosfat. V kliničnih študijah pri ljudeh je 10 mg peroralni odmerek tenofoviralafenamid v zdravilu Genvoya v PBMC povzročil > 4-krat višje koncentracije tenofovir difosfata in > 90 % nižje koncentracije tenofovirja v plazmi v primerjavi z 245 mg peroralnim odmerkom dizoproksiltenofovirata (v obliki fumarata) v E/C/F/TDF.

In vitro se tenofoviralafenamid ne presnavlja s CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6. Tenofoviralafenamid se minimalno presnavlja s CYP3A4. Po sočasnem dajanju z efavirenzom, testnim zmernim induktorjem CYP3A, ni bilo značilnega vpliva na izpostavljenost

tenofoviralafenamidu. Po dajanju tenofoviralafenamid je plazemska [¹⁴C]-radioaktivnost pokazala od časa odvisni profil, pre tem je bil tenofoviralafenamid najbolj zastopana vrsta radioaktivnosti v prvih nekaj urah in sečna kislina v preostalem obdobju.

Izločanje

Po peroralni uporabi [¹⁴C]elvitegravirja/ritonavirja so 94,8 % odmerka izolirali iz blata, kar je v skladu s hepatobiliarnim izločanjem elvitegravirja; 6,7 % danega odmerka so izolirali iz urina. Mediani končni razpolovni čas elvitegravirja v plazmi po uporabi E/C/F/TDF je približno 12,9 ur.

Po peroralni uporabi [¹⁴C]kobicistata so 86 % in 8,2 % odmerka izolirali iz blata oz. urina. Mediani končni razpolovni čas kobicistata v plazmi po uporabi E/C/F/TDF je približno 3,5 ure in povezane izpostavljenosti kobicistatu povzročijo elvitegravir Ctrough, ki je približno 10-krat nad IC95, prilagojen za vezavo na protein, za divji tip virusa HIV-1.

Emtricitabin se primarno izloča preko ledvic – celoten odmerek se izolira iz urina (približno 86 %) in iz blata (približno 14 %). 13 % odmerka emtricitabina je iz urina izoliranega v obliki treh presnovkov. Sistemski očistek emtricitabina je v povprečju 307 ml/min. Po peroralni uporabi zdravila je razpolovni čas izločanja emtricitabina približno 10 ur.

Ledvično izločanje nespremenjenega tenofoviralafenamida je manj pomembna pot z < 1 % odmerka, izločenega v urinu. Tenofoviralafenamid se pretežno izloča po presnovi v tenofovir.

Tenofoviralafenamid in tenofovir imata mediani razpolovni čas v plazmi 0,51 oz. 32,37 ur. Tenofovir se iz telesa izloča z ledvicami s pomočjo glomerularne filtracije in aktivnega tubularnega izločanja.

Farmakokinetika pri posebnih populacijah

Starost, spol in etnična pripadnost

Za elvitegravir, ojačan s kobicistatom, kobicistat, emtricitabin ali tenofoviralafenamid ni bilo

identificirane klinično pomembne farmakokinetične razlike glede na spol ali etnično pripadnost.

Izpostavljenosti elvitegravirju, kobicistatu, emtricitabinu, tenofovirju in tenofoviralafenamidu, ki jih je doseglo 24 mladostnikov, starih 12 do < 18 let, ki so prejemali zdravilo Genvoya v študiji

GS-US-292-0106, so bile podobne izpostavljenostim, doseženim pri predhodno nezdravljenih odraslih po dajanju zdravila Genvoya (preglednica 5).

Preglednica 5: Farmakokinetika elvitegravirja, kobicistata, emtricitabina, tenofovirja in tenofoviralafenamida pri mladostnikih in odraslih, ki se predhodno niso zdravili s protiretrovirusnimi zdravili

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidijev fumarat; TFV = tenofovir

n/v = ne velja

Podatki so predstavljeni kot povprečje (% CV).

1. n = 24 mladostnikov

2. n = 23 mladostnikov

3. AUClast

4. n = 15 mladostnikov

5. n = 19 odraslih

6. n = 539 (TAF) ali 841 (TFV) odraslih

Povprečne izpostavljenosti elvitegravirju, kobicistatu, emtricitabinu, tenofovirju in tenofoviralafenamidu, ki so jih dosegli otroci, stari 8 do < 12 let (> 25 kg; n = 23), ki so prejemali zdravilo Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg v študiji GS-US-292-0106, so bile višje (20 do 80 %) od povprečnih izpostavljenosti, doseženih pri odraslih (preglednica 6).

Preglednica 6: Farmakokinetika elvitegravirja, kobicistata, emtricitabina, tenofovirja in tenofoviralafenamida pri otrocih (starih od 8 do < 12 let, > 25 kg) in odraslih z virološko supresijo

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidijev fumarat; TFV = tenofovir

n/v = ne velja

Podatki so predstavljeni kot povprečje (% CV).

1. n = 23 otrok

2. n = 22 otrok

3. n = 20 otrok

4. AUClast

5. n = 19 odraslih

6. n = 539 (TAF) ali 841 (TFV) odraslih

Povprečne izpostavljenosti elvitegravirju, kobicistatu, emtricitabinu, tenofovirju in tenofoviralafenamidu, ki so jih dosegli otroci, stari ≥ 2 leti (od ≥ 14 do < 25 kg; n = 27), ki so prejemali zdravilo Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg v študiji GS-US-292-0106, so bile na splošno višje (manj kot 2-krat) od povprečnih izpostavljenosti, doseženih pri odraslih, ki so prejemali odmerek zdravila Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (preglednica 7).

Preglednica 7: Farmakokinetika elvitegravirja, kobicistata, emtricitabina, tenofovirja in tenofoviralafenamida pri otrocih (starih ≥ 2 leti, od ≥ 14 do < 25 kg) in odraslih z virološko supresijo

EVG = elvitegravir; COBI = kobicistat; FTC = emtricitabin; TAF = tenofoviralafenamidijev fumarat; TFV = tenofovir

n/v = ne velja

Podatki so predstavljeni kot povprečje (% CV).

1. n = 27 otrok

2. n = 24 otrok

3. n = 22 otrok

4. n = 21 otrok

5. n = 18 otrok

6. AUClast

7. n = 19 odraslih

8. n = 539 (TAF) ali 841 (TFV) odraslih

Ledvična okvara

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih elvitegravirja, kobicistata, tenofoviralafenamida ali tenofovirja med zdravimi osebami in bolniki s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl ≥ 15 ml/min in < 30 ml/min) v študiji 1. faze z elvitegravirjem, ojačanim s kobicistatom, oz. s tenofoviralafenamidom, niso opazili. V ločeni študiji 1. faze samo z emtricitabinom je bila povprečna sistemska izpostavljenost emtricitabinu večja pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (ocenjeni CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) kot pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic (11,8 µg•h/ml). Učinkovitost in varnost zdravila Genvoya pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (ocenjeni CrCl ≥ 15 ml/min in < 30 ml/min) nista bili dokazani.

Izpostavljenosti emtricitabinu in tenofovirju pri 12 bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min) na kronični hemodializi, ki so prejemali zdravilo Genvoya v študiji

GS-US-292-1825, so bile značilno večje kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki elvitegravirja, kobicistata ali tenofoviralafenamida v primerjavi s tistimi z normalnim delovanjem ledvic. Novih varnostnih vprašanj pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi, ki so prejemali zdravilo Genvoya, niso prepoznali (glejte poglavje 4.8).

Farmakokinetičnih podatkov o elvitegravirju, kobicistatu, emtricitabinu in tenofoviralafenamidu pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ocenjeni CrCl < 15 ml/min), ki niso na kronični hemodializi, ni. Varnosti elvitegravirja, kobicistata, emtricitabina in tenofoviralafenamida pri teh bolnikih niso dokazali.

Jetrna okvara

Elvitegravir in kobicistat v glavnem presnavljajo in izločajo jetra. Pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (stopnje B po Child-Pughu) brez okužbe z virusom HIV-1 so izvedli farmakokinetično študijo elvitegravirja, okrepljenega s kobicistatom. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih lastnostih elvitegravirja ali kobicistata med bolniki z zmerno jetrno okvaro in preskušanci z normalnim delovanjem jeter niso opazili. Učinka hude jetrne okvare (stopnje C po Child-Pughu) na farmakokinetiko elvitegravirja ali kobicistata niso proučevali.

Farmakokinetičnih lastnosti emtricitabina pri bolnikih z jetrno okvaro niso proučevali, vendar jetrni encimi emtricitabina ne presnavljajo v pomembnem obsegu, zato je vpliv jetrne okvare verjetno omejen.

Klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki tenofoviralafenamid ali njegovega presnovka tenofovirja pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro niso opazili. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro so skupne plazemske koncentracije tenofoviralafenamida in tenofovirja nižje kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter. Po popravku za vezavo na beljakovine pa je plazemska koncentracija nevezanega (prostega) tenofoviralafenamida pri bolnikih s hudo jetrno okvaro primerljiva s tisto pri osebah z normalnim delovanjem jeter.

Sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C

Farmakokinetične lastnosti emtricitabina in tenofoviralafenamida pri bolnikih s hkratno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali C niso v celoti ovrednotili. Omejeni podatki populacijske farmakokinetične analize (n = 24) so pokazali, da sočasna okužba z virusom hepatitisa B in/ali C nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost okrepljenemu elvitegravirju.

Nosečnost in poporodno obdobje

Rezultati, o katerih so poročali iz prospektivne študije (IMPAACT P1026s), so pokazali, da je zdravljenje z režimi, ki vsebujejo kobicistat in elvitegravir, med nosečnostjo povzročilo manjše izpostavljenosti elvitegravirju in kobicistatu (preglednica 8).

Preglednica 8: Spremembe farmakokinetičnih parametrov iz študije IMPAACT P1026s za elvitegravir in kobicistat pri ženskah, ki so prejemale režime s kobicistatom in elvitegravirjem v drugem in tretjem trimestru nosečnosti, v primerjavi z sparjenimi podatki iz poporodnega obdobja

2T = drugi trimester; 3T = tretji trimester; PP = poporodno obdobje

1. sparjene primerjave

2. P < 0,10 v primerjavi s poporodnim obdobjem

Jedro tablete

laktoza (v obliki laktoze monohidrata) mikrokristalna celuloza (E460) premreženi natrijev karmelozat hidroksipropilceluloza (E463) silicijev dioksid (E551)

natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat

Filmska obloga

polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) polietilenglikol (E1521) smukec (E553b)

rumeni železov oksid (E172)

indigotin (E132) (samo tablete zdravila Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg)

črni železov oksid (E172) (samo tablete zdravila Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), s polipropilensko, za otroke varno zaporko z neprekinjeno nitko, obloženo z indukcijsko aktivirano aluminijasto folijo, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet. Vsaka plastenka vsebuje silikagelsko sušilno sredstvo in poliestrsko vato.

Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: škatle z 1 plastenko s po 30 filmsko obloženimi tabletami in škatle s po 90 (3 plastenke po 30) filmsko obloženimi tabletami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.