Zemplar 4 mikrogrami mehke kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zemplar 4 mikrogrami
Zdravilo Zemplar je indicirano za preprečevanje in zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma, povezanega s kronično odpovedjo ledvic (kronična bolezen ledvic v 3. in 4. stadiju) in kronično odpovedjo ledvic (kronična bolezen ledvic v 5. stadiju) pri bolnikih na hemodializi ali peritonealni dializi.
Zdravilo Zemplar lahko bolnik vzame z ali brez hrane.
Kronična bolezen ledvic (KB L) stadij a 3 in 4
Zdravilo Zemplar se jemlje enkrat na dan, bodisi vsak dan ali trikrat na teden, tako da jih bolnik vzame vsak drugi dan.
Začetni odmerek
Začetni odmerek temelji na izhodiščni koncentraciji intaktnega paratiroidnega hormona (iPTH).
| Tabela 1 Začetni odmerek | ||
| Izhodiščna koncentracija iPTH | Dnevni odmerek | Odmerek trikrat na teden* |
| ≤ 500 pg/ml (56 pmol/l) | 1 mikrogram | 2 mikrograma |
| > 500 pg/ml (56 pmol/l) | 2 mikrograma | 4 mikrogrami |
| * Ni za uporabo pogosteje kot vsak drugi dan. | ||
Titriranje odmerka
Odmerjanje je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na koncentracijo iPTH v serumu ali plazmi ob spremljanju kalcija in fosforja v serumu. Tabela 2 prikazuje predlagani način titriranja odmerka.
| Koncentracija iPTH glede na izhodiščno | Prilagoditev odmerka v 2- do 4-tedenskih intervalih | |
| Dnevni odmerek | Odmerek trikrat na teden1 | |
| enaka ali višja | Povečajte 1 mikrogram | Povečajte 2 mikrograma |
| nižja za < 30% | ||
| nižja za ≥ 30%, ≤ 60% | Ohranite | Ohranite |
| nižja za > 60% | Zmanjšajte2 1 mikrogram | Zmanjšajte2 2 mikrograma |
| iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l) | ||
1 Ni za uporabo pogosteje kot vsak drugi dan.
2 Če bolnik uporablja najmanjši odmerek dnevno ali trikrat na teden in je potrebno zmanjšanje odmerka, se lahko zmanjša pogostnost jemanja.
Po uvedbi zdravljenja in med obdobji titriranja odmerkov je treba natančno kontrolirati koncentracijo kalcija v serumu. Če se pojavi hiperkalciemija ali stalno povečan zmnožek kalcija in fosforja, večji od 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), je treba zmanjšati ali prekiniti uporabo vezalcev fosfata na osnovi kalcija. Druga možnost je, da zmanjšate odmerek zdravila Zemplar ali njegovo uporabo začasno prekinete. Če uporabo zdravila prekinete, ga morate znova začeti z manjšim odmerkom, ko sta serumski kalcij in zmnožek kalcija in fosforja spet v ciljnem območju.
Kronična bolezen ledvic (KB L) stadij 5
Zdravilo Zemplar se jemlje trikrat na teden, vsak drugi dan.
Začetni odmerek
Začetni odmerek zdravila Zemplar v mikrogramih temelji na izhodiščni koncentraciji iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] do maksimalnega začetnega odmerka 32 mikrogramov.
Titriranje odmerka
Nadaljnje odmerjanje morate prilagoditi posameznemu bolniku glede na iPTH ter koncentracijo kalcija in fosforja v serumu. Predlagano titriranje odmerka kapsul parikalcitola temelji na naslednji formuli:
Titracijski odmerek (mikrogrami) =
najnovejša koncentracija iPTH (pg/ml)
60
ALI
Titracijski odmerek (mikrogrami) =
najnovejša koncentracija iPTH (pmol/l)
7
Po uvedbi zdravila, med obdobji titriranja odmerka in med sočasno uporabo močnih zaviralcev P450 3A morate natančno kontrolirati koncentracijo kalcija in fosforja v serumu. Če se kalcij v serumu zviša ali se poveča zmnožek Ca x P, bolnik pa dobiva vezalec fosfata na podlagi kalcija, je mogoče odmerek vezalca zmanjšati ali njegovo uporabo prekiniti; druga možnost je, da bolnik preide na uporabo vezalca fosfata, ki ni na podlagi kalcija.
Če je kalcij v serumu > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) ali če je Ca x P > 70 mg2/dl2 (5,6 mmol2/l2) ali če je iPTH ≤ 150 pg/ml, morate odmerek zmanjšati za 2 do 4 mikrograme več, kot bi ga po formuli “najnovejši iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]”. Če je potrebna nadaljnja prilagoditev, morate odmerek kapsul parikalcitola zmanjšati ali njihovo uporabo prekiniti, dokler se ta parametra ne normalizirata.
Ko se iPTH približa ciljnemu območju (150-300 pg/ml), utegnejo biti potrebne majhne, individualizirane prilagoditve odmerka, da bi dosegli stabilen iPTH. V okoliščinah, ko so kontrole iPTH, Ca ali P redkejše kot enkrat na teden, utegne biti potrebno zmernejše začetno in odmerno- titracijsko razmerje.
Posebne populacije
Okvara jeter:
Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni izkušenj (glejte poglavje 5.2).
Pediatrični bolniki:
Varnost in učinkovitost kapsul Zemplar pri pediatričnih bolnikih nista ugotovljeni (glejte poglavje 5.1).
Starejši:
V celoti med starejšimi (65 – 75 let) in mlajšimi bolniki niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti, vendar pa ni mogoče izključiti večje občutljivosti nekaterih starejših oseb.
Parikalcitola ne smete dajati bolnikom, ki imajo znake toksičnih učinkov vitamina D, hiperkalciemijo ali so preobčutljivi na parikalcitol ali katero od pomožnih snovi v tem zdravilu.
Čezmerno zavrtje paratiroidnega hormona lahko zviša koncentracijo kalcija v serumu in povzroči kostno bolezen nizke premene. Da bi dosegli ustrezne fiziološke končne točke, je treba bolnika spremljati, odmerek pa titrirati individualno.
Če se pojavi klinično pomembna hiperkalciemija, bolnik pa dobiva vezalec fosfata na podlagi kalcija, je treba odmerek takšnega vezalca zmanjšati ali njegovo uporabo prekiniti.
Kronična hiperkalciemija je lahko povezana z generalizirano vaskularno kalcifikacijo in kalcifikacijo drugih mehkih tkiv.
Zdravila, ki vsebujejo fosfate ali so povezana z vitaminom D, se ne smejo jemati sočasno s parikalcitolom zaradi povečanega tveganja za hiperkalciemijo in za porast zmnožka Ca x P (glejte poglavje 4.5).
Hiperkalciemija – ne glede na vzrok – stopnjuje toksične učinke digitalisa, zato sočasna uporaba digitalisa in parikalcitola zahteva previdnost (glejte poglavje 4.5).
Pri pre-dializnih bolnikih lahko tako parikalcitol, kot tudi drugi aktivatorji receptorjev za vitamin D, povečajo serumski kreatinin (in s tem znižajo ocenjeno GFR (eGFR), ne da bi spremenili dejansko stopnjo glomerulne fitracije (GFR).
Previdnost je potrebna med sočasno uporabo parikalcitola in ketokonazola (glejte poglavje 4.5). Opozorilo o pomožnih snoveh:
Zdravilo vsebuje majhno količino etanola (alkohol) – manj kot 100 mg na 1-, 2- in 4-mikrogramsko kapsulo – kar lahko škoduje osebam z alkoholizmom (glejte poglavji 2 in 4.2). To je treba upoštevati tudi pri nosečnicah, doječih ženskah, otrocih in skupinah z velikim tveganjem, npr. pri otrocih z boleznijo jeter ali epilepsijo.
Razpoložljivi podatki in vivo in in vitro kažejo, da ketokonazol morda deluje na encime, odgovorne za presnovo parikalcitola in drugih analogov vitamina D. Med sočasno uporabo parikalcitola in ketokonazola je potrebna previdnost. Vpliv ketokonazola na farmakokinetiko kapsul parikalcitola so raziskali z večkratnim odmerjanjem 200 mg ketokonazola dvakrat na dan 5 dni pri zdravih preiskovancih. Vpliv na Cmax parikalcitola je bil minimalen, toda AUC0–∞ parikalcitola se je v prisotnosti ketokonazola približno podvojila. Povprečni razpolovni čas parikalcitola je bil v prisotnosti ketokonazola 17,0 ur, ob uporabi parikalcitola samega pa 9,8 ure (glejte poglavje 4.4).
Izsledki te študije kažejo, da se AUCINF parikalcitola zaradi medsebojnega delovanja s ketokonazolom po peroralni ali intravenski uporabi parikalcitola verjetno največ podvoji.
Specifične študije medsebojnega delovanja niso bile izvedene. Hiperkalciemija – ne glede na vzrok – stopnjuje toksične učinke digitalisa, zato sočasna uporaba digitalisa in parikalcitola zahteva previdnost.
Sočasno s parikalcitolom bolniki ne smejo jemati zdravil na podlagi fosfatov ali vitaminu D sorodnih zdravil, ker obstaja tveganje za hiperkalciemijo in povečanje zmnožka Ca x P (glejte poglavje 4.4).
Veliki odmerki zdravil s kalcijem ali tiazidnih diuretikov lahko povečajo tveganje za hiperkalciemijo.
Bolniki hkrati s pripravki vitamina D ne smejo jemati zdravil z magnezijem (npr. antacidov), ker se lahko pojavi hipermagneziemija.
Bolniki hkrati s pripravki vitamina D ne smejo kronično jemati zdravil z aluminijem (npr. antacidov, vezalcev fosfatov), ker se lahko pojavijo zvišana koncentracija aluminija v krvi in toksični učinki aluminija na kosti.
Zdravila, ki zmanjšajo intestinalno absorpcijo v maščobah topnih vitaminov, kot npr. holestiramin, lahko vplivajo na absorpcijo kapsul zdravila Zemplar.
O uporabi parikalcitola pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano, zato parikalcitola ne uporabljajte, če ni nedvomno potrebno.
Dojenje: Ni znano, ali se parikalcitol pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se parikalcitol in njegovi presnovki v majhni količini izločajo v mleku. Pri odločitvi za nadaljevanje ali prekinitev dojenja oz. za nadaljevanje ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Zemplar je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z zdravilom Zemplar za žensko.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene, vendar je mogoče pričakovati, da ima parikalcitol zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
KBL stadija 3 in 4
Varnost kapsul parikalcitola so ocenili v treh 24-tedenskih dvojno slepih, s placebom kontroliranih multicentričnih kliničnih študijah, ki so zajele 220 bolnikov s KBL v 3. in 4. stadiju. Incidenca hiperkalciemije ali povečanega zmnožka kalcija in fosforja se ni statistično značilno razlikovala med bolniki, ki so dobivali parikalcitol, in tistimi, ki so dobivali placebo (hiperkalciemija: Zemplar (2/106, 2%), placebo (0/111, 0%); povečan zmnožek kalcija in fosforja: Zemplar (13/106, 12%), placebo (7/111, 6%)).
Najpogosteje opisani neželeni učinek med zdravljenjem s parikalcitolom je izpuščaj; pojavil se je pri 2% bolnikov.
Vsi klinični in laboratorijski neželeni učinki, ki so vsaj potencialno vzročno povezani s parikalcitolom, so prikazani v tabeli 3 glede na organske sisteme razvrščene po organskih sistemih v skladu z MedDRA, prednostnem izrazu in pogostnosti. Uporabljena je naslednja razvrstitev pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (iz razpoložljivih podatkov ocena ni mogoča).
Tabela 3 Neželeni učinki v kliničnih študijah - 3. in 4. stadij KBL| Organski sistem | Neželen učinek | Pogostnost |
| Preiskave | abnormne koncentracije jetrnih encimov | občasni |
| Bolezni živčevja | omotica | občasni |
| disgevzija | občasni | |
| Bolezni prebavil | neprijeten občutek v želodcu | pogosti |
| zaprtje | občasni | |
| suha usta | občasni | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | pogosti |
| pruritus | občasni | |
| urtikarija | občasni | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišični krči | občasni |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
KBL stadij 5
Varnost kapsul parikalcitola so ocenili v eni 12-tedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani multicentrični klinični študiji, ki je zajela 88 bolnikov s KBL v 5. stadiju. Incidenca hiperkalciemije ali povečanega zmnožka kalcija in fosforja se ni statistično značilno razlikovala med bolniki, ki so dobivali parikalcitol, in tistimi, ki so dobivali placebo (hiperkalciemija: Zemplar (1/61, 2%), placebo (0/26, 0,0%); povečan zmnožek kalcija in fosforja: Zemplar (6/61, 10%), placebo (1/26, 4%)).
Vsi klinični in laboratorijski neželeni učinki, ki so vsaj potencialno vzročno povezani s parikalcitolom, so prikazani v tabeli 4 glede na organske sisteme razvrščene po organskih sistemih v skladu z MedDRA, prednostnem izrazu in pogostnosti. Uporabljena je naslednja razvrstitev pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki
(≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznani (iz razpoložljivih podatkov ocena ni mogoča).
Tabela 4 Neželeni učinki v ključni 3. fazi kliničnih študij – 5. stadij KBL| Organski sistem | Neželen učinek | Pogostnost |
| Bolezni živčevja | omotica | pogosti |
| Bolezni prebavil | diareja | pogosti |
| gastroezofagealni refluks | pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | akne | pogosti |
| Presnovne in prehranske motnje | hiperkalciemija | pogosti |
| hipokalciemija | pogosti | |
| zmanjšan apetit | pogosti | |
| Motnje reprodukcije in dojk | občutljive dojke | pogosti |
V kliničnih in postmarketinških preskušanjih z injekcijami Zemplar so opazili naslednje dodatne neželene učinke.
| Organski sistem | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Preiskave | podaljšan čas krvavitve, zvišanje aspartat-aminotransferaze, nanormalni laboratorijski testi, zmanjšanjetelesne mase | občasni |
| Srčne bolezni | zastoj srca, aritmija, undulacija atrijev | občasni |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | anemija, levkopenija,limfadenopatija | občasni |
| Bolezni živčevja | glavobol, dizgevzija | pogosti |
| koma, cerebrovaskularen incident, tranzitorna ishemična ataka, sinkopa, mioklonus, hipostezija, parestezije,omotica | občasni | |
| Očesne bolezni | glavkom, konjunktivitis | občasni |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | ušesna motnja | občasni |
| Bolezni dihal, prsnega košain mediastinalnega prostora | pljučni edem, astma, dispneja,epistaksa, kašelj | občasni |
| Bolezni prebavil | rektalna krvavitev, kolitis, driska, gastritis, dispepsija, disfagija, abdominalna bolečina, navzeja, bruhanje | občasni |
| gastrointestinalne motnje | neznana pogostnost | |
| Bolezni kože in podkožja | srbenje | pogosti |
| bulozni dermatitis, alopecija, hirzutizem, izpuščaj, hiperhidroza | občasni |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija, togost sklepov, bolečine v hrbtu, trzanje mišic, mialgija | občasni |
| Bolezni endokrinega sistema | hipoparatiroidizem | pogosti |
| hiperparatiroidizem | občasni | |
| Presnovne in prehranske motnje | hiperkalcemija hiperfosfatemija | pogosti |
| hiperkaliemija, hipokalcemija,anoreksija | občasni | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | sepsa, pljučnica, okužba,okužba zgornjih dihal, okužba nožnice, gripa | občasni |
| Benigne in maligne neoplazme (vključno s cistami in polipi) | rak dojke | občasni |
| Žilne bolezni | hipertenzija, hipotenzija | občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | motnje hoje, edemi, periferni edemi, bolečine, bolečina na mestu vboda injekcije, pireksija, bolečine v prsih, poslabšano stanje, astenija, splošno slabo počutje, žeja | občasni |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
| laringealni edem, angioedem, urtikarija | neznana pogostnost | |
| Motnje reprodukcije in dojk | bolečine v dojkah, erektilnadisfunkcija | občasni |
| Psihiatrične motnje | stanje zmedenosti, delirij, depersonilizacija, agitiranost, nespečnost, živčnost | občasni |
Pretirana uporaba kapsul Zemplar lahko povzroči hiperkalciemijo, hiperkalciurijo, hiperfosfatemijo in čezmerno zavrtje paratiroidnega hormona. Podobne nepravilnosti lahko povzroči veliko uživanje kalcija in fosfata sočasno s kapsulami Zemplar.
Zdravljenje bolnikov s klinično pomembno hiperkalciemijo obsega takojšnje zmanjšanje odmerka parikalcitola ali prekinitev njegove uporabe. Poleg tega vključuje dieto z malo kalcija, opustitev prehranskih dopolnil s kalcijem, mobilizacijo bolnika, pozorno spremljanje morebitnih neravnovesij tekočine in elektrolitov, oceno elektrokardiografskih nenormalnosti (to je ključno pri bolnikih, ki dobivajo digitalis) in hemodializo ali peritonealno dializo z dializatom brez kalcija, kot je potrebno.
Med znaki in simptomi zastrupitve z vitaminom D, ki spremljajo hiperkalciemijo, so:
Zgodnji: šibkost, glavobol, zaspanost, navzeja, bruhanje, suhost ust, zaprtje, bolečine v mišicah, kostne bolečine in kovinski okus.
Pozni: anoreksija, hujšanje, konjunktivitis (kalcifikacijski), pankreatitis, fotofobija, rinoreja, pruritis, hipertermija, zmanjšanje libida, zvišanje sečnine, hiperholesterolemija, zvišanje AST in ALT, ektopične kalcifikacije, hipertenzija, motnje srčnega ritma, somnolenca, smrt in, redko, manifestna psihoza.
Koncentracijo kalcija v serumu je treba pogosto kontrolirati, dokler ni dosežena normokalciemija. Dializa parikalcitola ne odstrani v pomembni meri.
Farmakološke lastnosti - Zemplar 4 mikrogrami
Farmakoterapevtska skupina: Paratiroidejo zavirajoči hormoni, oznaka ATC: H05BX02.
Mehanizem delovanjaParikalcitol je sintetičen, biološko aktiven D-vitaminski analog kalcitriola s spremembami na stranski verigi (D2) in obroču A (19-nor). Za razliko od kalcitriola je parikalcitol selektiven aktivator receptorja za vitamin D (RVD). Parikalcitol povzroči selektiven porast RVD v obščitničnih žlezah, brez povečanja RVD v črevesju, ter manj deluje na resorpcijo kosti. Parikalcitol povzroči tudi porast kalcij-zaznavajočega receptorja v obščitničnih žlezah. Zaradi tega parikalcitol zniža koncentracijo paratiroidnega hormona (PTH), ker zavre obščitnično proliferacijo in zmanjša sintezo in izločanje PTH. Ob tem minimalno vpliva na koncentracijo kalcija in fosforja ter lahko deluje neposredno na kostne celice, da ohrani volumen kosti in izboljša mineralizacijske površine. Korekcija nenormalne koncentracije PTH z normalizacijo homeostaze kalcija in fosforja lahko prepreči ali zdravi presnovno bolezen kosti, ki spremlja kronično bolezen ledvic.
Klinična učinkovitost KBL stadija 3 in 4Primarno končno točko učinkovitosti – vsaj dve zaporedni, ≥ 30% znižanji v primerjavi z izhodiščnim iPTH – je doseglo 91% bolnikov, ki so dobivali kapsule parikalcitola, in 13% bolnikov, ki so dobivali placebo (p < 0,001). Bolnikom, ki so dobivali kapsule parikalcitola, sta se serumska kostno specifična alkalna fosfataza in serumski osteokalcin v primerjavi s prejemniki placeba značilno znižala
(p < 0,001); to je povezano s korekcijo visoke kostne premene zaradi sekundarnega hiperparatiroidizma. Pri bolnikih, ki so dobivali kapsule parikalcitola, v primerjavi s prejemniki placeba niso ugotovili poslabšanja parametrov ledvične funkcije – ocenjene hitrosti glomerularne filtracija (po formuli MDRD) in kreatinina v serumu. Zmanjšanje beljakovin v urinu (merjeno semikvantitativno s testnim trakom) se je pojavilo pri značilno več bolnikih, ki so dobivali kapsule parikalcitola, kot med tistimi, ki so dobivali placebo.
KBL stadij 5
Primarno končno točko učinkovitosti – vsaj dve zaporedni, ≥ 30% znižanji v primerjavi z izhodiščnim iPTH – je doseglo 88% bolnikov, ki so dobivali kapsule parikalcitola, in 13% bolnikov, ki so dobivali placebo (p < 0,001).
Pediatrični klinični podatki za injekcije Zemplar (i.v.):
Varnost in učinkovitost intravenskega zdravila Zemplar so raziskali v 12-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji 29 pediatričnih bolnikov, starih od 5 do 19 let s končno odpovedjo ledvic na hemodializi. Šest najmlajših bolnikov, ki so v tej študiji dobivali Zemplar i.v. je bilo starih od 5 do 12 let. Začetni odmerek zdravila Zemplar i.v. je bil 0,04 µg/kg 3-krat na teden, če je bil izhodiščni iPTH manj kot 500 pg/ml, ali 0,08 µg/kg 3-krat na teden, če je bil izhodiščni
iPTH ≥ 500 pg/ml. Odmerek zdravila Zemplar i.v. so prilagajali v korakih po 0,04 µg/kg glede na serumsko koncentracijo iPTH in kalcija in zmnožek Ca x P. Preskušanje je dokončalo 67% bolnikov, ki so dobivali zdravilo Zemplar i.v., in 14% bolnikov, ki so dobivali placebo. 60% bolnikov v skupini z zdravilom Zemplar i.v. je imelo 2 zaporedni 30% znižanji iPTH v primerjavi z izhodiščem; v skupini s placebom je bilo takšnih bolnikov 21%. 71% bolnikov so izločili iz preskušanja zaradi čezmernega zvišanja koncentracije iPTH. Hiperkalciemija se ni pojavila pri nobenem preiskovancu,
ne v skupini z zdravilom Zemplar i.v. ne v skupini s placebom. Za bolnike, mlajše od 5 let, ni podatkov.
Parikalcitol se dobro absorbira. Po peroralni uporabi 0,24 µg/kg parikalcitola pri zdravih preiskovancih je bila povprečna absolutna biološka uporabnost približno 72%, največja koncentracija v plazmi (Cmax) 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) po 3 urah in površina pod krivuljo koncentracije po času (AUC0–) 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). Povprečna absolutna biološka uporabnost pri bolnikih na hemodializi je 79% in pri bolnikih na peritonealni dializi 86%; zgornja meja 95% intervala zaupanja je pri prvih 93% in pri drugih 112%. V študiji medsebojnega delovanja s hrano pri zdravih preiskovancih se Cmax in AUC0-∞ parikalcitola v primerjavi z uporabo na tešče nista spremenili, če je bilo zdravilo uporabljeno z zelo mastnim obrokom. Zato lahko bolniki kapsule Zemplar vzamejo ne glede na hrano.
V razponu odmerkov od 0,06 do 0,48 µg/kg sta se Cmax in AUC0–∞ parikalcitola pri zdravih preiskovancih povečevali sorazmerno. Po večkratnem odmerjanju pri zdravih preiskovancih (bodisi vsak dan bodisi trikrat na teden) je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v sedmih dneh.
PorazdelitevParikalcitol je v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi (> 99%). V območju koncentracij od 0,01 do 10 ng/ml (0,024 do 24 pmol/ml) je bilo povprečno razmerje med koncentracijo parikalcitola v krvi in plazmi 0,54, kar kaže, da se zelo malo zdravila veže na krvne celice. Povprečni navidezni volumen porazdelitve po odmerku 0,24 µg/kg parikalcitola pri zdravih prostovoljcih je bil 34 litrov.
Presnova in izločanjePo peroralni uporabi odmerka 0,48 µg/kg 3H-parikalcitola se je matično zdravilo v veliki meri presnovilo; samo okrog 2% odmerka se je nespremenjenega izločilo v blatu, v urinu pa matičnega zdravila niso našli. Približno 70% radioaktivnosti se je pojavilo v blatu in 18% v urinu. Večina sistemske izpostavljenosti je šla na račun matičnega zdravila. Pri človeku so v plazmi ugotovili dva manj pomembna presnovka glede na parikalcitol. En presnovek so identificirali kot
24(R)-hidroksiparikalcitol, drugega pa niso identificirali. V modelu zaviranja PTH pri podganah in vivo je 24(R)-hidroksiparikalcitol manj aktiven kot parikalcitol.
Podatki in vitro kažejo, da se parikalcitol presnavlja z več jetrnimi in nejetrnimi encimi, vključno z mitohondrijskim CYP24 ter s CYP3A4 in UGT1A4. Med identificiranimi presnovki so produkti 24(R)-hidroksilacije, 24,26- in 24,28-dihidroksilacije in neposredne glukuronidacije.
EliminacijaV raziskanem območju odmerkov od 0,06 do 0,48 µg/kg je povprečni eliminacijski razpolovni čas parikalcitola pri zdravih preiskovancih od pet do sedem ur. Stopnja kopičenja se je skladala z razpolovnim časom in pogostnostjo odmerjanja. Hemodializa nima praktično nobenega vpliva na eliminacijo parikalcitola.
Posebne populacijeStarejši
Farmakokinetika parikalcitola ni raziskana pri bolnikih, starejših od 65 let.
Pediatrični bolniki
Farmakokinetika parikalcitola ni raziskana pri bolnikih, mlajših od 18 let. Spol
Farmakokinetika parikalcitola po posamičnem odmerku v odmernem razponu od 0,06 do 0,48 µg/kg ni bila odvisna od spola.
Okvara jeter
V študiji z intravenskim zdravilom Zemplar so dispozicijo parikalcitola (0,24 µg/kg) primerjali pri bolnikih z blago (n = 5) in zmerno (n = 5) okvaro jeter (po Child-Pughovi metodi) ter preiskovancih z normalnim delovanjem jeter (n = 10). Farmakokinetika nevezanega parikalcitola je bila podobna v celotnem razponu delovanja jeter, ocenjenega v tej študiji. Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerjanja ni treba prilagoditi. Vpliv hude okvare jeter na farmakokinetiko parikalcitola ni ocenjen.
Okvara ledvic
Farmakokinetiko parikalcitola po uporabi enega odmerka so raziskali pri bolnikih s KBL v 3. stadiju oz. z zmerno okvaro ledvic (n = 15, hitrost glomerularne filtracije = 36,9 do 59,1 ml/min/1,73 m2),
KBL v 4. stadiju oz. s hudo okvaro ledvic (n = 14, hitrost glomerularne
filtracije = 13,1 do 29,4 ml/min/1,73 m2) in KBL v 5. stadiju oz. s končno odpovedjo ledvic [n = 14 na hemodializi (HD) in n = 8 na peritonealni dializi (PD)]. Podobno kot velja za endogeni 1,25(OH)2 D3, je okvara ledvic pomembno vplivala tudi na farmakokinetiko peroralno uporabljenega parikalcitola, kot prikazuje tabela 5. V primerjavi z zdravimi preiskovanci so imeli bolniki s KBL v 3., 4. in 5. stadiju zmanjšan CL/F in podaljšan razpolovni čas.
Tabela 5 Primerjava povprečja SD farmakokinetičnih parametrov bolnikov v različnih stadijih ledvične odpovedi z zdravimi preiskovanci| Farmakokinetični parameter | Zdravi preiskovanci | KBLStadij 3 | KBLStadij 4 | KBL Stadij 5 | |
| HD | PD | ||||
| n | 25 | 15 | 14 | 14 | 8 |
| Odmerek (mikrogrami/kg) | 0,240 | 0,047 | 0,036 | 0,240 | 0,240 |
| CL/F (l/h) | 3,6 ± 1,0 | 1,8 ± 0,5 | 1,5 ± 0,4 | 1,8 ± 0,8 | 1,8 ± 0,8 |
| t½ (h) | 5,9 ± 2,8 | 16,8 ± 2,6 | 19,7 ± 7,2 | 13,9 ± 5,1 | 17,7 ± 9,6 |
| f * (%)u | 0,06 ± 0,01 | 0,06 ± 0,01 | 0,07 ± 0,02 | 0,09 ± 0,04 | 0,13 ± 0,08 |
* Merjen pri koncentraciji 15 nM parikalcitola.
Po peroralni uporabi kapsul parikalcitola je bil farmakokinetični profil parikalcitola pri KLB v 3. in
5. stadiju primerljiv. Razen priporočenih prilagoditev zato niso potrebne posebne prilagoditve odmerjanja (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Zemplar 4 mikrogrami
Vsebina kapsule:
Srednjeverižni trigliceridi Etanol Butilhidroksitoluen
Ovojnica kapsule:
| 1 mikrogram | 2 mikrograma | 4 mikrogrami |
| Želatina | Želatina | Želatina |
| Glicerol | Glicerol | Glicerol |
| Prečiščena voda | Prečiščena voda | Prečiščena voda |
| Titanov dioksid (E171) | Titanov dioksid (E171) | Titanov dioksid (E171) |
| Črn železov oksid (E172) | Rdeč železov oksid (E172) | Rumen železov oksid (E172) |
| Rumen železov oksid (E172) |
Črnilo:
Propilenglikol
Črn železov oksid (E172) Polivinil acetat ftalat Makrogol 400
Amonijev hidroksid
Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE), zaprte z za otroke varno polipropilensko zaporko. Ena plastenka vsebuje 30 kapsul.
Pretisni omoti z dvojnim trakom iz PVC/fluoropolimer/aluminija vsebujejo po 7 kapsul. Vsaka škatla vsebuje 1 ali 4 pretisne omote z dvojnim trakom. Pakirani v zunanji ovojnini, ki vsebuje 7 ali 28 kapsul.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.