LIBTAYO 350 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralci PD-1/PD-L1 (proteina 1/liganda 1 programirane celične smrti), oznaka ATC: L01FF06

Mehanizem delovanja

Cemiplimab je popolnoma človeško imunoglobulinsko monoklonsko protitelo G4 (IgG4), ki se veže na receptor programirane celične smrti 1 (PD-1) in blokira njegovo interakcijo z ligandoma PD-L1 in PD-L2. Povezava PD-1 z njegovima ligandoma PD-L1 in PD-L2, izraženima na celicah, ki predstavijo antigene, in potencialno izraženima na tumorskih celicah in/ali drugih celicah v mikrookolju tumorja, zavre delovanje celic T, na primer proliferacijo, izločanje citokinov in citotoksično aktivnost.

Cemiplimab okrepi odzive celic T, vključno s protitumorskimi odzivi, z blokado vezave PD-1 z

ligandoma PD-L1 in PD-L2.

Klinična učinkovitost in varnost

PCKK

Napredovali PCKK

Učinkovitost in varnost cemiplimaba pri bolnikih z mPCKK (v bezgavkah ali oddaljen) ali lnPCKK, ki niso bili kandidati za kurativni kirurški poseg ali kurativno obsevanje, so raziskali v kliničnem preskušanju R2810-ONC-1540 (študija 1540). Študija 1540 je bila odprta, multicentrična študija

2. faze, v katero je bilo v skupinah 1–3 vključenih 193 bolnikov z mPCKK ali lnPCKK z mediano trajanja spremljanja 15,7 meseca v vseh skupinah skupaj. V skupini z mPCKK in odmerkom 3 mg/kg na 2 tedna (1. skupina) je bila mediana trajanja spremljanja 18,5 meseca, v skupini z lnPCKK in odmerkom 3 mg/kg na 2 tedna (2. skupina) 15,5 meseca ter v skupini z mPCKK in odmerkom 350 mg na 3 tedne (3. skupina) 17,3 meseca. Poleg tega je v kohorti 165 bolnikov z napredovalim PCKK (mPCKK in lnPCKK), ki so prejemali 350 mg na 3 tedne, mediana trajanja spremljanja 8,7 meseca (skupina 6).

V študije niso bili vključeni bolniki, ki so imeli kar koli od naslednjega: avtoimunsko bolezen, ki je zahtevala sistemsko zdravljenje z imunosupresivi v zadnjih 5 letih; anamnezo presaditve parenhimskega organa; anamnezo pnevmonitisa v zadnjih 5 letih; predhodno zdravljenje z zdravili proti PD-1/PD-L1 ali kakšnimi drugimi imunskimi zaviralci kontrolnih točk; akutno okužbo, ki je zahtevala zdravljenje, vključno z znano okužbo z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV), ali aktivno okužbo z virusom hepatitisa B ali C; kronično limfocitno levkemijo (KLL); metastaze v možganih ali status zmogljivosti po ECOG ≥ 2.

V študiji 1540 so bolniki prejemali cemiplimab intravensko do napredovanja bolezni, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali dokončanja načrtovanega zdravljenja [3 mg/kg na 2 tedna 96 tednov (skupina 1 in skupina 2) ali 350 mg na 3 tedne 54 tednov (skupina 3)]. Pri bolnikih z lokalno napredovalo boleznijo, ki so dosegli zadosten odziv na zdravljenje, je bila dovoljena operacija s kurativnim namenom. Odziv tumorja so ocenjevali vsakih 8 ali 9 tednov (vsakih 8 tednov pri bolnikih, ki so prejemali 3 mg/kg na 2 tedna, in vsakih 9 tednov pri tistih, ki so prejemali 350 mg na 3 tedne).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji 1540 je bil potrjeni delež objektivnega odziva (ORR – objective response rate), ocenjen z neodvisnim centralnim pregledom (NCP). Pri bolnikih z mPCKK brez na zunaj vidnih ciljnih lezij so ORR določili na podlagi meril RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1. Pri bolnikih z na zunaj vidnimi ciljnimi lezijami (lnPCKK in mPCKK) so ORR določili na podlagi sestavljenega opazovanega dogodka, ki je združeval ocene NCP radioloških podatkov (RECIST 1.1) in digitalnih medicinskih fotografij (merila Svetovne zdravstvene organizacije). Glavni sekundarni opazovani dogodek je bil trajanje odziva (DOR – duration of response) po NCP. Drugi sekundarni opazovani dogodki vključujejo ORR in DOR po raziskovalčevi oceni (RO), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression free survival) po NCP in RO, celokupno preživetje (OS – overall survival), delež popolnega odziva (CR – complete response) po NCP ter sprememba ocene pri izidih po navedbi bolnikov na podlagi vprašalnika o kakovosti življenja Core 30 EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire).

V analizi učinkovitosti 193 bolnikov z napredovalim PCKK iz skupin od 1 do 3 študije 1540 je imelo 115 bolnikov mPCKK in 78 bolnikov lnPCKK. Mediana starost je bila 72 let (razpon: od 38 do 96): 78 (40,4 %) bolnikov je bilo starih 75 let ali več, 66 bolnikov (34,2 %) od 65 do manj kot 75 let in

49 bolnikov (25,4 %) je bilo mlajših od 65 let. Skupno 161 (83,4 %) bolnikov je bilo moških in 187 (96,9 %) je bilo belcev, status zmogljivosti po ECOG je bil 0 (44,6 %) in 1 (55,4 %).

33,7 % bolnikov je prejemalo vsaj 1 predhodno sistemsko zdravljenje proti raku, 81,3 % bolnikov je imelo predhodno operacijo zaradi raka in 67,9 % bolnikov je imelo predhodno obsevanje. Med bolniki z mPCKK jih je 76,5 % imelo oddaljene metastaze in 22,6 % le metastaze v bezgavkah.

Rezultati učinkovitosti na podlagi končne analize skupin od 1 do 3 študije 1540 so prikazani v

preglednici 3.

Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti – študija 1540 – metastatski PCKK po odmerni skupini, lokalno napredovali PCKK

IZ: interval zaupanja; NCP: neodvisen centralni pregled; ND: ni doseženo; NO: ni ocenjeno.

a. Mediana trajanja spremljanja v skupini 1 je bila 18,5 meseca, v skupini 2 15,5 meseca in v skupini 3 17,3 meseca.

b. Vključuje le bolnike s popolno ozdravitvijo predhodne prizadetosti kože; pri bolnikih z lnPCKK v

študiji 1540 je bila za potrditev CR zahtevana biopsija.

c. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen.

Učinkovitost in stanje PD-L1

Klinično delovanje so opažali ne glede na stanje izraženosti PD-L1 na tumorju.

Adjuvantno zdravljenje PCKK z visokim tveganjem

Učinkovitost cemiplimaba je bila ocenjena za adjuvantno zdravljenje bolnikov s PCKK z visokim tveganjem ponovitve po operaciji, ki ji je sledila radioterapija, v študiji C-POST, randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom nadzorovani študiji 3. faze. Udeleženci študije so imeli visoko tveganje za ponovitve zaradi značilnosti bezgavk (ekstrakapsularna razširitev ali ≥ 3 vključene bezgavke) in/ali značilnosti, ki niso povezane z bezgavkami (potujoče metastaze, lezije T4, perinevralna invazija ali lokalno ponavljajoči se tumor z ≥ 1 dodatno neželeno funkcijo), in so zaključili adjuvantno radioterapijo v 2 do 10 tednih po randomizaciji.

Iz študije so bili izključeni bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki so v zadnjih 5 letih potrebovali sistemsko zdravljenje z imunosupresivi; s presaditvijo solidnih organov v anamnezi; s predhodno alogeno ali avtologno presaditvijo matičnih celic; z neurejeno okužbo s HIV, hepatitisom B ali hepatitisom C ali ECOG PS ≥ 2. Bolniki s CLL so bili primerni, če v zadnjih 6 mesecih niso

potrebovali sistemskega zdravljenja za CLL.

V študiji C-POST je bilo 415 bolnikov randomiziranih v razmerju 1 : 1 v skupino, ki je prejemala cemiplimab (N = 209) ali v skupino, ki je prejemala placebo (N = 206). V 1. delu je bilo 334 bolnikov razporejenih v skupino, ki je 12 tednov vsake 3 tedne prejemala 350 mg cemiplimaba (N = 171) ali placebo (N = 163) intravensko, nato pa še 36 tednov vsake 6 tednov 700 mg cemiplimaba ali placebo intravensko, 81 bolnikov pa je prejemalo 350 mg cemiplimaba (N = 38) ali placebo (N = 43) intravensko vsake 3 tedne do 48 tednov. Zdravljenje se je nadaljevalo do ponovitve bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali do 48 tednov.

V 2. delu študije, ki je bil odprt in neobvezen, so imeli bolniki, pri katerih se je bolezen kadarkoli med študijo ponovila in so bili v skupini s placebom, možnost nadaljnjega zdravljenja s 350 mg cemiplimaba intravensko vsake 3 tedne. Bolniki, pri katerih se je bolezen ponovila ≥ 3 mesece po zaključku 48 tednov načrtovanega zdravljenja z cemiplimabom in so bili v skupini z cemiplimabom, so lahko prejemali 350 mg cemiplimaba intravensko vsake 3 tedne. Bolniki so se lahko v 2. delu zdravili do 96 tednov.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez bolezni (DFS – disease-free survival), opredeljeno kot čas od randomizacije do prve dokumentirane ponovitve bolezni z oceno raziskovalca ali smrtjo zaradi katerega koli vzroka. Ocene s slikanjem so bile izvedene ob koncu vsakega 12-tedenskega cikla v 48 tednih. V obdobju spremljanja je bilo slikanje izvedeno vsake 4 mesece v prvih 2 letih načrtovanega spremljanja in nato vsakih 6 mesecev do ponovitve.

Značilnosti populacije v študiji so bile: mediana starosti 71 let (razpon: 33 do 95); 83,9 % moških; 91,1 % belcev, 3,1 % Azijcev; 63,6 % je imelo ECOG PS 0 in 36,4 % ECOG PS 1. Lokacija tumorja je bila pri 82,7 % bolnikov glava in vrat, in pri 17,3 % bolnikov drugod kot na glavi in vratu. Pri 58,3 % bolnikov je bilo visoko tveganje povezano z bezgavkami in izključno nepovezano z bezgavkami pri 41,7 % bolnikov.

Rezultati učinkovitosti za študijo C-POST so prikazani v preglednici 4 in na sliki 1.

Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti za študijo C-POST pri PCKK z visokim tveganjem v primarni analizi pri adjuvantnem zdravljenju

IZ: interval zaupanja; NO: ni ocenjeno; ND: ni doseženo (presečni datum zbiranja podatkov 4. oktober 2024)

a. Mediana trajanja spremljanja: cemiplimab: 24,5 meseca; placebo: 23,8 meseca

b. Smrti, ki so bile po oceni raziskovalca štete kot dogodki DFS; ne vključuje smrti pri bolnikih, ki so imeli

predhodno ponovitev bolezni.

c. Na podlagi Kaplan-Meierjeve metode

d. Na podlagi stratificiranega modela sorazmernih tveganj

e. Na podlagi dvostranske vrednosti p

Ob posodobljeni analizi (presečni datum zbiranja podatkov 7. april 2025) je bilo pri mediani spremljanja 31 mesecev v skupini, ki je prejemala cemiplimab, in 30 mesecev v skupini, ki je prejemala placebo, poročanih 29 (13,9 %) dogodkov DFS v skupini, ki je prejemala cemiplimab, in 68 (33,0 %) dogodkov DFS v skupini, ki je prejemala placebo (HR 0,35; 95-% IZ 0,23; 0,55).

Rezultati OS niso bili zreli v času vnaprej določene primarne analize.

Slika 1: DFS v študiji C-POST pri PCKK z visokim tveganjem pri posodobljeni analizi ob adjuvantnem zdravljenju^a

a. Na podlagi posodobljene analize (presečni datum zbiranja podatkov – 7. april 2025).

BCK

Učinkovitost in varnost cemiplimaba pri bolnikih z lnBCK ali mBCK z napredovanjem bolezni kljub

zdravljenju s HHI, ki niso prenašali predhodnega zdravljenja s HHI ali je bila njihova bolezen po 9 mesecih zdravljenja s HHI (brez prekinitev zdravljenja) zgolj stabilna, sta bili ocenjeni v odprti, multicentrični, nerandomizirani študiji 1620. V študijo niso bili vključeni bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki so v 5 letih potrebovali sistemsko terapijo z imunosupresivi, bolniki z anamnezo presaditve organa, predhodno anti–PD-1/PD-L1 terapijo ali drugo terapijo z zaviralcem imunskih kontrolnih točk, okužbo z virusom HIV, hepatitisom B ali hepatitisom C oziroma bolniki z oceno statusa zmogljivosti po ECOG ≥ 2.

Bolniki so prejemali 350 mg cemiplimaba intravensko vsake 3 tedne v 5 ciklih po 9 tednov, ki so jim sledili 4 cikli po 12 tednov do 93 tednov zdravljenja. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali zaključka načrtovanega zdravljenja. Tumorska ocenjevanja so bila izvedena vsakih 9 tednov v ciklih 1 do 5 ter vsakih 12 tednov v ciklih 6 do 9. Glavna cilja opazovanja za oceno učinkovitosti sta bila potrjena ORR in DOR po oceni NCP. Sekundarni izidi učinkovitosti so vključevali ORR in DOR po oceni RO, PFS, OS, CR po oceni NCP in čas do odziva. Pri bolnikih z mBCK brez vidnih zunanjih ciljnih lezij je bil ORR ugotovljen na podlagi RECIST 1.1. Pri bolnikih z vidnimi zunanjimi ciljnimi lezijami (lnBCK in mBCK) je bil ORR ugotovljen s sestavljenim ciljem opazovanja, ki je vključeval oceno radioloških podatkov NCP (RECIST 1.1) in digitalno medicinsko fotografijo (merila SZO).

V analizo učinkovitosti v sklopu študije 1620 je bilo vključeno skupaj 138 bolnikov z napredovalim BCK, in sicer 84 bolnikov z lnBCK ter 54 bolnikov z mBCK.

V skupini lnBCK je bila mediana starost 70,0 leta (razpon od 42 do 89 let): 31 (37 %) bolnikov je bilo mlajših od 65 let, 53 (63 %) bolnikov pa je bilo starih 65 let ali več. Skupaj 56 (67 %) je bilo moških in 57 (68 %) je bilo belcev; status zmogljivosti po ECOG je bil 0 (61 %) in 1 (39 %); triinosemdeset odstotkov (83 %) bolnikov je predhodno imelo vsaj 1 z rakom povezan kirurški poseg, 35 % bolnikov pa je imelo več kot 3 predhodne z rakom povezane kirurške posege (mediana: 3,0 posega; razpon: 1 do 43); 50 % bolnikov je prejelo najmanj eno predhodno radioterapijo (RT) proti raku (mediana: 1,0 RT, razpon: 1 do 6).

V skupini mBCK je bila mediana starost 63,5 leta (razpon od 38 do 90): 27 (50 %) bolnikov je bilo mlajših od 65 let in 27 (50 %) jih je bilo starih 65 let ali več. Skupaj 38 (70 %) je bilo moških in 47 (87 %) je bilo belcev; status zmogljivosti po ECOG je bil 0 (67 %) in 1 (33 %); petinosemdeset

odstotkov (85 %) bolnikov je predhodno imelo vsaj 1 z rakom povezan kirurški poseg, 28 % bolnikov pa je imelo več kot 3 predhodne z rakom povezane kirurške posege (mediana: 2,0 posega; razpon: 1 do 8); 59 % bolnikov je prejelo najmanj eno predhodno radioterapijo (RT) proti raku (mediana: 1,0 RT, razpon: 1 do 4).

Vseh 138 bolnikov so predhodno zdravili s HHI, 12 % (16/138) bolnikov je bilo predhodno zdravljenih z vismodegibom in sonidegibom (kot ločenima linijama zdravljenja). Med 84 bolniki z lnBCK je 71 % (60/84) bolnikov prekinilo zdravljenje s HHI zaradi napredovanja bolezni, 38 % (32/84) bolnikov je prekinilo zdravljenje s HHI zaradi intolerance, 2 % (2/84) pa zaradi odsotnosti odziva. Med 54 bolniki z mBCK je 76 % (41/54) bolnikov prekinilo zdravljenje s HHI zaradi napredovanja bolezni, 33 % (18/54) jih je prekinilo zdravljenje s HHI zaradi preobčutljivosti, 6 % (3/54) pa zaradi odsotnosti odziva. Raziskovalci so lahko pri posameznem bolniku izbrali več kot en razlog za prekinitev predhodnega zdravljenja s HHI.

Rezultati o učinkovitosti v študiji so prikazani v preglednici 5.

Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti za študijo 1620 z lokalno napredovalim ali metastatskim bazalnoceličnim karcinomom

IZ: interval zaupanja; +: označuje trajanje ob zadnji ocenitvi; NCP: neodvisen centralni pregled; ND: ni doseženo; NO: ni ocenjeno

a. Mediana trajanja spremljanja: lnBCK: 15,9 meseca, mBCK: 8,4 meseca.

b. Vključuje 2 bolnika z lnBCK, ki sta izpolnila merila za vključitev samo na podlagi merila “Največ stabilna bolezen (SD) po 9 mesecih zdravljenja s HHI”. Rezultati za BOR na podlagi NCP so bili SD za 1 bolnika in NO za 1 bolnika.

c. Vključuje 3 bolnike z mBCK, ki so izpolnili merila za vključitev samo na podlagi merila “Največ SD po 9 mesecih zdravljenja s HHI”. Rezultati za BOR na podlagi NCP so bili PR za 1 bolnika in SD za

2 bolnika.

d. Bolniki z lokalno napredovalim BCK v študiji 1620 so za potrditev popolnega odziva potrebovali

biopsijo.

^e. Glede na Kaplan-Meierjevo oceno.

Učinkovitost in status PD-L1

Klinična aktivnost je bila opažena ne glede na status izražanja PD-L1 v tumorju.

NSCLC

Prva linija zdravljenja NSCLC s cemiplimabom v monoterapiji

Učinkovitost in varnost cemiplimaba v primerjavi z dvojno kemoterapijo s platino pri bolnikih z lokalno napredovalim NSCLC, ki niso bili primerni za definitivno kemoradiacijo, oziroma so imeli metastatski NSCLC z ≥ 50-odstotnim izražanjem PD-L1 v tumorju, določenim z uporabo testa PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, sta bili ocenjeni v randomizirani, odprti multicentrični študiji 1624.

Skupaj je bilo vključenih 710 bolnikov.

V študijo niso bili vključeni bolniki z genomski tumorskimi aberacijami EGFR, ALK ali ROS1, s statusom zmogljivosti po ECOG ≥ 2, zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo sistemsko imunosupresijo, nenadzorovano infekcijo s hepatitisom B ali hepatitisom C ali HIV, intersticijsko pljučno boleznijo v anamnezi, nekadilci ali bolniki z avtoimunsko boleznijo, ki so potrebovali sistemsko terapijo v 2 letih od zdravljenja. Zdravljenje metastaz v možganih je bilo dovoljeno, bolniki pa so bili vključeni, če so bili ustrezno zdravljeni in so se nevrološko vrnili na izhodišče vsaj 2 tedna pred randomizacijo.

Zahtevana je bila radiološka potrditev stabilnosti ali odziva.

Randomizacija je bila stratificirana glede na histologijo (neploščatocelična proti ploščatocelični obliki) in geografsko lokacijo (Evropa, Azija ali preostali svet). Bolniki so bili randomizirani (v razmerju 1 : 1) za prejemanje cemiplimaba 350 mg intravensko vsake 3 tedne do skupno 108 tednov ali na podlagi izbire raziskovalca glede naslednjih režimov dvojne kemoterapije s platino v trajanju 4 do 6 tednov: paklitaksel + cisplatin ali karboplatin; gemcitabin + cisplatin ali karboplatin; ali pemetreksed + cisplatin ali karboplatin, čemur je sledilo opcijsko vzdrževanje pemetrekseda (ta režim ni bil priporočen pri bolnikih s ploščatoceličnim NSCLC).

Zdravljenje s cemiplimabom se je nadaljevalo do definitivne progresivne bolezni po RECIST 1.1, nesprejemljive toksičnosti ali do izteka 108 tednov. Bolniki z definitivno progresivno boleznijo po RECIST 1.1 na podlagi ocene NCP, ki so jih zdravili s cemiplimabom, so lahko nadaljevali zdravljenje s cemiplimabom z dodatnimi 4 cikli histološko specifične kemoterapije, dokler ni bilo opaženo nadaljnje napredovanje bolezni. Bolniki z definitivno progresivno boleznijo po RECIST 1.1 na podlagi ocene NCP, ki so jih zdravili s kemoterapijo, so lahko še naprej prejemali cemiplimab do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali do izteka 108 tednov. Od 203 randomiziranih bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo za definitivno progresivno bolezen na podlagi ocene NCP po RECIST 1.1, je 150 (73,9 %) bolnikov prešlo na zdravljenje s cemiplimabom. Ocenjevanje tumorskega statusa je bilo izvedeno vsakih 9 tednov. Primarni cilji opazovanja učinkovitosti so bili celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja (PFS) na podlagi slepe ocene NCP in meril RECIST 1.1. Ključni sekundarni cilj opazovanja je bil delež objektivnega odziva (ORR).

Osnovne značilnosti pri 710 bolnikih so bile: mediana starost 63 let (45 % bolnikov je bilo starih 65 ali več), 85 % moških, 86 % belcev, status zmogljivosti ECOG 0 pri 27 % ter 1 pri 73 % bolnikov, 12 % bolnikov z možganskimi metastazami v anamnezi. Značilnosti bolezni so vključevale lokalno napredovalo (16 %), metastatsko (84 %), ploščatocelično (44 %) in neploščatocelično (56 %) obliko.

Študija je pokazala statistično izboljšanje OS pri bolnikih, randomiziranih za cemiplimab, v primerjavi

s kemoterapijo.

Rezultate učinkovitosti prikazujejo preglednica 6, slika 2 in slika 3.

Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti v študiji 1624 nedrobnoceličnega pljučnega raka

IZ: interval zaupanja; NO: ni ocenjeno; +: odziv v teku

a. Mediana trajanja spremljanja: cemiplimab: 13,1 meseca; kemoterapija: 13,1 meseca

^b. Glede na Kaplan-Meierjevo oceno

c. Glede na model stratificiranih proporcionalnih ogroženosti

d. Glede na dvostransko p-vrednost

e. Glede na Clopper-Pearsonov natančen interval zaupanja

Slika 2: OS v študiji 1624 NSCLC

Slika 3: PFS v študiji 1624 NSCLC

Prva linija zdravljenja NSCLC s cemiplimabom v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine

Učinkovitost in varnost cemiplimaba v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine so ocenili v študiji 16113; to je bilo randomizirano, multicentrično, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano preskušanje pri 466 bolnikih z lokalno napredovalim NSCLC, ki niso bili kandidati za definitivno kemoradiacijo, ali z metastatskim NSCLC ne glede na stanje izraženosti PD-L1 na tumorju in ki za metastatski NSCLC predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja. Testiranje za druge genomske tumorske aberacije razen EGFR, ALK ali ROS1 za vključitev v študijo 16113 ni bilo obvezno.

Za sodelovanje v študiji niso bili primerni bolniki z genomski tumorskimi aberacijami EGFR, ALK ali ROS1, zdravstvenim stanjem, ki je zahtevalo sistemsko imunosupresijo, aktivno okužbo s

hepatitisom B ali hepatitisom C, nenadzorovano okužbo z HIV ali s trenutno oziroma nedavno avtoimunsko boleznijo, ki je zahtevala sistemsko zdravljenje. Bolniki z anamnezo metastaz v možganih so bili primerni za sodelovanje v študiji, če so bili ustrezno zdravljeni in so se nevrološko vrnili na izhodiščno stanje vsaj 2 tedna pred randomizacijo. Radiološka potrditev stabilnosti ali odziva ni bila potrebna.

Randomizacija je bila stratificirana glede na histološki izvid (neskvamozna proti skvamozni obliki) in izraženost PD-L1 (< 1 % ali od 1 % do 49 % ali ≥ 50 %), določeno s preizkusom VENTANA PD-L1 (SP263). Bolnike so v razmerju 2 : 1 randomizirali za prejemanje 350 mg cemiplimaba intravensko vsake 3 tedne v trajanju 108 tednov, v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine vsake 3 tedne za 4 cikle ali placeba intravensko vsake 3 tedne v trajanju 108 tednov, v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine vsake 3 tedne za 4 cikle.

Zdravljenje s cemiplimabom ali placebom se je nadaljevalo do napredovanja bolezni po merilih RECIST 1.1, nesprejemljive toksičnosti ali do izteka 108 tednov. Zdravljenje s kemoterapijo je trajalo 4 cikle, sledilo je vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom, kot je bilo klinično indicirano, do napredovanja bolezni po merilih RECIST 1.1 ali do nesprejemljive toksičnosti. Kemoterapija v

študiji 16113 je vključevala karboplatin ali cisplatin v kombinaciji s paklitakselom ali pemetreksedom z obveznim vzdrževanjem za sheme s pemetreksedom. Stanje tumorja so ocenjevali vsakih 9 tednov od 9. tedna v 1. letu in vsakih 12 tednov od 55. tedna v 2. letu. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Ključna sekundarna opazovana dogodka, ki ju je ocenila NCP na podlagi meril RECIST 1.1, sta bila preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in delež objektivnega odziva (ORR).

Med 466 bolniki jih je 327 (70 %) imelo tumorje z izraženim PD-L1 (v ≥ 1 % tumorskih celic). Od teh je bilo v skupini s cemiplimabom in kemoterapijo 217 bolnikov ter v skupini s placebom in kemoterapijo 110 bolnikov. Izhodiščne značilnosti 327 bolnikov s tumorji, ki so imeli izražen PD-L1 v

≥ 1 % tumorskih celic, so bile: mediana starost 62 let (38 % starih 65 let ali več), 83 % moških, 87 % belcev, status zmogljivosti po ECOG 0 16 % in ECOG 1 83 %, anamneza metastaz v možganih 6 %; 51 % bolnikov je bilo trenutnih kadilcev, 34 % nekdanjih kadilcev, 15 % pa jih ni nikoli kadilo (manj kot 100 cigaret v življenju). Značilnosti bolezni so bile: lokalno napredovala (14 %), metastatska

(86 %), ploščatocelična histologija (45 %) in neploščatocelična histologija (55 %).

Primarna analiza celotne populacije v študiji je po medianem času spremljanja 16,4 meseca pokazala statistično značilno izboljšanje OS pri bolnikih, randomiziranih na cemiplimab v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi s placebom v kombinaciji s kemoterapijo.

Rezultati učinkovitosti pri bolnikih, ki so imeli tumorje z izraženim PD-L1 ≥ 1 %, so prikazani v preglednici 7 ter na slikah 4 in 5.

Preglednica 7: Rezultati učinkovitosti v študiji 16113 pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (bolniki z izraženostjo PD-L1 ≥ 1 %)^a

IZ: interval zaupanja, NO: ni ocenjeno, +: trajajoč odziv (datum zamejitve podatkov – 14. junij 2021).

a. Mediano trajanje spremljanja: cemiplimab in kemoterapija: 15,9 meseca, placebo in kemoterapija: 16,1 meseca.

b. Na podlagi Kaplan-Meierjeve metode.

c. Na podlagi stratificiranega modela sorazmernih ogroženosti.

d. Eksaktni interval zaupanja po Clopper-Pearsonu.

V času vnaprej določene končne analize so imeli bolniki, ki so imeli tumorje z izraženim PD-L1 ≥ 1 % in so bili randomizirani na cemiplimab v kombinaciji s kemoterapijo, po medianem času spremljanja 27,9 meseca še naprej klinično pomembno boljše preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni kot bolniki, ki so prejemali samo kemoterapijo.

Slika 4: OS v študiji 16113 pri NSCLC (bolniki z izraženostjo PD-L1 ≥ 1 %) – (Končna analiza)^a

a. Na podlagi končne analize OS (datum zamejitve podatkov – 14. junij 2022).

Slika 5: PFS v študiji 16113 pri NSCLC (bolniki z izraženostjo PD-L1 ≥ 1 %) – (Končna analiza)^a

a. Na podlagi končne analize PFS (datum zamejitve podatkov – 14. junij 2022).

Rak materničnega vratu

Učinkovitost in varnost cemiplimaba so ocenili pri bolnicah s ponovnim ali metastatskim rakom materničnega vratu, ki so jim tumorji napredovali med zdravljenjem s kemoterapijo na osnovi platine (z bevacizumabom ali brez njega) ali po njej, v randomizirani, odprti multicentrični študiji 1676.

Bolnice so vključili ne glede na stanje tumorske izraženosti PD-L1. V študijo niso vključili bolnic z avtoimunsko boleznijo, ki je zahtevala sistemsko zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili v zadnjih 5 letih pred zdravljenjem proti PD-1/PD-L1.

Stratifikacijska faktorja za analizo učinkovitosti sta bila geografska regija (Severna Amerika, Azija, preostali svet) in histologija [ploščatocelična histologija (PCK), adenokarcinom/adenoskvamozna histologija (AK)]. Randomizacija je bila stratificirana tudi glede na to, ali so bolnice predhodno prejemale bevacizumab ali ne, in glede na njihov status zmogljivosti po ECOG. Bolnice so

(v razmerju 1 : 1) randomizirali ali na prejemanje 350 mg cemiplimaba intravensko na 3 tedne ali intravenske kemoterapije po raziskovalčevi izbiri (pemetreksed, topotekan, irinotekan, gemcitabin ali vinorelbin) do 96 tednov.

Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali dokončanja načrtovanega zdravljenja. Ocenjevanje tumorja so prvih 24 tednov izvajali na 6 tednov, nato pa na

12 tednov. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo OS pri PCK in nato v celotni populaciji. Sekundarni opazovani dogodki so obsegali PFS, ORR po merilih RECIST 1.1 in DOR po raziskovalčevi oceni.

Mediana starosti je bila 51 let (razpon: od 22 do 87 let); 63 % je bilo belk, 29 % Azijk, 3,5 % črnk; 49 % je predhodno prejemalo zdravljenje z bevacizumabom, 47 % je imelo status zmogljivosti po ECOG 0 in 53 % status zmogljivosti po ECOG 1; 78 % je imelo PCK in 22 % AK, 94 % je imelo metastatsko bolezen; 57 % je predhodno prejemalo 1 linijo zdravljenja za ponovno ali metastatsko bolezen, 43 % pa predhodno > 1 linijo za ponovno ali metastatsko bolezen. Mediano spremljanje za primarno analizo v celotni populaciji je trajalo 18,2 meseca.

Cemiplimab je v primerjavi s kemoterapijo statistično značilno izboljšal OS tako pri PCK kot v celotni

populaciji.

Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 8 ter na slikah 6 in 7.

Preglednica 8: Rezultati učinkovitosti študije 1676 pri raku materničnega vratu

a. Mediano trajanje spremljanja: 18,2 meseca. (čas zamejitve podatkov – 4. januar 2021).

b. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen.

c. Na podlagi stratificiranega modela sorazmernih ogroženosti, stratificiranega po histologiji in geografski

regiji.

d. Enostranska vrednost p na podlagi stratificiranega modela sorazmernih ogroženosti (cemiplimab v

primerjavi s kemoterapijo).

e. Na podlagi Clopper-Pearsonovega eksaktnega intervala zaupanja.

V posodobljeni analizi OS (čas zamejitve podatkov 4. januar 2021) je pri medianem trajanju spremljanja 30,2 meseca cemiplimab pokazal nadaljnjo korist pri preživetju v primerjavi s kemoterapijo (ROg – razmerje ogroženosti): 0,66, 95-odstotni IZ [0,55, 0,79]) (glejte sliko 6).

Slika 6: OS v študiji 1676 pri raku materničnega vratu – celotna populacija (posodobljena analiza)^a

a. Na osnovi rezultatov posodobljene analize OS, ki je bila izvedena eno leto po primarni analizi.

Slika 7: PFS v študiji 1676 pri raku materničnega vratu – celotna populacija (primarna analiza)

Analize podskupin:

V analizi celokupnega preživetja v podskupinah glede na histologijo na podlagi posodobljene eksplorativne analize OS je bilo ROg za skupino s PCK 0,69 (95-odstotni IZ: 0,56, 0,85) in za skupino z AK 0,55 (95-odstotni IZ: 0,36, 0,81).

Opravljena je bila eksplorativna analiza preživetja v podskupinah glede na stanje izraženosti PD-L1 na tumorskih celicah (TC) z uporabo preizkusa za klinična preskušanja (preizkus VENTANA PD-L1 SP263 Assay). Od 608 vključenih bolnic je 42 % bolnic imelo vzorce, ki so jih testirali glede PD-L1. Med temi vzorci jih je 64 % imelo PD-L1 ≥ 1 % in 36 % PD-L1 < 1 %. Pri posodobljeni eksplorativni analizi OS z mediano trajanja spremljanja 30,2 meseca je bilo ROg za skupino s PD-L1 ≥ 1 %

0,70 (95-odstotni IZ: 0,48, 1,01) in za skupino s PD-L1 < 1 % 0,85 (95-odstotni IZ: 0,53, 1,36). Starejša populacija

Monoterapija

Od 1281 bolnikov, zdravljenih s cemiplimabom v monoterapiji v kliničnih študijah, je bilo 52,2 % (669/1281) mlajših od 65 let, 25,9 % (332/1281) je bilo starih od 65 do manj kot 75 let in 21,9 % (280/1281) je bilo starih 75 let ali več.

Med starejšimi in mlajšimi bolniki na splošno niso opažali razlik v učinkovitosti. Pojavil se je trend višje pogostnosti resnih neželenih učinkov in prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov pri bolnikih, starih 65 let in več, v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let, ki so bili zdravljeni s cemiplimabom v monoterapiji.

Kombinirano zdravljenje

Od 312 bolnikov, zdravljenih s cemiplimabom v kombinaciji s kemoterapijo, je bilo 59 % (184/312) mlajših od 65 let, 35,3 % (110/312) od 65 do manj kot 75 let in 5,8 % (18/312) 75 let ali več.

V splošnem niso ugotovili razlik glede varnosti in učinkovitosti med starejšimi in mlajšimi bolniki, ki

so bili zdravljeni s cemiplimabom v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine.

Pediatrična populacija

Učinkovitost, varnost in farmakokinetiko cemiplimaba so ocenili v študiji 1690 pri 57 pediatričnih in mlajših odraslih bolnikih z recidivnimi ali refraktarnimi solidnimi tumorji in tumorji CŽS, novo diagnosticiranim difuznim intrinzičnim pontinim gliomom (DIPG – diffuse intrinsic pontine glioma)), novo diagnosticiranim gliomom visoke stopnje (HGG – high-grade glioma) ali recidivnim HGG. Odprta, multicentrična študija je bila sestavljena iz dveh faz, 1. faze in faze učinkovitosti, ki sta potekali vzporedno.

V 1. fazi so varnost in farmakokinetiko monoterapije s cemiplimabom ocenili pri 25 bolnikih (starih od 0 do manj kot 18 let): 8 bolnikov z recidivnimi ali refraktarnimi solidnimi tumorji in 17 bolnikov z recidivnimi ali refraktarnimi tumorji centralnega živčnega sistema. Šestnajst bolnikov s solidnim tumorjem ali tumorjem centralnega živčnega sistema je prejelo cemiplimab v odmerku 3 mg/kg vsaka 2 tedna, 9 bolnikov s tumorji centralnega živčnega sistema pa je prejelo cemiplimab v odmerku

4,5 mg/kg vsaka 2 tedna. V fazi učinkovitosti so učinkovitost in varnost cemiplimaba v kombinaciji z radioterapijo ocenili pri 32 bolnikih (3 do 25 let) s tumorji centralnega živčnega sistema: 11 bolnikov z novo diagnosticiranim DIPG, 12 bolnikov z novo diagnosticiranim HGG in 9 bolnikov z recidivnim HGG. Vsi bolniki, stari 12 let in več, so prejeli cemiplimab v odmerku 3 mg/kg, bolniki, stari od 3 do manj kot 12 let, pa so prejeli cemiplimab v odmerku 4,5 mg/kg vsaka 2 tedna. Cemiplimab so dajali v obliki 30-minutne intravenske infuzije.

Učinkovitost cemiplimaba v kombinaciji z radioterapijo v preiskovanih populacijah ni bila ugotovljena, saj izboljšanje celokupnega preživetja ali preživetja brez napredovanja bolezni v primerjavi s preteklimi podatki ni bilo dokazano.

Novih tveganj ali varnostnih signalov niso opredelili.

Podatki o koncentracijah pri 1063 bolnikih z različnimi čvrstimi tumorji, ki so prejemali cemiplimab intravensko, so bili združeni s FK-analizo populacije.

S 350 mg na 3 tedne je bila povprečna koncentracija cemiplimaba v stanju dinamičnega ravnovesja Ctrough 59 mg/l, koncentracija ob koncu infuzije (Cmax) pa 171 mg/l. Izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena po približno 4 mesecih zdravljenja.

Izpostavljenost cemiplimabu je pri bolnikih s parenhimskimi tumorji v stanju dinamičnega ravnovesja

pri uporabi 350 mg na 3 tedne in 3 mg/kg na 2 tedna podobna.

Pri bolnikih z visokim tveganjem PCKK so bile povprečne simulirane koncentracije izračunane z uporabo posodobljenega populacijskega FK modela in 1000 virtualnimi bolniki na režim. Pri teh bolnikih je bila pri odmerku 350 mg vsake 3 tedne v 12 tednih, ki mu je sledil odmerek 700 mg vsakih 6 tednov v dodatnih 36 tednih, povprečna koncentracija cemiplimaba v stanju dinamičnega ravnovesja med Ctrough 52,5 mg/l in koncentracijo ob koncu infuzije (Cmax) 233 mg/l, medtem ko je pri odmerku 350 mg vsake 3 tedne 48 tednov povprečna koncentracija cemiplimaba v stanju dinamičnega ravnovesja znašala med Ctrough 66,3 mg/l in koncentracijo ob koncu infuzije (Cmax) 154 mg/l.

Absorpcija

Cemiplimab se uporablja intravensko, zato je biološka uporabnost popolna.

Porazdelitev

Cemiplimab se porazdeli predvsem v žilju in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja

(Vss) je 5,9 litra. Mediana Tmax nastopi ob koncu 30-minutne infuzije.

Biotransformacija

Cemiplimab je beljakovina, zato specifičnih študij presnove niso izvedli. Pričakovati je, da se

cemiplimab razgradi v majhne peptide in posamezne aminokisline.

Izločanje

Očistek cemiplimaba je ob uporabi odmerkov od 1 mg/kg do 10 mg/kg na dva tedna linearen. Po prvem odmerku je očistek cemiplimaba približno 0,25 l/dan. Po vsem sodeč se celotni očistek sčasoma zmanjša za približno 11 %, tako da je očistek v stanju dinamičnega ravnovesja (CLss) 0,22 l/dan; zmanjšanje očistka ne velja za klinično pomembno. Razpolovni čas v stanju dinamičnega ravnovesja je znotraj odmernega intervala 22 dni.

Linearnost/nelinearnost

Ob odmernih shemah od 1 mg/kg do 10 mg/kg na dva tedna je farmakokinetika cemiplimaba linearna

in sorazmerna odmerku; to nakazuje nasičenje sistemske poti, v katero je vključeno ciljno mesto.

Posebne populacije bolnikov

Populacijska FK analiza kaže, da naslednji dejavniki ne vplivajo klinično pomembno na izpostavljenost cemiplimabu: starost, spol, telesna masa, rasa, vrsta raka, koncentracija albumina, okvara ledvic in blaga do zmerna okvara jeter.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika pri pediatričnih bolnikih je bila ocenjena na osnovi posodobljenega populacijskega farmakokinetičnega modela, ki vključuje farmakokinetične podatke 1227 odraslih bolnikov z različnimi solidnimi tumorji, ki so prejemali intravensko monoterapijo s cemiplimabom, združene s farmakokinetičnimi podatki 55 pediatričnih in mlajših odraslih bolnikov, starih od 1 do 24 let, ki so prejemali cemiplimab intravensko, v odmerku 3 mg/kg oz. 4,5 mg/kg vsaka 2 tedna, z radioterapijo ali brez nje. Izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih je bila primerljiva z izpostavljenostjo pri odraslih, ki so prejemali cemiplimab intravensko 350 mg vsake 3 tedne, pri čemer je bila nekoliko večja pri pediatričnih bolnikih, starih od 0 do manj kot 12 let, ki so prejemali 4,5 mg/kg vsaka 2 tedna. Na splošno sta bili najnižja predvidena mediana vrednosti Ctrough,ss in najvišja vrednost Cmax,ss za vse pediatrične bolnike znotraj opazovanega razpona za odrasle bolnike, ki so prejemali 350 mg intravensko vsake 3 tedne.

Okvara ledvic

Vpliv okvare ledvic na izpostavljenost cemiplimabu so ocenili s populacijsko FK analizo pri bolnikih z blago (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min, n = 396), zmerno (očistek kreatinina od 30 do

59 ml/min, n = 166) ali hudo (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min, n = 7) okvaro ledvic. Med bolniki z okvaro ledvic in bolniki z normalnim delovanjem ledvic niso ugotovili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti cemiplimabu. Cemiplimab ni raziskan pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 21 ml/min (glejte poglavje 4.2).

Okvara jeter

Vpliv okvare jeter na izpostavljenost cemiplimabu so ovrednotili s populacijsko FK analizo pri bolnikih z blago okvaro jeter (n = 22) (celokupni bilirubin več kot 1,0- do 1,5-kratna zgornja meja normalnih vrednosti [ZMN] in kakršna koli vrednost aspartat-aminotransferaze [AST]) ter bolnikih z zmerno okvaro jeter (n = 3) (celokupni bilirubin več kot 1,5-kratna ZMN do 3,0-kratna ZMN) in brez AST. Klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti cemiplimabu v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter niso ugotovili. Cemiplimab ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni dovolj, da bi omogočali oblikovanje priporočil za odmerjanje (glejte poglavje 4.2).

L-histidin

L-histidinijev monoklorid monohidrat

Saharoza

L-prolin Polisorbat 80 Voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so

omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala 4 leta

Po odprtju

Ko je zdravilo enkrat odprto, ga je treba nemudoma razredčiti in infundirati (za navodila o redčenju zdravila pred jemanjem glejte poglavje 6.6).

Po pripravi infuzije

Z mikrobiološkega vidika je treba pripravljeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če se razredčena raztopina ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik.

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana na naslednji način:

• na sobni temperaturi do 25 °C za ne več kot 8 ur od priprave infuzije do konca infundiranja

  zdravila. ali

• v hladilniku na temperaturi od 2 do 8 °C za ne več kot 10 dni od časa priprave infuzije do konca infundiranja zdravila. Pred uporabo pustite, da se razredčena raztopina ogreje na sobno temperaturo.

Ne zamrzujte.

Neodprta viala

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju ali redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Zdravilo LIBTAYO je na voljo v 10-mililitrskih vialah iz prozornega stekla tipa 1 s sivim

klorobutilnim zamaškom, prevlečenim s FluoroTecom, in pečatno zaporko s snemnim gumbom.

Ena škatla vsebuje 1 vialo.

Priprava in dajanje

• Zdravilo pred dajanjem preglejte glede delcev ali obarvanja. Zdravilo LIBTAYO je bistra do rahlo opalescentna ter brezbarvna do bledorumena raztopina, ki lahko vsebuje prosojne ali bele delce v sledovih.

• Če je raztopina motna, spremenjene barve ali vsebuje druge delce razen prosojnih do belih

  delcev v sledovih, vialo zavrzite.

• Viale ne stresajte.

• Izvlecite 7 ml (350 mg) iz viale zdravila LIBTAYO in zdravilo prenesite v intravensko infuzijsko vrečko, ki vsebuje 0,9-odstotno (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5-odstotno (50 mg/ml) raztopino glukoze za injiciranje. Razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. Raztopine ne stresajte. Končna koncentracija razredčene raztopine mora biti med 1 mg/ml in 20 mg/ml. Za odmerke po 700 mg uporabite 2 viali.

• Zdravilo LIBTAYO se daje v intravenski infuziji v obdobju 30 minut po intravenski liniji, ki

  vsebuje sterilen, apirogen filter (v sami liniji ali kot dodatek), ki malo veže beljakovine (velikost por od 0,2 do 5 mikronov).

• Tega zdravila ne dajajte skupaj z drugimi zdravili po isti infuzijski liniji.

  Zdravilo LIBTAYO je namenjeno samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.