Lazcluze 80 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Lazcluze je v kombinaciji z amivantamabom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC - non small cell lung cancer) z mutacijami gena receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) z delecijami v eksonu 19 ali substitucijo L858R v eksonu 21.

Zdravljenje z zdravilom Lazcluze mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lazcluze je treba z validirano testno metodo ugotoviti pozitivni status mutacije gena za EGFR v vzorcih tumorskega tkiva ali plazme. Če v vzorcu plazme ni bila odkrita nobena mutacija, je treba tumorsko tkivo testirati, če je na voljo dovolj velik in kakovosten vzorec, zaradi možnosti lažno negativnih rezultatov s plazemskim testom.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Lazcluze je 240 mg enkrat na dan v kombinaciji z amivantamabom.

Zdravilo Lazcluze je priporočljivo dati kadar koli pred amivantamabom, kadar ju bolnik prejema na isti dan. Za informacije o priporočenem odmerjanju amivantamaba glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila za amivantamab.

Venski trombembolični dogodki (VTE) pri sočasni uporabi z amivantamabom

Ob uvedbi zdravljenja je treba pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Lazcluze v kombinaciji z amivantamabom uporabiti profilaktične antikoagulante za preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE). Bolniki naj skladno s kliničnimi smernicami prejemajo profilaktične odmerke neposredno delujočega peroralnega antikoagulanta (DOAC - direct acting oral anticoagulant) ali nizkomolekularnega heparina (LMWH - low-molecular weight heparin). Uporaba antagonistov vitamina K ni priporočljiva.

Kožne in nohtne reakcije

Za zmanjševanje tveganja za razvoj in izraženosti kožnih in nohtnih reakcij je pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Lazcluze v kombinaciji z amivantamabom, priporočeno profilaktično zdravljenje s peroralnimi in lokalnimi antibiotiki. Za kožo obraza in celega telesa (razen lasišča) se priporoča uporaba nekomedogene vlažilne kreme (najbolje na osnovi ceramidov ali drugih sestavin, ki zagotavljajo dolgotrajno vlaženje kože in ne vsebujejo sestavin, ki sušijo kožo), za umivanje rok in stopal pa je priporočena tudi uporaba raztopine klorheksidina. Bolnikom je treba naročiti, naj omejijo izpostavljanje soncu med zdravljenjem in 2 meseca po zaključku kombiniranega zdravljenja z zdravilom Lazcluze. Za več informacij o profilaksi kožnih ali nohtnih reakcij glejte poglavje 4.4.

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Izpuščeni odmerek

Če bolnik ne prejme načrtovanega odmerka zdravila Lazcluze, ga lahko prejme v naslednjih 12 urah. Če mine več kot 12 ur od časa, ko bi moral prejeti odmerek, bolnik ne sme prejeti izpuščenega odmerka, naslednji odmerek pa mora prejeti po običajnem razporedu.

Prilagajanje odmerka

V preglednici 1 so navedena priporočena zmanjšanja odmerka v primeru neželenih učinkov.

Preglednica 1: Priporočena zmanjšanja odmerka zdravila Lazcluze v primeru neželenih učinkov

Prilagajanje odmerka v primeru posameznih neželenih učinkov je prikazano v preglednici 2.

Za informacije o prilagajanju odmerka amivantamaba glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila za amivantamab.

Preglednica 2: Priporočene spremembe odmerkov zdravila Lazcluze in amivantamaba v primeru neželenih učinkov*

• V primeru suma na ILD/pnevmonitis začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze in amivantamaba.

• Če sta ILD/pnevmonitis potrjena, odmerjanje zdravila Lazcluze in

• Začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze in amivantamaba, dokler bolnik ni klinično stabilen. Po stabilizaciji je ponovno mogoče uvesti obe zdravili z enakim odmerkom kot

• Dokončno ukinite amivantamab. Zdravljenje z zdravilom Lazcluze lahko nadaljujete z enakim

• Uvesti je treba podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.

• Po 2 tednih ponovno ocenite stanje.

• Uvesti je treba podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.

• Če po 2 tednih ni izboljšanja, je treba zmanjšati odmerek amivantamaba in nadaljevati odmerjanje zdravila Lazcluze.

• Stanje ponovno ocenite vsaka 2 tedna: če ni izboljšanja, zmanjšajte odmerek zdravila Lazcluze, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje ≤ 1

• Uvesti je treba podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.

• Začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze in amivantamaba.

• Po izboljšanju do stopnje ≤ 2 lahko obe zdravili ponovno uvedete z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo ali razmislite o zmanjšanju odmerkov, pri čemer je najbolje najprej zmanjšati odmerek amivantamaba.

• Če v 2 tednih ne pride do izboljšanja, dokončno ukinite zdravilo Lazcluze in

• Dokončno ukinite amivantamab in začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze.

• Z odmerjanjem zdravila Lazcluze počakajte do izboljšanja do stopnje ≤ 2 ali izhodiščnega stanja.

• Po izboljšanju do stopnje ≤ 2 lahko zdravilo Lazcluze ponovno uvedete z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo.

• Začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze in amivantamaba.

• Po izboljšanju do stopnje ≤ 1 lahko obe zdravili ponovno uvedete z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo ali razmislite o zmanjšanju odmerkov, pri čemer je najbolje najprej zmanjšati

• Uvesti je treba podporno zdravljenje.

• Z odmerjanjem zdravila Lazcluze počakajte do izboljšanja do stopnje ≤ 1 ali izhodiščnega stanja. Zdravilo Lazcluze lahko ponovno uvedete z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo ali razmislite o zmanjšanju odmerka.

• Če v 4 tednih ne pride do izboljšanja, razmislite o dokončni ukinitvi zdravila Lazcluze.

• Uvesti je treba podporno zdravljenje.

• Začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze in amivantamaba.

• Po izboljšanju do stopnje ≤ 1 lahko obe zdravili ponovno uvedete z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo ali razmislite o zmanjšanju odmerkov, pri čemer je najbolje najprej zmanjšati

• Uvesti je treba podporno zdravljenje.

• Začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze in amivantamaba.

• Po izboljšanju do stopnje ≤ 1 obe zdravili ponovno uvedite z zmanjšanim odmerkom, pri čemer je najbolje najprej zmanjšati odmerek

• Začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze in amivantamaba.

• Po izboljšanju do stopnje ≤ 2 lahko obe zdravili ponovno uvedete z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo ali razmislite o zmanjšanju odmerkov, pri čemer je najbolje najprej zmanjšati

• Začasno prekinite odmerjanje zdravila Lazcluze in amivantamaba, dokler se neželeni učinek ne umiri do stopnje ≤ 1 ali izhodiščnega stanja.

• Ponovno uvedite eno ali obe zdravili, pri čemer je najbolje, da najprej uvedete zdravilo Lazcluze z zmanjšanim odmerkom, razen če obstaja utemeljen sum, da je neželeni učinek povezan z zdravilom Lazcluze.

• Če v 4 tednih ne pride do izboljšanja, razmislite o dokončni

* Za informacije o priporočenem odmerku amivantamaba glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila za amivantamab.

Posebne populacije

Starejši

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavja 4.8, 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Populacijske farmakokinetične analize (PK) kažejo, da odmerka ni treba prilagajati pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic. Podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so omejeni. Podatki farmakokinetične analize lazertiniba pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo niso znani. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Podatki farmakokinetične analize lazertiniba pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso znani. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je potrebna previdnost (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Lazertinib ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč.

Način uporabe

Zdravilo Lazcluze je namenjeno peroralni uporabi. Tablete je treba pogoltniti cele, lahko se jih jemlje skupaj s hrano ali brez. Tablet se ne sme drobiti, lomiti ali žvečiti.

Če kadar koli po zaužitju zdravila Lazcluze pride do bruhanja, je treba naslednji odmerek vzeti naslednji dan.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis

Pri bolnikih, ki so prejemali lazertinib in amivantamab, so poročali o intersticijski bolezni pljuč (ILD - interstitial lung disease) ali neželenih učinkih podobnih ILD (npr. pnevmonitisu), vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolniki z anamnezo ILD, ILD povzročeno z zdravili, radiacijskim pnevmonitisom, zaradi katerega so potrebovali zdravljenje s steroidi, ali bolniki z znaki klinično aktivne ILD niso bili vključeni v osnovno klinično študijo.

Bolnike je treba spremljati glede simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis (npr. dispneja, kašelj, povišana telesna temperatura). Če se pojavijo simptomi, je treba zdravljenje z zdravilom Lazcluze prekiniti do preiskave teh simptomov. Sum na ILD ali neželene učinke podobne ILD je treba oceniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje. Pri bolnikih s potrjeno ILD ali neželenimi učinki, podobnimi ILD je treba zdravljenje z zdravilom Lazcluze trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Venski trombembolični dogodki (VTE)

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Lazcluze v kombinaciji z amivantamabom, so poročali o venskih trombemboličnih dogodkih (VTE), vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolniki naj skladno s kliničnimi smernicami prejemajo profilaktične odmerke bodisi neposredno delujočega peroralnega antikoagulanta (DOAC) ali nizkomolekularnega heparina (LMWH). Uporaba antagonistov vitamina K ni priporočljiva.

Spremljati je treba znake in simptome VTE dogodkov. Bolnike, pri katerih pride do VTE dogodka, je treba zdraviti z antikoagulanti v skladu s klinično indikacijo. Pri VTE dogodkih, ki so povezani s klinično nestabilnostjo, je treba zdravljenje prekiniti, dokler bolnik ni klinično stabilen. Po stabilizaciji je ponovno mogoče uvesti obe zdravili z enakim odmerkom kot pred prekinitvijo.

Če pride do ponovitve kljub ustreznim odmerkom antikoagulantov, je treba amivantamab trajno ukiniti. Zdravljenje z zdravilom Lazcluze je mogoče nadaljevati z enakim odmerkom (glejte poglavje 4.2).

Kožne in nohtne reakcije

Pri bolnikih, zdravljenih z lazertinibom v kombinaciji z amivantamabom, so se pojavili izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom), pruritus in suha koža (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba naročiti, naj omejijo izpostavljanje soncu med in 2 meseca po kombiniranem zdravljenju z zdravilom Lazcluze. Priporočljiva so zaščitna oblačila in uporaba kreme za sončenje z zaščito UVA/UVB širokega spektra. Priporočen je profilaktičen pristop za preprečevanje pojava izpuščaja. To vključuje profilaktično zdravljenje ob uvedbi zdravljenja, in sicer s peroralnimi antibiotiki (kot sta doksiciklin ali minociklin 100 mg dvakrat na dan), ki se začne 1. dan in se nadaljuje prvih 12 tednov zdravljenja. Po zaključku zdravljenja s peroralnimi antibiotiki pa se naslednjih 9 mesecev zdravljenja uporablja lokalni antibiotični losjon za lasišče (npr. klindamicin 1%). Za kožo obraza in celega telesa (razen lasišča) je priporočljiva uporaba nekomedogene vlažilne kreme (najbolje na osnovi ceramidov ali drugih sestavin, ki zagotavljajo dolgotrajno vlaženje kože in ne vsebujejo sestavin, ki sušijo kožo), za umivanje rok in stopal pa je od prvega dne dalje in v celotnem poteku zdravljenja priporočljiva uporaba raztopine klorheksidina.

Priporočljivo je, da ima bolnik v času začetnega odmerjanja na voljo recept za dodatne lokalne in/ali peroralne antibiotike in lokalne kortikosteroide, da se čim bolj zmanjša morebitna zamuda pri reaktivnem zdravljenju, če se kljub profilaktičnemu zdravljenju pojavi izpuščaj. Če se pojavijo kožne ali nohtne reakcije, je treba zagotoviti podporno oskrbo in uporabiti lokalne kortikosteroide ter lokalne in/ali peroralne antibiotike. Pri neželenih učinkih 3. stopnje ali slabem prenašanju neželenih učinkov

2. stopnje je treba uporabiti tudi sistemske antibiotike in peroralne steroide, razmisliti pa je treba tudi o posvetu z dermatologom. Glede na resnost je treba razmisliti o zmanjšanju, prekinitvi ali dokončni ukinitvi odmerka zdravila Lazcluze (glejte poglavje 4.2).

Očesne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z lazertinibom v kombinaciji z amivantamabom, so se pojavile očesne bolezni, vključno s keratitisom (glejte poglavje 4.8). Bolnike s poslabšanjem očesnih simptomov je treba nemudoma napotiti k oftalmologu, hkrati pa morajo prenehati z uporabo kontaktnih leč, dokler se simptomi ne ocenijo.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

Močni induktorji CYP3A4 lahko znižajo koncentracijo lazertiniba v plazmi. Lazertinib lahko zviša koncentracije substratov CYP3A4 in BCRP v plazmi.

Učinkovine, ki lahko vplivajo na koncentracijo lazertiniba v plazmi

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov rifampicina (močnega induktorja CYP3A4) je pri zdravih preiskovancih znižala Cmax lazertiniba za 72% in AUC za 83%. Sočasni uporabi zdravila Lazcluze skupaj z močnimi induktorji CYP3A4 (kot so karbamazepin, fenitoin, rifampicin, šentjanževka) se je treba izogibati. Tudi sočasna uporaba zdravila Lazcluze z zmernimi induktorji CYP3A4 (kot so bosentan, efavirenz, modafinil) lahko zniža koncentracijo lazertiniba v plazmi, zato je pri uporabi zmernih induktorjev CYP3A4 potrebna previdnost.

Zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov itrakonazola (močnega zaviralca CYP3A4) je pri zdravih preiskovancih zvišala Cmax lazertiniba za 1,19-krat in AUC za 1,46-krat. Pri uporabi zdravila Lazcluze skupaj z zaviralci CYP3A4 začetnega odmerka ni treba prilagoditi.

Zdravila, ki zmanjšujejo izločanje želodčne kisline

Pri sočasni uporabi zdravil, ki zmanjšujejo izločanje želodčne kisline, (zaviralci protonske črpalke in antagonisti histaminskih receptorjev H2) niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki lazertiniba. Pri sočasni uporabi zdravila Lazcluze in zdravil, ki zmanjšujejo izločanje želodčne kisline, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Učinkovine, na katerih koncentracijo v plazmi lahko vpliva zdravilo Lazcluze

Substrati CYP3A4

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 160 mg zdravila Lazcluze enkrat na dan je zvišala Cmax midazolama (substrata CYP3A4) za 1,39-krat in AUC midazolama za 1,47-krat. Pri uporabi učinkovin, ki imajo ozko terapevtsko okno in so substrati CYP3A4, (npr. ciklosporin, everolimus, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus) je potrebna previdnost, saj lazertinib lahko zviša njihovo koncentracijo v plazmi.

Substrati BCRP

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 160 mg zdravila Lazcluze enkrat na dan je zvišala Cmax rosuvastatina (substrata BCRP) za 2,24-krat in AUC rosuvastatina za 2,02-krat. Pri uporabi učinkovin, ki imajo ozko terapevtsko okno in so substrati BCRP, (npr. sunitinib) je potrebna previdnost, saj lazertinib lahko zviša njihovo koncentracijo v plazmi.

Substrati CYP1A2

Indukcije CYP1A2 ni mogoče izključiti. Zato je pri sočasni uporabi s substrati CYP1A2 (npr. tizanidin) potrebna previdnost.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 3 mesece po zdravljenju.

Bolnikom moškega spola, katerih partnerke so v rodni dobi, je treba svetovati, naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo (npr. kondom) in naj ne darujejo ali shranjujejo sperme v času zdravljenja in še 3 tedne po prejemu zadnjega odmerka lazertiniba.

Nosečnost

Podatkov o uporabi lazertiniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (zmanjšano embriofetalno preživetje in manjšo telesno maso ploda) (glejte poglavje 5.3). Glede na njegov mehanizem delovanja in podatke študij na živalih lahko lazertinib

škoduje plodu, če ga prejemajo nosečnice. Lazertiniba se ne sme uporabljati v času nosečnosti, razen če koristi zdravljenja za mater pretehtajo možna tveganja za plod. Če bolnica zanosi v času zdravljenja s tem zdravilom, jo je treba seznaniti z možnim tveganjem za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se lazertinib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko oziroma ali vplivajo na nastajanje materinega mleka. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti, zato je treba bolnicam svetovati, naj ne dojijo v času zdravljenja in še 3 tedne po prejemu zadnjega odmerka lazertiniba.

Plodnost

Podatkov o vplivu zdravila Lazcluze na plodnost pri človeku ni. Rezultati študij na živalih so pokazali, da lazertinib vpliva na reproduktivne organe pri samicah (zmanjšano število estrusnih ciklusov in rumenih telesc) in samcih (degenerativne spremembe v testisih) ter lahko zmanjša plodnost tako pri samcih kot samicah (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Lazcluze ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Če se pri bolnikih pojavijo z zdravljenjem povezani simptomi (na primer utrujenost), ki vplivajo na njihovo sposobnost koncentracije in reagiranja, je priporočljivo, da ne vozijo in upravljajo strojev, dokler učinek ne izzveni.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje so bili izpuščaj (89%), toksični učinki na nohtih (71%), infuzijska reakcija (amivantamab) (63%), hipoalbuminemija (amivantamab) (48%),

hepatotoksičnost (47%), edem (amivantamab) (47%), stomatitis (43%), venski trombembolizem

(37%), parestezija (34%), utrujenost (32%), obstipacija (29%), driska (29%), suha koža (26%),

zmanjšan apetit (24%), pruritus (24%), hipokalciemija (21%), druge očesne bolezni (21%) in navzea

(21%).

Med najpogostejšimi resnimi neželenimi učinki so bili venski trombembolizem (11%), pljučnica (4,0%), izpuščaj (3,1%), intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis (2,9%), COVID-19 (2,4%), hepatotoksičnost (2,4%), plevralni izliv (2,1%), infuzijska reakcija (amivantamab) (2,1%), odpoved dihanja (1,4%), utrujenost (1,2%), edemi (amivantamab) (1,2%), hipoalbuminemija (amivantamab)

(1,2%) in hiponatriemija (1,2%).

Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih so bolniki, ki so prejemali zdravilo Lazcluze v kombinaciji z amivantamabom, prekinili zdravljenje s katerim od obeh zdravil, so bili izpuščaj (6%), infuzijska reakcija (amivantamab) (4,5%), toksični učinki na nohtih (3,6%), intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis (2,9%), venski trombembolizem (2,9%), pljučnica (1,9%) in edem (amivantamab) (1,7%).

Seznam neželenih učinkov

V preglednici 3 so navedeni neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom.

Podatki odražajo izpostavljenost lazertinibu pri 421 bolnikih, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom v študiji MARIPOSA. Mediano trajanje izpostavljenosti lazertinibu je bilo

18,5 meseca (od 0,2 do 31,4 meseca).

Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah, so spodaj navedeni po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene, kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom

1. združeni izrazi

2. velja samo za amivantamab

Opis izbranih neželenih učinkov

Venski trombembolizem

O venskih trombemboličnih dogodkih (VTE), vključno z globoko vensko trombozo (14,5%) in pljučno embolijo (17,3%), so poročali pri 37% bolnikov, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom. Večina primerov je bila 1. ali 2. stopnje, do dogodkov 3.-4. stopnje je prišlo pri 11% bolnikov, do smrti pa pri 0,5% bolnikov, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom. Za več informacij o profilaktični uporabi antikoagulantov in zdravljenju VTE dogodkov glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Pri bolnikih, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom, je bil mediani čas do nastopa VTE dogodka 84 dni. Do VTE dogodkov, zaradi katerih je bilo treba prekiniti zdravljenje s katerim od obeh zdravil, je prišlo pri 2,9% bolnikov.

Intersticijska bolezen pljuč (ILD - interstitial lung disease)/pnevmonitis

O intersticijski bolezni pljuč ali neželenih učinkih podobnih ILD (npr. pnevmonitisu) so poročali tako pri uporabi lazertiniba v kombinaciji z amivantamabom kot pri uporabi drugih zaviralcev EGFR. O ILD ali pnevmonitisu so poročali pri 3,1% bolnikov, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom, vključno s smrtnimi primeri pri 0,2% bolnikov. Bolniki z anamnezo ILD, ILD povzročeno z zdravili, radiacijskim pnevmonitisom, zaradi katerega so potrebovali zdravljenje s steroidi, ali bolniki z znaki klinično aktivne ILD, niso bili vključeni v klinično študijo (glejte poglavje 4.4).

Kožne in nohtne reakcije

Pri bolnikih so opazili izpuščaj (vključno z akneiformnim dermatitisom), pruritus in suho kožo. Izpuščaj se je pojavil pri 89% bolnikov, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom. Večina primerov je bila 1. ali 2. stopnje, pri 27% bolnikov pa so se pojavili izpuščaji 3. stopnje.

Izpuščaj, ki je privedel do prekinitve zdravljenja s katerim od obeh zdravil, se je pojavil pri 6% bolnikov. Izpuščaj se je običajno pojavil v prvih 4 tednih zdravljenja z medianim časom do nastopa

14 dni. Toksični učinki na nohtih so se pojavili pri bolnikih, zdravljenih z lazertinibom v kombinaciji z amivantamabom. Večina dogodkov je bila 1. ali 2. stopnje, pri 11% bolnikov so se pojavili toksični učinki na nohtih 3. stopnje (glejte poglavje 4.4).

V študiji faze 2 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rybrevant v kombinaciji z lazertinibom, so ocenili uporabo profilaktičnega zdravljenja s peroralnim antibiotikom, z lokalnim antibiotikom na lasišču, uporabo vlažilne kreme na koži obraza in celega telesa (razen lasišča) ter uporabo antiseptika na rokah in stopalih (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V prvih 12 tednih zdravljenja se je pokazala zmanjšana pojavnost dermatoloških neželenih učinkov ≥ 2. stopnje v primerjavi s standardnim dermatološkim zdravljenjem, ki se uporablja v klinični praksi (38,6% v primerjavi s 76,5%, p<0,0001). Poleg tega je bilo v prvih 12 tednih zdravljenja opaženo zmanjšanje pojavnosti neželenih učinkov na lasišču

≥ 2. stopnje (8,6% v primerjavi z 29,4%) ter manjša pogostnost zmanjševanja odmerka (7,1% v primerjavi z 19,1%), začasne prekinitve odmerjanja (15,7% v primerjavi s 33,8%) in dokončne ukinitve zdravljenja (1,4% v primerjavi s 4,4%) zaradi dermatoloških neželenih učinkov.

Očesne bolezni

Pri bolnikih, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom, so se pojavljale očesne bolezni, vključno s keratitisom (2,6%). Med drugimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, so bili še rast trepalnic, okvara vida in druge očesne bolezni. Večina dogodkov je bila 1.-2. stopnje (glejte poglavje 4.4).

Hepatotoksičnost

Reakcije povezane s hepatotoksičnostjo so se pojavile pri 47% bolnikov, zdravljenih z lazertinibom v kombinaciji z amivantamabom. Večina primerov je bila 1.-2. stopnje, do dogodkov 3.-4. stopnje pa je prišlo pri 9% bolnikov. Večina dogodkov je bila povezana z zvišanjem serumskih aminotransferaz (36% zvišanje alanin aminotransferaze in 29% zvišanje aspartat aminotransferaze). Večina bolnikov z zvišanimi koncentracijami aminotransferaz je lahko nadaljevala študijsko zdravljenje brez sprememb v odmerjanju študijskih zdravil, pri manjšem številu bolnikov pa je bilo treba prekiniti zdravljenje ali zmanjšati odmerek. V kliničnih študijah z lazertinibom v kombinaciji z amivantamabom ni bilo nobenega primera odpovedi jeter ali smrti zaradi hepatotoksičnosti.

Pri monoterapiji z lazertinibom so ugotovili posamezne primere zvišanja alkalne fosfataze in podaljšanega zvišanja bilirubina.

Parestezija

Do parestezije je prišlo pri 34% bolnikov, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom. Večina primerov je bila 1.-2. stopnje, do parestezije 3. stopnje je prišlo pri 1,7% bolnikov. Pri večini bolnikov je parestezija izzvenela po prekinitvi odmerjanja ali zmanjšanju odmerka.

Stomatitis

Stomatitis se je pojavil pri 43% bolnikov, ki so prejemali lazertinib v kombinaciji z amivantamabom. Večina primerov je bila 1.-2. stopnje, stomatitis 3. stopnje se je pojavil pri 2,4% bolnikov.

Driska

Driska se je pojavila pri 29% bolnikov, zdravljenih z lazertinibom v kombinaciji z amivantamabom. Večina primerov je bila 1.-2. stopnje, driska 3. stopnje pa se je pojavila pri 2,1% bolnikov.

Posebne populacije

Starejši

Na voljo je malo kliničnih podatkov o uporabi lazertiniba pri bolnikih, starih 75 let ali več (glejte poglavje 5.1). Pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 let) je bilo dogodkov 3. ali višje stopnje več kot pri bolnikih, ki so bili stari < 65 let (81% v primerjavi s 70%). Medtem ko sta bili pogostnosti prekinitve oziroma zmanjšanje odmerka pri obeh skupinah podobni, je bila pogostnost neželenih dogodkov, zaradi katerih je bilo treba odmerjanje prekiniti, večja pri bolnikih, starih ≥ 65 let, kot pri bolnikih, starih < 65 let (47% v primerjavi s 25%).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Za preveliko odmerjanje zdravila Lazcluze ni znanega specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z zdravilom Lazcluze prekiniti in uvesti splošne podporne ukrepe. Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov ali simptomov neželenih učinkov.