Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, nukleotidni in nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05AF10

Mehanizem delovanja: Entekavir je nukleozidni analog gvanozina, ki deluje proti polimerazi HBV in se učinkovito fosforilira v aktivno trifosfatno (TP) obliko, katere znotrajcelični razpolovni čas je 15 ur. Entekavir trifosfat s kompeticijo z naravnim substratom deoksigvanozin trifosfatom funkcionalno zavira 3 aktivnosti virusne polimeraze: (1) prileganje (priming) polimeraze HBV, (2) reverzno transkripcijo negativne verige DNA iz pregenomske informacijske (messenger) RNA in (3) sintezo pozitivne verige DNA HBV. Ki entekavir trifosfata za HBV DNA polimerazo je 0,0012 μM. Entekavir trifosfat je šibek zaviralec celičnih DNA polimeraz α, β in δ z vrednostmi Ki od 18 do 40 μM. Pri visoki izpostavljenosti entekavir ni imel pomembnih škodljivih vplivov na γ polimerazo ali sintezo mitohondrijske DNA HepG2 celic (Ki > 160 μM).

Protivirusna aktivnost: Pri transfekciji humanih HepG2 celic z divjim tipom HBV entekavir zavira sintezo HBV DNA (50-odstotno zmanjšanje, EC50) pri koncentraciji 0,004 μM. Srednja vrednost EC50 entekavirja proti LVDr HBV (rtL180M in rtM204V) je bila 0,026 μM (razpon 0,010–0,059 μM).

Rekombinantni virusi s substitucijami, povezanimi z odpornostjo na adefovir, bodisi rtN236T bodisi rtA181V, so ostali popolnoma občutljivi za entekavir.

Analize zaviralnega delovanja entekavirja proti vrsti laboratorijskih in kliničnih izolatov virusa HIV-1 so pri različnih celičnih in testnih pogojih pokazale, da se vrednosti EC50 gibljejo v razponu od 0,026 do > 10 μM. Pri testiranju manjših količin virusa so poročali o nižjih vrednostih EC50.

Na celičnih kulturah je entekavir pri mikromolarnih koncentracijah povzročil selekcijo substitucije M184I, kar potrjuje tendenco zaviralnega delovanja pri visokih koncentracijah entekavirja. Variante virusa HIV s substitucijo M184V so izgubile občutljivost za entekavir (glejte poglavje 4.4).

Pri testih kombinacije proti HBV na celičnih kulturah abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir ali zidovudin v širokem razponu koncentracij niso imeli antagonističnega vpliva na delovanje entekavirja proti HBV. Pri testih proti HIV, entekavir pri mikromolarnih koncentracijah na celičnih kulturah ni imel antagonističnega vpliva na delovanje teh šestih nukleozidnih in nukleotidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI-jev) ali emtricitabina proti HIV.

Odpornost v celičnih kulturah: V primerjavi z divjim tipom HBV so LVDr virusi z rtM204V in rtL180M substitucijami v reverzni transkriptazi 8-krat manj občutljivi za entekavir. Vgraditev dodatnih aminokislin s substitucijami rtT184, rtS202 ali rtM250, ki so povezane z odpornostjo proti entekavirju (ETVr), zmanjša občutljivost za entekavir v celičnih kulturah. Substitucije, ki so jih opazili pri kliničnih izolatih (rtT184A, C, F, G, I, L, M ali S; rtS202 C, G ali I; in/ali rtM250I, L ali V), v primerjavi z divjim tipom virusa še dodatno zmanjšajo občutljivost za entekavir za 16- do 741-krat. Pri proti lamivudinu odpornih sevih s prisotnostjo rtL180M in rtM204V v kombinaciji z aminokislinsko substitucijo rtA181C je bila fenotipska občutljivost za entekavir manjša za 16- do 122-krat.

Substitucije na ostankih rtT184, rtS202 in rtM250, ki so povezane z odpornostjo proti entekavirju (ETVr), imajo le zmeren učinek na občutljivost za entekavir in jih v odsotnosti substitucij, ki so povezane z odpornostjo na lamivudin (LVDr), v več kot 1.000 vzorcih bolnikov, vzetih v določenih zaporedjih, niso opazili. Odpornost se razvije zaradi zmanjšane vezave zaviralcev na spremenjeno reverzno transkriptazo HBV, odporen HBV pa ima tudi zmanjšano sposobnost replikacije v celični kulturi.

Klinične izkušnje: Dokaz koristi temelji na histološkem, virološkem, biokemičnem in serološkem odzivu po 48-tedenskem zdravljenju v aktivno nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri 1.633 odraslih s kronično okužbo z virusom hepatitisa B, dokazi replikacije virusa in kompenzirano boleznijo jeter. Varnost in učinkovitost entekavirja so vrednotili tudi v aktivno nadzorovanem kliničnem preskušanju,

izvedenem pri 191 bolnikih, ki so bili okuženi z virusom HBV in so imeli dekompenzirano bolezen jeter, ter v kliničnem preskušanju pri 68 bolnikih, ki so bili sočasno okuženi z virusom HBV in virusom HIV.

V študijah pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter, je bilo izboljšanje histološke slike definirano kot zmanjšanje stopnje vnetja in nekroze po Knodell-u (Knodell necro-inflammatory score) za 2 ali več točk od izhodiščne vrednosti in brez poslabšanja stopnje fibroze po Knodell-u (Knodell Fibrosis Score). Pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču stopnjo fibroze po Knodell-u 4 (ciroza), so bili odzivi primerljivi s celotnim odzivom glede na vsa merila učinkovitosti (vsi bolniki so imeli kompenzirano bolezen jeter). Visoke izhodiščne vrednosti stopnje vnetja in nekroze po Knodell-u (> 10) so bile pri bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, povezane z večjim izboljšanjem histološke slike. Pri HBeAg pozitivnih bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, so bile izhodiščne vrednosti ALT ≥ 2- ^{krat ULN in izhodiščne vrednosti HBV DNA ≤ 9,0 log}10 ^{kopij/ml povezane z višjim odstotkom} virusnega odziva (HBV DNA < 400 kopij/ml v 48. tednu). Ne glede na značilnosti v izhodišču je pri večini bolnikov prišlo do histološkega in virološkega odziva na zdravljenje.

Izkušnje pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter, ki se še niso zdravili z nukleozidi: Rezultati 48-tedenskih, randomiziranih, dvojno slepih študij, ki so primerjale entekavir (ETV) z lamivudinom (LVD) pri HBeAg pozitivnih (022) in HBeAg negativnih (027) bolnikih, so predstavljeni v preglednici.

*p vrednost v primerjavi z lamivudinom < 0,05

a bolniki z ovrednoteno histološko sliko v izhodišču (stopnja vnetja in nekroze po Knodell-u v izhodišču ≥ 2)

b primarni opazovani dogodek

c Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij/ml)

Izkušnje pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter, neodzivnih na lamivudin:

V randomizirano dvojno slepo študijo so bili vključeni HBeAg pozitivni, na lamivudin neodzivni bolniki (026). Ob izhodišču so bile LVDr mutacije prisotne pri 85 % bolnikov. Bolniki so do vključitve v študijo prejemali lamivudin, nato pa so bodisi začeli jemati entekavir v odmerku 1 mg na dan (brez obdobja prekinitve jemanja lamivudina in brez obdobja sočasnega jemanja z lamivudinom)

(n = 141) ali pa nadaljevali z jemanjem lamivudina v odmerku 100 mg enkrat na dan (n = 145). Rezultati v 48. tednu so predstavljeni v preglednici.

*p vrednost v primerjavi z lamivudinom < 0,05

a bolniki z ovrednoteno histološko sliko v izhodišču (stopnja vnetja in nekroze po Knodell-u v izhodišču ≥ 2)

b primarni opazovani dogodek

c Roche Cobas Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij/ml)

Rezultati zdravljenja, ki je trajalo več kot 48 tednov:

Zdravljenje je bilo prekinjeno, ko so bili doseženi vnaprej določeni kriteriji odziva, bodisi v 48. tednu bodisi med drugim letom zdravljenja. Kriteriji odziva so bili zavrtje virusa HBV (HBV DNA

< 0,7 MEq/ml z metodo bDNA) in izginotje HBeAg (pri HBeAg pozitivnih bolnikih) ali vrednosti ALT < 1,25-krat ULN (pri HBeAg negativnih bolnikih). Bolnike, pri katerih je bil dosežen odziv, so spremljali še dodatnih 24 tednov po zdravljenju. Pri bolnikih, pri katerih so bili izpolnjeni virološki kriteriji odziva, serološki ali biokemični pa ne, se je nadaljevalo slepo zdravljenje. Bolnikom brez virološkega odziva je bilo predlagano alternativno zdravljenje.

Brez predhodnega zdravljenja z nukleozidi:

HBeAg pozitivni (študija 022): pri zdravljenju z entekavirjem do 96 tednov (n = 354) so bili kumulativni odstotki odziva naslednji: 80 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR), 87 % za normalizacijo vrednosti ALT, 31 % za serokonverzijo HBeAg in 2 % za serokonverzijo HBsAg (5 % za izginotje HBsAg). Pri zdravljenju z lamivudinom (n = 355) so bili kumulativni odstotki odziva naslednji: 39 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR), 79 % za normalizacijo vrednosti ALT, 26 % za serokonverzijo HBeAg in 2 % za serokonverzijo HBsAg (3 % za izginotje HBsAg).

Pri zdravljenju, ki je trajalo dlje kot 52 tednov (v povprečju 96 tednov), je ob zaključku zdravljenja

81 % od 243 z entekavirjem zdravljenih bolnikov in 39 % od 164 z lamivudinom zdravljenih bolnikov imelo HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR), normalne vrednosti ALT (≤ 1-krat ULN) pa 79 % z entekavirjem zdravljenih in 68 % z lamivudinom zdravljenih bolnikov.

HBeAg negativni (študija 027): pri zdravljenju z entekavirjem do 96 tednov (n = 325) so bili kumulativni odstotki odziva naslednji: 94 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR) in 89 % za normalizacijo vrednosti ALT, pri zdravljenju z lamivudinom (n = 313) pa 77 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR) in 84 % za normalizacijo vrednosti ALT.

Pri zdravljenju, ki je trajalo več kot 52 tednov (v povprečju 96 tednov), je 96 % od 26 z entekavirjem zdravljenih bolnikov in 64 % od 28 z lamivudinom zdravljenih bolnikov ob koncu zdravljenja imelo

HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR). Ob koncu zdravljenja je 27 % z entekavirjem zdravljenih in 21 % z lamivudinom zdravljenih bolnikov imelo normalne vrednosti ALT (≤ 1-krat ULN).

Pri bolnikih, ki so dosegli po protokolu definirane kriterije odziva, se je med 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju v študiji 022 odziv ohranil pri 75 % (83/111) bolnikov, ki so se odzvali na entekavir in 73 % (68/93) bolnikov, ki so se odzvali na lamivudin. V študiji 027 se je odziv ohranil pri 46 % (131/286) bolnikov, ki so se odzvali na entekavir in 31 % (79/253) bolnikov, ki so se odzvali na lamivudin. Pri 48-tedenskem spremljanju po zdravljenju se je pri znatnem številu HBeAg negativnih bolnikov odziv izgubil.

Rezultati biopsije jeter: 57 bolnikov, ki se predhodno še niso zdravili z nukleozidi, iz ključnih študij 022 (HBeAg pozitivni) in 027 (HBeAg negativni), je bilo vključenih v dolgotrajno obnovljeno študijo (rollover study). Pri teh bolnikih so vrednotili vpliv dolgotrajnega zdravljenja na histološke izvide jeter. V ključnih študijah so bolniki prejemali entekavir v odmerku 0,5 mg na dan (srednji čas izpostavljenosti 85 tednov), v obnovljeni študiji pa 1 mg na dan (srednji čas izpostavljenosti 177 tednov). V začetku obnovljene študije je 51 bolnikov prejemalo tudi lamivudin (srednji čas trajanja 29 tednov). Izboljšanje histološke slike po prejšnji definiciji (glejte zgoraj) je bilo ugotovljeno pri 55/57 bolnikov (96 %), zmanjšanje indeksa fibroze po Ishak-u za ≥ 1 točko pa pri 50/57 bolnikov (88 %). Pri bolnikih z izhodiščnim indeksom fibroze po Ishak-u ≥ 2 so zmanjšanje indeksa fibroze za ≥ 2 točki ugotovili pri 25/43 bolnikov (58 %). Pri vseh bolnikih (10/10) z napredovalo fibrozo ali cirozo v izhodišču (indeks fibroze po Ishak-u 4, 5 ali 6) se je indeks fibroze zmanjšal za ≥ 1 točko (srednje zmanjšanje vrednosti indeksa za 1,5 točke od izhodiščne). Po dolgotrajnem zdravljenju so imeli vsi bolniki v času biopsije vrednost HBV DNA < 300 kopij/ml. 49/57 bolnikov (86 %) je imelo vrednost serumske ALT ≤ 1-krat ULN. Vseh 57 bolnikov je ostalo pozitivnih na HBsAg.

Neodzivnost na lamivudin:

HBeAg pozitivni (študija 026): pri zdravljenju z entekavirjem do 96 tednov (n = 141) so bili kumulativni odstotki odziva naslednji: 30 % za HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR) in 85 % za normalizacijo vrednosti ALT ter 17 % za serokonverzijo HBeAg.

Pri zdravljenju z entekavirjem, ki je trajalo več kot 52 tednov (v povprečju 96 tednov), je ob koncu zdravljenja 40 % od 77 bolnikov imelo HBV DNA < 300 kopij/ml (s PCR) in 81 % normalne vrednosti ALT (≤ 1-krat ULN).

Starost/spol:

Glede na spol (≈ 25 % žensk v kliničnih preskušanjih) ali starost (≈ 5 % bolnikov, starejših od 65 let) se učinkovitost entekavirja očitneje ne razlikuje.

Študija dolgoročnega spremljanja

Študija 080 je bila randomizirana, opazovalna, odprta študija 4. faze, ki je vrednotila dolgoročna tveganja zdravljenja z entekavirjem (ETV, n=6.216) ali z drugim standardnim zdravljenjem okužbe s HBV z nukleozidi (kislinskimi) (ne-ETV) (n=6.162) v trajanju do 10 let pri osebah s kronično okužbo s HBV (kronični hepatitis B). Glavni klinični izidi, ovrednoteni v študiji, so bile celokupne maligne neoplazme (sestavljeni dogodek iz HCC in ne-HCC malignih neoplazem), napredovanje bolezni jeter, povezane s HBV, ne-HCC maligne neoplazme, HCC in smrtni izidi, vključno s smrtjo zaradi prizadetosti jeter. V tej študiji uporaba ETV ni bila povezana z večjim tveganjem za razvoj malignih neoplazem v primerjavi z uporabo ne-ETV, kar je bilo ovrednoteno tako s sestavljenim opazovanim dogodkom vseh malignih neoplazem (ETV n=331, ne-ETV n=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) kot z opazovanim dogodkom posamezne ne-HCC maligne neoplazme (ETV n=95, ne-ETV n=81; HR=1,1 [0,82-1,5]). Poročani dogodki o napredovanju s HBV povezane bolezni jeter in HCC so bili v obeh skupinah (ETV in ne-ETV) primerljivi. Najpogosteje sporočena maligna novotvorba v obeh skupinah (ETV in ne-ETV) je bil HCC, sledile pa so mu maligne novotvorbe prebavil.

Posebne skupine bolnikov

Bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter: V študiji 048 je 191 HBeAg pozitivnih ali negativnih bolnikov s kronično okužbo z virusom HBV in z znaki dekompenzacije jeter, opredeljene z oceno 7 ali

večjo po CTP lestvici, prejemalo entekavir v odmerku 1 mg enkrat na dan ali adefovirdipivoksil v odmerku 10 mg enkrat na dan. Bolniki se zaradi okužbe z virusom HBV predhodno še niso ali pa so se zdravili (vendar pa ne z entekavirjem, adefovirdipivoksilom ali dizoproksiltenofovirijevim fumaratom). V izhodišču je srednja vrednost ocene po CTP lestvici znašala 8,59, 26 % bolnikov pa je po tej isti lestvici spadalo v skupino C. Srednja vrednost ocene po MELD (Model for End Stage Liver Disease) točkovanju je v izhodišču znašala 16,23. Srednja vrednost HBV DNA (s PCR) v izhodišču je ^{bila 7,83 log}10 ^{kopij/ml, srednja vrednost ALT v serumu pa 100 enot/l. V izhodišču je bilo 54 %} bolnikov HBeAg pozitivnih in 35 % bolnikov je v izhodišču imelo substitucije LVDr. Pri primarnem opazovanem dogodku učinkovitosti, to je srednji spremembi vrednosti od izhodišča za HBV DNA (s PCR) v serumu v 24. tednu, se je entekavir izkazal za boljšega od adefovirdipivoksila. Rezultati izbranih opazovanih dogodkov v študiji v 24. in 48. tednu so prikazani v preglednici.

a Roche COBAS Amplicor PCR test (LLOQ = 300 kopij/ml).

b NC = F (bolnik, pri katerem študija ni bila dokončana = neuspešno zdravljenje). Zdravljenje, ki je bilo zaradi katerega koli vzroka prekinjeno pred tednom, v katerem je bila izvedena analiza, je obravnavano kot neuspešno (npr. HBV DNA ≥ 300 kopij/ml). Vzroki za predčasno prekinitev zdravljenja so lahko smrt, pomanjkanje učinkovitosti, neželeni učinki, nesodelovanje bolnika, onemogočeno spremljanje bolnika, ipd.

c NC = M (bolnik, pri katerem študija ni bila dokončana = manjkajoči podatek).

d Opredeljeno kot zmanjšanje ali brez spremembe vrednosti ocene po lestvici CTP od izhodišča.

e Izhodiščna srednja vrednost ocene po MELD točkovanju je za ETV znašala 17,1, za adefovirdipivoksil pa 15,3.

f Imenovalec so bolniki z nenormalnimi vrednostmi v izhodišču.

* p < 0,05

ULN = zgornja meja normalne vrednosti, LLN = spodnja meja normalne vrednosti.

Čas do pojava hepatocelularnega karcinoma ali nastopa smrti (kar koli je nastopilo prej) je bil v obeh skupinah zdravljenja podoben. Pri bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem, je bil kumulativni delež smrtnih izidov med študijo 23-odstoten (23/102), pri bolnikih, ki so se zdravili z adefovirdipivoksilom pa 33-odstoten (29/89). Pri bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem, je bil kumulativni delež

pojavnosti hepatocelularnega karcinoma med študijo 12-odstoten (12/102), pri bolnikih, ki so se zdravili z adefovirdipivoksilom pa 20-odstoten (18/89).

Pri bolnikih s substitucijami LVDr v izhodišču je bila vrednost HBV DNA < 300 kopij/ml v 24. tednu dosežena pri 44 % bolnikov, ki so se zdravili z entekavirjem, in 20 % bolnikov, ki so se zdravili z adefovirjem. V 48. tednu je bila vrednost HBV DNA < 300 kopij/ml dosežena pri 50 % bolnikov, ki so se zdravili z entekavirjem, in 17 % bolnikov, ki so se zdravili z adefovirjem.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV/HBV, ki se sočasno zdravijo po režimu HAART: V študijo 038 je bilo vključenih 67 HBeAg pozitivnih bolnikov in 1 HBeAg negativen bolnik. Vsi vključeni bolniki so bili sočasno okuženi s HIV. Bolniki so imeli stabilno nadzorovano breme HIV (HIV RNA < 400 kopij/ml) s ponovitvijo HBV viremije pri HAART režimu zdravljenja, ki je vključeval lamivudin. HAART režim ni vključeval emtricitabina ali dizoproksiltenofovirijevega fumarata. Ob izhodišču so se z entekavirjem zdravljeni bolniki predhodno zdravili z lamivudinom v povprečju 4,8 let. Srednja vrednost števila celic CD4 je bila 494 celic/mm³ (le pri petih osebah je bilo število celic CD4 < 200 celic/mm³). Bolniki so nadaljevali z režimom zdravljenja z lamivudinom. Predpisali so jim še bodisi entekavir v odmerku 1 mg enkrat na dan (n = 51) bodisi placebo (n = 17) za obdobje 24 tednov, nato pa so še dodatnih 24 tednov vsi prejemali entekavir. V 24. tednu je bilo zmanjšanje virusnega bremena ^{HBV znatno večje pri entekavirju (–3,65 v primerjavi s povečanjem za 0,11 log}10 ^{kopij/ml). Pri} bolnikih, ki so od začetka prejemali entekavir, so se vrednosti HBV DNA v 48. tednu zmanjšale za – ^{4,20 log}10 ^{kopij/ml, vrednosti ALT pa normalizirale pri 37 % bolnikov, ki so imeli nenormalne} izhodiščne vrednosti ALT. Pri nobenem bolniku ni bila dosežena HBeAg serokonverzija.

Bolniki s sočasno okužbo s HIV/HBV, ki se sočasno ne zdravijo po režimu HAART: Pri bolnikih s sočasno okužbo z virusoma HIV in HBV, ki se sočasno niso zdravili z učinkovito obliko zdravljenja okužbe z virusom HIV, uporabe entekavirja niso ovrednotili. Pri bolnikih s sočasno okužbo z virusoma HIV in HBV, ki so se zdravili samo z entekavirjem, brez zdravljenja po režimu HAART, so poročali o zmanjšanju vrednosti HIV RNA. Pri nekaterih bolnikih so poročali o selekciji variante M184V virusa HIV, kar lahko vpliva na izbor režima HAART za prihodnje zdravljenje. V takšnih okoliščinah se entekavirja zaradi možnega razvoja odpornosti virusa HIV torej ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.4).

Bolniki s presajenimi jetri: Varnost in učinkovitost entekavirja v odmerku 1 mg enkrat na dan so vrednotili v eno-skupinski študiji pri 65 bolnikih s presajenimi jetri, pri katerih so presaditev opravili zaradi zapletov kronične okužbe z virusom HBV in so imeli v času presaditve vrednost HBV DNA

< 172 i.e./ml (približno 1.000 kopij/ml). V proučevani populaciji je bilo 82 % bolnikov moškega spola, 39 % bolnikov kavkazijskega in 37 % bolnikov azijskega porekla. Povprečna starost bolnikov v študiji je bila 49 let. 89 % bolnikov je v času presaditve imelo HBeAg negativno bolezen. Od 61 bolnikov, ki so bili primerni za vrednotenje učinkovitosti (z entekavirjem so se zdravili vsaj 1 mesec), je 60 bolnikov prejemalo tudi imunoglobuline proti virusu hepatitisa B (HBIg), kot del profilaktičnega zdravljenja po presaditvi jeter. Zdravljenje s HBIg je pri 49 od 60 bolnikov trajalo dlje kot 6 mesecev. V 72. tednu po presaditvi pri nobenem od 55 opazovanih primerov niso zasledili virološke ponovitve HBV [opredeljena z vrednostjo HBV DNA ≥ 50 i.e./ml (približno 300 kopij/ml)] in pri ostalih 6 bolnikih niso poročali o virološki ponovitvi v času njihovega spremljanja. Vseh 61 bolnikov je bilo po presaditvi HBsAg negativnih, 2 bolnika sta kasneje sicer postala HBsAg pozitivna, vendar pa so vrednosti HBV DNA pri njiju kljub temu ostale nedokazljive (< 6 i.e./ml). Neželeni učinki v tej študiji so po pogostnosti in vrsti ustrezali pričakovanim neželenim učinkom pri bolnikih s presajenimi jetri ter znanemu profilu varnosti entekavirja.

Pediatrična populacija: Študija 189 je študija učinkovitosti in varnosti entekavirja pri 180 z nukleozidi predhodno še nezdravljenih otrocih in mladostnikih, starih od 2 let do < 18 let, s HBeAg pozitivno kronično okužbo z virusom hepatitisa B, kompenzirano boleznijo jeter in povečano vrednostjo ALT. Bolnike so randomizirali (2:1) na slepo zdravljenje z entekavirjem v odmerku

0,015 mg/kg do največ 0,5 mg/dan (N = 120) ali placebo (N = 60). Randomizacija je bila razslojena po starostnih skupinah (2 do 6 let, > 6 do 12 let in > 12 do < 18 let). Demografske značilnosti in lastnosti HBV bolezni so bile v izhodišču med obema skupinama zdravljenja in starostnimi skupinami

primerljive. Ob vstopu v študijo je povprečna vrednost HBV DNA za celotno proučevano populacijo znašala 8,1 log10 i.e./ml, povprečna vrednost ALT pa 103 e./l. Rezultati glavnih opazovanih dogodkov učinkovitosti v 48. in 96. tednu so prikazani v preglednici v nadaljevanju.

a NC=F (bolnik, pri katerem študija ni bila dokončana = neuspešno zdravljenje)

* Bolniki, randomizirani na placebo, ki niso dosegli serokonverzije HBe do 48. tedna, so v drugem letu študije prešli na odprto zdravljenje z entekavirjem, zato so randomizirani primerjalni podatki na voljo le do 48. tedna.

Ocena odpornosti pri pediatrični populaciji temelji na podatkih iz dveh kliničnih preskušanj (028 in 189) pri pediatričnih bolnikih s HBeAg pozitivno kronično okužbo s HBV, ki se predhodno še niso zdravili z nukleozidi. Iz teh dveh preskušanj so na voljo podatki o odpornosti pri 183 bolnikih, ki so jih zdravili in spremljali v 1. letu, in 180 bolnikih, ki so jih zdravili in spremljali v 2. letu. Genotipska vrednotenja so bila izvedena pri vseh bolnikih z razpoložljivimi vzorci, pri katerih je do 96. tedna prišlo do povečanja virusnega bremena (virologic breakthrough), ali so imeli v 48. tednu ali 96. tednu vrednost HBV DNA ≥ 50 i.e./ml. Med 2. letom so genotipsko odpornost proti ETV odkrili pri 2 bolnikih (1,1 % kumulativne verjetnosti za odpornost do 2. leta).

Klinična odpornost pri odraslih: V kliničnih preskušanjih so spremljali odpornost pri bolnikih, ki so se v začetku zdravili z entekavirjem v odmerku 0,5 mg (bolniki, ki se še niso zdravili z nukleozidi) ali odmerku 1 mg (bolniki, neodzivni na lamivudin) in so jim v času zdravljenja v 24. tednu ali kasneje s PCR določili HBV DNA.

Po 240 tednih zdravljenja v študijah pri bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, so genotipske dokaze za ETVr substitucije na rtT184, rtS202 ali rtM250 odkrili pri 3 bolnikih, ki so se zdravili z entekavirjem. Pri dveh od teh 3 bolnikov je prišlo do povečanja virusnega bremena (glejte preglednico). Te substitucije so opazili le ob prisotnosti substitucij LVDr (rtM204V in rtL180M).

a Rezultati odražajo zdravljenje z entekavirjem v odmerku 1 mg pri 147 od 149 bolnikov v 3. letu in pri vseh bolnikih v 4. in 5. letu ter kombinirano zdravljenje z entekavirjem in lamivudinom (čemur je sledilo dolgotrajno zdravljenje z entekavirjem) z mediano 20 tednov pri 130 od 149 bolnikov v 3. letu ter 1 teden pri 1 od 121 bolnikov v 4. letu v nadaljnji študiji.

b Vključuje bolnike z vsaj eno določitvijo HBV DNA s PCR, v 24. tednu zdravljenja ali kasneje do 58. tedna (1. leto), med 58. tednom in 102. tednom (2. leto), med 102. tednom in 156. tednom (3. leto), med 156. tednom in

204. tednom (4. leto) ali med 204. tednom in 252. tednom (5. leto).

c Bolniki imajo tudi substitucije LVDr.

^d ≥ 1 log10 povišanje nad najnižjo vrednostjo HBV DNA, določeno s PCR, potrjeno z zaporednimi meritvami ali ob koncu časovnega okvira.

Substitucije ETVr (poleg LVDr substitucij rtM204V/I ± rtL180M) so na začetku zdravljenja opazili tudi pri 10 od 187 (5 %) izolatov bolnikov, neodzivnih na lamivudin, ki so se zdravili z entekavirjem in pri katerih so spremljali odpornost, kar kaže na to, da lahko predhodno zdravljenje z lamivudinom vpliva na vrsto substitucije pri odpornosti ter da le-te, sicer redko, lahko obstajajo že pred zdravljenjem z entekavirjem. V obdobju 240 tednov se je pri 3 od 10 bolnikov pojavilo povečanje virusnega bremena (≥ 1 log10 povečanje nad najnižjo vrednostjo). Pojav odpornosti proti entekavirju v 240-tedenskih študijah pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin, je povzet v preglednici.

a Rezultati odražajo kombinirano zdravljenje z entekavirjem in lamivudinom (čemur je sledilo dolgotrajno zdravljenje z entekavirjem) z mediano 13 tednov pri 48 od 80 bolnikov v 3. letu, mediano 38 tednov pri 10 od 52 bolnikov v 4. letu ter mediano 16 tednov pri 1 od 33 bolnikov v 5. letu v nadaljnji študiji.

b Vključuje bolnike z vsaj eno določitvijo HBV DNA s PCR, v času zdravljenja v 24. tednu ali kasneje do 58. tedna (1. leto), med 58. tednom in 102. tednom (2. leto), med 102. tednom in 156. tednom (3. leto), med 156.

tednom in 204. tednom (4. leto) ali med 204. tednom in 252. tednom (5. leto).

c Bolniki imajo tudi substitucije LVDr.

^d ≥ 1 log10 povišanje nad najnižjo vrednostjo HBV DNA, določeno s PCR, potrjeno z zaporednimi meritvami ali ob koncu časovnega okvira.

e Pojav ETVr v katerem koli letu; povečanje virusnega bremena v določenem letu.

Pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin, z izhodiščno vrednostjo HBV DNA < 10⁷ log10 kopij/ml je bila v 48. tednu pri 64 % (9/14) dosežena vrednost HBV DNA < 300 kopij/ml. Pri teh 14 bolnikih je bil delež genotipske odpornosti na entekavir manjši (skupna verjetnost 18,8 % med 5-letnim spremljanjem) kot v celotni proučevani populaciji (glejte preglednico). Pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin, ki so v 24. tednu po metodi PCR imeli vrednost HBV DNA < 10⁴ log10 kopij/ml je bil delež odpornosti nižji kot pri bolnikih, pri katerih ta vrednost ni bila dosežena (5-letna skupna verjetnost 17,6 % [n = 50] v primerjavi s 60,5 % [n = 135]).

Celostna analiza kliničnih študij 2. in 3. faze: V celostni analizi podatkov o odpornosti proti entekavirju iz 17 kliničnih študij 2. in 3. faze, izvedeni po prihodu zdravila na trg, je bila pri 5 od

1.461 oseb med zdravljenjem z entekavirjem odkrita z odpornostjo proti entekavirju povezana

substitucija rtA181C. To substitucijo so odkrili le ob prisotnosti z odpornostjo proti lamivudinu povezanih substitucij rtL180M in rtM204V.

Absorpcija: Entekavir se hitro absorbira. Najvišje koncentracije v plazmi so dosežene v 0,5–1,5 ure. Absolutna biološka uporabnost ni bila določena. Na osnovi izločanja učinkovine v nespremenjeni obliki z urinom je bilo ocenjeno, da je biološka uporabnost vsaj 70-odstotna. Po večkratnih odmerkih v razponu od 0,1 do 1 mg se vrednosti Cmax in AUC povišujejo proporcionalno z odmerkom. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v šestih do desetih dneh po začetku odmerjanja enkrat na dan

s ≈ 2-kratno akumulacijo. Vrednosti Cmax in Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja so naslednje: pri odmerku 0,5 mg 4,2 ng/ml in 0,3 ng/ml, pri odmerku 1 mg pa 8,2 ng/ml in 0,5 ng/ml.

Pri dajanju entekavirja v odmerku 0,5 mg skupaj s standardnim obrokom z visoko vsebnostjo maščob (945 kcal; 54,6 g maščob) ali z lahkim obrokom (379 kcal, 8,2 g maščob) se je absorpcija minimalno zakasnila (1–1,5 ure po hranjenju v primerjavi z 0,75 ure na tešče). Vrednosti Cmax in AUC so se znižale, in sicer Cmax za 44–46 %, AUC pa za 18–20 %. Menimo, da pri bolnikih, ki se še niso zdravili z nukleozidi, znižanje vrednosti Cmax in AUC zaradi jemanja skupaj s hrano nima kliničnega pomena, pri bolnikih, neodzivnih na lamivudin, pa bi lahko vplivalo na učinkovitost (glejte poglavje 4.2).

Porazdelitev: Ocenjeni volumen porazdelitve entekavirja je večji od skupne količine telesne tekočine. Vezava na humane serumske proteine in vitro je ≈ 13-odstotna.

Biotransformacija: Entekavir ni substrat, zaviralec ali induktor encimskega sistema CYP450. Po dajanju ¹⁴C-entekavirja niso zasledili oksidiranih ali acetiliranih presnovkov. Zasledili pa so manjše količine presnovkov II. faze, in sicer glukuronidiranih in sulfatiranih konjugatov.

Izločanje: Entekavir se pretežno izloča skozi ledvice. V stanju dinamičnega ravnovesja se približno 75 % odmerka izloči v nespremenjeni obliki. Ledvični očistek ni odvisen od odmerka. Razpon od 360–471 ml/min kaže, da se entekavir izloča tako z glomerulno filtracijo kot s tubulno sekrecijo. Po doseženih najvišjih vrednostih se koncentracije entekavirja v plazmi zmanjšujejo bieksponentno.

Končna razpolovna doba izločanja je ≈ 128–149 ur. Pri odmerjanju enkrat na dan je bil opažen ≈ 2- kraten indeks akumulacije zdravila, kar kaže na približno 24-urno efektivno razpolovno dobo akumulacije.

Okvara jeter: Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter so bili farmakokinetični parametri podobni kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter.

Okvara ledvic: Z zmanjševanjem kreatininskega očistka se zmanjšuje tudi očistek entekavirja. Pri 4- urni hemodializi se je odstranilo ≈ 13 % odmerka, pri CAPD pa 0,3 %. Farmakokinetika entekavirja po enkratnem odmerku 1 mg pri bolnikih (brez kronične okužbe z virusom hepatitisa B) je prikazana v spodnji preglednici:

Po presaditvi jeter: Pri bolnikih, okuženih s HBV, s presajenimi jetri, ki so prejemali stabilne odmerke ciklosporina A ali takrolimusa (n = 9), je bila izpostavljenost entekavirju ≈ 2-krat višja od izpostavljenosti pri zdravih osebah z normalnim delovanjem ledvic. Pri teh bolnikih k povečanju izpostavljenosti entekavirju prispeva sprememba v delovanju ledvic (glejte poglavje 4.4).

Spol: Pri ženskah so bile vrednosti AUC za 14 % višje od vrednosti pri moških, kar je posledica razlik v delovanju ledvic in telesni masi. Po prilagoditvi glede na razlike v kreatininskem očistku in telesni masi se izpostavljenost pri osebah moškega in ženskega spola ni razlikovala.

Starejši: Vpliv starosti na farmakokinetiko entekavirja je bil ovrednoten s primerjavo farmakokinetike pri starejših, starih od 65 do 83 let (srednja starost: ženske 69 let, moški 74 let) in mlajših osebah, starih od 20 do 40 let (srednja starost: ženske 29 let, moški 25 let). Pri starejših so bile vrednosti AUC za 29 % višje od vrednosti pri mlajših osebah, predvsem zaradi razlik v delovanju ledvic in telesni masi. Po prilagoditvi glede na razlike v kreatininskem očistku in telesni masi so bile pri starejših vrednosti AUC za 12,5 % višje od vrednosti pri mlajših osebah. Analiza populacijske farmakokinetike pri bolnikih, starih od 16 do 75 let, ne kaže, da bi starost pomembneje vplivala na farmakokinetiko entekavirja.

Rasa: Analiza populacijske farmakokinetike ne kaže, da bi rasa pomembneje vplivala na farmakokinetiko entekavirja, vendar pa lahko o tem sklepamo le pri osebah bele rase in azijskega porekla, saj je bilo število oseb drugačnega porekla premajhno.

Pediatrična populacija: Farmakokinetiko entekavirja v stanju dinamičnega ravnovesja so vrednotili (študija 028) pri 24 z nukleozidi predhodno še nezdravljenih HBeAg pozitivnih pediatričnih bolnikih, starih od 2 leti do < 18 let, s kompenzirano boleznijo jeter. Pri z nukleozidi predhodno še nezdravljenih bolnikih, ki so prejemali entekavir v odmerkih 0,015 mg/kg do največjega odmerka 0,5 mg enkrat na dan, je bila izpostavljenost entekavirju podobna kot pri odraslih, ki so prejemali odmerke 0,5 mg enkrat na dan. Pri teh bolnikih je vrednost Cmax znašala 6,31 ng/ml, vrednost AUC (0–24) 18,33 ng∙h/ml, vrednost Cmin pa 0,28 ng/ml.