COPEGUS 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - COPEGUS 200 mg
Zdravilo Copegus je indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa C v kombinaciji z drugimi zdravili.
Zdravljenje mora vpeljati in spremljati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem kroničnega hepatitisa C.
Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti (SmPC) zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Copegus za zdravljenje hepatitisa C.
Način uporabe
Filmsko obložene tablete Copegus dajemo peroralno v dveh razdeljenih odmerkih s hrano (zjutraj in zvečer). Ker spada ribavirin med potencialne teratogene, tablet ne smemo lomiti ali drobiti.
Odmerjanje
Odmerek zdravila za dajanje
Odmerek zdravila Copegus je odvisen od bolnikove telesne mase, virusnega genotipa in zdravila, ki se uporablja v kombinaciji (glejte Preglednico 1). Tablete zdravila Copegus se dajejo peroralno vsak dan v dveh razdeljenih odmerkih (zjutraj in zvečer) s hrano.
| Preglednica 1 Priporočeno odmerjanje zdravila Copegus glede na zdravilo, ki se uporablja v kombinaciji | ||
| Zdravilo, ki se uporablja v kombinaciji | Dnevni odmerek zdravila Copegus | Število 200-mg tablet |
| direktno delujoča protivirusna zdravila | < 75 kg = 1000 mg≥ 75 kg = 1200 mg | 5 x 200 mg(2 zjutraj, 3 zvečer)6 x 200 mg(3 zjutraj, 3 zvečer) |
| peginteferon alfa-2a v kombinaciji z direktnodelujočimi protivirusnimi zdravili | < 75 kg = 1000 mg≥ 75 kg = 1200 mg | 5 x 200 mg(2 zjutraj, 3 zvečer)6 x 200 mg(3 zjutraj, 3 zvečer) |
| peginterferon alfa-2a brez direktno delujočih protivirusnih zdravil | Še nezdravljeni bolniki, genotip 2/3Bolniki s sočasno okužbo s HIV, genotip 2/3/4 | 4 x 200 mg(2 zjutraj, 2 zvečer) |
| 800 mg | ||
| Genotip 1/4Že zdravljeni bolniki, genotip 2/3 Bolniki s sočasno okužbo s HIV, genotip 1 | 5 x 200 mg(2 zjutraj, 3 zvečer)6 x 200 mg(3 zjutraj, 3 zvečer) | |
| < 75 kg = 1000 mg≥ 75 kg = 1200 mg | ||
| interferon alfa-2a brez direktno delujočih protivirusnih zdravil | < 75 kg = 1000 mg≥ 75 kg = 1200 mg | 5 x 200 mg(2 zjutraj, 3 zvečer)6 x 200 mg(3 zjutraj, 3 zvečer) |
| peginterferon alfa-2b z ali brez direktno delujočih protivirusnih zdravil | < 65 kg = 800 mg | 4 x 200 mg (2 zjutraj, 2 zvečer) |
| 65-80 kg = 1000 mg | 5 x 200 mg (2 zjutraj, 3 zvečer) | |
| 81-105 kg = 1200 mg | 6 x 200 mg (3 zjutraj, 3 zvečer) | |
| > 105 kg = 1400 mg | 7 x 200 mg (3 zjutraj, 4 zvečer) | |
Trajanje zdravljenja
Trajanje zdravljenja je odvisno od zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Copegus in je lahko odvisno od več bolnikovih lastnosti ali lastnosti virusa, vključno z genotipom, statusom sočasnih okužb, zgodovino predhodnih zdravljenj in odziva na zdravljenje.
Glejte SmPC zdravila, ki se uporablja v kombinaciji z zdravilom Copegus.
Prilagoditev odmerka zaradi neželenih učinkov
Prilagoditev odmerka zdravila Copegus je odvisna od zdravila, s katerim se uporablja v kombinaciji. Če ima bolnik hud neželeni učinek, ki bi bil lahko povezan z ribavirinom, je treba odmerek ribavirina spremeniti ali zdravljenje prekiniti, če je to primerno, dokler neželeni učinek ne izzveni ali se zmanjša njegova resnost. Preglednica 2 podaja smernice za prilagajanje odmerka in prekinitev zdravljenja, ki temeljijo na koncentraciji hemoglobina in stanju srčnega obolenja bolnika.
| Preglednica 2 Navodila za prilagajanje odmerkov za uravnavanje anemije, ki se pojavi med zdravljenjem | ||
| Laboratorijske vrednosti | Zmanjšajte odmerek zdravila Copegus na [1] [2], če: | Prekinite zdravljenje z zdravilom Copegus |
| Hemoglobin: bolniki brez srčnega obolenja | < 100 g/l | < 85 g/l |
| Hemoglobin: bolniki s stabilnim srčnim obolenjem | zmanjšanje hemoglobina za ≥ 20 g/l v 4 tednih zdravljenja (trajno zmanjšanje odmerka) | < 120 g/l kljub 4-tedenskemu zmanjšanemu odmerku |
-
Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 1000 mg (< 75 kg) ali 1200 mg (> 75 kg), je treba odmerek zdravila Copegus zmanjšati na 600 mg/dan (ena 200-mg tableta zjutraj in dve 200-mg tableti zvečer). Če se nepravilnosti popravijo, se lahko zdravilo Copegus začne dajati ponovno v odmerku 600 mg na dan, ta pa se lahko nadalje poveča na 800 mg na dan po presoji lečečega zdravnika. Vendar pa vrnitev na višje odmerke ni priporočljiva.
-
Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65–80 kg), 1200 mg (81–105 kg) ali 1400 mg (> 105 kg), se odmerek najprej zmanjša za 200 mg na dan (razen pri bolnikih, ki so prejemali 1400 mg, pri katerih se odmerek najprej zmanjša za 400 mg na dan). Če je treba, se drugič odmerek zdravila Copegus zmanjša za dodatnih 200 mg na dan. Bolniki, pri katerih je odmerek zdravila Copegus zmanjšan na 600 mg na dan, prejemajo po eno 200-mg tableto zjutraj in dve 200-mg tableti zvečer.
Glejte SmPC za peginterferon alfa ali interferon alfa za spremembo odmerka in/ali prekinitev zdravljenja v primeru resnih neželenih učinkov, ki bi lahko bili povezani s tema zdraviloma.
Posebne skupine
Uporaba pri okvari ledvic: Priporočeni režimi odmerjanja ribavirina (prilagojeni glede na telesno maso z mejo pri 75 kg) pri bolnikih z okvaro ledvic povzročijo zelo velik porast koncentracij ribavirina v plazmi. Celotni dnevni odmerek zdravila Copegus je treba zmanjšati pri bolnikih z očistkom kreatinina 50 ml/min ali manj, kot je prikazano v preglednici 3 (glejte tudi poglavje 5.2).
| Preglednica 3 Prilagajanje odmerkov pri okvari ledvic | |
| Očistek kreatinina | Odmerek zdravila Copegus (dnevni) |
| 30 do 50 ml/min | Izmenični odmerki 200 mg in 400 mg vsak drugi dan |
| Manj kot 30 ml/min | 200 mg na dan |
| Hemodializa | 200 mg na dan |
Zdravljenje moramo začeti (ali nadaljevati, če se okvara ledvic pojavi med zdravljenjem) izredno previdno, med celotnim zdravljenjem pa moramo koncentracije hemoglobina skrbno spremljati in ukrepati, če je treba (glejte poglavje 4.4).
Če se pojavijo hudi neželeni učinki ali nenormalni laboratorijski izvidi, je potrebno zdravljenje z zdravilom Copegus prekiniti, če je to primerno, dokler neželeni učinki ne izzvenijo ali se zmanjša njihova resnost. Če se intoleranca nadaljuje tudi po ponovnem začetku zdravljenja z zdravilom Copegus, je treba zdravljenje z zdravilom Copegus prekiniti. Podatkov o pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni na voljo.
Uporaba pri okvari jeter: Jetrno delovanje ne vpliva na farmakokinetiko ribavirina (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z okvaro jeter zato prilagajanje odmerka zdravila Copegus ni potrebno.
Uporaba pri bolnikih, starejših od 65 let: Na farmakokinetiko ribavirina starost bolnika ne vpliva signifikantno. Vendar pa moramo enako kakor pri mlajših bolnikih pred začetkom zdravljenja z zdravilom Copegus preveriti ledvično delovanje.
Uporaba pri bolnikih, mlajših od 18 let: Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Copegus v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje hepatitisa C pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva. Za otroke in mladostnike (stare 6 do 18 let) so na voljo le omejeni podatki o varnosti in učinkovitosti v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a. Pri
otrocih je potrebno oceniti koristi/tveganja v zvezi z uporabo zdravila Copegus za vsak primer posebej (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Copegus je kontraindicirano pri:
-
ljudeh, ki so preobčutljivi na ribavirin ali katero koli drugo pomožno snov zdravila, navedeno v poglavju 6.1;
-
nosečnicah (glejte poglavje 4.4). Zdravljenja z zdravilom Copegus ne smemo začeti brez negativnega izvida testa za nosečnost tik pred začetkom zdravljenja;
-
doječih ženskah (glejte poglavje 4.6);
-
bolnikih s težkim srčnim obolenjem, vključno z nestabilnim ali nekontroliranim srčnim obolenjem v predhodnih 6 mesecih;
-
bolnikih s hemoglobinopatijo (na primer talasemija, srpastocelična anemija);
Za kontraindikacije, povezane z zdravili, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Copegus, preberite tudi SmPC teh zdravil.
Zdravila Copegus se ne sme uporabljati v monoterapiji.
Zdravljenje s kombinacijo ribavirina in (peg)interferona alfa
Več hudih neželenih učinkov je povezanih z zdravljenjem s kombinacijo ribavirina in (peg)interferona alfa. Ti vključujejo:
-
hude psihiatrične učinke in učinke na centralni živčni sistem (kot so depresija, samomorilne misli, poskus samomora in agresivno vedenje, itd.),
-
hude očesne bolezni,
-
zobne in periodontalne bolezni,
-
zastoj rasti pri otrocih in mladostnikih, ki je lahko nepovraten pri nekaterih bolnikih.
Za nadaljnje informacije o priporočilih za spremljanje in zdravljenje teh neželenih učinkov, prosimo, preberite SmPC za (peg)interferon alfa pred začetkom zdravljenja.
Tveganje teratogenosti: glejte poglavje 4.6.
Pred začetkom zdravljenja z ribavirinom mora zdravnik bolnika obsežno poučiti o možnem teratogenem delovanju ribavirina, o nujnosti učinkovite in nepretrgane kontracepcije, o možnosti, da kontracepcijske metode niso zanesljive ter o možnih posledicah nosečnosti, ki bi se pojavile, če bi nosečnost nastopila med zdravljenjem z ribavirinom. Za laboratorijsko spremljanje nosečnosti, prosimo, glejte Laboratorijske preiskave.
Karcinogenost: Ribavirin je v nekaterih genotoksičnih metodah in vitro ter in vivo pokazal mutageno delovanje. Možnosti karcinogenega delovanja ribavirina ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.3).
Hemoliza in kardiovaskularni sistem: Pri 15 % bolnikov, ki so se 48 tednov zdravili z zdravilom Copegus v odmerku 1000/1200 mg in peginterferonom alfa-2a ter pri do 19 % bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo interferona alfa-2a, je prišlo do zmanjšanja koncentracije hemoglobina pod 100 g/l. Ko so zdravilo Copegus v odmerku 800 mg kombinirali s peginterferonom alfa-2a 24 tednov, je pri 3 % bolnikov prišlo do zmanjšanja koncentracije hemoglobina pod < 100 g/l. Tveganje za pojav
anemije je višje pri ženski populaciji. Čeprav ribavirin nima neposrednega kardiovaskularnega učinka, lahko anemija, ki se pojavi med zdravljenjem z zdravilom Copegus, povzroči poslabšanje delovanja srca, poslabšanje simptomov srčne bolezni ali obojega. Zdravilo Copegus zato bolnikom s srčnim obolenjem dajemo previdno. Srčni status moramo oceniti pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem pa je potreben kliničen nadzor. V primeru poslabšanja je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2). Bolniki, ki so v preteklosti imeli kongestivno srčno popuščanje, miokardni infarkt in imajo ali so imeli aritmije, morajo biti pod skrbnim nadzorom. Priporočljivo je, da se bolnikom, ki so v preteklosti že imeli težave z delovanjem srca, pred in med samim zdravljenjem
napravi elektrokardiogram. Srčne aritmije (primarno supraventrikularne) običajno lahko pozdravimo z navadno terapijo, lahko pa je potrebna tudi prekinitev zdravljenja.
V literaturi so poročali o pancitopeniji in supresiji kostnega mozga, ki sta se pojavili v 3 do 7 tednih po dajanju ribavirina in peginterferona sočasno z azatioprinom. Mielotoksičnost je bila reverzibilna v 4 do 6 tednih po prekinitvi protivirusne terapije za HCV in sočasnega azatioprina in se po ponovni uvedbi enega od obeh zdravljenj ni ponovila (glejte poglavje 4.5).
Uporaba kombinacije zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, pri katerih prejšnje zdravljenje ni bilo uspešno, ni zadostno raziskana pri tistih bolnikih, ki so prejšnje zdravljenje prekinili zaradi hematoloških neželenih učinkov. Ko zdravniki razmišljajo o zdravljenju teh bolnikov, naj skrbno pretehtajo tveganja in koristi ponovnega zdravljenja.
Akutna preobčutljivost: Če se pojavi preobčutljivostna reakcija (kot na primer urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa), moramo zdravljenje z zdravilom Copegus takoj prekiniti ter vpeljati ustrezno medicinsko pomoč. Prehodni izpuščaji ne zahtevajo prekinitve zdravljenja.
Jetrna funkcija: Pri bolnikih, pri katerih med zdravljenjem nastopijo znaki jetrne dekompenzacije, moramo zdravljenje z zdravilom Copegus v kombinaciji z drugimi zdravili prekiniti. Če se zvišanje koncentracij ALT stopnjuje kljub zmanjšanju odmerka in je klinično pomembno ali če ga spremlja povečan direktni bilirubin, moramo zdravljenje prekiniti.
Okvara ledvic: Farmakokinetika ribavirina je pri bolnikih z ledvično disfunkcijo spremenjena zaradi znižanja navideznega očistka pri teh bolnikih. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Copegus je zato pri vseh bolnikih priporočljivo oceniti ledvično delovanje, najprimerneje z določitvijo kreatininskega očistka. Pri bolnikih s serumskim kreatininom, večjim od 176 μmol/l, ali kreatininskim očistkom, manjšim od 0,83 ml/s, so koncentracije ribavirina v plazmi zelo povišane. Zato je pri teh bolnikih priporočeno prilagajanje odmerkov zdravila Copegus (glejte poglavji 4.2. in 5.2). Med zdravljenjem je treba pogosto meriti koncentracije hemoglobina in ukrepati, če je treba (glejte poglavje 4.2).
Transplantacije: Varnost in učinkovitost zdravljenja s peginterferonom alfa-2a in zdravilom Copegus nista bili dokazani pri bolnikih z jetrnimi ali drugimi presadki. O zavrnitvah jetrnega in ledvičnega presadka so poročali pri uporabi peginterferon alfa-2a samostojno ali v kombinaciji z zdravilom Copegus.
Sočasna okužba HIV-HCV: Prosimo, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti protiretrovirusnih zdravil, ki se morajo sočasno jemati pri zdravljenju HCV, za seznanitev s toksičnostmi specifičnimi za posamezno zdravilo, njihovim zdravljenjem ter možnostjo prekrivanja le-teh z ribavirinom in drugimi zdravili. V študiji NR15961 je bila incidenca pankreatitisa in/ali laktacidoze pri bolnikih, sočasno zdravljenih s stavudinom in interferonom z dodanim ribavirinom ali brez, 3 % (12/398).
Bolniki s kroničnim hepatitisom C, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in prejemajo visoko aktivno protivirusno zdravljenje (HAART – Highly Active Anti-Retroviral Therapy), so podvrženi večjemu tveganju resnih neželenih učinkov (npr. laktacidozi, periferni nevropatiji, pankreatitisu).
Bolniki s sookužbo in napredovalo cirozo, ki prejemajo HAART, so lahko tudi podvrženi večjemu tveganju za jetrno dekompenzacijo in morebitno smrt, če so zdravljeni z zdravilom Copegus v kombinaciji z interferoni. Osnovne spremenljivke pri sočasno okuženih bolnikih s cirozo, ki je lahko povezana z jetrno dekompenzacijo, vključujejo zvišan serumski bilirubin, znižan hemoglobin, zvišano alkalno fosfatazo ali zmanjšano število trombocitov in zdravljenje z didanozinom (ddI). Pri uvajanju peginterferona alfa-2a in zdravila Copegus v HAART je zato potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba ribavirina in zidovudina ni priporočljiva zaradi povečanega tveganja za nastanek anemije (glejte poglavje 4.5).
Med zdravljenjem je treba bolnike, ki so okuženi z obema virusoma, skrbno spremljati glede znakov in simptomov jetrne dekompenzacije (vključno z ascitesom, encefalopatijo, krvavitvijo iz varic, okvarjeno sintezno jetrno funkcijo; npr. število točk po Child-Pughovi klasifikaciji enako 7 ali več). Na število točk po Child-Pughovi lestvici lahko vplivajo dejavniki, ki so povezani z zdravljenjem (to so indirektna hiperbilirubinemija, znižan albumin), in niso nujno povezani z jetrno dekompenzacijo. Pri bolnikih z jetrno dekompenzacijo je treba zdravljenje z zdravilom Copegus v kombinaciji z drugimi zdravilitakoj prekiniti.
Zaradi možnosti razvoja mitohondrijske toksičnosti sočasno jemanje zdravila Copegus in didanozina ni priporočljivo (glejte poglavje 4.5). Poleg tega se je treba izogibati sočasni uporabi zdravila Copegus in stavudina, da omejimo tveganje mitohondrijske toksičnosti zaradi prekrivanja učinkov obeh zdravil.
Laboratorijske preiskave: Pri vseh bolnikih moramo pred začetkom zdravljenja opraviti standardne hematološke in biokemične preiskave (celotno in diferencialno krvno sliko, število trombocitov, elektrolite, glukozo, serumski kreatinin, jetrne funkcijske teste, sečna kislina). Naslednje vrednosti lahko upoštevamo kot primerne izhodiščne vrednosti ob začetku zdravljenja z zdravilom Copegus:
Hemoglobin: ≥ 120 g/l (ženske); ≥ 130 g/l (moški)
Pri bolnikih, okuženih s HIV in HCV, so na voljo le omejeni podatki o učinkovitosti in varnosti pri bolnikih, ki imajo število celic CD4+ nižje od 200 celic/μl. Pri zdravljenju bolnikov z nizkim številom celic CD4+ je zato potrebna previdnost.
Laboratorijske preiskave moramo ponoviti po 2 in 4 tednih zdravljenja, nato periodično glede na klinično indiciranost.
Ženske v rodni dobi: Bolnice morajo med zdravljenjem in še 4 mesece po končanem zdravljenju rutinsko mesečno opravljati nosečniški test. Med zdravljenjem in še 7 mesecev po končanem zdravljenju morajo mesečno opraviti rutinski nosečniški test tudi partnerke bolnikov moškega spola.
Ker se lahko pri zdravljenju z zdravilom Copegus zaradi hemolize poveča koncentracija sečne kisline, moramo predisponirane bolnike skrbno spremljati za razvoj protina.
Interakcijske študije so opravili z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a, interferonom alfa-2b ter antacidi. Koncentracije ribavirina so podobne, če ga dajemo samostojno ali skupaj s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2b.
Zaradi dolge razpolovne dobe lahko po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Copegus obstaja možnost interakcij do dveh mesecev (pet razpolovnih dob ribavirina).
Raziskave in vitro, ki so vključevale preparate jetrnih mikrosomov ljudi in podgan, niso pokazale, da pri presnovi ribavirina sodeluje encim citokrom P450. Ribavirin ne zavira encimov citokrom P450. Raziskave toksičnosti niso pokazale, da bi ribavirin spodbujal jetrne encime. Iz teh razlogov je možnost interakcij z encimi P450 majhna.
Antacidi: Biološka uporabnost ribavirina v odmerku 600 mg je bila pri sočasni uporabi antacida, ki je vseboval magnezij, aluminij in metikon, zmanjšana. AUCtf se je zmanjšala za 14 %. Mogoče je, da je bila zmanjšana biološka uporabnost v tej raziskavi posledica zakasnjenega prehoda ribavirina ali spremenjenega pH. Ta interakcija ni klinično pomembna.
Nukleozidni analogi: Ribavirin je v raziskavah in vitro zaviral fosforilacijo zidovudina in stavudina. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Vendar pa te in vitro ugotovitve zvečajo možnost, da sočasna uporaba zdravila Copegus z zidovudinom ali stavudinom lahko poveča plazemsko viremijo HIV. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravilom Copegus in zidovudinom ali stavudinom, je priporočljivo
skrbno spremljati plazemske koncentracije HIV RNA. Če se koncentracija HIV RNA poveča, moramo sočasno uporabo zdravila Copegus z zaviralci reverzne transkriptaze ponovno proučiti.
Didanozin (ddI): Sočasno jemanje ribavirina in didanozina ni priporočljivo. Izpostavljenost didanozinu ali njegovemu aktivnemu presnovku (dideoksiadenozin 5`- trifosfat) je povečana in vitro, če didanozin jemljemo sočasno z ribavirinom. Pri jemanju ribavirina so poročali o smrti zaradi jetrne odpovedi, periferni nevropatiji, pankreatitisu in simptomatski hiperlaktatemiji/laktacidozi.
Azatioprin: Zaradi inhibitornega učinka na inozin-monofosfat-dehidrogenazo lahko ribavirin vpliva na presnovo azatioprina, kar lahko privede do kopičenja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP). Le-tega so povezovali z mielotoksičnostjo pri bolnikih, ki so se zdravili z azatioprinom. Uporabi zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a sočasno z azatioprinom se je treba izogibati. V posameznih primerih, kjer korist sočasnega zdravljenja z zdravilom Copegus in azatioprinom opravičuje morebitno tveganje, je med sočasnim zdravljenjem z azatioprinom priporočljivo skrbno spremljanje hematoloških parametrov, da se lahko odkrijejo znaki mielotoksičnosti. V primeru pojava znakov mielotoksičnosti je treba zdravljenje z obema zdraviloma prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, sočasno okuženi s HIV in HCV
V 12 tedenski farmakokinetični podštudiji, kjer so raziskovali učinek ribavirina na intracelularno fosforilacijo nekaterih nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (lamivudin in zidovudin ali stavudin), pri 47 bolnikih, sočasno okuženih s HIV in HCV, ki so zaključili podštudijo, jasnih dokazov o interakcijah med zdravili niso opazili. Vendar pa so bili zaradi visoke variabilnosti intervali zaupanja precej široki. Sočasno jemanje nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze na plazemsko izpostavljenost ribavirinu ni vplivalo.
O poslabšanju anemije zaradi ribavirina so poročali, kadar je bil zidovudin del sheme zdravljenja HIV, čeprav natančen mehanizem ni znan. Sočasno jemanje ribavirina in zidovudina ni priporočljivo zaradi povečanega tveganja za nastanek anemije (glejte poglavje 4.4). Če je bila ugotovljena anemija, je smiselno razmisliti o zamenjavi zidovudina v kombinaciji protivirusnih zdravil. To je še posebej pomembno pri bolnikih, pri katerih je znano, da je pri njih prišlo do anemije zaradi zidovudina.
Predklinični podatki: Pri vseh živalskih vrstah, pri katerih so opravili ustrezne raziskave, so pri odmerkih ribavirina, znatno nižjih od priporočenih odmerkov pri ljudeh, opazili pomemben teratogeni in embriocidni potencial. Opazili so malformacije lobanje, neba, oči, čeljusti, udov, skeleta in gastrointestinalnega trakta. Pogostnost in resnost teratogenih učinkov se je povečevala s stopnjevanjem odmerka ribavirina. Preživetje zarodkov in mladičev je bilo zmanjšano.
Ženske bolnice: Zdravila Copegus nosečnice ne smejo jemati (glejte poglavje 4.3 in poglavje 4.4). Bolnice morajo zelo paziti, da med zdravljenjem ne zanosijo. Zdravljenja z zdravilom Copegus ne začnemo, če nosečnostni test neposredno pred začetkom zdravljenja ni negativen. Nobena kontracepcijska zaščita ni povsem zanesljiva, zato je izjemno pomembno, da ženske v rodni dobi med zdravljenjem in še 4 mesece po končanem zdravljenju uporabljajo zanesljivo kontracepcijsko zaščito. V tem obdobju je treba rutinsko mesečno opravljati nosečniški test. Če med zdravljenjem in v štirih mesecih po končanem zdravljenju pride do zanositve, moramo bolnico opozoriti na veliko tveganje za teratogeno delovanje ribavirina na zarodek.
Moški bolniki in njihove partnerke: Med jemanjem zdravila Copegus je zelo pomembno, da partnerke bolnikov ne zanosijo. Ribavirin se kopiči intracelularno in se zelo počasi izloča iz telesa. V raziskavah pri živalih so ugotovili, da je ribavirin v odmerkih, ki so bili nižji od kliničnih odmerkov, povzročil spremembe sperme. Ni znano, ali lahko ribavirin prisoten v spermi, po oploditvi jajčeca deluje teratogeno. Moške bolnike ali njihove partnerke v rodni dobi moramo zato opozoriti, da med zdravljenjem z zdravilom Copegus in še 7 mesecev po končanem zdravljenju uporabljajo zanesljivo kontracepcijsko zaščito. Test nosečnosti mora biti narejen pred začetkom zdravljenja. Moške, katerih partnerke so noseče, moramo opozoriti, da uporabljajo kondom, da zmanjšajo vnos ribavirina v partnerko.
Dojenje: Ni znano, ali se ribavirin izloča v človeško mleko. Zaradi možnosti tveganja neželenih učinkov pri dojenih otrocih, morajo matere pred začetkom zdravljenja dojenje prekiniti.
Zdravilo Copegus nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa peginterferon alfa ali interferon alfa ali druga zdravila, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Copegus, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Prosimo, glejte SmPC za druga zdravila, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Copegus, za dodatne informacije.
Najpomembnejši varnostni vidik ribavirina je hemolitična anemija, ki se pojavlja v prvih tednih zdravljenja. Hemolitična anemija, povezana z zdravljenjem z ribavirinom, lahko povzroči poslabšanje delovanja srca in/ali poslabšanje že obstoječe srčne bolezni. Pri nekaterih bolnikih so opažali zvečanje vrednosti sečne kisline in indirektnega bilirubina v povezavi s hemolizo (glejte spodaj in poglavje 4.4).
O neželenih učinkih, navedenih v tem poglavju, so poročali v kliničnih preskušanjih in/ali kot o neželenih učinkih iz spontanih poročil, predvsem, ko se je zdravilo Copegus uporabljalo v kombinaciji z interferonom alfa-2a ali peginterferonom alfa-2a.
Neželeni dogodki za zdravilo Copegus v kombinaciji z inteferonom alfa-2a so pravzaprav enaki kakor neželeni dogodki kombinacije zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a.
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Za dodatne informacije o neželenih učinkih drugih zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom Copegus, glejte SmPC za ta zdravila.
Kronični hepatitis C
Najpogosteje opisani neželeni dogodki zdravila Copegus v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a v odmerku 180 µg so bili večinoma blagi do srednje hudi. Večinoma so jih lahko odpravili brez prekinitve zdravljenja.
Kronični hepatitis C pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali
Celokupno je varnostni profil zdravljenja s kombinacijo zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali, podoben kot pri bolnikih, ki se še niso zdravili. V 48-tedenskem kliničnem preskušanju pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom niso odzvali, je bilo prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov 6 %, zaradi laboratorijskih nenormalnosti pa 7 %. V skupini, ki se je zdravila 72 tednov pa 12 % (zaradi neželenih učinkov) in 13 % (zaradi laboratorijskih nenormalnosti). Podobno je bila pri bolnikih s cirozo ali prehodom v cirozo prekinitev zdravljenja s peginterferonom alfa-2a in zdravilom Copegus pogostejša v skupini, ki se je zdravila 72 tednov (13 % zaradi neželenih učinkov in 15 % zaradi laboratorijskih nenormalnosti), kot v skupini, ki se je zdravila 48 tednov (6 % zaradi neželenih učinkov in 6 % zaradi laboratorijskih nenormalnosti). Bolniki, ki so prejšnje zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa-2b/ribavirinom prekinili zaradi hematološke toksičnosti, niso bili vključeni v to preskušanje.
V drugem kliničnem preskušanju so neodzivne bolnike z napredovalo fibrozo ali cirozo (stopnja 3 do 6 po Ishaku) in izhodiščno koncentracijo trombocitov tudi tako nizko, kot je 50.000/mm3, zdravili 48 tednov. Hematološke laboratorijske nenormalnosti, ki so jih opazili v prvih 20 tednih preskušanja, so vključevale anemijo (26 % bolnikov je imelo hemoglobin < 100 g/l), nevtropenijo (30 % je imelo ANC < 750/mm3) in trombocitopenijo (13 % je imelo število trombocitov < 50.000/mm3) (glejte poglavje 4.4).
Kronični hepatitis C in sočasna okužba z virusom humane imunske pomanjkljivosti
Klinični profili neželenih dogodkov za peginterferon alfa-2a ali kombinacijo peginterferona alfa-2a z ribavirinom, ki so jih opazili pri bolnikih, sočasno okuženih s HIV in HCV, so bili podobni kot pri bolnikih, okuženih le s HCV. Pri bolnikih, ki so okuženi s HIV in HCV in prejemajo zdravilo Copegus v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a, so poročali tudi o drugih neželenih učinkih pri ≥ 1 % do
≤ 2 % bolnikov: hiperlaktacidemija/laktacidoza, gripa, pljučnica, čustvena labilnost, apatičnost, bolečina v žrelu in grlu, heilitis, pridobljena lipodistrofija in kromaturija. Zdravljenje s peginterferonom alfa-2a je bilo povezano z zmanjšanjem absolutnega števila celic CD4+ v prvih 4 tednih zdravljenja, odstotek celic CD4+ pa ni bil zmanjšan. Število celic CD4+ se je vrnilo na prvotno raven po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi terapije. Uporaba peginterferona alfa-2a ni imela opaznega negativnega vpliva na kontrolo HIV viremije med zdravljenjem ali v obdobju sledenja bolnikom. Podatki o varnosti pri bolnikih, okuženih z obema virusoma in s številom celic CD4+ manjšim od 200/μl so omejeni (glejte SmPC za peginterferon alfa-2a).
Preglednica 4 prikazuje neželene učinke, ki so jih opazili pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z zdravilom Copegus predvsem v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a.
| Preglednica 4 Neželeni učinki, ki so se pojavili pri zdravilu Copegus predvsem v kombiniranem zdravljenju s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a pri bolnikih s HCV | ||||||
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1000 | Zelo redki< 1/10.000 | Neznana pogostnost* |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal, bronhitis, kandidaza v ustih, herpes simpleks | okužba spodnjih dihal, pljučnica, okužbasečil, okužba kože | endokarditis, vnetje zunanjega ušesa | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija, nevtropenija | trombocitopenija, limfadenopatija | pancitopenija | aplastična anemija | čista aplazija rdečih krvnih celic | |
| Bolezni imunskega sistema | sarkoidoza, tiroiditis | anafilaksa, sistemski eritematozni lupus, revmatoidni artritis | idiopatična ali trombotična trombocito-penična purpura | zavrnitev jetrnega in ledvičnega presadka, sindrom Vogt-Koyanagi-Harada | ||
| Bolezni endokrinega sistema | hipotiroidizem, hipertiroidizem | diabetes | ||||
| Presnovne inprehranske motnje | anoreksija | dehidracija | ||||
| Psihiatrične motnje | depresija, nespečnost | spremembe razpoloženja, čustvene motnje, anksioznost, agresivnost, nervoznost,zmanjšan libido | misli o samomoru, halucinacije, jeza | samomor, psihotične motnje | manija, bipolarne motnje, razmišljanje o umoru | |
| Bolezni živčevja | glavobol, omotica, motnje koncentracije | motnje spomina, sinkopa, oslabelost, migrena, hipoastezija, hiperestezija, parestezija, tremor, motnje okusa, nočne more, somnolenca | periferna nevropatija | koma, konvulzije, paraliza obraza | cerebralna ishemija | |
| Očesne bolezni | zamegljen vid, bolečina v očesu, vnetje očesa, kseroftalmija | krvavitev mrežnice | očesna nevropatija, edem papile vidnega živca, okvara žil mrežnice, retinopatija, razjeda naroženici | izguba vida | serozni odstop mrežnice | |
| Preglednica 4 Neželeni učinki, ki so se pojavili pri zdravilu Copegus predvsem v kombiniranem zdravljenju s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a pri bolnikih s HCV | ||||||
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1000 | Zelo redki< 1/10.000 | Neznana pogostnost* |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica, bolečina v ušesu, tinitus | izguba sluha | ||||
| Srčne bolezni | tahikardija, palpitacije, periferni edem | miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje, angina, supraventri-kularna tahikardija, aritmija, fibrilacija atrijev, perikarditis | ||||
| Žilne bolezni | rdečica, hipotenzija | hipertenzija | krvavitve v možganih,vaskulitis | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja, kašelj | dispneja po naporu, epistaksa, nazofaringitis, zamašitev sinusov, zamašitev nosu, rinitis, vneto grlo | piskajoče dihanje | intersticijski pnevmonitis s smrtnim izidom, pljučna embolija | ||
| Bolezni prebavil | driska, navzea, bolečina v trebuhu | bruhanje, dispepsija, disfagija, razjeda v ustih, krvavitev dlesni, glositis, stomatitis, flatulenca, konstipacija, suha usta | krvavitev v prebavilih, heilitis, gingivitis | želodčni čir, pankreatitis | ishemični kolitis, ulcerozni kolitis, pigmentacija jezika | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | motnja jetrnega delovanja | jetrna odpoved, holangitis,zamaščenost jeter | ||||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija, dermatitis, pruritus, suha koža | kožni izpuščaj, povečano znojenje, psoriaza, urtikarija, ekcem, motnje na koži, fotosenziti-vnostna reakcija, nočno znojenje | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, angioedem,multiformni eritem | |||
| Preglednica 4 Neželeni učinki, ki so se pojavili pri zdravilu Copegus predvsem v kombiniranem zdravljenju s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a pri bolnikih s HCV | ||||||
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1000 | Zelo redki< 1/10.000 | Neznana pogostnost* |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mialgija, artralgija | bolečina v hrbtu, artritis, mišična oslabelost, bolečina v kosteh, bolečina v vratu, mišičnoskeletnabolečina, mišični krči | miozitis | rabdomioliza | ||
| Bolezni sečil | odpoved ledvic,nefrotični sindrom | |||||
| Motnje reprodukcije in dojk | impotenca | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija, rigorji, bolečina, astenija, utrujenost, razdražljivost | bolečina v prsih, bolezen podobna influenci, občutek neugodja, letargija,vročinski valovi, žeja | ||||
| Preiskave | zmanjšanjetelesne mase | |||||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | preveliko odmerjanje učinkovine | |||||
*Ugotovljeni po prihodu zdravila na trg.
Laboratorijske vrednosti: V kliničnih raziskavah zdravila Copegus v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a so večino primerov nenormalnih laboratorijskih vrednosti odpravili s prilagajanjem odmerka (glejte poglavje 4.2). Pri jemanju kombinacije zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a so se pri do 2 % bolnikov pojavile zvišane koncentracije ALT, zaradi katerih so morali odmerek spremeniti ali prekiniti zdravljenje.
Hemoliza je neželeni učinek zdravljenja z ribavirinom, ki omejuje odmerjanje. Padec koncentracije hemoglobina pod 100 g/l so opazili pri 15 % bolnikov, ki so se zdravili 48 tednov z zdravilom Copegus v odmerku 1000/1200 mg in peginterferonom alfa-2a ter pri do 19 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo z interferonom alfa-2a. Ko so zdravilo Copegus v odmerku 800 mg dajali v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a 24 tednov, je pri 3 % bolnikov prišlo do zmanjšanja koncentracij hemoglobina pod < 100 g/l. Pri večini primerov se je znižanje koncentracij hemoglobina pojavilo na začetku zdravljenja, nato pa se je ustalilo s hkratnim zvišanjem retikulocitov.
Večina primerov anemije, levkopenije in trombocitopenije je bila blaga (WHO-stopnja 1). WHO-stopnjo 2 laboratorijskih sprememb so pri bolnikih opazili za hemoglobin (4 % bolnikov), levkocite (24 % bolnikov) in trombocite (2 % bolnikov). Srednjo (absolutno število nevtrofilcev (ANC): 0,749 do 0,5 x 109/l) nevtropenijo so opazili pri 24 % (216/887) bolnikov, hudo (ANC: < 0,5 x 109/l) nevtropenijo pa pri 5 % (41/887) bolnikov, ki so 48 tednov prejemali 1.000/1.200 mg zdravila Copegus v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a.
Zvišanje koncentracije sečne kisline in indirektnega bilirubina je bilo povezano s hemolizo, ki so jo opazili pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Copegus v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a. Vrednosti so se po 4 tednih po končanem zdravljenju vrnile na vrednosti pred zdravljenjem. V redkih primerih (2/755) se je to zvišanje tudi klinično izrazilo (akutni protin).
Laboratorijske vrednosti za bolnike, sočasno okužene s HIV in HCV
Čeprav so se hematološke toksičnosti nevtropenija, trombocitopenija in anemija pri bolnikih, okuženih s HIV in HCV, pojavile pogosteje, so večino lahko uravnali s spremembo odmerka in uporabo rastnih dejavnikov, predčasna prekinitev zdravljenja je bila potrebna zelo redko. Zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev pod 500 celic/mm3 so opazili pri 13 % bolnikih, ki so jemali peginterferon alfa-2a samostojno in pri 11 % bolnikov, ki so jemali peginterferon alfa-2a v kombinaciji. Zmanjšanje števila trombocitov pod 50.000/mm3 so opazili pri 10 % bolnikov, ki so jemali peginterferon alfa-2a samostojno in pri 8 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje. O anemiji (hemoglobin
< 100 g/l) so poročali pri 7 % bolnikov, ki so se zdravili le s peginterferonom alfa-2a in pri 14 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika
Center za zastrupitve Zaloška cesta 2
SI-1000 Ljubljana
Faks: + 386 (0)1 434 76 46
e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si
Med kliničnimi raziskavami ni bilo primerov prevelikega odmerjanja z zdravilom Copegus. Hipokalciemija in hipomagneziemija sta bili opaženi pri osebah, ki so prejemale večje odmerke od štirikratnega maksimalnega priporočenega odmerka. Pri veliki večini teh primerov je bil ribavirin dan intravensko.
Zaradi velikega volumna distribucije ribavirina, pomembnih količin ribavirina s hemodializo ne moremo učinkovito odstraniti.
Farmakološke lastnosti - COPEGUS 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: nukleozidi in nukleotidi (zaviralci reverzne transkriptaze niso vključeni), ATC-oznaka: J05A B04.
Mehanizem delovanja: Ribavirin je sintetični nukleozidni analog, ki in vitro deluje proti nekaterim virusom RNA in DNA. Mehanizem, s katerim ribavirin deluje proti virusu hepatitisa C, ni znan.
Pri odzivnih bolnikih s hepatitisom C, ki so prejeli zdravljenje s 180 µg peginterferona alfa-2a, se koncentracije HCV-RNA zmanjšajo v dveh stopnjah. Prva stopnja zmanjšanja koncentracij se pojavi v 24 do 36 urah po prvem odmerku peginterferona alfa-2a, druga stopnja zmanjšanja koncentracij pa se pojavi v naslednjih 4 do 16 tednih zdravljenja pri bolnikih, ki dosežejo trajni odziv. Zdravilo Copegus pri bolnikih, ki prejemajo kombinacijo zdravila Copegus in pegiliranega interferona alfa-2a ali interferona alfa, na začetno kinetiko virusa med prvimi 4 do 6 tedni signifikantno ne vpliva.
Samostojno zdravljenje s peroralno obliko ribavirina so proučevali kot zdravljenje za kronični hepatitis C v več kliničnih raziskavah. Raziskave so pokazale, da samostojno zdravljenje z ribavirinom
nima učinka na eliminacijo virusa hepatitisa (HCV-RNA) ali na izboljšanje jetrne histologije po 6 do 12 mesecih zdravljenja ter 6 mesecih spremljanja po končanem zdravljenju.
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravilo Copegus v kombinaciji s protivirusnimi zdravili z neposrednim delovanjem
Prosimo preberite SmPC ustreznega protivirusnega zdravila z neposrednim delovanjem za podroben opis kliničnih podatkov v taki kombinaciji. V tem SmPCju je podrobno opisana le uporaba zdravila Copegus v kombinaciji s (peg)interferonom.
Zdravilo Copegus v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a
Predvidljivost odziva
Prosimo, glejte SmPC za peginteferon alfa-2a.
Izsledki raziskav pri bolnikih, ki se še niso zdravili
Učinkovitost in varnost kombiniranega zdravljenja zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a so proučevali v dveh ključnih preskušanjih (NV15801 + NV15942), ki sta skupaj vključili 2405 bolnikov. Študijsko populacijo so sestavljali bolniki, ki se še niso zdravili z interferoni in so imeli kronični hepatitis C potrjen z merljivimi koncentracijami serumske HCV-RNA, zvišane koncentracije ALT in biopsijo jeter, ki ustreza kroničnemu hepatitisu. V študijo NR15961 so bili vključeni le bolniki, okuženi s HIV in HCV (glejte preglednico 13). Ti bolniki so imeli stabilno bolezen HIV, srednje število celic CD4+ pa je bilo približno 500 celic/μl.
Študija NV15801 (1121 zdravljenih bolnikov) je primerjala učinkovitost 48-tedenskega zdravljenja s peginterferonom alfa-2a (180 µg enkrat na teden) in zdravila Copegus (1000/1200 mg na dan) s samostojnim zdravljenjem s peginterferonom alfa-2a ali kombinirano zdravljenje z interferonom alfa-2b in ribavirinom. Kombinacija peginterferona alfa-2a in zdravila Copegus se je pokazala kot signifikantno bolj učinkovita kot kombinacija interferona alfa-2b in ribavirina ali samostojno zdravljenje s peginterferonom alfa-2a.
Študija NV15942 (1284 zdravljenih bolnikov) je primerjala učinkovitost dveh trajanj zdravljenja (24 tednov z 48 tedni) in dva odmerka zdravila Copegus (800 mg s 1000/1200 mg).
Sheme zdravljenja, trajanje zdravljenja in ugotovitve študij za bolnike, ki so okuženi le s HCV in za bolnike, ki so sočasno okuženi s HIV in HCV najdete v preglednici 5, 6, 7 in 13. Virološki odziv je bil definiran kot nezaznavna HCV-RNA, merjena s testom COBAS AMPLICOR™ HCV, verzija 2,0 (meja detekcije 100 kopij/ml ekvivalentno 50 mednarodnim enotam/ml). Trajni odziv pa je bil definiran kot en negativni vzorec približno 6 mesecev po končanem zdravljenju.
| Preglednica 5 | Virološki odziv v celotni populaciji (vključno z bolniki s cirozo in brez nje) | ||
| Študija NV15942 | Študija NV15801 | ||
| Copegus 1000/1200 mgin peginterferon alfa-2a180 µg | Copegus 1000/1200 mgin peginterferon alfa-2a180 µg | ribavirin 1000/1200 mgin interferon alfa-2b3 mio i.e. | |
| (n = 436)48 tednov | (n = 453)48 tednov | (n = 444)48 tednov | |
| Odziv na koncu zdravljenja | 68 % | 69 % | 52 % |
| Celokupen trajni odziv | 63 % | 54 %* | 45 %* |
*95-% CI za razliko: 3 % do 16 % p-vrednost (stratificiran Cochran-Mantel-Haenszlov test) = 0,003
Virološki odzivi bolnikov, okuženih le s HCV, ki so se zdravili le s kombinacijo zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a, so v odvisnosti od genotipa in virusnega bremena pred začetkom zdravljenja ter v odvisnosti od genotipa, virusnega bremena pred začetkom zdravljenja in hitrega virološkega odziva v tednu 4 prikazani v preglednicah 6 in 7. Rezultati študije NV15942 predstavljajo osnovo za priporočila za zdravljenje v odvisnosti od genotipa, virusnega bremena pred začetkom zdravljenja in virološkega odziva v tednu 4 (glejte preglednice 1, 6 in 7).
Prisotnost ali odsotnost ciroze v splošnem na razlike med režimi zdravljenja ni imela vpliva, zato so priporočila za zdravljenje za genotipe 1, 2 ali 3 neodvisna od te osnovne značilnosti.
| Preglednica 6 Trajni virološki odziv v povezavi z genotipom in virusnim bremenom pred začetkom zdravljenja po kombiniranem zdravljenju z zdravilom Copegus in peginterferonom alfa-2a | ||||||
| Študija NV15942 | Študija NV15801 | |||||
| Copegus800 mg | Copegus1000/1200 mg | Copegus800 mg | Copegus1000/1200 mg | Copegus1000/1200 mg | Ribavirin1000/1200 mg | |
| inPEG-IFNalfa-2a180 µg | inPEG-IFNalfa-2a180 µg | inPEG-IFNalfa-2a180 µg | inPEG-IFNalfa-2a180 µg | inPEG-IFNalfa-2a180 µg | in interferon alfa-2b3 mio i.e. | |
| 24 tednov | 24 tednov | 48 tednov | 48 tednov | 48 tednov | 48 tednov | |
| Genotip 1 | 29 % (29/101) | 42 % (49/118)† | 41 % (102/250)* | 52 %(142/271)*† | 45 % (134/298) | 36 % (103/285) |
| nizko | 41 % | 52 % (37/71) | 55 % | 65 % (55/85) | 53 % (61/115) | 44 % (41/94) |
| virusno | (21/51) | (33/60) | ||||
| breme | ||||||
| visoko | 16 % | 26 % (12/47) | 36 % | 47 % (87/186) | 40 % (73/182) | 33 % (62/189) |
| virusno | (8/50) | (69/190) | ||||
| breme | ||||||
| Genotip | 84 % | 81 % (117/144) | 79 % | 80 % (123/153) | 71 % (100/140) | 61 % (88/145) |
| 2/3 | (81/96) | (78/99) | ||||
| nizko | 85 % | 83 % (39/47) | 88 % | 77 % (37/48) | 76 % (28/37) | 65 % (34/52) |
| virusno | (29/34) | (29/33) | ||||
| breme | ||||||
| visoko | 84 % | 80 % (78/97) | 74 % | 82 % (86/105) | 70 % (72/103) | 58 % (54/93) |
| virusno | (52/62) | (49/66) | ||||
| breme | ||||||
| Genotip 4 | 0 % (0/5) | 67 % (8/12) | 63 % (5/8) | 82 % (9/11) | 77 % (10/13) | 45 % (5/11) |
Nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml; visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml
*Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 tednov v primerjavi s Copegusom 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 tednov: razmerje obetov (95-% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17) p-vrednost (stratificiran Cochran-Mantel-Haenszlov
test) = 0,020
†Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 tednov v primerjavi s Copegusom 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 tednov: razmerje obetov (95-% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46) p-vrednost (stratificiran Cochran-Mantel-Haenszlov test) = 0,002.
Možnost zmanjšanja trajanja zdravljenja na 24 tednov pri bolnikih z genotipoma 1 in 4 so proučevali na osnovi trajnega virološkega odziva, ki so ga opazili pri bolnikih s hitrim virološkim odzivom v tednu 4 v kliničnih preskušanjih NV15942 in ML17131 (glejte preglednico 7).
| Preglednica 7 Trajni virološki odziv v povezavi s hitrim virološkim odzivom v tednu 4 za genotipa 1 in 4 po kombiniranem zdravljenju z zdravilom Copegus inpeginterferonom alfa-2a pri bolnikih s HCV | |||
| Študija NV15942 | Študija ML17131 | ||
| Copegus1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a180 µg | Copegus1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a180 µg | Copegus1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a180 µg | |
| 24 tednov | 48 tednov | 24 tednov | |
| Genotip 1, hiter | 90 % (28/31) | 92 % (47/51) | 77 % (59/77) |
| virološki odziv | |||
| nizko virusno breme | 93 % (25/27) | 96 % (26/27) | 80 % (52/65) |
| visoko virusno breme | 75 % (3/4) | 88 % (21/24) | 58 % (7/12) |
| Genotip 1, brez | 24 % (21/87) | 43 % (95/220) | - |
| hitrega virološkega | |||
| odziva | |||
| nizko virusno breme | 27 % (12/44) | 50 % (31/62) | - |
| visoko virusno breme | 21 % (9/43) | 41 % (64/158) | - |
| Genotip 4, hiter virološki odziv | (5/6) | (5/5) | 92 % (22/24) |
| Genotip 4, brez hitrega virološkega odziva | (3/6) | (4/6) | - |
Nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml; visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml
Hiter virološki odziv = nezaznavna koncentracija HCV RNA v tednu 4 in nezaznavna koncentracija HCV RNA v tednu 24
Čeprav so podatki omejeni, kažejo na to, da je skrajšanje zdravljenja na 24 tednov lahko povezano z večjim tveganjem za ponovitev bolezni (glejte preglednico 8).
| Preglednica 8 Ponovitev bolezni ob koncu zdravljenja za bolnike s hitrim virološkim odzivom | |||
| Študija NV15942 | Študija NV15801 | ||
| Copegus | Copegus | Copegus | |
| 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| in | in | in | |
| peginterferon alfa-2a | peginterferon alfa-2a | peginterferon alfa-2a | |
| 180 µg | 180 µg | 180 µg | |
| 24 tednov | 48 tednov | 48 tednov | |
| Genotip 1, hiter virološki | 6,7 % (2/30) | 4,3 % (2/47) | 0 % (0/24) |
| odziv | |||
| nizko virusno breme | 3,8 % (1/26) | 0 % (0/25) | 0 % (0/17) |
| visoko virusno breme | 25 % (1/4) | 9,1 % (2/22) | 0 % (0/7) |
| Genotip 4, hiter virološki odziv | (0/5) | (0/5) | 0 % (0/4) |
V študiji NV17317 so proučevali možnost skrajšanja zdravljenja bolnikov, okuženih z genotipom 2 ali 3, na 16 tednov, glede na trajni virološki odziv, opažen pri bolnikih, ki so imeli hiter virološki odziv v
4. tednu zdravljenja (glejte preglednico 9).
V študiji NV17317 so bolniki, okuženi z virusnim genotipom 2 ali 3, prejemali peginterferon alfa-2a subkutano v odmerku 180 µg na teden in 800 mg zdravila Copegus na dan in so bili randomizirani v 16- ali 24-tedensko zdravljenje. Celokupno je bil trajni virološki odziv pri
16-tedenskem zdravljenju manjši (65 %) kot pri 24-tedenskem zdravljenju (76 %) (p < 0,0001).
V retrospektivni analizi podskupine bolnikov, ki so bili HCV RNA negativni do 4. tedna in so imeli pred začetkom zdravljenja nizko virusno breme, so preučili tudi trajni virološki odziv, dosežen s 16-tedenskim in 24-tedenskim zdravljenjem (glejte preglednico 9).
| Preglednica 9 Celokupen trajni virološki odziv in trajni virološki odziv v povezavi s hitrim virološkim odzivom v 4. tednu za genotipa 2 ali 3 po kombiniranem zdravljenju z zdravilom Copegus in peginterferonom alfa-2a pri bolnikih sHCV | |||||
| Študija NV17317 | |||||
| Copegus 800 mg inpeginterferon alfa-2a 180 µg16 tednov | Copegus 800 mg inpeginterferon alfa-2a 180 µg24 tednov | Razlika med zdravljenjema (95-% interval zaupanja) | p-vrednost | ||
| Genotip 2 ali 3 | 65 % (443/679) | 76 % (478/630) | -10,6 % [-15,5 % ; -0,06 %] | p < 0,0001 | |
| Genotip 2 ali 3, hiter | 82 % (378/461) | 90 % (370/410) | -8,2 % [-12,8 % ; -3,7 %] | p = 0,0006 | |
| virološki odziv | |||||
| Nizko virusno breme | 89 % (147/166) | 94 % (141/150) | -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] | p = 0,11 | |
| Visoko virusno breme | 78 % (231/295) | 88 % (229/260) | -9,7 % [-15,9 % ; -3,6 %] | p = 0,002 | |
Nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml; visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml Hiter virološki odziv = bolnik je HCV RNA negativen v 4. tednu.
Za zdaj še ni jasno, če višji odmerek zdravila Copegus (npr. 1000/1200 mg na dan glede na telesno maso) povzroči višji delež trajnega virološkega odziva kot odmerek 800 mg na dan, kadar je zdravljenje skrajšano na 16 tednov.
Podatki kažejo, da je skrajšanje zdravljenja na 16 tednov povezano z večjim tveganjem za ponovitev bolezni (glejte preglednico 10).
| Preglednica 10 Ponovitev bolezni po končanem zdravljenju bolnikov z genotipom 2 ali 3 in hitrim virološkim odzivom | |||||
| Študija NV17317 | |||||
| Copegus 800 mg inpeginterferon alfa-2a 180 µg16 tednov | Copegus 800 mg inpeginterferon alfa-2a 180 µg24 tednov | Razlika med zdravljenjema (95-% interval zaupanja) | p-vrednost | ||
| Genotip 2 ali 3, hiter | 15 % (67/439) | 6 % (23/386) | 9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] | p < 0,0001 | |
| virološki odziv | |||||
| Nizko virusno breme | 6 % (10/155) | 1 % (2/141) | 5 % [0,6 % ; 10,3 %] | p = 0,04 | |
| Visoko virusno breme | 20 % (57/284) | 9 % (21/245) | 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %] | p = 0,0002 | |
Kronični hepatitis C pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali
V študiji MV17150 so bolnike, ki se niso odzvali na prejšnje zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa-2b in ribavirinom, randomizirali v štiri različna zdravljenja:
-
peginterferon alfa-2a 360 µg/teden 12 tednov, čemur je sledilo 180 µg/teden naslednjih 60 tednov,
-
peginterferon alfa-2a 360 µg/teden 12 tednov, čemur je sledilo 180 µg/teden naslednjih 36 tednov,
-
peginterferon alfa-2a 180 µg/teden 72 tednov,
-
peginterferon alfa-2a 180 µg/teden 48 tednov.
Vsi bolniki so v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a prejeli zdravilo Copegus (1000 ali 1200 mg/dan). Po končanem zdravljenju so bolnike iz vseh skupin spremljali še 24 tednov.
Multipla regresija in skupna analiza skupin, s katerima so ocenjevali vpliv trajanja zdravljenja in uporabe indukcijskega odmerjanja, je jasno pokazala, da je 72-tedensko zdravljenje primarno gonilo za dosego trajnega virološkega odziva. Razlike v trajnem virološkem odzivu glede na trajanje zdravljenja, demografijo in najboljši odziv na prejšnje zdravljenje so prikazane v preglednici 11.
| Preglednica 11 Virološki odziv v 12. tednu (VO) in trajni virološki odziv (TVO) pri bolnikih, ki so imeli virološki odziv v 12. tednu po zdravljenju s kombinacijo zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a. Zdravili so bolnike, ki se na prejšnje zdravljenje s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom niso odzvali. | |||
| Copegus | Copegus | Copegus | |
| 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| in | in | in | |
| peginterferon alfa- | peginterferon alfa- | peginterferon alfa- | |
| 2a | 2a | 2a | |
| 360/180 ali 180 µg | 360/180 ali 180 µg | 360/180 ali 180 µg | |
| 72 ali 48 tednov | 72 tednov | 48 tednov | |
| (n = 942) | (n = 473) | (n = 469) | |
| Bolniki z | TVO pri bolnikih z | TVO pri bolnikih z | |
| VO v 12. tednua | VO v 12. tednub | VO v 12. tednub | |
| (n = 876) | (n = 100) | (n = 57) | |
| Skupno | 18 % (157/876) | 57 % (57/100) | 35 % (20/57) |
| Nizko virusno breme | 35 % (56/159) | 63 % (22/35) | 38 % (8/21) |
| Visoko virusno breme | 14 % (97/686) | 54 % (34/63) | 32 % (11/34) |
| Genotip 1/4 | 17 % (140/846) | 55 % (52/94) | 35 % (16/46) |
| Nizko virusno breme | 35 % (54/154) | 63 % (22/35) | 37 % (7/19) |
| Visoko virusno breme | 13 % (84/663) | 52 % (30/58) | 35 % (9/26) |
| Genotip 2/3 | 58 % (15/26) | (4/5) | (3/10) |
| Nizko virusno breme | (2/5) | — | (1/2) |
| Visoko virusno breme | (11/19) | (3/4) | (1/7) |
| Status cirozeCirozaBrez ciroze | 8 % (19/239)22 % (137/633) | (6/13) 59 % (51/87) | (3/6) 34 % (17/50) |
| Najboljši odziv med prejšnjim | |||
| zdravljenjem | |||
| ≥ 2 log10 znižanje HCV RNA | 28 % (34/121) | 68 % (15/22) | (6/12) |
| < 2 log10 znižanje HCV RNA | 12 % (39/323) | 64 % (16/25) | (5/14) |
| Brez podatka o prejšnjem | 19 % (84/432) | 49 % (26/53) | 29 % (9/31) |
| najboljšem odzivu | |||
Visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml, nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml.
-
Za bolnike, ki so dosegli virusno supresijo (nemerljiva koncentracija HCV RNA, < 50 i.e./ml) v 12. tednu, so smatrali, da imajo virološki odziv v 12. tednu. Bolniki, za katere ni bilo podatka o koncentraciji HCV RNA v 12. tednu, so bili izključeni iz analize.
-
Bolnike, ki so dosegli virusno supresijo v 12. tednu, a podatkov o njihovi koncentraciji HCV RNA na koncu spremljanja ni bilo, so smatrali za neodzivne.
V študiji HALT-C so bolnike s kroničnim hepatitisom C in napredovalo fibrozo ali cirozo, ki se niso odzvali na prejšnje samostojno zdravljenje z interferonom alfa ali pegiliranim interferonom alfa oziroma zdravljenje v kombinaciji z ribavirinom, zdravili s peginterferonom alfa-2a 180 µg na teden in zdravilom Copegus 1000/1200 mg na dan. Bolniki, pri katerih je bila po 20 tednih zdravljenja koncentracija HCV RNA nemerljiva, so nadaljevali z zdravljenjem s kombinacijo peginterferona alfa-2a in zdravila Copegus. Zdravljenje je skupaj potekalo 48 tednov, po njegovem zaključku pa so
bolnike še 24 tednov spremljali. Verjetnost trajnega virološkega odziva je bila različna glede na prejšnjo shemo zdravljenja (glejte preglednico 12).
| Preglednica 12 Trajni virološki odziv v študiji HALT-C glede na prejšnjoshemo zdravljenja pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali | |
| Prejšnje zdravljenje | Copegus 1000/1200 mg inpeginterferon alfa-2a 180 μg 48 tednov |
| Interferon | 27 % (70/255) |
| Pegiliran interferon | 34 % (13/38) |
| Interferon in ribavirin | 13 % (90/692) |
| Pegiliran interferon in ribavirin | 11 % (7/61) |
Bolniki s HCV z normalnimi vrednostmi ALT
V študiji NR16071 so randomizirani bolniki s HCV, ki so imeli normalne vrednosti ALT, prejemali peginterferon alfa-2a v odmerku 180 µg na teden in 800 mg zdravila Copegus na dan 24 ali 48 tednov, ki jim je sledilo 24-tedensko obdobje sledenja brez zdravljenja ali 72 tednov v skupini brez zdravljenja. Trajni virološki odziv, o katerem so poročali v skupinah bolnikov te študije je bil podoben kot v primerljivih skupinah bolnikov študije NV15942.
Otroci in mladostniki
V raziskovalčevi študiji CHIPS (Chronic Hepatitis C International Pediatric Study) so 65 otrok in mladostnikov (starih 6 do 18 let) s kronično okužbo s HCV zdravili s peginterferonom alfa-2a 100 µg/m2 subkutano enkrat na teden in ribavirinom 15 mg/kg/dan 24 tednov (genotipa 2 in 3) ali 48 tednov (drugi genotipi). Preliminarni in omejeni podatki o varnosti niso pokazali očitne razlike
glede na znan varnostni profil te kombinacije pri odraslih s kronično okužbo s HCV, pomembno pa je, da niso poročali o potencialnem vplivu na rast. Izsledki o učinkovitosti so podobni tistim, ki so jih opazili pri odraslih.
Bolniki, sočasno okuženi s HIV in HCV
Virološki odzivi bolnikov, zdravljenih s kombinacijo zdravila Copegus in peginterferona alfa-2a, so v povezavi z genotipom in virusnim bremenom pred začetkom zdravljenja za bolnike, okužene s HCV in HIV, prikazani v preglednici 13.
| Preglednica 13 | Trajni virološki odziv v povezavi z genotipom in virusnim bremenom pred začetkom zdravljenja po kombiniranem zdravljenju z zdravilom Copegus in peginterferonom alfa-2a pri bolnikih, okuženih s HIV in HCV | ||
| Študija NR15961 | |||
| Interferon alfa-2a3 mio i.e. inCopegus 800 mg48 tednov | Peginterferon alfa-2a 180 μginplacebo48 tednov | Peginterferon alfa-2a180 μg inCopegus 800 mg48 tednov | |
| Vsi bolniki | 12 % (33/285)* | 20 % (58/286)* | 40 % (116/289)* |
| Genotip 1 | 7 % (12/171) | 14 % (24/175) | 29 % (51/176) |
| Nizko virusno breme | 19 % (8/42) | 38 % (17/45) | 61 % (28/46) |
| Visoko virusno breme | 3 % (4/129) | 5 % (7/130) | 18 % (23/130) |
| Genotip 2-3 | 20 % (18/89) | 36 % (32/90) | 62 % (59/95) |
| Nizko virusno breme | 27 % (8/30) | 38 % (9/24) | 61 % (17/28) |
| Visoko virusno breme | 17 % (10/59) | 35 % (23/66) | 63 % (42/67) |
Nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml; visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml
-
peginterferon alfa-2a 180 μg + zdravilo Copegus 800 mg v primerjavi z interferonom alfa-2a 3 mio i.e. + zdravilo Copegus 800 mg: razmerje obetov (95 % CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), p-vrednost (stratificiran Cochran-Mantel-Haenszlov test) = < 0,0001;
-
peginterferon alfa-2a 180 μg + zdravilo Copegus 800 mg v primerjavi s Pegasysom 180 µg: razmerje obetov (95 % CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), p-vrednost (stratificiran Cochran-Mantel-Haenszlov test) = < 0,0001;
-
Interferon alfa-2a 3 mio i.e. + zdravilo Copegus 800 mg v primerjavi s peginterferonom alfa-2a 180 μg: razmerje obetov (95 % CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), p-vrednost (stratificiran Cochran-Mantel-Haenszlov test) = < 0,0084.
V študiji NV18209 so pri bolnikih sookuženih s HCV- genotipom I in HIV primerjali zdravljenje s peginterferonom alfa-2a 180 µg/teden in zdravilom Copegus ali v odmerku 800 mg ali 1000 mg
(< 75 kg)/1200 mg ≥ 75 kg na dan, ki je trajalo 48 tednov. Študija ni bila zasnovana, da bi obravnavala učinkovitost. Varnostna profila pri obeh skupinah z zdravilom Copegus sta bila skladna z znanim varnostnim profilom zdravljenja s kombinacijo peginterferona alfa-2a in zdravila Copegus. Med profiloma prav tako niso opazili bistvenih razlik, razen manjšega povečanja anemije v skupini z visokimi odmerki zdravila Copegus.
Ribavirin v kombinaciji z interferonom alfa-2a
Terapevtsko učinkovitost interferona alfa-2a samega ali danega v kombinaciji s peroralnim ribavirinom so primerjali v kliničnih preskušanjih naivnih (predhodno nezdravljenih) bolnikov in bolnikov, pri katerih se je bolezen ponovno pojavila, ki so imeli virološko, biokemično in histološko potrjen kronični hepatitis C. Šest mesecev po koncu zdravljenja so ocenili trajni biokemični in virološki odziv ter histološko izboljšanje.
Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do relapsa (M23136, n = 99), so opazili statistično značilno 10-kratno zvišanje (s 4 % na 43 %; p < 0,01) trajnega virološkega in biokemičnega odziva. Ugoden profil kombiniranega zdravljenja se je odražal tudi v stopnji odziva glede na HCV genotip ali virusno breme ob začetku zdravljenja. Pri kombinaciji je bila stopnja trajnega odziva pri bolnikih s HCV-genotipom 1 28-%, pri monoterapiji z interferonom pa 0-%. Pri bolnikih s HCV-genotipom ne-1 je bila stopnja trajnega odziva v kombinaciji 58-%, pri monoterapiji z interferonom pa 8-%. Histološko izboljšanje je bilo boljše pri kombiniranem zdravljenju. Izsledki objavljene majhne študije predhodno nezdravljenih bolnikov (n = 40) so podprli kombinirano zdravljenje interferona alfa (3 mio i. e. trikrat na teden) in ribavirinom (monoterapija 6 %, kombinirano zdravljenje 48 %, p < 0,04).
Ribavirin se po peroralnem zaužitju enkratnega odmerka zdravila Copegus hitro absorbira (srednji Tmax = 1 do 2 uri). Srednja končna razpolovna doba izločanja ribavirina po enkratnem odmerku zdravila Copegus je od 140 do 160 ur. Podatki iz literature o ribavirinu kažejo, da je absorbcija obsežna in da se 10 % radioaktivno označenega ribavirina izloči z blatom. Vendar pa je biološka uporabnost približno 45- do 65-%, verjetno vzrok za to je presnova prvega prehoda. Med odmerkom in AUCtf je po enkratnem odmerku od 200 do 1.200 mg ribavirina približno linearna povezava.
Srednji navidezni očistek peroralnega ribavirina po enkratnem 600-mg odmerku zdravila Copegus je od 22 do 29 l/uro (6,1 do 8,1 ml/s). Volumen porazdelitve po zaužitju zdravila Copegus je približno
4.500 l. Ribavirin se ne veže na plazemske proteine.
Po enkratnem peroralnem odmerku zdravila Copegus je ribavirin pokazal visoko farmakokinetično variabilnost znotraj posameznih bolnikov in med njimi (variabilnost znotraj bolnikov ≤ 25 % za AUC in Cmax), kar je verjetno posledica obsežne presnove prvega prehoda in prenosa v okviru in zunaj krvnega prostora.
Prenos ribavirina v neplazemske predele so najbolj obsežno proučevali pri rdečih celicah. Ugotovili so, da poteka primarno prek ekvilibrativnega nukleozidnega prenašalca tipa es. Ta tip prenašalca je prisoten na skoraj vseh tipih celic in je lahko vzrok velikemu porazdelitvenemu volumnu ribavirina. Razmerje med koncentracijami ribavirina v celotni krvi in koncentracijami ribavirina v plazmi znaša
približno 60 : 1. Višek ribavirina v celotni krvi je v obliki ribavirin nukleotidov, ki se nahajajo znotraj eritrocitov.
Ribavirin ima dve poti presnove: pot reverzibilne fosforilacije in pot degradacije, ki vključuje deribozilacijo in amidno hidrolizo, s katero nastane triazolkarboksi kislinski presnovek. Ribavirin in njegov triazolkarboksiamid ter triazolkarboksilni kislinski presnovki se izločajo tudi prek ledvic.
Na osnovi zapisanih podatkov se po večkratnem odmerjanju ribavirin obsežno kopiči v plazmi v razmerju AUC12ur, ki je pri večkratnih odmerkih šestkrat večje kakor pri enkratnem odmerku. Po peroralnem odmerku 600 mg dvakrat na dan je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v približno 4 tednih. Srednje plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile približno 2200 ng/ml. Po prekinitvi odmerjanja je razpolovna doba znašala približno 300 ur, kar je verjetno odraz počasnega izločanja iz neplazemskih predelov.
Učinek hrane: Biološka uporabnost enkratnega peroralnega 600-mg odmerka zdravila Copegus je narasla s sočasnim uživanjem obroka, bogatega z maščobami. Parametri izpostavljenosti ribavirina AUC(0-192h) in Cmax so bili povečani (AUC za 42 %, Cmax pa za 66 %), ko so zdravilo Copegus jemali z zajtrkom, ki je vseboval veliko maščob v primerjavi z jemanjem na tešče. Klinični pomen rezultatov raziskave enkratnega odmerjanja ni znan. Izpostavljenost ribavirina po večkratnem odmerjanju in skupnem jemanju s hrano je bila primerljiva pri bolnikih, ki so prejemali peginterferon alfa-2a in zdravilo Copegus ali interferon alfa-2b in ribavirin. Ribavirin je priporočljivo jemati skupaj s hrano, zato da dosežemo optimalno plazemsko koncentracijo.
Delovanje ledvic: Navidezni očistek ribavirina se zniža pri bolnikih s kreatininskim očistkom
≤ 0,83 ml/s, vključno z bolniki s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi, s približno 30 % nižjimi vrednostmi, kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. V majhni študiji je bila izpostavljenost ribavirinu v plazmi (AUC) 20 do 30 % večja pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro (kreatininski očistek ≤ 0,83 ml/s), ki so prejemali zmanjšane dnevne odmerke 600 mg ali
400 mg zdravila Copegus, kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo (kreatininski očistek
> 1,33 ml/s), ki so prejemali standardni odmerek zdravila Copegus. Bolniki s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi, ki so prejemali 200-mg dnevne odmerke zdravila Copegus, so imeli približno 20 % manjšo povprečno izpostavljenost ribavirinu (AUC), kot je bila določena pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo, ki so prejemali standardni odmerek 1000/1200 mg zdravila Copegus na dan. Ribavirin se iz plazme odstranjuje s hemodializo z ekstrakcijskim deležem približno 50 %, vendar se zaradi velikega volumna distribucije ribavirina, pomembne količine ribavirina s hemodializo iz telesa ne odstranijo učinkovito. Pri bolnikih z zmerno in hudo ledvično okvaro, ki so prejemali odmerke, ki so jih ocenjevali v tej študiji, so opazili povečan delež neželenih učinkov.
Glede na farmakokinetično modeliranje in simulacijo je priporočljivo prilagoditi odmerek pri bolnikih s pomembno okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2). Za te prilagojene odmerke se pričakuje, da zagotavljajo plazemske izpostavljenosti ribavirinu primerljive tistim, ki so dosežene pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, ki so prejemali standardni odmerek zdravila Copegus. Večina priporočenih odmerkov je bila pridobljena iz farmakokinetičnega modeliranja in simulacije in ni bila proučena v kliničnih raziskavah.
Delovanje jeter: Farmakokinetika ribavirina po enkratnem odmerku pri bolnikih z blago, srednjo ali hudo jetrno disfunkcijo (Child-Pugh, stopnja A, B ali C) je podobna normalni farmakokinetiki pri kontrolnih preizkušancih.
Uporaba pri bolnikih, starejših od 65 let: Posebnih farmakokinetičnih ocen za starejše bolnike niso opravili. V objavljeni populacijski farmakokinetični raziskavi pri kinetiki ribavirina starost ni bila pomembna. Odločujoči dejavnik je bilo delovanje ledvic.
Bolniki, mlajši od 18 let: Glejte SmPC zdravil, ki so indicirana za uporabo v kombinaciji z zdravilom Copegus za to populacijo.
Opravljene farmakokinetične analize za zdravilo Copegus niso vključevale bolnikov, mlajših od 18 let.
Populacijska farmakokinetika: Analizo farmakokinetike populacije so izvedli z uporabo vrednosti plazemskih koncentracij iz petih kliničnih preskušanj. Telesna masa in rasa sta bili statistično značilni kovarianti v modelu očistka, klinično pomemben pa je bil le učinek telesne mase. Očistek se je povečal kot funkcija telesne mase; v razponu telesne mase od 44 do 155 kg naj bi se spreminjal od 17,7 do 24,8 l/h. Očistek kreatinina (v vrednosti 34 ml/min) ni vplival na očistek ribavirina.
Prenos v semensko tekočino: Raziskovali so prenašanje ribavirina v semensko tekočino. Koncentracije ribavirina v semenski tekočini so približno dvakrat višje v primerjavi s koncentracijami v serumu.
Kljub temu so ugotovili, da je bila sistemska izpostavljenost partnerke po spolnem odnosu s partnerjem, ki se zdravi, zelo omejena, v primerjavi s terapevtskimi koncentracijami ribavirina v plazmi.
Farmacevtski podatki - COPEGUS 200 mg
Jedro tablet:
-
koruzni škrob, predgelirani,
-
natrijev karboksimetilškrob (tipa A),
-
mikrokristalna celuloza,
-
koruzni škrob,
-
magnezijev stearat.
Filmska obloga:
-
hipromeloza,
-
smukec,
-
titanov dioksid (E171),
-
železov oksid, rumen (E172),
-
železov oksid, rdeč (E172),
-
etilceluloza (vodna disperzija),
-
triacetin.
Copegus je na voljo v polietilenskih vsebnikih visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko iz propilena. Vsebnik vsebuje 28, 42, 112 ali 168 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.